CN106163561A - 组合物 - Google Patents

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CN106163561A
CN106163561A CN201480071119.6A CN201480071119A CN106163561A CN 106163561 A CN106163561 A CN 106163561A CN 201480071119 A CN201480071119 A CN 201480071119A CN 106163561 A CN106163561 A CN 106163561A
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安德鲁·大卫·米勒
纳塔利娅·洛佐瓦亚
纳伊尔·本娜谢夫
拉希德·吉尼娅图琳
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Abstract

本发明提供了一种特别是在治疗或预防(例如少年)癫痫中作为抗惊厥剂和/或发作抑制剂应用的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。

Description

组合物
技术领域
本发明涉及二核苷多磷酸酯(类似物)和其它化合物作为抗惊厥剂和/或发作抑制剂中的应用，更特别是用于治疗(或预防、抑制和/或减轻)癫痫，并因此充当抗癫痫剂。
背景技术
癫痫是一种常见且多样化的以发作为特征的慢性神经障碍。癫痫性发作由大脑中的异常、过度或超同步的神经活性造成。全世界大约5千万人患有癫痫，并且近80％的癫痫发生在发展中国家。随着人们变老，癫痫变得越来越普遍。
癫痫通常能用药物控制，但不能被治愈。然而，即使用最好的可用药物，超过30％的癫痫患者也无法控制发作。此外，不同的癫痫综合征可以相应不同的药物，而不是所有癫痫综合征都易受药理控制。
发明内容
本发明表示能缓解现有技术中的(部分的)问题。
在一个方面中，本发明提供了一种二核苷多磷酸酯(类似物)或其药学上可接受的盐，用于作为抗惊厥剂和/或发作抑制剂的应用，更特别地用于治疗(或预防或减轻)癫痫。因此，本发明还提供了一种二核苷多磷酸(类似物)或其药学上可接受的盐，用于治疗癫痫的应用。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗、抑制或预防惊厥和/或发作的方法，包括给予有效量的二核苷多磷酸酯(类似物)或其药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了二核苷多磷酸酯(类似物)或药学上可接受的盐在制造用于治疗、抑制或预防惊厥和/或发作的药物中的应用。
附图说明
图1：Tsc1+/-小鼠中的癫痫自发性发作的动物模式。(a)使用16通道有机硅探针在8个层位置(L1-8)处的头部抑制的P16Tsc1+/-小鼠中皮质内记录的EEG。上部通道对应于在最上层(L1)(距离pia 100μm)处的浅表性皮质内电极。还示出了在各个迹线的左边上指示的渐增深度处不同层(L2-8)中记录的癫痫性放电。(b)在新皮层(红色)中和海马(黑色)中的层L4中叠加的癫痫性放电。(c)在层L4迹线中的猝发事件期间的小波分析(b中所示)，其中，上部图：新皮层，而下部图：海马。(d)在层L2/3和层L4(左上)和持续时间(右上)中看到的发作最大幅度的累积概率。发作持续时间在所有层中均相同，层L2/3的数据被示出。底部：由傅立叶变换分析显示的L2/3和L4中的EEG的δ-(1-4Hz)θ-(4-8Hz)、α-(8-12)、β-(12-25Hz)、γ-(25-100Hz)和快速纹波(FR，100-500Hz)波段部分的相对整体功率。
图2：Tsc1+/-小鼠中的自发性发作。(a)P15Tsc1+/-小鼠的躯体感觉皮质的不同层(L1-6)中记录的自发性发作的16通道有机硅探针检测的实验装置。CUX-1染色用于识别层L1-L4皮质层(左图)。(b)在未经任何药物处理的头部抑制的P15Tsc1+/-小鼠中的皮质内EEG记录(2h)的实施例。上部迹线对应于电极位于(距离pia)100μm处的最上面的皮质层(L1)。在不同深度的大多层中但在不同时间中记录癫痫性放电。
图3：腹腔内给药之后的AppCH2ppA(100μM)在体内的急性镇痫作用。(a)在AppCH2ppA的腹腔内给药之前和之后的头部抑制的P15Tsc1+/-小鼠中的皮质内EEG记录(箭头指示的位置)。上部迹线对应于在(距离pia 100μm)最上层皮质层(L1)中放置的浅表性皮质内电极，而其他迹线记录在分隔开200μm的层(L2-5)中。(b)在AppCH2ppA(下图)和载体对照(上图)的腹腔内给药之前和之后P14-P16的Tsc1+/-小鼠中的自发性发作活动的时间过程。各个发作由黑色方块表示。每行代表各个实验。二核苷磷酸酯的给药实际上完全消除了发作。
图4：腹腔内给药之后的AppCH2ppA(30μM)在体内的急性镇痫作用。(a)在AppCH2ppA(30μM)的腹腔内给药之前和之后的头部抑制的P15Tsc1+/-小鼠中的皮质内EEG记录(箭头指示的位置)。上部迹线对应于在(距离pia 100μm)最上层皮质层(L1)中放置的浅表性皮质内电极，而其他迹线记录在分隔开200μm的层(L1-5)中。
图5A：在对来自Tsc1+/-小鼠的皮质切片给药之后的AppCH2ppA(10μM)在体外的镇痫作用。(A)全细胞贴片钳记录示出了在对照条件下并且在AppCH2ppA(Vh＝-70mV)(10μM)之后的L5中间神经元的自发性谷氨酸能的活性；(B)顶部3个板(左到右)是经处理并冲洗的对照：底部图证明了AppCH2ppA相对于对照使谷氨酸能的活性脱敏，从而降低癫痫性放电的可能性和/或频率。
图6：AppCH2ppA的镇痫作用的建议机制的总结。
图7：小鼠海马切片的小鼠中的在体外建立的癫痫模型。在正在条件(a)和癫痫条件(b)中的海马切片中的CA1锥体神经元的电流-(上图)和电压-(下图)钳记录。通过在切片灌流溶液中添加木防己苦毒素(100μM)并除去Mg2+建立癫痫条件。
图8：在小鼠海马切片中的AppCH2ppA在体外的镇痫作用。在AppCH2ppA(10μM)的给药之前、期间和之后的癫痫条件中的海马切片中的CA1锥体神经元的电流-(a)和电压-(b)钳记录。图示出了在AppCH2ppA(10μM)的缺乏(1)或存在(2)下叠加的巨大的(癫痫样的)自发性兴奋性突触后电流(EPSC)。
图9：在小鼠海马切片中的所选的二核苷多磷酸酯类似物在体外的镇痫作用。(a)对癫痫条件中的癫痫样放电的频率的AppCH2ppA剂量效应作用；(b)对癫痫条件中的癫痫样放电的频率的AppNHppA剂量效应作用；(c)在指定浓度的AppNHppA的存在下在癫痫条件中的海马CA1锥体神经元的电流-钳记录的代表迹线；(d)对在指定的二核苷多磷酸酯类似物的给药之后的癫痫条件中的癫痫样放电的频率的剂量效应作用。
具体实施方式
本发明使用二核苷多磷酸酯，一系列包括由多磷酸酯桥连接的两个核苷部分的化合物。它们能够由NpnN表示，其中，N表示核苷部分，p表示磷酸酯基，并且n是磷酸酯基的数量(例如，2～7)。二核苷多磷酸酯的类似物是具有基于二核苷多磷酸酯的结构的化合物(通常是合成的)，其中，该结构中的一个或多个部分已被改变。例如，核碱基、糖和/或磷酸骨架可以被修改，或者部分地或完全地被另一种合适的部分替换。
例如，一种或多种多磷酸酯链氧桥可以被不同的桥替换，以提高体内化合物的生物半衰期。这样的类似物可被设计成提供稳定性和/或生物相容性。为了实现这一点，类似物应抵抗被体内生物系统分解。例如，该类似物可以具有增加的水解稳定性，即，抵抗特异性酶切(例如，用一种或多种核苷酸酶)和/或非特异性水解引起的分子断裂。
优选地，该化合物是二腺苷多磷酸酯(例如，ApnAs型的；其中n是2～7)，诸如天然存在的嘌呤配体，其由附接在各个核糖环的5'-位上的两个或更多个磷酸酯残基的链所桥接的两个腺苷部分组成。特别是，P1,P4-二腺苷四磷酸酯(Ap4A)和P1,P5-二腺苷五磷酸酯(Ap5A)是可预期的。这些在嗜铬细胞的分泌颗粒中以及在大鼠脑突触末端中以内源性高浓度存在。在去极化时，ApnAs以Ca2+依赖方式释放，并且它们作为神经递质的潜在作用已被提出。然而，尽管多年来被公知，但是ApnAs的纯功能由于特异性酶切和非特异性水解断裂而已难以定义。在特异性酶断裂和非特异性水解断裂方面，ApnA类似物能够比天然存在的二腺苷磷酸酯更稳定。
优选的化合物
优选地，本发明中应用的二核苷多磷酸酯(NPn N型的)为式(I)的化合物：
或者其药学上可接受的盐，
其中，X、X'和Z独立地选自
其中，R1和R2独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团，并且n选自1、2、3、4、5和6；
每个Y都独立地选自＝S和＝O；
B1和B2独立地选自5～7元碳氮杂芳基，该5～7元碳氮杂芳基可不与或与另一个5～7元碳氮杂芳基稠合，
S1和S2独立地选自化学键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和式(II)的部分：
其中，
-R1、R2、R3和R4独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团；
-p和q独立地表示0、1、2或3，优选表示0、1或2；并且
-[连接基团]表示：
(i)-O-、-S-、-C＝O-或-NH-；
(ii)C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地含有醚(-O-)链、硫醚(-S-)链、羰基(-C＝O-)链或氨基(-NH-)链或以醚(-O-)链、硫醚(-S-)链、羰基(-C＝O-)链或氨基(-NH-)链封端，并且可选地取代有选自氢，羟基，卤素，氰基，-NR5R6，或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团中的一个或多个基团，其中，R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基；或者
(iii)5～7元杂环基、碳环基或芳基，5元至7元杂环基、碳环基或芳基可选地取代有选自氢，羟基，卤素，氰基，-NR5R6，或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团中的一个或多个基团，其中，R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基；
V选自0、1、2、3、4和5；
U选自0、1、2、3、4和5；
W选自0、1、2、3、4和5；并且
V加U加W为2至7的整数。
如本文所使用的，C1-4烷基或部分是含有1～4个碳原子的直链或支链烷基或部分。C1-4烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
如本文所使用的，C2-4烯基或部分是具有合适的且含有2～4个碳原子的E或Z型立体化学的至少一个双键的直链或支链烯基或部分，诸如-CH＝CH2或-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH2-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝C(CH3)-CH3和-CH2-C(CH3)＝CH2。
如本文所使用的，C1-6亚烷基或部分是直链或支链亚烷基或基团，例如C1-4亚烷基或部分。实例包括：亚甲基、正亚乙基、正亚丙基和-C(CH3)2-基团和部分。
如本文所使用的，C2-6亚烯基或部分是直链或支链亚烯基或基团，例如C2-4亚烯基或部分。实例包括：-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH＝CH-。
如本文所使用的，C2-6亚炔基或部分是直链或支链亚炔基或基团，例如C2-4亚炔基或部分。实例包括：-C＝C-、-C＝C-CH2-和-CH2-C＝C-。
如本文所使用的，卤素原子是氯、氟、溴或碘。
如本文所使用的，C1-4烷氧基或C2-4烯氧基典型地为分别连接到氧原子的所述C1-4烷基或所述C2-4烯基。
卤代烷基或卤代烯基典型地为分别被一个或多个所述卤素原子取代的所述烷基或烯基。通常地，它被1个、2个或3个所述卤素原子取代。优选的卤代烷基包括全卤代烷基，诸如-CX3，其中，X为所述卤素原子，例如氯或氟。
如本文所使用的，C1-4或C1-3卤代烷基优选地为C1-3氟代烷基或C1-3氯代烷基，更优选为C1-3氟代烷基。
如本文所使用的，C1-4氨基烷基为被一个或多个氨基取代的C1-4烷基。通常地，它被一个、两个或三个氨基取代。优选地，它被单个氨基取代。
如本文所使用的，C1-4羟烷基为被一个或多个羟基取代的C1-4烷基。通常地，它被一个、两个或三个羟基取代。优选地，它被单个羟基取代。
如本文所使用的，C1-4酰基为基团-C(＝O)R，其中，R是所述C1-4烷基。
如本文所使用的，5～7元杂环基包括杂芳基，并且，在其非芳族含义中涉及具有5个、6个或7个环原子并含有一个或多个(例如1或2个)杂原子的饱和或不饱和的非芳族部分，杂原子选自S、N和O，优选为O。这类部分的示例为四氢呋喃基和四氢吡喃基。例如，杂环可以是呋喃糖环或吡喃糖环。
如本文所使用的，5～7元碳-氮杂芳基为含有至少一个氮原子(例如，1个、2个、3个或4个氮原子)的单环的5～7元芳环(诸如5元或6元环)。5～7元碳-氮杂芳基可与另一个5～7元碳-氮杂芳基稠合。
如本文所使用的，5～7元碳环基为具有5～7个碳原子的非芳族的饱和或不饱和的烃环。优选地，它是具有5～7个碳原子的饱和或单不饱和的烃环(即，环烷基部分或环烯基部分)。实例包括环戊基、环己基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所使用的，5～7元芳基是具有5～7个碳原子的单环的5～7元芳族烃环，例如苯基。
在一个方面中，X和X'独立地为-NH-。然而，在一些化合物中，X和X'都不是-NH-。
在一个方面中，X和X'独立地为
在一个方面中，X和X'独立地为
其中，R1和R2中的至少一个为H、Cl、Br或F。
优选地，R1和R2都是H。
优选地，n为1、2或3，优选为1或2。
优选地，X和X'中的至少一个不是-O-，即，X和X'不都是-O-。
优选地，X和X'独立地选自NH和
其中，R1和R2均为H，并且n为1或2。
在一个方面中，至少一个Y是＝S。
在一个方面中，每个Y都是＝S。
在一个方面中，至少一个Y是＝O。
优选地，每个Y都是＝O。
在一个方面中，至少一个Z是
在一个方面中，每个Z都是
其中，R1和R2中的至少一个为H、Cl、Br或F。
优选地，R1和R2都是H。因此，在一个方面中，Z是
并且R1和R2都是氢。
优选地，n为1、2或3，优选为1或2。
在一个方面中，至少一个Z是-NH-。
在一个方面中，每个Z都是-NH-。
在一个方面中，至少一个Z是-O-。
优选地，每个Z都是-O-。
B1和B2优选独立地选自嘌呤核酸碱基和嘧啶核酸碱基，优选为腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、1-甲基腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、2-N,N-二甲基鸟嘌呤、5-甲基胞嘧啶，或5,6-二氢尿嘧啶。尿嘧啶可以经由N(即，尿苷结构)或C(即，假尿苷结构)连接到S1或S2。
优选地，B1和B2独立地选自腺嘌呤、鸟嘌呤和尿嘧啶。
优选地，B1和B2中的至少一个为腺嘌呤。
因此，例如，B1和B2中的至少一个可以是腺嘌呤，而B1和B2中的另一个可以是鸟嘌呤；或者B1和B2中的至少一个可以是腺嘌呤，而B1和B2中的另一个可以是尿嘧啶。
S1和S2优选独立地选自化学键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和式(III)或式(IV)的部分：
其中，
-R1、R2、R3和R4独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团；
-p和q独立地表示0或1；
-Q表示-O-、-S-、-C＝O-、-NH-或CH2；并且
-A和B独立地表示氢、羟基、卤素，或选自C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和-NR5R6基团的未取代基团，其中，R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基；
其中，
-R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、氰基，或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团；
-Q表示-O-、-S-、-C＝O-、-NH-或CH2；并且
-R7和R8独立地表示氢、羟基、卤素、氰基、-NR5R6，或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团，其中，R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基；并且
-p、q、r和s独立地表示0或1。
S1和S2优选独立地选自上面提出的式(III)或式(IV)的部分，其中，优选地：
-R1、R2、R3和R4独立表示氢、氟、氯，或未取代的C1-3烷基；更优选为氢；
-Q表示-O-；
-A和B独立地表示氢、羟基、氟、氯、甲氧基、甲酰基或NH2，更优选氢或羟基；并且
-R7和R8独立地表示氢、羟基、氟、氯，或选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基和C1-4烷基-NH2的未取代基团，更优选氢、羟基，或未取代的甲基、乙基、-CH2OH或-CH2CH2OH。
S1和S2可以优选独立地选自D-呋喃核糖、2'-脱氧-D-呋喃核糖、3'-脱氧-D-呋喃核糖、L-阿拉伯呋喃糖(对应于式(III)的部分)，及其开环形式(对应于式(IV)的部分)。
在一个优选的实施方式中，S1和S2中的至少一个是D-呋喃核糖，即，式(III')的部分，其中，R1和R2为氢，p为1，q为0，Q为-O-，并且A和B为羟基：
当S1和/或S2为开环形式时，环开口优选在D-呋喃核糖环、2'-脱氧-D-呋喃核糖环、3'-脱氧-D-呋喃核糖环或L-阿拉伯呋喃糖环的2'位和3'位之间。
在一个优选的实施方式中，S1和S2中的至少一个是开环形式的D-呋喃核糖，例如，式(IV)的部分，其中，R1和R2为氢，p为1，q为0，Q为-O-，r为1，s为1，并且R7和R8各自为-CH2OH。
优选地，S1和S2相同。因此，优选地，S1和S2均为D-呋喃核糖或均为如上所述的开环形式的D-呋喃核糖。
V、U和W的总和可以为2、3、4、5、6或7。
优选地，V加U加W为4或5。
优选地，U为0、1或2。
优选地，V为2。
优选地，W为2。
在一个优选的实施方式中，U为0。因此，本发明中应用的二核苷多磷酸酯优选为式(I')的化合物：
其中，所有符号如上所定义的，X不是-O-，并且V加W为2至7的整数。
因此，(I')中V和W的总和可以为2、3、4、5、6或7。优选地，V加W为4或5。优选地，V为2和/或W为2或3。
在一个优选的实施方式中，每个Y都为＝O，而且每个Z都为-O-。在一些化合物中，X不是-NH-。
在一个更优选的实施方式中，每个Y都为＝O，并且每个Z都为-O-，并且S1和S2均为如上所述的式(III)或式(IV)的部分。优选地，S1和S2均相同，并且均为D-呋喃核糖或者均为开环形式的D-呋喃核糖。因此，本发明的二核苷多磷酸酯类似物优选为式(IA)或式(IB)的化合物：
优选地，本发明的二核苷多磷酸酯类似物为式(IA)或式(IB)的化合物，其中，V加W为4或5。更优选地，本发明的二核苷多磷酸酯类似物为式(IA)或式(IB)的化合物，其中，B1和B2中至少一个为腺嘌呤，或者B1和B2中的一个为腺嘌呤，而另一个为鸟嘌呤。
因此，在更优选的实施方式中，每个Y都为＝O，并且每个Z都为-O-，S1和S2均相同并且均为D-呋喃核糖或均为开环形式的D-呋喃核糖，并且B1和B2均为腺嘌呤，或者B1和B2中的一个为腺嘌呤，而另一个为鸟嘌呤或尿嘧啶。因此，本发明的二核苷多磷酸酯类似物可以优选为式(IC)～(IH)的二核苷多磷酸酯化合物：
优选地，上述二核苷多磷酸酯类似物为式(IC)～式(IH)的化合物，其中，V加W为4或5。因此，在本发明的优选的方面中，二核苷多磷酸酯类似物选自由Ap4A类似物、Ap5A类似物、Ap4G类似物、Ap5G类似物、Ap4U类似物和Ap5U类似物组成的组。
在一个实施方式中，V和W相同。因此，在式(I')和式(IA)～式(IH)的上述化合物中，V和W可分别为2。在进一步的实施方式中，二核苷多磷酸酯类似物可以是对称的。
在本发明的一个优选的方面中，二核苷多磷酸酯类似物选自由AppCH2ppA、AppNHpppU、AdiolppCH2ppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AppCH2ppG、AppNHppG、AdiolppCH2ppGdiol和AdiolppNHppGdiol组成的组：
AppCH2ppA：
AppNHpppU：
AdiolppCH2ppAdiol：
AdiolppNHppAdiol：
AppCH2ppG：
AppNHppG：
AdiolppCH2ppGdiol：
AdiolppNHppGdiol：
在本发明的进一步优选的方面中，二核苷多磷酸酯类似物为AppCH2ppA。
如在本申请的实施例中所证明的，如上面所述的这种二核苷多磷酸酯类似物显示出有效的抗癫痫作用。
通式(I)的二核苷多磷酸酯及其制备在WO 2006/082397中公开。
机制
本发明人在前已描述了AppCH2ppA是如何通过作用于未知的P2X/Y受体以引起腺苷的下游产生而在脑中具有组织保护特性。腺苷则被认为是作用于产生神经保护作用的A1受体(Melnik S,Wright M,Tanner JA,Tsintsadze T,Tsintsadze V,Miller AD,LozovayaN(2006)Diadenosine polyphosphate analog controls postsynaptic excitation inCA3-CA1synapses via a nitric oxide-dependent mechanism.J Pharmacol Exp Ther318(2):579-588.doi:10.1124/jpet.105.097642)。不希望受理论所束缚，据认为，现在在体外(图5)和在体内(图3和图4)同时观察到的抗癫痫作用可能是由于被二核苷类似物聚磷酸酯化合物的给药触发的腺苷的内源性生产。提出的机制记载于图6中。在前已表明：腺苷的(外源性)给药可能是治疗人类受试者中的癫痫的策略(Boison D(2005)Adenosine andepilepsy:from therapeutic rationale to new therapeutic strategies.TheNeuroscientist 11(1):25-36.doi:10.1177/1073858404269112)。然而，本发明人现已发现，使用本发明的二核苷多磷酸酯类似物的化合物的腺苷的内源性产生令人地提供了高度有效的抗癫痫作用。
因此，在本发明的优选实施方式中，二核苷多磷酸酯类似物用于治疗或预防癫痫，诸如青少年癫痫。特别是，二核苷多磷酸酯类似物可以用于治疗耐药性癫痫综合征，包括结节性硬化综合征(TSC)。因此，在一个优选的实施方式中，二核苷多磷酸酯类似物用于治疗或预防与结节性硬化综合征(TSC)有关的发作。
本发明还涉及治疗或预防癫痫的方法，该方法包括给予有效量的二核苷多磷酸酯类似物(如本文所述)或其药学上可接受的盐；并且还涉及二核苷多磷酸酯类似物(如本文所述)或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防癫痫的药物中的应用。
剂量
本发明的二核苷多磷酸酯类似物优选以约10～500nmol/kg、优选12～75nmol/kg，更优选25～50nmol/kg的量进行给药。因此，例如，该化合物可以以6～500μg/kg、优选10～75μg/kg、更优选12～50μg/kg的量进行给药。
最佳剂量为10～200nmol/kg，诸如10～100nmol/kg。
优选地，该二核苷多磷酸酯类似物是上述优选的类似物中的一种。特别是，本发明涉及一种用于治疗癫痫的二核苷多磷酸酯类似物，优选地，其中，二核苷多磷酸酯类似物选自由以下物质组成的组：AppCH2ppA、AppNHpppU、AdiolppCH2ppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AppCH2ppG、AppNHppG、AdiolppCH2ppGdiol和AdiolppNHppGdiol；更优选地，其中，二核苷多磷酸酯类似物为AppCH2ppA。
当用于治疗癫痫时，选自由以下物质组成的组的化合物：AppCH2ppA、AppNHpppU、AdiolppCH2ppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AppCH2ppG、AppNHppG、AdiolppCH2ppGdiol和AdiolppNHppGdiol，优选以与药学上可接受的载体结合的方式进行给药。被给药(到需要治疗的受试者)的化合物的剂量能够为约10～100nmol/kg，优选为12～75nmol/kg，更优选为25～50nmol/kg。因此，例如，该化合物可以以6～500μg/kg、优选10～75μg/kg、更优选12～50μg/kg的量进行给药。
例如，对于约70kg的典型人类，化合物的给药量可为约0.7～约35μmol，更优选为约0.8～约5μmol，并且甚至更优选为约1～约3.5μmol。
本发明的二核苷多磷酸酯类似物可以以多种剂型进行给药。因此，二核苷多磷酸酯类似物可以例如以片剂、锭剂(troch)、含片(lozenge)、水性或油性悬浮液，可分散的粉末或颗粒的形式经口服进行给药。二核苷多磷酸酯类似物也可以经肠道外、经皮下、经皮(通过注射)、经静脉内、经肌内、经胸骨内或通过输液技术进行给药。二核苷多磷酸酯类似物也可以以栓剂的形式经肠道或者进行局部地(例如，使用贴剂、微针或离子电渗经皮递送装置)进行给药。医师将能够确定每个具体患者所需的给药途径。优选地，二核苷多磷酸酯类似物经静脉内或通过皮下注射进行给药。
组合物
优选地，组合物被配制用于皮下注射。
二核苷多磷酸酯类似物的制剂将取决于许多因素，诸如确切试剂的性质，是否打算用于药物或兽用药等。本发明中使用的试剂可以被配制用于同时使用、单独使用或顺序使用。
在本发明中，二核苷多磷酸酯类似物通常被配制用于与药学上可接受的赋形剂(诸如载体或稀释剂)一起进行给药。药物载体或稀释剂可以是例如等渗溶液。例如，固体口服形式可以含有活性化合物以及：稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米或马铃薯淀粉；润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇；结合剂，例如，淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如，淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，例如，卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐；以及，药物制剂中通常使用的无毒性且无药理学活性的物质。这样的药物制剂可以以已知的方式，例如通过混合工艺、制粒工艺、压片工艺、糖包衣工艺或膜包衣工艺进行制造。
用于口服给药的液体分散液可以是糖浆、乳剂或混悬剂。糖浆可以含有载体，例如，蔗糖或具有甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇的蔗糖。
混悬剂和乳剂可以含有例如，天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。用于肌内注射的混悬剂或溶液可以含有活性化合物以及药学上可接受的载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如，丙二醇)，以及，需要时，适量的盐酸利多卡因。
用于口服给药的制剂可以被配制成控释制剂，例如，它们可以被配制用于大肠中的控释。
用于静脉内给药或输液的溶液可以含有例如无菌水作为载体；或者，优选地，它们可以为无菌溶液、水性溶液、等渗盐水溶液的形式。
本发明的二核苷多磷酸酯类似物也可以在纳米颗粒载体中给药，或者与纳米颗粒载体组合给药，以改进类似物的递送和/或靶向。它们可以局部制剂和/或透皮制剂，例如，为经皮贴剂或装置，局部地和/或经皮地进行递送。
另一种可能的给药方式是鞘内给药和/或给药至脑(例如，以大丸剂的形式)。
可以根据各种参数，尤其根据所使用的物质，待治疗的患者的年龄、体重和病情，给药途径和所需的给药方案进行确定二核苷多磷酸酯类似物的剂量。
再次，医师将能够确定任何具体患者所需的给药途径和剂量。根据待治疗的个体的年龄、体重和病情，病情(例如，癫痫)的类型和严重程度和给药的频率和途径，典型的日剂量为约6～1000μg/kg的体重。日剂量水平可以是例如6～500μg/kg，优选为约10～100μg/kg，更优选为12～75μg/kg。
如本文所描述的二核苷多磷酸酯类似物可以单独地或组合地进行给药。它们也可以与另一种药理学活性剂组合一起进行给药，诸如另一种治疗癫痫的试剂，例如，卡马西平、氯拉酸、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、磷苯妥英、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酸半钠、丙戊酸和唑尼沙胺。试剂的组合可以被配制用于同时使用、单独使用或顺序使用。
透皮递送装置
该化合物能够在用于透皮递送的装置内或通过用于透皮递送的装置进行给药，因此包含二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。这样的物理递送装置能够促进感兴趣的化合物传输进入或穿过皮肤屏障。
该装置可以为含有二核苷多磷酸酯类似物和任选的药学上可接受的赋形剂的贴剂的形式。二核苷多磷酸酯类似物可以例如溶解到贴剂上的凝胶和/或粘合性载体中。
或者，该装置(其可以是或可以不是贴剂)可以包括例如阵列形式的微针。微针通常不超过微米尺寸：它们可以穿透皮肤的上层，例如没有达到神经。因而，使用微针能够促进大分子传输穿过皮肤屏障。微针能够尖锐且坚固到足以易于穿透皮肤的外层。由于它们的长度能够使得它们不刺激在皮肤层内更深的神经细胞，治疗剂的递送能够是无痛的。而且，使用微针能够提供待递送的化合物的缓释，因为这些化合物随时间推移而逐渐释放。
该装置能够是包括二核苷多磷酸酯类似物的药学上可接受的盐的离子电渗(经皮)递送装置(或贴剂)。这种装置能够利用离子电渗或电动药物给药(electromotive drugadministration，EMDA)来使二核苷多磷酸酯类似物(和任何其它感兴趣的化合物)移动或递送通过或进入皮肤。这种装置能够使感兴趣的化合物有效地非侵入性递送通过皮肤。因此，它能够例如通过电场驱动导致该化合物扩散地流动(进入或通过皮肤)。该装置可以是便携的和/或附连到皮肤或身体，例如，类似于ZecuityTM贴剂机(用于偏头痛，但能够包括本发明的化合物)。
离子电渗经皮递送装置中使用的二核苷多磷酸酯类似物的优选盐为如上所述的。
纳米颗粒
二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐可以组合(例如，连接到、在内部、包括、结合或配制或在内包封)纳米颗粒载体和药学上可接受的赋形剂或包含这样类似物(或盐)的(纳米)颗粒。
合适的示例性纳米颗粒的载体系统为基于(或含有)脂质的纳米颗粒、基于聚合物(或含有聚合物)的纳米颗粒、无机纳米颗粒和生物耦合体。该化合物可以位于核中/位于通常为球形的脂质(双)层之上或之内。该颗粒可以也具有多个(例如，同心的和/或球形的)层，例如，包含脂质和/或聚合物。该颗粒可以能够自组装。这些在下面进行更详细的讨论。
在本说明书中提及的所有出版物和专利申请表示本发明所属的本领域技术人员的水平。所有出版物和专利申请通过引用而被并入本文，如同每个单独出版物或专利申请通过具体地且单独地引用而被并入本文。
虽然已在一些细节中以举例和实施例的方式进行描述上述发明以便于理解，可以在所附权利要求书的范围内实施某些变化和修改地本领域技术人员来说是很清楚的。
以下实施例解释本发明。
实施例
Ap4A类似物合成。利用先前描述的LysU-介导的生物合成方法的发展(Melnik etal.,2006,WO 2006/0823297)来制备AppCH2ppA，用HPLC严格纯化(Wright et al.,2003,2004and 2006)。
体内记录和数据分析。这项研究遵循国家健康与医学研究所(Institut Nationalde la Santéet de la Recherche Médicale)的动物护理指南。所有实验均在由C57Bl6Tsc1wt雌性和Tsc1mut/wt雄性Tsc1mut/wt交配产生的近亲交配C57Bl6品系的两种性别Tsc1mut/wt(Tsc1+/-)小鼠的出生后第P9-P20天进行。
手术是在异氟烷麻醉下进行的。简而言之，对动物颅骨进行去皮肤和骨膜。除了一个或两个半球的躯体感觉皮质之上的4～9mm2的窗口，颅骨被胶和牙科水泥覆盖。两个塑料棒通过牙科水泥而被固定到幼兽头部的鼻骨和枕骨。在手术后，将动物温热，并静置一小时用于从麻醉中恢复。在记录期间，头被连接杆固定到立体定位装置的框架；动物被棉套包围并且通过热垫(36.6℃～37.7℃)加热。氯化银参比电极被放置在小脑或视觉皮层中。
对未麻醉的头部被限制的Tsc1+/-小鼠和对照Tsc1wt小鼠进行脑电图(EEG)记录。使用Paxinos和Franklin图谱(2001)的以下坐标将16位点线性硅探针(记录位点之间的间隔距离为100μm，Neuronexus Technologies，MI)放置到躯体感觉皮层中：AP＝2～2.5mm，L＝2～3mm；深度1.2～1.5mm，以追踪在海马的所有层和CA1区的柱状活性。信号利用16通道放大器(A-M systems,Inc)在3kHz下进行放大(×100)和过滤，并在10kHz下进行数字化，并利用Axoscope software(Molecular Devices,Sunnyvale,CA,USA)而被保存到PC的硬盘。记录利用Clampfit and MATLAB软件进行离线分析。在10个实验中，盐水溶液(200μL)n＝3或AppCH2ppA(30μM或100μM)被注入腹膜内(i.p.)。在记录之后，利用固定的脑的100μm冠状切片中的电极的DiI染色进行肉眼验证有机硅探针的位置。我们认为：在持续至少20秒的一段时间内，如果癫痫性放电出现在幅度超过背景活性至少两倍的一组多个尖峰中，则多个活动发生在癫痫性放电中。每个放电的第一个尖峰和最后一个尖峰被分别用来界定其开始和终止。对于每个放电，幅度被定义为放电的最大尖峰的幅度。在EEG记录期间，对动物进行视觉监测，以确定每个脑电图癫痫性放电的行为性相关因素。对于EEG数据分析，原始数据利用MATLAB分析环境中的自定义开发的程序套件进行预处理。宽频带信号被降低采样至1000Hz并且用于局部场电位信号。局部场电位利用自定义编写的基于MATLAB的程序进行分析。每个记录位点的近似解剖学位置通过大脑内的物理深度和各层深度的对应的年龄匹配的组织学评价进行评估。
动物切片准备。野生型和Tsc1+/-小鼠(P14～P16)经乙醚麻醉，并且符合欧洲指令86/609/EEC要求通过断头进行处死。将大脑迅速取出，并放置在充氧的冰冷的盐水缓冲液中。在具有95％O2和5％的CO2的充氧的冰冷保护溶液中利用振动切片机(Leica VT1000S；Leica Microsystems Inc.,Deerfield,IL)切割横向300μm厚的对照切片。在记录之前，使切片在含有以下物质(以mM计)的人工脑脊液(artificial cerebrospinal fluid，ACSF)溶液中进行孵育：125NaCl、3.5KCl、1CaCl2、2MgCl2、1.25NaH2PO4、26NaHCO3和10葡萄糖，在pH7.3下用室温(22～25℃)的95％O2和5％CO2进行平衡至少1小时，以便恢复。
大脑切片的电生理记录。切片被转移到记录室中，并用充氧的记录ACSF以3ml/min进行灌注。利用红外微分干涉差(IR-DIC)显微镜观察神经元。全细胞贴片钳记录是在室温下利用EPC-9放大器和Patch Master software(HEKA Elektronik,Germany)或者利用Multiclamp 700B放大器(Molecular Devices,USA)和基于IgorPro的且在3～10kHz的自定义的软件进行的。将贴剂移液器从硼硅玻璃毛细管(World Precision Instruments,Sarasota,USA)中拉出，并且在填充有以下组成(以mM计)的内部溶液时具有4～6.5MΩ的电阻：130K-葡糖酸盐、10Na-葡糖酸盐、4NaCl、4MgATP、4磷酸肌酸、10HEPES和0.3GTP(用KOH调节pH 7.3)。将生物胞素(终浓度为0.3～0.5％)添加到移液器溶液，以标记获得记录的神经元。由响应于5-mV脉冲的初始电容瞬变的幅度估计的串联电阻为8～24MΩ。它未被补偿，并且在每个实验期间被监控。如果串联电阻变化了大于15％，则终止实验。在-80mV(GABA能的电流的反转电势)下，对自发性EPSC记录30分钟。所有记录都是在正常ACSF(1mM Mg2+)下进行的，而不需要任何亲癫痫性药理学药物。为了尽量减少潜在的取样偏差，对于每个条件递送至少三次的幼畜进行研究。
小鼠海马切片模型的癫痫。如先前所述，制备并使用切片(Melnik S,Wright M,Tanner JA,Tsintsadze T,Tsintsadze V,Miller AD,Lozovaya N(2006)Diadenosinepolyphosphate analog controls postsynaptic excitation in CA3-CA1synapses viaa nitric oxide-dependent mechanism.J Pharmacol Exp Ther 318(2):579-588.doi:10.1124/jpet.105.097642)。
实施例1
体内数据-AppCH2ppA在结节性硬化症的小鼠模型中的抗癫痫活性
结节性硬化综合征(TSC)是由TSC1或TSC2肿瘤抑制基因中显性突变引起的，并且，其特征在于，存在畸形大脑损伤，即，被认为有助于产生耐药性癫痫的皮质结节。无结节的杂合子Tsc1+/-小鼠表现出复发的，在早期的出生后生活(<P20)期间无端发作。发作经皮质产生在新皮质的颗粒层中。在这个模型中产生的严重癫痫的详细信息被示出(图1和图2)。
当稳定的合成的二核苷多磷酸酯类似物AppCH2ppA以100μM(200μl)(20nmol；1000nmol/kg或0.84mg/kg的动物体重)的剂量经腹膜内(i.p.)注射给药到Tsc1+/-小鼠，则存在基本上完全的抗癫痫作用(图3)。当用30μM(200μl)(6nmol；300nmol/kg或0.25mg/kg的动物体重)的AppCH2ppA剂量重复该实验(图4)时，则对癫痫的作用是部分的。
实施例2
体外数据-AppCH2ppA在小鼠皮层切片中的抗癫痫活性
野生型和Tsc1+/-小鼠(P14～P16)被麻醉，它们的大脑被迅速取出，并放置在充氧冰冷的盐水缓冲液中。在记录之前，使切片在人工脑脊液(ACSF)进行孵育。在切片体外给药之后，监测AppCH2ppA给药的作用。未处理的切片也进行了研究用于对照比较(图5)。切片工作表明：AppCH2ppA对单个皮层神经元以及整个动物抑制了体外电脉冲样的发作。
实施例3
体外数据-AppCH2ppA在小鼠海马切片中的抗癫痫活性
如先前所述，制备切片(Melnik S,Wright M,Tanner JA,Tsintsadze T,Tsintsadze V,Miller AD,Lozovaya N(2006)Diadenosine polyphosphate analogcontrols postsynaptic excitation in CA3-CA1synapses via a nitric oxide-dependent mechanism.J Pharmacol Exp Ther 318(2):579-588.doi:10.1124/jpet.105.097642)。在灌注溶液中添加木防己苦毒素(100μM)并除去Mg2+诱导自发性癫痫样事件持续5～10秒(图7)。在木防己苦毒素灌注开始之后的最初几分钟中，这些事件最初以低速率出现，并且速率逐渐增加，以在20～30分钟内达到约6～8次事件/5分钟的高台频率(plateau frequency)。在不含Mg2+的木防己苦毒素细胞外液继续存在时，以这样的速率突发持续至少2小时。在体外切片给药之后，监测AppCH2ppA给药的作用(图8和图9a)。重要地，稳定的合成类似物AppNHppA被发现为完全失活，其他类似物具有中等功效(图9b～图9d)。
上面说明书中提及的所有出版物通过引用而被并入本文。在不脱离本发明范围和精神的前提下，本发明所描述的方法和系统的各种修改和变化对本领域技术人员来说将是显而易见的。尽管本发明已经结合具体优选的实施方式进行了描述，但是本发明不应该被理解为要求保护的发明不应不适当地限于如这些具体的实施方式。实际上，对化学、生物学或相关领域中的技术人员来说显而易见的是，执行本发明的所描述的方式的各种修改应在下面权利要求书的范围内。

Claims (27)

1.一种用于作为抗惊厥剂和/或发作抑制剂应用的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，所述二核苷多磷酸酯类似物是式(I)的化合物：
或者其药学上可接受的盐，
其中，X、X'和Z独立地选自
其中，R1和R2独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团，并且n选自1、2、3、4、5和6；
每个Y都独立地选自＝S和＝O；
B1和B2独立地选自5～7元碳氮杂芳基，该5～7元碳氮杂芳基可不与或与另一个5～7元碳氮杂芳基稠合，
S1和S2独立地选自化学键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和式(II)的部分：
其中，
R1、R2、R3和R4独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团；
p和q独立地表示0、1、2或3，优选表示0、1或2；并且
[连接基团]表示：
(i)-O-、-S-、-C＝O-或-NH-；
(ii)C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基，C1-4亚烷基、C2-4亚烯基或C2-4亚炔基可任选地含有醚(-O-)链、硫醚(-S-)链、羰基(-C＝O-)链或氨基(-NH-)链或以醚(-O-)链、硫醚(-S-)链、羰基(-C＝O-)链或氨基(-NH-)链封端，并且可选地取代有选自氢，羟基，卤素，氰基，-NR5R6，或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团中的一个或多个基团，其中，R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基；或者
(iii)5～7元杂环基、碳环基或芳基，所述5～7元杂环基、碳环基或芳基可任选地取代有选自氢，羟基，卤素，氰基，-NR5R6，或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团中的一个或多个基团，其中，R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基；
V选自0、1、2、3、4和5；
U选自0、1、2、3、4和5；
W选自0、1、2、3、4和5；并且
V加U加W为2至7的整数。
3.根据权利要求2所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，B1和B2独立地选自嘌呤核酸碱基和嘧啶核酸碱基。
4.根据权利要求3所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，B1和B2独立地选自腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、1-甲基腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、2-N,N-二甲基鸟嘌呤、5-甲基胞嘧啶和5,6-二氢尿嘧啶。
5.根据权利要求4所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，B1和B2中的至少一个为腺嘌呤。
6.根据权利要求2～5中任一项所述应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，S1和S2独立地选自化学键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基和式(III)或式(IV)的部分：
其中，
R1、R2、R3和R4独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团；
p和q独立地表示0或1；
Q表示-O-、-S-、-C＝O-、-NH-或CH2；并且
A和B独立地表示氢，羟基，卤素，或选自C1-4烷氧基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和-NR5R6基团的未取代基团，其中，R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基；
其中，
R1、R2、R3和R4独立地表示氢，卤素，氰基，或选自C1-3卤代烷基、C1-3烷基、C1-4氨基烷基和C1-4羟烷基的未取代基团；
Q表示-O-、-S-、-C＝O-、-NH-或CH2；并且
R7和R8独立地表示氢，羟基，卤素，氰基，-NR5R6，或者选自C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C2-4烯氧基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4酰基和C1-4烷基-NR5R6基团的未取代基团中，其中，R5和R6相同或不同并且表示氢或未取代的C1-2烷基；并且
p、q、r和s独立地表示0或1。
7.根据权利要求6所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，S1和S2独立地选自选自式(III)的部分，对应于D-呋喃核糖、2'-脱氧-D-呋喃核糖、3'-脱氧-D-呋喃核糖或L-阿拉伯呋喃糖；或者式(IV)的部分，对应于D-呋喃核糖、2'-脱氧-D-呋喃核糖、3'-脱氧-D-呋喃核糖或L-阿拉伯呋喃糖的开环形式。
8.根据权利要求2～7中任一项所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，S1和S2相同。
9.根据权利要求8所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，S1和S2分别为D-呋喃核糖或开环的D-呋喃核糖。
10.根据权利要求2～9中任一项所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，至少一个X部分或X'部分不是-O-。
11.根据权利要求2～10中任一项所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，X和X'独立地选自NH和
优选地，其中，R1和R2均为H，并且n为1或2。
12.根据权利要求2～11中任一项所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，每个Y都为＝O，并且每个Z都为-O-。
13.根据权利要求2～12中任一项所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，所述二核苷多磷酸酯类似物是式(I)的化合物：
其中，X不是-O-，并且V加W为2至7的整数。
14.根据权利要求13所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，V加W为4或5。
15.根据权利要求14所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，V为2。
16.根据权利要求14或15所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，W为2或3。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，所述二核苷类似物为Ap4A类似物或Ap4G类似物，所述Ap4A类似物或Ap4G类似物选自以下物质组成的组：AppCH2ppA、AppNHpppU、AdiolppCH2ppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AdiolppNHppAdiol、AppCH2ppG、AppNHppG、AdiolppCH2ppGdiol和AdiolppNHppGdiol。
18.根据权利要求17所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，所述二核苷类似物为AppCH2ppA。
19.根据前述权利要求中任一项所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，用于治疗、预防或抑制癫痫，特别是少年癫痫。
20.根据权利要求19所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，用于治疗或预防与结节性硬化综合征(TSC)有关的发作。
21.根据前述权利要求中任一项所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，所述二核苷多磷酸酯类似物以6～500μg/kg的量进行给药。
22.根据前述权利要求中任一项所述的用于应用的二核苷多磷酸酯类似物，其中，所述二核苷多磷酸酯类似物与另一种药物活性剂组合给药。
23.一种用于治疗、抑制或预防惊厥和/或发作的方法，包括给予有效量的根据权利要求1～18中任一项所述的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。
24.一种用于治疗或预防癫痫的方法，包括给予有效量的根据权利要求1～18中任一项所述的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1～18中任一项所述的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗、抑制或预防惊厥和/或发作的药物中的应用。
26.根据权利要求1～18中任一项所述的二核苷多磷酸酯类似物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防癫痫的药物中的应用。
27.一种二核苷多磷酸酯类似物，用于基本上如本文中参考任一个实施例所述的应用。
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