JP3143972B2 - ノンレム睡眠増加剤 - Google Patents
ノンレム睡眠増加剤Info
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- JP3143972B2 JP3143972B2 JP03214182A JP21418291A JP3143972B2 JP 3143972 B2 JP3143972 B2 JP 3143972B2 JP 03214182 A JP03214182 A JP 03214182A JP 21418291 A JP21418291 A JP 21418291A JP 3143972 B2 JP3143972 B2 JP 3143972B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ノンレム睡眠増加剤に
関する。更に詳しくは、種々の睡眠障害を処置するため
の新規有用な医薬品に関する。
関する。更に詳しくは、種々の睡眠障害を処置するため
の新規有用な医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】今日の社会生活には、ストレス、悩みな
ど睡眠障害の原因となる要因があり、この分野での治療
薬の開発は非常に重要である。特に、睡眠状態には大別
して、レム睡眠、ノンレム睡眠の２種類があり、レム睡
眠は脳の休息の状態であり、ノンレム睡眠は体の休息の
状態である。
ど睡眠障害の原因となる要因があり、この分野での治療
薬の開発は非常に重要である。特に、睡眠状態には大別
して、レム睡眠、ノンレム睡眠の２種類があり、レム睡
眠は脳の休息の状態であり、ノンレム睡眠は体の休息の
状態である。
【０００３】レム睡眠の発現に対して、コリン作動性神
経系が深く関与していることからコリン作動性の睡眠調
整剤として特開昭６３年２０８５２４号公報、特開昭６
３年２０９５６０号公報の記載には、ホスファチジルコ
リン（以下ＰＣと略す）などコリン骨格を有する化合物
およびドコサヘキサエン酸をβ位に有するＰＣが知られ
ている。しかし、前記特開昭６３年２０８５２４号公報
の記載にはＳｎーグリセロールー３ーホスホコリンがノ
ンレム睡眠を増加させることの記載はない。ＰＣはレム
睡眠の出現周期をリズミカルに調整するが、レム睡眠量
の増加はなく、特開平１年第２３１４６９号公報、特願
平２年９４９５８号公報の記載には、同じくドコサヘキ
サエン酸をβ位に有するＰＣはレム睡眠量を増加させ
る。
経系が深く関与していることからコリン作動性の睡眠調
整剤として特開昭６３年２０８５２４号公報、特開昭６
３年２０９５６０号公報の記載には、ホスファチジルコ
リン（以下ＰＣと略す）などコリン骨格を有する化合物
およびドコサヘキサエン酸をβ位に有するＰＣが知られ
ている。しかし、前記特開昭６３年２０８５２４号公報
の記載にはＳｎーグリセロールー３ーホスホコリンがノ
ンレム睡眠を増加させることの記載はない。ＰＣはレム
睡眠の出現周期をリズミカルに調整するが、レム睡眠量
の増加はなく、特開平１年第２３１４６９号公報、特願
平２年９４９５８号公報の記載には、同じくドコサヘキ
サエン酸をβ位に有するＰＣはレム睡眠量を増加させ
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、ノンレム
睡眠量を増加させるために種々検討した結果、ノンレム
睡眠量を増加させる薬物をポリグラフィーで検討した
所、天然由来のＰＣの構成成分であるグリセリルホスホ
コリンが有効であることを見出した。本発明は、ノンレ
ム睡眠量の増加に対して長期に投与しても副作用が少な
く、代謝や排泄に問題がなく、生理的範囲内で自然に近
い睡眠をもたらすノンレム睡眠増加剤を提供することを
目的とする。
睡眠量を増加させるために種々検討した結果、ノンレム
睡眠量を増加させる薬物をポリグラフィーで検討した
所、天然由来のＰＣの構成成分であるグリセリルホスホ
コリンが有効であることを見出した。本発明は、ノンレ
ム睡眠量の増加に対して長期に投与しても副作用が少な
く、代謝や排泄に問題がなく、生理的範囲内で自然に近
い睡眠をもたらすノンレム睡眠増加剤を提供することを
目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明はＳｎーグリセロ
ールー３ーホスホコリンを有効成分として含有するノン
レム睡眠増加剤である。Ｓｎーグリセロールー３ーホス
ホコリン（以下ＧＰＣと略す）は生体内脂質の主要構成
リン脂質であるＰＣの脱アシル体であり、グリセロー
ル、リン酸およびコリン骨格を有する水溶性物質であ
る。特にコリンは神経伝達物質アセチルコリンの前駆体
であり、ＧＰＣ自体も末梢投与により脳内に移行するこ
とが知られている。また、天然由来のＧＰＣは脳内を含
めて生体内に存在するＧＰＣと同一立体構造である。
ールー３ーホスホコリンを有効成分として含有するノン
レム睡眠増加剤である。Ｓｎーグリセロールー３ーホス
ホコリン（以下ＧＰＣと略す）は生体内脂質の主要構成
リン脂質であるＰＣの脱アシル体であり、グリセロー
ル、リン酸およびコリン骨格を有する水溶性物質であ
る。特にコリンは神経伝達物質アセチルコリンの前駆体
であり、ＧＰＣ自体も末梢投与により脳内に移行するこ
とが知られている。また、天然由来のＧＰＣは脳内を含
めて生体内に存在するＧＰＣと同一立体構造である。
【０００６】天然由来のＧＰＣは天然ＰＣの化学的加水
分解法によって特開昭６４ー６１４９０号公報の記載に
より得ることができる
分解法によって特開昭６４ー６１４９０号公報の記載に
より得ることができる
【０００７】ＧＰＣはＤーアセトングリセロールを出発
原料として、これにキノリン中でモノフェニルホスホリ
ルジクロライドを付加し、次いでピリジン中でコリンク
ロライドを付加し、さらに炭酸ナトリウム溶液中でアン
モニウムライネッケ塩を付加した後に、酸性条件で水溶
液中で炭酸バリウム処理を行って脱アセトン化すること
で合成することができる。得られた合成物のＧＰＣは、
ジャナル，アメリカン，ケミカル，ソサイティ，７０，
１３９４（１９４８），（Ｊ，Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏ
ｃ，７０，１３９４（１９４８））の記載によって、Ｌ
ーαーＧＰＣの塩化カドミウム複合体による単離法によ
り単離できる。
原料として、これにキノリン中でモノフェニルホスホリ
ルジクロライドを付加し、次いでピリジン中でコリンク
ロライドを付加し、さらに炭酸ナトリウム溶液中でアン
モニウムライネッケ塩を付加した後に、酸性条件で水溶
液中で炭酸バリウム処理を行って脱アセトン化すること
で合成することができる。得られた合成物のＧＰＣは、
ジャナル，アメリカン，ケミカル，ソサイティ，７０，
１３９４（１９４８），（Ｊ，Ａｍ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏ
ｃ，７０，１３９４（１９４８））の記載によって、Ｌ
ーαーＧＰＣの塩化カドミウム複合体による単離法によ
り単離できる。
【０００８】このノンレム睡眠増加剤は、経口、非経口
に適した剤型を含めて種々の製薬上許容し得る形で製造
できる。経口投与に適した形態は、錠剤、顆粒、粉末、
カプセル（軟ゼラチンカプセル）、液剤、水剤である。
非経口投与に適した形態は、筋肉注射用アンプル、静脈
点滴注射用アンプル、または点滴瓶または注射器の中に
入れた注射可能な液剤である。
に適した剤型を含めて種々の製薬上許容し得る形で製造
できる。経口投与に適した形態は、錠剤、顆粒、粉末、
カプセル（軟ゼラチンカプセル）、液剤、水剤である。
非経口投与に適した形態は、筋肉注射用アンプル、静脈
点滴注射用アンプル、または点滴瓶または注射器の中に
入れた注射可能な液剤である。
【０００９】ＧＰＣは毒性の面からも安全であり、マウ
スに対する経口投与のＬＤ50は１３，０００ｍｇ／ｋｇ
以上であり、静脈投与のＬＤ50は６５０ｍｇ／ｋｇ以上
である。本発明のノンレム睡眠増加剤の投与は、有効成
分であるＧＰＣとして５０ｍｇ〜１０ｇ／体重６０ｋｇ
／日を経口投与することができる。
スに対する経口投与のＬＤ50は１３，０００ｍｇ／ｋｇ
以上であり、静脈投与のＬＤ50は６５０ｍｇ／ｋｇ以上
である。本発明のノンレム睡眠増加剤の投与は、有効成
分であるＧＰＣとして５０ｍｇ〜１０ｇ／体重６０ｋｇ
／日を経口投与することができる。
【００１０】ＧＰＣは単独で、あるいは他の薬剤と組み
合せて、経口、腹腔、静脈、直腸からの投与に使用され
る方法を用いて投与することができる。
合せて、経口、腹腔、静脈、直腸からの投与に使用され
る方法を用いて投与することができる。
【００１１】
【作用】ＧＰＣはそのままで腸管吸収されるか、ＧＰＣ
ジエステラーゼによってグリセロールー３ーリン酸とコ
リンに加水分解されて門脈経由で肝に運ばれる。このよ
うにＧＰＣは速やかに代謝排泄されるため覚醒時に悪影
響を及ぼしたり、依存が生じる問題はない。
ジエステラーゼによってグリセロールー３ーリン酸とコ
リンに加水分解されて門脈経由で肝に運ばれる。このよ
うにＧＰＣは速やかに代謝排泄されるため覚醒時に悪影
響を及ぼしたり、依存が生じる問題はない。
【００１２】（実施例）以下実施例により本発明をさら
に詳細に説明する。 ＧＰＣの製造 塩化カルシウム管を付した２Ｌフラスコに大豆リン脂質
（ＰＣ純度９０％）１００ｇを量り取り、蒸留メタノー
ル５００ｍｌを加えて溶解し、次いでナトリウムメチラ
ート０．５ｇを加えて攪拌下室温で１２時間放置した。
反応液中の溶媒を減圧留去してからクロロホルム５００
ｍｌを加えて残渣を溶解し−２０℃で２時間放置した。
溶媒をデカンテーションし、残渣をメタノール１００ｍ
ｌに溶解してから塩酸で酸性にした。これをクロロホル
ム５００ｍｌの入った１Ｌフラスコ中に攪拌下滴下し−
２０℃で２時間放置した。析出物をグラスフィルターで
分離しアセトン洗浄した。洗浄物を減圧乾燥し、デシケ
ーター中で五酸化リンと共に１２時間真空乾燥させ、黄
褐色で顆粒のＧＰＣ２７ｇを得た。得られたＧＰＣは吸
湿性があり、プロトンＮＭＲおよびＦＡＢ・ＭＳ（［Ｍ
+］：２５８）から構造が同定され、リン含量（バナド
モリブデン酸吸光光度法：１０．０％）換算から純度は
９８．２％であった。
に詳細に説明する。 ＧＰＣの製造 塩化カルシウム管を付した２Ｌフラスコに大豆リン脂質
（ＰＣ純度９０％）１００ｇを量り取り、蒸留メタノー
ル５００ｍｌを加えて溶解し、次いでナトリウムメチラ
ート０．５ｇを加えて攪拌下室温で１２時間放置した。
反応液中の溶媒を減圧留去してからクロロホルム５００
ｍｌを加えて残渣を溶解し−２０℃で２時間放置した。
溶媒をデカンテーションし、残渣をメタノール１００ｍ
ｌに溶解してから塩酸で酸性にした。これをクロロホル
ム５００ｍｌの入った１Ｌフラスコ中に攪拌下滴下し−
２０℃で２時間放置した。析出物をグラスフィルターで
分離しアセトン洗浄した。洗浄物を減圧乾燥し、デシケ
ーター中で五酸化リンと共に１２時間真空乾燥させ、黄
褐色で顆粒のＧＰＣ２７ｇを得た。得られたＧＰＣは吸
湿性があり、プロトンＮＭＲおよびＦＡＢ・ＭＳ（［Ｍ
+］：２５８）から構造が同定され、リン含量（バナド
モリブデン酸吸光光度法：１０．０％）換算から純度は
９８．２％であった。
【００１３】ＧＰＣの毒性 ３６％ＧＰＣ蒸留水溶液を調整し、これを検液として２
０〜２４ｇのｄｄＹーＮ系マウス５週齢雄、雌各１０頭
に胃ゾンデにより一回、強制経口投与した。ＬＤ50値は
雄１３，３６５ｍｇ／ｋｇ、雌１３，６８８ｍｇ／ｋｇ
であった。２％ＧＰＣ生理食塩液を調整し、これを検液
として、２２〜２６ｇのｄｄＹーＮ系マウス５週齢雄、
雌各１０頭にツベルクリン用注射筒および１／４注射針
を用いて、尾静脈内に１０〜１５秒の速度で１回注射し
た。ＬＤ50値は雄６５５ｍｇ／ｋｇ、雌７０６ｍｇ／ｋ
ｇであった。
０〜２４ｇのｄｄＹーＮ系マウス５週齢雄、雌各１０頭
に胃ゾンデにより一回、強制経口投与した。ＬＤ50値は
雄１３，３６５ｍｇ／ｋｇ、雌１３，６８８ｍｇ／ｋｇ
であった。２％ＧＰＣ生理食塩液を調整し、これを検液
として、２２〜２６ｇのｄｄＹーＮ系マウス５週齢雄、
雌各１０頭にツベルクリン用注射筒および１／４注射針
を用いて、尾静脈内に１０〜１５秒の速度で１回注射し
た。ＬＤ50値は雄６５５ｍｇ／ｋｇ、雌７０６ｍｇ／ｋ
ｇであった。
【００１４】（実施例１）終夜睡眠ポリグラフィーを用
いた睡眠障害に関する研究では、睡眠にとってより本質
的な部分は徐波睡眠または深睡眠を含むノンレム睡眠で
あり、この睡眠が加齢（老人）や精神分裂病患者で減少
していることが注目されている。このような研究の見地
から実験動物への薬物の脳室内投与法を用いてＧＰＣに
よるノンレム睡眠量の増加を検討した。
いた睡眠障害に関する研究では、睡眠にとってより本質
的な部分は徐波睡眠または深睡眠を含むノンレム睡眠で
あり、この睡眠が加齢（老人）や精神分裂病患者で減少
していることが注目されている。このような研究の見地
から実験動物への薬物の脳室内投与法を用いてＧＰＣに
よるノンレム睡眠量の増加を検討した。
【００１５】薬理試験例 実験動物は３カ月齢の雄のＦ３４４系ラット（体重２５
０〜３００ｇ）を用いた。ラットは脳波記録開始の１０
〜１４日以上前に、ネンブタール麻酔下で、脳波記録用
電極（外径１ｍｍの銀ビス電極、ダイヤメデカル社製）
を頭蓋骨に３本、頸背部の抗重力筋に筋電測定用の銀線
１対、側脳室用に薬物投与用のステンレスカニューレ
（２９ケージ）１本を慢性留置した。脳波記録用電極に
は約１ｃｍの配線でインピーダンス交換用プリアンプ
（５×１０×１９ｍｍ、特別注文品）を接続し、電極と
共にラット頭上に歯科用印象剤で固定した。
０〜３００ｇ）を用いた。ラットは脳波記録開始の１０
〜１４日以上前に、ネンブタール麻酔下で、脳波記録用
電極（外径１ｍｍの銀ビス電極、ダイヤメデカル社製）
を頭蓋骨に３本、頸背部の抗重力筋に筋電測定用の銀線
１対、側脳室用に薬物投与用のステンレスカニューレ
（２９ケージ）１本を慢性留置した。脳波記録用電極に
は約１ｃｍの配線でインピーダンス交換用プリアンプ
（５×１０×１９ｍｍ、特別注文品）を接続し、電極と
共にラット頭上に歯科用印象剤で固定した。
【００１６】手術後、ラットは飼育用ケージで飼われ、
記録開始の２日以上前に記録用ケージ（直径４０ｃｍ、
深さ４０ｃｍ、網底のステンレス筒）に移し、記録用の
電線と薬物投与用のポリエチレンチューブを接続した。
接続後、側脳室内へ無菌の生理食塩水を２０μｌ／ｍｉ
ｎで連続投与した。実験室の温度は２４±１℃で行っ
た。接続後２日以上経ってから２４時間の連続記録を始
めた。対照実験は生理食塩水投与時の記録を用いた。対
照実験の記録終了の後、続けてＧＰＣの投与実験を行っ
た。
記録開始の２日以上前に記録用ケージ（直径４０ｃｍ、
深さ４０ｃｍ、網底のステンレス筒）に移し、記録用の
電線と薬物投与用のポリエチレンチューブを接続した。
接続後、側脳室内へ無菌の生理食塩水を２０μｌ／ｍｉ
ｎで連続投与した。実験室の温度は２４±１℃で行っ
た。接続後２日以上経ってから２４時間の連続記録を始
めた。対照実験は生理食塩水投与時の記録を用いた。対
照実験の記録終了の後、続けてＧＰＣの投与実験を行っ
た。
【００１７】投与実験では、１ｗｔ％ＧＰＣ滅菌水溶液
を用いてラット１匹当たり２５０μｇに相当するＧＰＣ
量を２０μｌ／ｍｉｎの速度で側脳室内に投与し、投与
開始時から２４時間、脳電図、筋電図を連続記録した。
記録用紙の送り速度は０．５ｃｍ／ｓｅｃとした。記録
終了後、筋電図と脳電図の記録を目察によりノンレム睡
眠相と覚醒相に分類した。各相の判定基準は下記に従っ
て行った。ノンレム睡眠相（図２）は、脳電図が大振幅
の比較的低周波の除波を示し、かつ筋電図に活動が記録
されていない。レム睡眠相（図１）は、脳電図が小振幅
の速波を示し、かつ筋電図に活動が記録されていない。
覚醒相（図３）は、脳電図が小振幅の速波を示し、かつ
筋電図に活動が記録されている。
を用いてラット１匹当たり２５０μｇに相当するＧＰＣ
量を２０μｌ／ｍｉｎの速度で側脳室内に投与し、投与
開始時から２４時間、脳電図、筋電図を連続記録した。
記録用紙の送り速度は０．５ｃｍ／ｓｅｃとした。記録
終了後、筋電図と脳電図の記録を目察によりノンレム睡
眠相と覚醒相に分類した。各相の判定基準は下記に従っ
て行った。ノンレム睡眠相（図２）は、脳電図が大振幅
の比較的低周波の除波を示し、かつ筋電図に活動が記録
されていない。レム睡眠相（図１）は、脳電図が小振幅
の速波を示し、かつ筋電図に活動が記録されていない。
覚醒相（図３）は、脳電図が小振幅の速波を示し、かつ
筋電図に活動が記録されている。
【００１８】ラットの睡眠は２４時間に分散する多相睡
眠型であるので、当初より２４時間を記録時間とし、そ
の中の全睡眠量をまとめて解析した。さらにラットは、
基本的に夜行性動物であることから休止期である昼間１
２時間による総睡眠量を解析した。判定結果は表１に対
照群と実験群に関する平均値と標準偏差を記録した。実
験群は対照群に比べて統計的有意差が認められた。統計
的有意差の判定にはステューデントのｔ−検定を用い
た。
眠型であるので、当初より２４時間を記録時間とし、そ
の中の全睡眠量をまとめて解析した。さらにラットは、
基本的に夜行性動物であることから休止期である昼間１
２時間による総睡眠量を解析した。判定結果は表１に対
照群と実験群に関する平均値と標準偏差を記録した。実
験群は対照群に比べて統計的有意差が認められた。統計
的有意差の判定にはステューデントのｔ−検定を用い
た。
【００１９】
【表１】
【００２０】表１の結果から、２４時間の睡眠および昼
間１２時間におけるノンレム睡眠の有意な増加が認めら
れた。以上の結果からＧＰＣは睡眠障害で低下する深睡
眠と深く関連するノンレム睡眠を増加させ治療すること
ができる。
間１２時間におけるノンレム睡眠の有意な増加が認めら
れた。以上の結果からＧＰＣは睡眠障害で低下する深睡
眠と深く関連するノンレム睡眠を増加させ治療すること
ができる。
【００２１】医薬組成物の例 １）軟カプセル １粒にＧＰＣ４００ｍｇを含む軟ゼラチンカプセルとし
た。 ２）注射剤 生理食塩水２０ｍｌにＧＰＣ２０ｍｇを分散させて注射
剤とした。 ３）点滴用注射剤 ＧＰＣ３．６ｇを常法により３００ｍｌのバイアル点滴
用注射剤とした。 ４）顆粒製剤 ＧＰＣ０．２ｇ、大豆レシチン０．２ｇ、カカオ脂２ｇ
を常法により顆粒製剤とした。
た。 ２）注射剤 生理食塩水２０ｍｌにＧＰＣ２０ｍｇを分散させて注射
剤とした。 ３）点滴用注射剤 ＧＰＣ３．６ｇを常法により３００ｍｌのバイアル点滴
用注射剤とした。 ４）顆粒製剤 ＧＰＣ０．２ｇ、大豆レシチン０．２ｇ、カカオ脂２ｇ
を常法により顆粒製剤とした。
【００２２】
【発明の効果】本発明のノンレム睡眠増加剤は、人の深
睡眠と深く関連する睡眠中のノンレム睡眠を増加させる
ことができる。また、睡眠の質的変化に伴う老人の不眠
症、アルコール中毒症、うつ病、精神分裂症など種々の
睡眠障害の治療への応用が可能である。
睡眠と深く関連する睡眠中のノンレム睡眠を増加させる
ことができる。また、睡眠の質的変化に伴う老人の不眠
症、アルコール中毒症、うつ病、精神分裂症など種々の
睡眠障害の治療への応用が可能である。
【００２３】
【図１】投与開始後から記録した脳電図と筋電図から、
レム睡眠相の判定基準に使用した代表的なポリグラフの
チャートである。
レム睡眠相の判定基準に使用した代表的なポリグラフの
チャートである。
【図２】投与開始後から記録した脳電図と筋電図から、
ノンレム睡眠相の判定基準に使用した代表的なポリグラ
フのチャートである。
ノンレム睡眠相の判定基準に使用した代表的なポリグラ
フのチャートである。
【図３】投与開始後から記録した脳電図と筋電図から、
覚醒相の判定基準に使用した代表的なポリグラフのチャ
ートである。
覚醒相の判定基準に使用した代表的なポリグラフのチャ
ートである。
Claims (1)
- 【請求項１】 Ｓｎーグリセロールー３ーホスホコリン
を有効成分として含有するノンレム睡眠増加剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03214182A JP3143972B2 (ja) | 1991-08-01 | 1991-08-01 | ノンレム睡眠増加剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03214182A JP3143972B2 (ja) | 1991-08-01 | 1991-08-01 | ノンレム睡眠増加剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532553A JPH0532553A (ja) | 1993-02-09 |
| JP3143972B2 true JP3143972B2 (ja) | 2001-03-07 |
Family
ID=16651599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03214182A Expired - Fee Related JP3143972B2 (ja) | 1991-08-01 | 1991-08-01 | ノンレム睡眠増加剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3143972B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4344039B2 (ja) * | 1999-04-09 | 2009-10-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 夢見促進剤 |
| JP6280468B2 (ja) * | 2014-08-06 | 2018-02-14 | 株式会社ファンケル | フェルラ酸分散水溶液 |
-
1991
- 1991-08-01 JP JP03214182A patent/JP3143972B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0532553A (ja) | 1993-02-09 |
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