KR20000005404A - 우리딘 트리포스페이트 및 관련 화합물로 섬모운동장해를치료하는 방법 - Google Patents

우리딘 트리포스페이트 및 관련 화합물로 섬모운동장해를치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우리딘, 아데노신 또는 시티딘 트리포스페이트를 투여함으로써 환자의 폐, 혈맥동 또는 귀에서 지속적인 점액분비의 점액성 섬모 또는 기침 정화율을 촉진시키기 위해 섬모 울림빈도를 자극하는 방법에 관한 것으로서,
상기 방법은 섬모울림빈도를 자극하기에 효과적인 양으로 우리딘 5'-트리포스페이트(UTP), UTP의 동족체 또는 다른 동족체와 같은 트리포스페이트 뉴클레오티드를 대상의 기도, 귀, 눈 또는 성뇨기도에 투여하는 것으로 구성되며,
이 방법은 섬모운동장해, 카르타게너 증후군, 또는 정충의 추진손상에 의해 야기된 남자불임증, 호중구 또는 대식구에서 섬모운동이 손상됨으로써 야기된 면역결핍과 같은 섬모운동의 기능장해를 포함하는 다른 질병들을 치료하는데 유용하며,
약학적 배합물 및 그의 제조방법 또한 기술되어 있고, 같은 것을 투여하는 방법은 액체 현탁(코 분무 또는 코 또는 눈 적하), 구경, 약액으로 흡입, 국소적, 주입형, 좌약, 서서히 주입 또는 사용에 의한 수술중 주입, 또는 정충에 대한 생체외 직접 사용을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

우리딘 트리포스페이트 및 관련 화합물로 섬모운동장해를 치료하는 방법
점액성 섬모 정화는 사람 기도 및 중이도/내이도의 중요한 방어 기작이다. 코, 기관, 기관지 및 중이 속의 협조성 울림은 점액안에 포획된 미생물 및 다른 과립과 함께 운반하면서 인두쪽으로 점액층을 추진시킨다. 상기 시스템의 정상기능은 섬모울림의 빈도 및 협조성 및 점액의 성질에 의존한다. 점액성 섬모 정화시스템에는 세가지 요소가 있다: (1) 배상세포에 의한 점소분비에 의해 형성되는 점액층, (2) 동시울림에 의해 점액층위로 수송하는 섬모 및 (3) 섬모를 둘러싸고, 섬모를 자유롭게 움직이게 하는 점액층보다 덜 점성인 페리섬모액층. 페리섬모층의 전해질 및 물농도는 구경 상피세포에 의해 조절된다(R. Boucher 등, Adenosine and Adenine Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology, p.525-32 entitled "Mechanisms and Therapeutic Actions of Uridine Triphosphates in the Lung"(L. Belardinelli 등 Alumwer Academic Publishers, Boston 1995)).
일차 섬모운동장해(PCD)는 초미세구조적 단점 및 섬모의 운동성 장해에 의해 특징화되는 선천성 질병이며, 이로써 섬모운동이 없거나 비정상적이게 된다. PCD의 가장 일반적인 임상발현은 만성 호흡질병(예를 들면, 정맥동염, 비염 및 기관지확장증) 및 중이염이다. PCD 환자는 점액성 섬모 정화(MCC)가 없거나 심하게 손상되었기 때문에, 정화하거나 분비물을 이동시키는 유일하게 유용한 기작은 기침이다. 기침 정화율은 MCC에 대해 미리 기술된 것과 유사한 방법으로 측정될 수 있다. PCD는 또한 정충의 전방돌진을 손상시켜서 남자불임증을 야기한다. (D. Schidlow, Ann Alergy 73(b), 457-68(1995)). PCD는 또한 호중구 및 대식구를 포함한 특정 면역계 세포의 세포 운동성을 손상시킨다(N. Valerius, Eur J Clin Invest 13, 489-94(1983)). PCD는 섬모 기능부전에 의해 야기된 수두증의 형태로 반응될 수 있다(M. Greenstone, Arch Dis Child 59, 481-82(1984)). PCD의 빈도는 16,000생산에 하나로 계산되었으며, 감염된 개인의 약 50%가 또한 역위(우심증)를 가졌다. 기관지확장증, 정맥동염 및 역위(우심증)의 세요소는 카르타게너 증후군으로 언급된다(M. Sleigh, Lancet ⅱ, 476 (1981)). 절반은 역위(우심증)가 있고, 나머지 절반은 정상 분문위치가 있도록 원장을 무작위로 회전시키는 태아의 섬모운동결핍에 의해 카르타게너 증후군이 야기되는 것으로 가설화되어 있다(B. Afzelius Science 193, 317-19(1976)). PCD의 임상경로는 성인기에 주로 폐/저급 기도질병으로 진행적으로 변화시키는 일생 초기에 혈맥동 및 귀 감염에 의해 특징화된다. 만성 기도감염은 폐동맥 조직에 있어서의 만성 장해변화, 폐동맥 기능의 진행성 손실 및 급사를 일으킬 수 있다.
섬모운동장해의 이차 및 그 이상의 보통 형태는 질병의 후천성 형태이다. 심한 바이러스성 또는 박테리아 호흡감염, 만성 끽연, 심한 공기오염, 기도, 삽관 및 기계적 통기에 대한 화학적 또는 열연소, 및 근접한 드로우닝(near drowning)에 의해 야기되는 만성 염증은 세포막의 파열, 미세소관의 손실 또는 혼입 및 조합 섬모의 형성을 포함한 섬모구조에 있어서의 변화를 초래할 수 있으며, 이 모두로써 섬모기능이 비정상적이거나 없을 수 있다(J. Ballenger Ann Otol Rhinol Laryngol 97 (3Pt.1), 253-58 (1988); M. Pedersen Lung 168 Suppl., 368-76 (1990)). 종종 이차 섬모운동장해를 일으키는 호흡기감염은 인플루엔자, 성인 호흡곤란증후군 및 집약 치료단위(ICU) 환자내에서 통풍-관련 폐렴(VAP)을 포함한다. 어떤 경우, 후천성 섬모운동장해는 적당하고 적정하게 조정함으로써 치유될 수 있으나, 상기 요소에 영구적인 손상 및/또는 노출의 지속으로 섬모 손상을 돌이킬 수 없게 된다. 임상발현과 경로는 만성 폐감염, 폐동맥 기능의 진행성 손실 및 장해 폐동맥 질병에 관해 PCD와 유사한 것으로 나타났다.
전형적인 포유류의 호흡상피세포는 약 200개의 섬모를 포함한다. 각 섬모는 9개의 말초 미세소관 더블렛과 2개의 중앙 소관을 가진다. 각 말초 미세소관 더블렛은 A 서브유닛과 B 서브유닛을 포함하는데, 여기서 각 A 서브유닛은 소위 내부 다이네인(dynein) 팔 및 외부 다이네인 팔에 부착된 한 세트의 굽은 팔을 가진다. 이들 다이네인 팔들은 섬모 운동을 위한 에너지를 제공하면서 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 파괴하는 효소인 ATPase를 함유한다. 일차 섬모운동장해와 관련된 가장 일반적인 초미세구조적인 비정상성은 다이네인 팔이 모두 없는 것이며(B. Afzelius 등, J. Cell Biol 66, 225-32 (1975)), 연구원들은 ATP를 세포외에 적용하면 ATPase가 시험관내에서 움직일 수 없는 섬모를 활성화시킬 수 있는지를 연구하기 시작했다(J. Forrest 등, Am Rev Resp Dis 120, 511-15 (1979)). 결과가 긍정적으로 나타났음에도 불구하고, 다른 이들에 의해 일관되게 복제되지 않았다. Ca2+및 cAMP를 세포외에 적용하면 호흡도섬모의 울림빈도를 증가시킬 수 있다는 것을 후에 알았다(A. Lansley 등, Am J. Physiol 263, L232-42 (1992)). 완전한 섬모 부동성이 입증된 경우에 특정 요법이 섬모울림을 자극할 것이라고 분명하게 정의되어 있지 않았다. 상기 경우, 점성의 점액분비물의 수화를 증가시키는 것이 치료적으로 유리하다.
출원인은 세포외 트리포스페이트 뉴클레오티드, 특히 우리딘 5'-트리포스페이트(UTP)가 점액성 섬모 수송시스템의 세 성분을 모두 변조시킨다는 것을 알았다. UTP는 섬모 울림빈도를 자극하며(R. Boucher 등, supra); UTP는 배상세포에 의한 점소분비를 자극하고(M. Lethem 등, Am J Respir Cell Mol Biol 9, 315-22 (1993)); 및 UTP는 기도 상피세포내 Cl-분비를 자극하여 페리섬모액층의 수화를 증가시킨다(M. Knowles 등, N Eng J. Med 325, 533-38 (1991)). 출원인은 또한 UTP가 PCD 환자에 있어서 안전하고, 기침 정화를 향상시킨다는 것을 입증했다(P. Noone 등, 미국 흉부회 1996 국제컨퍼런스에 제출된 요약서).
요약서에서, 호흡기 및 중이도/내이도에 있어서 점액성 섬모 정화가 없거나 손상되고, 정충의 추진이 손상되고, 호중구 및 대식구의 운동성이 손상된 것과 같은 섬모운동장해의 다양한 임상발현은 UTP 및 그의 관련 화합물 뿐만 아니라 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP); 시티딘 5'-트리포스페이트(CTP); 1,N6-에테노아데노신 트리포스페이트; 아데노신 1-옥시드 트리포스페이트; 3,N4-에테노시티딘 트리포스페이트; P1,P4-디(아데노신-5') 테트라포스페이트(A2P4); 또는 P1,P4-디(우리딘-5') 테트라포스페이트(U2P4)와 같은 다른 뉴클레오시드 포스페이트를 신체의 감염부위에 투여함으로써 향상되거나 완화될 수 있다.
발명의 요약
상기 치료를 필요로 하는 대상에 있어서, 섬모운동장해를 치료하는 방법을 기술한다. 상기 방법은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염을 섬모 울림빈도를 자극시키기에 효과적인 양으로 환자에게 투여하는 것으로 구성되며, 가능한 부위는 폐 또는 중이/속이, 눈, 성뇨기도의 구경 상피세포; 정충세포; 또는 호중구와 대식구를 포함한 면역계의 특정세포이다:
(상기 화학식 1에서, X1,X2및 X3은 각각 O-또는 S-이며, X2및 X3은 O-가 바람직하며,
R1은 O, 이미도, 메틸렌, 또는 디할로메틸렌(예를 들면, 디클로로메틸렌, 디플루오로메틸렌)이며, R1은 산소 또는 디플루오로메틸렌인 것이 바람직하고,
R2는 H 또는 Br이며, R2는 H인 것이 바람직하고, 특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 우리딘 5'-트리포스페이트(UTP) 및 우리딘 5'-O-(3-티오트리포스페이트)(UTPγS)이다)
화학식 1은 화합물의 바람직한 구체예지만, 본 발명의 방법은 또한 화학식 2의 화합물(아데노신 5' 트리포스페이트[ATP] 또는 2,N6-에테노아데노신 트리포스페이트 또는 아데노신 1-옥시드 트리포스페이트) 또는 화학식 3의 화합물(시티딘 5' 트리포스페이트[CTP] 또는 3,N4-에테노시티딘 트리포스페이트) 또는 화학식 4의 화합물(P1,P4-디(아데노신-5')테트라포스페이트(A2P4) 또는 P1,P4디(우리딘-5')테트라포스페이트(U2P4))을 투여하는 것도 포함할 수 있다.
(상기 화학식 2에서, R1, X1, X2및 X3은 화학식 1에서 정의된 바와 같으며,
R3및 R4는 H인 반면에, R2는 아무것도 아니며, N-1과 C-6(아데닌)사이에 이중결합이 있고, 또는
R3및 R4는 H인 반면에, R2는 O이고, N-1과 C-6(아데닌 1-옥시드)사이에 이중결합이 있고, 또는
R3, R4및 R2는 N-6으로부터 N-1까지 N-6과 C-6(1,N6-에테노아데닌)사이에 이중결합을 가진 고리를 형성하면서 -CH=CH를 이룬다)
(상기 화학식 3에서, R1, X1, X2및 X3은 화학식 1에서 정의된 바와 같으며,
R5및 R6는 H인 반면에, R7는 아무것도 아니며, N-3과 C-4(시토신)사이에 이중결합이 있고, 또는
R5, R6및 R7는 N-3으로부터 N-4까지 N-4와 C-4(3,N4-에테노시토신)사이에 이중결합을 가진 고리를 형성하면서 -CH=CH를 이룬다)
(상기 화학식 4에서, B는 아데닌 또는 우라실이다)
본 발명의 두 번째 측면은 폐 또는 중이/속이의 구경 상피세포; 눈 또는 성뇨기도의 점액 정화방어 시스템; 정충세포; 난소 또는 나팔관; 또는 호중구와 대식구를 포함한 면역계의 특정세포에 있어서 섬모 울림빈도를 자극하기에 효과적인 양으로, 약학적으로 수용가능한 운반체로 있는 화학식 1, 2, 3 또는 4의 화합물을 포함하는 약학적 배합물이다.
본 발명의 세 번째 측면은 상기 치료가 필요한 환자의 폐 또는 중이/속이의 구경 상피세포; 눈 또는 성뇨기도의 점액 정화방어 시스템; 정충세포; 난소 또는 나팔관; 또는 호중구와 대식구를 포함한 면역계의 특정세포에 있어서 섬모 울림빈도를 치료적으로 자극하기 위한 약제를 제조하기 위한 활성 화합물의 용도이다.
본 발명은 우리딘, 아데노신 또는 시티딘 트리포스페이트를 투여함으로써 환자의 폐, 혈맥동 또는 귀에서 지속적인 점액분비의 점액성 섬모를 촉진시키는 섬모 울림빈도 또는 기침 정화율(ciliary beat frequency)을 자극하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 폐, 혈맥동 또는 중이 및 속이내에서 분비를 지속시키는 점액성 섬모 정화를 증가시키는 것을 포함(여기에 국한되지 않음)한 이유를 위한 상기 치료가 필요한 대상에서 섬모 울림빈도를 자극하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 일차 섬모운동장해, 이차 섬모운동장해, 카르타게너 증후군, 중이염, 낭포성 섬유증, 섬모운동의 손상에 의해 야기된 시각 또는 성뇨기 점액성 섬모 정화방어시스템의 기능장해를 포함한 질병, 호중구 및 대식구의 섬모운동의 손상에 의해 야기된 면역시스템의 질병, 섬모 운동의 손상에 의해 야기된 수두증, 정충의 섬모추진의 손상에 의해 야기된 남자불임증, 난소 또는 나팔관의 구경 상피세포상 섬모운동의 손상에 의해 야기된 여자불임증 또는 섬모운동의 손상에 의해 야기된 다른 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 다음의 세가지 방법: (1) 구경 상피세포의 표면상에서 섬모의 섬모 울림빈도를 증가시키고, (2) 배상세포에 의해 점소분비를 증가시키고, 및 (3) 구경 상피세포에 의해 페리섬모액층으로 물을 분비하는 것을 증가시킴으로써 점액성 섬모 정화율을 증가시킨다. 배상세포에 의해 분비된 점소는 섬모의 상부상에 층을 형성하며, 바이러스 및 박테리아를 포함한 외부과립들을 포획하며; 점소층은 섬모의 물결모양 작용에 의해 수송되며, 및 섬모의 운동은 섬모를 둘러싼 페리섬모액층의 수화 및 조성에 의해 용이해진다. 섬모가 치료에 개의치않고 영구적으로 운동할 수 없는 환자내에서 섬모운동장해로 고통받는 환자내 섬모 울림빈도를 증가시키는데 본 발명의 주요 측면이 있더라도, 본 발명의 활성화합물은 물의 페리섬모 액층으로의 분비 및 배상세포에 의한 점소의 분비를 증가시킴으로써 지속된 점소분비의 정화를 용이하게 할 수 있다.
부가적으로, 정상적인 대상에서 폐 점액성 섬모 정화율을 증가시키는 본 발명의 활성 화합물의 잘 입증된 능력 때문에, 본 발명의 활성 화합물은 기도로부터 특정형태의 흡입 외부물질의 정화를 가속시킬 수 있다. 이는 여러 상황-생물학 전쟁, 즉 화학전쟁 약품 리신; 연기 흡입; 흡입되는 독소에 대한 산업적 노출(예를 들어 규분증, 탄분증 및 소위 진폐증의 전반적인 것을 야기시킴); 및 꽃가루와 같은 흡입되는 입자에 대한 알레르기 반응에 유익하다는 것이 입증되었다.
그리고, 폐 정화율을 증가시키는 본 발명의 활성 화합물의 능력은 폐의 통기부의 가시화가 분명치않은 분비물을 제거함으로써 폐의 방사성동위 스캔의 질을 향상시키는, 폐 질병의 진단에 특히 유익한 것으로 입증되었다. 방사성동위 폐 스캐닝에서, 관류된 폐에 대한 통기된 폐의 부적합한 결합은 폐동맥 경색의 부위를 알아내는데 사용된다. 본 발명의 활성화합물을 투여한후 폐의 향상된 동맥혈화의 결과로서, 스캔의 통기된 부위는 더 구별되어 진단자들은 실제로 부적합한 결합을 명확하게 확인하기에 더 좋은 위치에 있었다.
본 발명은 주로 사람을 대상을 치료하는 것과 관련되어 있으나 또한 개와 고양이와 같은 다른 포유류를 대상으로 하여 수의 목적으로 치료하는데 사용될 수도 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 화합물예는: (a)우리딘 5'-트리포스페이트(UTP); (b)우리딘 5'-O-(3-티오트리포스페이트)(UTPγS); 및 (c)5-브로모-우리딘 5'-트리포스페이트(5-BrUTP)를 포함한다. 상기 화합물들은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며 또한 그들의 변형물 또한 당 분야에 공지되어 있을 것이다. 일반적으로 N. Cusack 및 S. Hourani, Annals N.Y. Acad. Sci. 603, 172-81(명칭 "세포외 ATP의 생물학적 활성")를 참조한다. 예를 들면, UTP는 Kenner 등의 J. Chem. Soc. 1954, 2288; 또는 Hall 및 Khorana, J. Am. Chem. Soc. 76, 5056 (1954)에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. Merck Index, Monograph No.9795(11th Ed. 1989)를 참조한다. UTPγS는 R. S. Goody 및 F. Eckstein, J. Am. Chem. Soc. 93, 6252 (1971)에 기술된 방법으로 제조될 수 있다.
간소화를 위해, 상기 화학식 1 내지 4는 자연적으로 발생한 D-배위로 있는 활성 화합물을 나타내지만, 본 발명은 또한 L-배위의 화합물, 다른 것이 특별하지 않다면 D- 및 L-배위 화합물의 혼합물을 포함한다. 자연적으로 발생한 D-배위가 바람직하다.
상기 화학식 2의 화합물의 화합물예는 (a)아데노신 5'-트리포스페이트(ATP) 및 (b)1,N6-에테노아데노신 트리포스페이트를 포함한다. 상기 화학식 3의 화합물의 화합물예는 (a)시티딘 5'-트리포스페이트 및 (b)3,N4-에테노시티딘 트리포스페이트를 포함한다. 상기 화합물들은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 그의 변형물은 당 분야에 보통의 기술을 가진 자들에게 명백할 것이다. 예를 들면, D.Hoard 및 D. Ott, J. Am. Chem. Soc. 87, 1785-1788 (1965); M. Yoshikawa 등, Tetrahedron Lett. 5065-68 (1967) 및 idem., Bull. Chem. Soc. (Jpn) 42, 3505-08(1969); J. Moffatt 및 H. Khorana, J. Am. Chem. Soc. 83, 649-59(1961); 및 B. Fischer 등, J. Med. Chem. 36. 3937-46 (1993) 및 그의 참고문헌과 같은 표준방법에 의한 뉴클레오시드의 인산화가 있다. 시티딘 및 아데노신의 에테노 유도체는 N. Kotchetkov 등, Tetrahedron Lett. 1993 (1971); J. Barrio 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 46, 597 (1972); J. Secrist 등, Biochemistry 11, 3499 (1972); J. Bierndt 등 Nucleic Acids Res. 5, 789 (1978); K. Koyasuga-Mikado 등, Chem. Pharm. Bull. (도쿄) 28, 932 (1980)과 같은 공지된 방법에 의해 제조된다. α,β,γ 티오인산기를 갖는 유도체는 J. Ludwig 및 F. Eckstein, J. Org. Chem. 54, 631-35 (1989); F. Eckstein 및 R. Goody, Biochemistry 15, 1685 (1976); R. Goody 및 F. Eckstein, J. Am. Chem. Soc. 93, 6252 (1971)의 방법에 따르거나, 또는 이를 적용시킴으로써 유도될 수 있다.
화학식 1, 2 또는 3(R1은 CCl2및 CF2임)의 화합물은 G. Blackburn 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ⅰ, 1119-25 (1984)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 1, 2, 3(R1은 CH2임)의 화합물은 T. Myers 등 J. Am. Chem. Soc. 85, 3292-95 (1963)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 4의 화합물의 화합물예는 (P1,P4-디(아데노신-5')테트라포스페이트(A2P4) 또는 P1,P4-디(우리딘-5')테트라포스페이트(U2P4)를 포함한다. 상기 화합물들은 P. Zamecnik 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 838-42 (1981); 및 K. Ng 및 L. E. Orgel, Nucleic acid Res. 15 (8), 3572-80 (1987)에 의해 기술될 공지된 방법에 따르거나, 또는 그의 변형에 따라 제조될 수 있다.
그리고 UTP, ATP, CTP, A2P4, 3,N4-에테노시티딘 트리포스페이트, 1,N6-에테노아데닌 트리포스페이트, 아데노신 1-옥시드 트리포스페이트, ATPγS, ATPβS, ATPαS, AMPPCH2P, AMPPNHP, N4-에테노시티딘 및 1,N6-에테노아데노신은 보통 유용하며, 예를 들어 미국 미주리주 우편번호; 63178 루이스가 사서함 14508 Sigma Chemical Company의 제품이다.
화학식 1 내지 4의 활성화합물은 그들자체로 또는 그들의 약학적으로 수용가능한 염의 형태, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속염, 망간, 마그네슘 및 칼슘 또는 암모늄 및 테트라알킬 암모늄염과 같은 알칼리토류 금속염, NX4 +(여기서 X는 C1-4알킬기임)의 형태로 투여될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 염은 모화합물의 바람직한 생물학적 활성은 보존하고, 바람직하지 못한 독소효과를 부여하지 않는 염이다.
상기 활성화합물은 여러 적당한 수단에 의해 폐, 혈맥동, 귀, 눈, 정충, 난소 또는 나팔관 또는 성뇨기도에 투여될 수 있지만, 활성화합물이 폐에 들어가서 조직적 흡수 또는 순환을 통해 또는 직접 손상된 섬모 운동으로 고통받는 신체부위에 도달하도록 그들의 호흡도로 활성화합물을 약액형태로 투여함으로써 바람직하게 투여될 수 있다. 활성화합물은 건조분말 흡입제, 계량된 투여량 흡입제 또는 액체/액체 현탁액과 같은 다양한 형태로 분무될 수 있지만, 여기에 국한되지는 않는다. 건조분말 운반시, UTP는 단독으로 또는 당(예를 들어 락토오스, 수크로오스, 트리할로오스, 만니톨)과 같은 희석제 또는 운반체와 함께 배합될 수 있으며, 여기서 화합물들은 유리화를 통해 매트릭스내로 직접 혼입되거나 운반체 또는 폐 또는 기도운반을 위한 다른 수용가능한 부형제와 간단하게 혼합된다. 건조분말은 분무-건조, 밀링, 냉동-건조, 초임계 유동 제조 또는 조절된 결정화 또는 침전과 같은 당 분야에 공지된 방법으로 얻어질 수 있다.
섬모 울림빈도를 자극하는 활성 화합물의 투여량은 처리조건 및 대상의 상태에 다양하게 의존할 것이지만, 일반적으로 효과량은 약 10-7내지 약 10-1몰/ℓ, 더 바람직하게 약 10-6내지 약 10-1몰/ℓ의 대상의 폐, 혈맥동, 귀, 눈 또는 성뇨기면상에서 활성화합물의 농도를 얻기에 충분한 양이다.
투여되는 활성화합물의 특정배합물의 용해도에 의존하여 유동 배수를 촉진시키는 매일 투여는 하나 또는 여러 유닛투여량 투여로 나뉠 수 있다. 매일 투여는 하루당 4회가 바람직하다.
유동/분비 배수를 촉진시키기 위해 환자의 폐, 혈맥동, 귀, 눈 또는 성뇨기도에 활성화합물을 투여하는 다른 방법은 활성화합물을 구경형태로 투여하는 방법, 환자의 입속으로 부어지는 활성화합물의 액체 현탁액 또는 환자에 의해 삼켜지는 알약의 형태로 환자에게 투여되는 방법을 포함할 수 있다.
효과량의 활성화합물을 폐, 혈맥동, 눈 또는 중이 및 속이에 투여하는 다른 방법은 활성화합물로 구성된 액체/액체 현탁액(대상이 흡입하는 호흡가능한 입자의 코 분비 또는 액체 배합물의 코 적하 또는 액체 배합물의 눈 적하)을 투여하는 것을 포함한다. 코 분무 또는 코 또는 눈 적하를 하기 위한 활성화합물의 액체 약학적 조성물은 당 분야에 공지된 기술에 의해 불임 발열원 유리수 또는 불임성 염수와 같은 적당한 부형제와 활성화합물을 결합시킴으로써 제조될 수 있다.
중이 또는 눈에 활성화합물을 투여하는 다른 방법은 외이 또는 눈에 크림 또는 젤로서 투여되는 활성화합물의 국소 형태를 포함하며, 이는 고막 또는 각막을 통해 환자의 중이 또는 수정체로 계속 투과한다.
중이, 성뇨기도 또는 눈에 활성화합물을 투여하는 다른 방법은 활성화합물의 주입형태, 즉 외이로부터 고막을 통해 직접 중이에 주입되고, 성뇨기도로 주입되고, 또는 눈으로 주입되는 것을 포함한다. 상기는 고막으로 직접 가해지는 UTP를 함유하는 패치(patch)를 포함한다.
폐, 혈맥동, 중이 및 속이, 눈 또는 성뇨기도에 활성화합물을 투여하는 다른 방법은 치료적으로 효과량의 화합물이 폐, 혈맥동, 중이, 눈, 성뇨기도, 또는 조직적 흡수를 통한 남성 또는 여성 생식계에 도달하도록 활성화합물의 좌약형태를 포함한다.
활성화합물을 투여하는 다른 방법은 치료적으로 효과량이 폐, 혈맥동, 중이 및 속이, 눈 또는 성뇨기도에 도달하도록 활성화합물의 젤, 크림 또는 액체 현탁액 형태의 수술중의 적하방법을 포함한다.
활성화합물을 투여하는 또다른 방법은 치료적으로 효과량의 상기 화합물이 섬모운동이 손상된 정충과 접촉하도록 화합물의 국소, 주입 또는 함침형태로 정충에 활성화합물을 생체외 투여하는 것을 포함한다.
활성화합물을 투여하는 또다른 방법은 국소적 흡수 또는 조직적 흡수 및 순환을 통해 감염된 곳에 활성화합물이 운반되는 피하 패치를 통한 활성화합물의 투여를 포함한다.
UTP와 화학식 1 내지 4의 화합물은 또한 항생제, 백신, 충혈제거제, 점액용해제, 비스테로이드성 항염증제, 스테로이드, 항비루스제 및 기관지확장기와 같이, 그러나 여기에 제한되지는 않은, 섬모운동장해를 치료하는데 사용되는 다른 제제와 함께 사용될 때 치료적으로 유리하다. UTP는 또한 유전자요법과 같이 개발하에 있는 다른 치료법과 함께 사용될 수 있다. UTP는 또한 최근에 발견된 치료적 단백질 디펜신(defensin)과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 보다 상세히 설명된다. 이들 실시예들은 본 발명의 구체예로서 고안되며, 여기에 국한되지는 않는다.
실시예 1
섬모 울림빈도의 생체외 자극
정상적인 대상으로부터 분리한 기도 상피세포에 10-4M UTP를 가하였다. 4분안에 섬모 울림빈도(CBF)는 기준선(9.3±0.23 내지 16.12±0.92Hz, n=7, p＜0.0001)에 비해 76±17% 증가하였다. 낭포성 섬유증에 감염된 환자들로부터 분리된 기도 상피세포에 10-4M UTP를 가할 때 유사한 결과가 얻어졌다. CBF는 기준선(11.25±0.56 내지 16.1±1.45Hz)에 비해 56±17% 증가하였다.
실시예 2
일차 섬모운동장해의 치료
일차 섬모운동장해(PCD)로 진단(코 생체검사에서 섬모의 초미세구조적 결함을 전자현미경으로 분석하여 확인)된 환자에게 우리딘 5'-트리포스페이트(UTP)를 투여하였다. UTP의 효과는 감마 카메라를 사용한 방사성핵종 스캐닝기술에 의해 폐로부터 흡입된 방사성표지된 과립의 정화율을 측정함으로써 검증되었다. 각 환자는 테크네튬 99m(99Tc-Fe2O3)로 표지된 산화철의 에어로졸을 흡입하였다. 환자들은 약 5분동안 에어로졸을 흡입하였다. 그리고나서 환자들은 감마 카메라앞에 앉아서 약 20분동안 환자들은 식염 대조군(0.12% 식염) 또는 약 20분동안 10-2M UTP를 무작위로 흡입하였다. 상기 흡입후, 환자들은 남아서 방사표지된 산화철의 정화율을 측정하기 위해 다음 30분동안 감마 카메라앞에 앉아있었다. 일차 섬모운동장해를 처리하는데 있어서 분무된 UTP의 효능은 식염 부형제 단독에 비해 테크니튬 99m의 기침 정화율이 향상됨으로써 입증되었다.
같은 연구에서, 위약에 대한 UTP의 흡입에 의해 유도된 객담의 양을 측정하였다. 환자들은 상기 방법에 따라 20분동안 위약 또는 UTP를 흡입하였다. 다음 30분동안 환자들은 60 내지 90번 조절된 기침을 했고, 적합한 객담시료는 12명의 환자중 8명으로부터 수집하였다. 객담의 총 부피를 측정하였다.
안전 데이터는 모든 투여기간동안 흡입전, 흡입동안, 흡입후 맥박 산소계측정법으로 심박도수, ECG 리듬 스트립-리드(strip-Lead) Ⅱ, 혈압, 산소헤모글로빈 포화도를 측정함으로써 수집되었다. 상기 연구의 모든 단계동안 모든 환자들은 각 투여기간동안 약물연구중 흡입으로 시작하면서, 그리고 24시간동안 30분 스캔후 마치면서 역반응에 대해 검사되었다.
결과:
상기는 10세 이상의 12명의 PCD 환자에서 무작위적, 이중차단, 위약-대조, 교차연구한 것이다. 상기 표 Ⅰ은 위약(부형제=V)에 비해 60-분(p＜0.05) 및 120-분(p＜0.05) 시간점에서 UTP가 기침 정화율을 상당히 향상시키고, 이로써 30-분 시간점에서 의미에 접근이 향상된다는 것을 입증하는 데이터를 요약하고 있다. 상기 데이터는 특히 효과가 UTP의 단일투여후에만 나타나는 강제적이다. 표 Ⅱ의 데이터와 함께 상기 데이터는 기침 정화율과 객담 배출의 측정치사이에 강한 상관관계가 있음을 제시하였다.
표 2는 단위시간당 생성된 객담의 부피가 또한 UTP 흡입에 의해 PCD 환자내에서 증가함을 입증하는 데이터를 요약한다. 상기 연구는 차단된 교차 디자인으로 있으며, 8명의 환자들을 포함하였다. 컬럼 1은 식염 부형제를 흡입후 1분당 객담 약 0.2㎖가 배출된다는 것을 나타낸다. 반대로, 컬럼 2는 같은 시간주기(p＜0.01)내에 배출된 객담의 양이 UTP 흡입량의 약 두배가 된 것을 나타낸다. 환자-완수된 질문사항(차단된 형식으로 완수됨)으로부터의 데이터에 기초하여 UTP는 부형제에 관해 배출의 경감을 증가시키는 것으로 나타났다. 여러 환자들은 부형제 흡입후보다 UTP 흡입후에 객담이 더 적어지고 편해졌다고 진술했다. 이들 데이터는 특히 UTP의 단독투여후에만 효과가 나타나는 강제적으로 얻은 것이다. 도 2의 데이터와 함께 상기 데이터는 기침 정화율 및 객담 배출의 측정치사이의 강한 상관관계가 있다는 것을 나타낸다.
다른 실시예
본 발명이 상기 실시예에 대해 나타내고 기술되었다 하더라도 다른 실시예들이 당 분야에 기술을 가진자들에게 증명될 것이며, 이들은 앞으로 실시예의형태 및 상세한 일부를 다양하게 변형, 생략 및 추가하여 본 청구범위에 서술된 발명의 정신 및 범주에서 벗어나지 않고 얻어질 수 있다는 것이 높이 평가되어야 한다.

Claims (23)

  1. 치료를 필요로 하는 대상에서 섬모 울림빈도를 자극하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 신체의 감염된 부위에서 섬모 울림빈도를 증가시키기에 효과적인 상기 화합물의 양을 가지는 약학적 운반체에서 화학식 1,2,3 또는 4의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 염을 대상에게 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, X1,X2및 X3은 각각 OH 및 SH로 구성된 기에서 선택되며;
    R1은 O, 이미도, 메틸렌, 및 디할로메틸렌으로 구성된 기에서 선택되며;
    R2는 H 및 Br로 구성된 기에서 선택된다)
    (화학식 2)
    (상기 화학식 2에서, R1, X1, X2및 X3은 화학식 1에서 정의된 바와 같으며,
    R3및 R4는 H인 반면에, R2는 아무것도 아니며, N-1과 C-6(아데닌)사이에 이중결합이 있고, 또는
    R3및 R4는 H인 반면에, R2는 O이고, N-1과 C-6(아데닌 1-옥시드)사이에 이중결합이 있고, 또는
    R3, R4및 R2는 N-6으로부터 N-1까지 N-6과 C-6(1,N6-에테노아데닌)사이에 이중결합을 가진 고리를 형성하면서 -CH=CH를 이룬다)
    (화학식 3)
    (상기 화학식 3에서, R1, X1, X2및 X3은 화학식 1에서 정의된 바와 같으며,
    R5및 R6는 H인 반면에, R7는 아무것도 아니며, N-3과 C-4(시토신)사이에 이중결합이 있고, 또는
    R5, R6및 R7는 N-3으로부터 N-4까지 N-4과 C-4(3,N4-에테노시토신)사이에 이중결합을 가진 고리를 형성하면서 -CH=CH를 이룬다)
    (화학식 4)
    (상기 화학식 4에서, B는 아데닌 또는 우라실이다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 치료가 필요한 환자에서 섬모 운동이 손상된 결과로서 눈의 점액성 섬모 정화시스템의 기능장해를 치료하기 위해 눈에 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 치료가 필요한 환자에서 섬모운동이 손상된 결과로서 성뇨기의 점액성 섬모 정화시스템의 기능장해를 치료하기 위해 성뇨기도에 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 치료가 필요한 환자에서 호중구 및 대식구의 섬모 운동이 손상됨으로써 야기된 면역결핍을 치료하기 위해 혈류에 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 치료가 필요한 환자에서 정충의 섬모 운동이 손상됨으로써 야기된 남자불임증을 치료하기 위해 정충에 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 치료가 필요한 환자에서 난소 또는 나팔관의 상피세포의 섬모 운동이 손상됨으로써 야기된 여자불임증을 치료하기 위해 난소 또는 나팔관에 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    치료적으로 효과량의 상기 화합물이 상기 대상의 폐, 혈맥동, 중이 또는 속이, 눈, 성뇨기도, 정충, 난소 및 나팔관 또는 호중구 및 대식구의 손상된 부위에 직접 또는 조직접 흡수 및 순환을 통해 접촉하도록 상기 대상의 코인두에 상기 화합물이 코적하 또는 분무물을 포함한 액체/액체 현탁액을 투여함으로써 상기 화합물이 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    치료적으로 효과량의 상기 화합물이 상기 대상의 폐, 혈맥동, 중이 또는 속이, 눈, 성뇨기도, 정충, 난소 및 나팔관 또는 호중구 및 대식구의 손상된 섬모운동부위에 직접 또는 조직접 흡수 및 순환을 통해 접촉하도록 상기 대상에 상기 화합물의 경구형태로 투여되어 상기 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    치료적으로 효과량의 상기 화합물이 상기 대상의 폐, 혈맥동, 중이 또는 속이, 눈, 성뇨기도, 정충, 난소 또는 나팔관 또는 호중구 및 대식구의 손상된 섬모운동부위에 직접 또는 조직접 흡수 및 순환을 통해 접촉하도록 상기 대상의 코인두 또는 경구기도에 상기 화합물의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 상기 화합물이 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    치료적으로 효과량의 상기 화합물이 상기 대상의 중이 또는 속이 또는 수정체의 구경 상피내면에서 손상된 섬모 운동부위와 접촉되도록 상기 대상의 고막 또는 각막을 통해 중이 또는 눈에 상기 화합물의 국부적 형태로 투여함으로써 상기 화합물이 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    치료적으로 효과량의 상기 화합물이 상기 대상의 폐, 혈맥동, 중이 또는 속이, 눈, 성뇨기도, 정충, 난소 및 나팔관 또는 호중구 및 대식구의 손상된 섬모운동부위에 직접 또는 조직접 흡수 및 순환을 통해 접촉하도록 상기 화합물의 주입형태로 투여함으로써 상기 화합물이 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    치료적으로 효과량의 상기 화합물이 상기 대상의 폐, 혈맥동, 중이 또는 속이, 눈, 성뇨기도, 정충, 난소 및 나팔관 또는 호중구 및 대식구의 손상된 섬모운동부위에 직접 또는 조직접 흡수 및 순환을 통해 접촉하도록 상기 화합물의 좌약형태로 투여함으로써 상기 화합물이 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    치료적으로 효과량의 상기 화합물이 상기 대상의 귀, 눈, 폐, 또는 성뇨기도에서 손상된 섬모운동부위에 직접 또는 조직접 흡수 및 순환을 통해 접촉하도록 상기 화합물의 젤, 크림 또는 액체 현탁액 형태로 수술중 투여함으로써 상기 화합물이 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    치료적으로 효과량의 상기 화합물이 섬모 운동이 손상된 정충과 접촉하도록 국소적, 주입 또는 함침의 화합물형태로 정충에 상기 화합물이 생체외 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    치료적으로 효과량의 화합물이 상기 대상의 귀, 눈, 폐 또는 성뇨기도에서 섬모운동이 손상된 부위에 직접 또는 조직접 흡수 및 순환을 통해 접촉하도록 상기 화합물이 피하 패치를 통해 가해지는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 대상의 폐, 혈맥동, 중이 또는 속이, 눈, 성뇨기도, 정충, 난소 또는 나팔관, 또는 호중구 및 대식구의 표면상에서 그의 농도를 얻기에 충분한 양, 즉 약 10-7내지 약 10-1몰/ℓ의 양으로 상기 화합물이 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 X2및 X3은 OH인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R1은 산소인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R2는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 우리딘 5'-트리포스페이트, 우리딘 5'-O-(3-티오트리포스페이트), 5-브로모-우리딘 5'-트리포스페이트 및 그의 약학적으로 수용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물은 아데노신 5'-트리포스페이트, 1,N6-에테노아데노신 트리포스페이트, 아데노신 1-옥시드 트리포스페이트 및 그의 약학적으로 수용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물은 시티딘 5'-트리포스페이트(CTP), 3,N4-에테노시티딘 트리포스페이트 및 그의 약학적으로 수용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물은 P1,P4-디(아데노신-5')테트라포스페이트(A2P4) 및 P1,P4디(우리딘-5')테트라포스페이트(U2P4) 및 그의 약학적으로 수용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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