JP3013256B2

JP3013256B2 - ステロイド化合物を含有するリピッドマイクロスフェアー製剤

Info

Publication number: JP3013256B2
Application number: JP2195723A
Authority: JP
Inventors: 章二斉藤
Original assignee: 章二斉藤; 松本太郎
Priority date: 1990-07-23
Filing date: 1990-07-23
Publication date: 2000-02-28
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: JPH0482833A

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」この発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるステロイド
化合物またはその塩類を含有する医薬として有用な新規
なリピッドマイクロスフェアー製剤に関するものであ
る。

「従来の技術」この発明で使用されるステロイド化合物（Ｉ）は公知
化合物であり、そのうち例えば次の式：で表わされる25−ヒドロキシシクロアルタノールは、油
化学第19巻第302−307頁（1970年）等に記載されてお
り、またこれらステロイド化合物（Ｉ）が脳機能賦活作
用を有することは、特開平２−32022号公報に記載され
ている。

しかしながら、これらステロイド化合物（Ｉ）をリピ
ッドマイクロスフェアー製剤として用いることは全く知
られていない。

「発明が解決しようとする問題点」老人性痴呆患者、アルツハイマー症痴呆患者、スロー
・ウイルス（Slow virus）によるクロイッフェルトヤコ
ブ病患者等における記憶障害、情緒言語障害、知的機能
障害、徘徊症状、脳動脈硬化により起こる症状、ホルモ
ン産生欠落症状、進行性麻酔症状、正常圧水頭症状、若
年性粗暴症状等の脳機能欠陥から生じる疾患ならびに症
状を治療また改善する薬剤として、従来から種々の認識
賦活剤（Cogniton activator）またはヌートロピックス
（Nootropics）と呼ばれる向知性薬が研究・開発されて
いるが、これらの従来の薬剤はその効力、副作用等の面
で必ずしも満足できるものではなく、この発明の発明者
らはそれらの欠点を克服したさらに優れた脳機能賦活剤
を得る目的で研究を行なった。

「問題点を解決するための手段」この発明の発明者らは、鋭意研究の結果、次の一般
式：［式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ低級アルキ
ル基、R⁶はヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する］
で示されるステロイド化合物またはその塩類をリピッド
マイクロスフェアー製剤とすることにより、さらに優れ
た脳機能賦活作用を有する薬剤が得られることを見い出
し、この発明を完成した。

ここにおける脳機能賦活作用としては、脳覚醒作用、
特に脳上位中枢覚醒作用（その中でも特に海馬、扁桃
体、視床下部から皮質に及び大脳辺縁系に対する覚醒作
用）、意欲的行動賦活作用等の脳機能賦活作用、特に脳
上位中枢機能賦活作用、認識賦活作用などが挙げられ
る。

したがって、この発明の目的は、脳、特に脳上位中枢
（その中でも特に大脳辺縁系）の覚醒ならびに意欲的行
動の賦活に用いられる脳機能賦活剤として有用なステロ
イド化合物（Ｉ）またはその塩類を含有する新規なリピ
ッドマイクロスフェアー製剤を提供することにある。

この発明のステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類を
含有するリピッドマイクロスフェアー製剤は、前記した
ような脳疾患の治療および脳機能賦活、特に認識賦活に
有用である。

栄養補給の目的で使用される脂肪乳剤に含まれている
脂肪微粒子（リピッドマイクロスフェアー）は、リポソ
ームと同様のドラッグキャリアーとして用いられる。こ
こにおけるリピッドマイクロスフェアーとは、栄養補給
に使用されている小さな脂肪粒子であり、イントラリピ
ッド［大塚製薬（株）製］、イントラリポス［（株）ミ
ドリ十字製］などとして市販されているものがある。こ
れは大豆油をレシチンとともに水に懸濁したものであ
り、0.2μの平均直径を持ち、レシチンの界面活性作用
物質としてその表面をとりまいている。マイクロスフェ
アーの生物学的特性は、リポソームとほぼ同様と思われ
るが、その長所としては長期安定であること、これまで
の臨床使用からみて、その安全性に問題がないことであ
る。それゆえ、本発明の発生者らは本製剤のステロイド
化合物（Ｉ）を含有する脳機能賦活剤への適用を試み
た。

ステロイド化合物（Ｉ）の各定義ならびにその好適な
例について以下に説明する。

ここで用いる「低級」なる語句は、別級の定めがない
限り、炭素数１〜６の基を意味する。

R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵の「低級アルキル基」として
は、直鎖状または分枝鎖状の基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチル、ペンチル、４−メチルペンチル、ヘキシル
等が挙げられ、好ましくは炭素数１−２の低級アルキ
ル、さらに好ましくはメチルが挙げられる。

R⁶の「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、前
記の「低級アルキル基」にヒドロキシ基が置換した基、
例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒド
ロキシペンチル、４−ヒドロキシ−４−メチルペンチ
ル、３−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、５−ヒドロ
キシヘキシル等が挙げられ、好ましくは炭素数５〜６の
低級アルキル基にヒドロキシ基が置換した基、さらに好
ましくは４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルが挙げら
れる。

ステロイド化合物（Ｉ）の塩類としては、慣用の無毒
性塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩が挙げられる。

この発明のステロイド化合物（Ｉ）の最も好ましい化
合物としては、25−ヒドロキシシクロアルタノールが挙
げられる。

この発明のステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類を
含有するリピッドマイクロスフェアー製剤は、リン脂質
等からなる皮膜でステロイド化合物（Ｉ）またはその塩
類を内包した構造を有する。

リピッドマイクロスフェアーの外膜を形成するリン脂
質としては、卵黄レシチン、大豆レシチン、スフィンゴ
ミエリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリ
セロール、ホスファチジイノシトール、ジホスファチジ
ルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン等の
天然リン脂質、ジステアロイルホスファチジルコリン、
ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイル
ホスファチジルエタノールアミン等の合成リン脂質が挙
げられる。これらのリン脂質には通常の添加剤、例えば
コレステロール類、ジセチルホスフェート、ホスファチ
ジン酸、ステアリルアミン等の荷電脂質類あるいはα−
トコフェロールなどを適宣添加してもよい。

この発明のステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類含
有リピッドマイクロスフェアー製剤は、通常の製法によ
り製造することができる。

すなわち、例えばまずステロイド化合物（Ｉ）またそ
の塩類を大豆油などの油脂に溶解したのち、上記のリン
脂質を加え、次いでこれをホモジナイザーで乳化して、
リピッドマイクロスフェアー製剤とすることができる
が、これに限定されるものではなく、その他の慣用の方
法によっても製造することができる。またこの製剤化に
際しブドウ糖、ソルビトールなどの水溶液を添加しても
よい。このようにして得られるリピッドマイクロスフェ
アーの直径は平均0.2μであり、ステロイド化合物
（Ｉ）またはその塩類を粒子中に内包し、粒子の表面を
レシチンなどのリン脂質からなる皮膜がとりまいた構造
となっている。

この発明のリピッドマイクロスフェアー製剤は、ヒト
を含む哺乳動物へ、経口または非経口投与することがで
きる。

ステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類を含有するリ
ピッドマイクロスフェアー製剤の投与量は、患者の体重
および／または年齢ならびに／または疾病の程度さらに
は投与経路のような種々の要因によって変化するが、通
常は、１日当り0.5−1000mg、好ましくは１−500mgを投
与する。有効な１回投与量は、患者の体重1kgあたり１
−10mgの範囲、好ましくは１−5mgの範囲で選択され
る。

「発明の効果」この発明のステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類含
有リピッドマイクロスフェアー製剤の有用性を示すため
に、この製剤の薬理試験データを以下に示す。

試験（ウサギ自発脳波試験）試験方法：動物は体重３〜4kgの雄の成熟白色ウサギを用いた。

動物をペントバルビタールナトリウム麻酔下でホース
レイ・クラーク（Horsley−clarke）の改良型脳定位装
置に固定した。

皮質自発脳波を記録するため、モニア（Monnier）ら
の脳図譜に従い運動領にドリルで小孔をあけ、長さ2m
m、直径1mmの真鍮ネジ電極を硬膜に接する程度にねじ込
んで表面電極とした。

また、深部脳波を記録するためソーヤ（Sawyer）らの
脳図譜に従って、双極同心円電極を扁桃体（A:1、L:6.
5、H:−５）および海馬（A:3、L:5、H:5）へ刺入した。

脳波の記録は、電極植え込み後２週間以上を経過して
手術創が完全に治癒し、安定した脳波が記録できるよう
になったのちに開始した。

実験中ケージを設置した部屋はうす暗く保ち、脳波は
９チャンネル脳波計（EEG4109型、日本光電製）を用い
て双極誘導で記録した。

試験製剤イントラリピッド脂肪乳剤［大塚製薬（株）製］10％
を水で希釈し0.5％とした。このものを２〜３時間放置
したのち、25−ヒドロキシシクロアルタノールを加えて
ホモジナイザーで乳化し、リピッドマイクロスフェアー
製剤とした。この製剤中に含まれる薬性の量がそれぞれ
1mg/kgおよび5mg/kgであるものを試験動物に投与した。
また対照として薬剤を含まないリピッドマイクロスフェ
アー製剤5mg/kg及びリピッドマイクロスフェアー製剤化
しない25−ヒドロキシシクロアルタノール50mg/kgを投
与した。

試験結果自発脳波に及ぼす影響（１）薬剤を含まないリピッドマイクロスフェアー製剤
5mg/kg i.v.（静脈注射）投与例第１図にみるように、無処置のコントロールは、皮質
の運動領においては、高振幅ならびに低振幅速波が交替
して認められ、その間スパイク（Spike）波がみられ
た。そして扁桃体および海馬においては、運動領域のよ
うに高振幅速波はみられず、スパイク波が散見された。

薬剤の含まないリピッドマイクロスフェアー製剤5mg/
kgを静脈注射後、15、30および59分後の脳波像は波形に
多少の異同は認められたが、大体、対照例と同じであっ
た。注射後180分になると各部位において高振幅速波の
増加がみられたが、著明な増加はみられなかった。（第
１図参照）要するに、薬剤を含まない製剤のみの投与に
よって脳波上著変は認められなかった。

（２）薬剤を含むリピッドマイクロスフェアー製剤1mg/
kg投与剤第２図にみるようにリピッドマイクロスフェアー製剤
とした25−ヒドロキシシクロアルタノールを1mg/kg静脈
注射したところ、注射後25分において、対照例と較べ、
あきらかに運動領皮質部位において低振幅速波の波形が
認められた。また海馬部位において、脳の覚醒状態時に
特有な海馬θ波が認められた。（第２図参照）（３）薬剤を含むリピッドマイクロスフェアー製剤5mg/
kg投与例第３図にみるように、同製剤化した25−ヒドロキシシ
クロアルタノールを5mg/kg静脈注射して、脳波がどのよ
うに変化するかを調べた。

注射後15分、36分および57分後における脳波は３部位
とも、明らかに低振幅速波化或は著明なθ波の出現を認
め、この波形は注射後３時間近くまで続いた。（第３図
参照）（４）リピッドマイクロスフェアー製剤化しない薬剤50
mg/kg投与例試験化合物:25−ヒドロキシシクロアルタノールを、HCO
−60（商標：日光ケミカルズ株式会社製）（界面活性
剤）5g、コーン油0.5gおよびブドウ糖8.5gを蒸留水に溶
解して100mlとしたもので溶解して用いた。そしてこの
溶媒を、対照として用いた。

25−ヒドロキシシクロアルタノールの50mg/kgを経口
的に投与して脳部位の運動領、知覚領および扁桃体、海
馬における自発脳波を測定した。

第４図にみるように、対照例の各領域の脳波パターン
は、徐波および紡鐘波がみられる安静時の脳波であっ
た。注射後15分から30分にかけては対照例と比べほとん
ど変化はみられなかった。

しかし、投与後60分に至ると、扁桃体および海馬にお
ける覚醒パターンが認められるようになり、覚醒波が皮
質領野にまで波及して明らかな低振幅速波化の脳波を示
すようになった。

投与後２時間から３時間たつと明らかに低振幅速波化
し、海馬部位のθ波も明らかとなってきた。そしてこの
覚醒パターンは投与後４時間まで持続した。（第４およ
び５図参照）以上から明らかなように、リピッドマイクロスフェア
ー製剤化した25−ヒドロキシシクロアルタノールは、該
製剤化しないものと比較し明らかにより強く（1/10以下
の量で）しかもより強く（1/4以下の時間で）低振幅速
波を現わすようになる。すなわち、この薬物をリピッド
マイクロスフェアー製剤化すると速くかつ強く脳の覚醒
作用を現わすことが明らかとなった。

「実施例」以下、実施例に従ってこの発明を説明する。

実施例１ 25−ヒドロキシシクロアルタノール500mgを正確に秤
取し、100mlビーカーに入れ、これに精製大豆油5g（10
％）を加えて、70℃10分間加温し溶解する。

このものに大豆レシチン600mg（1.2％）を加え、約70
℃で10分間加温して均等に分散させる。別に濃グリセリ
ン1.25g（2.5％）を注射用水43mlに混和する。つぎに、
均質としたグリセリン水を調製して、上記の両者を混和
し、マントン・ゴーリン・ホモゲナイザーで乳化し、10
mg/mlの製剤とする。

10mg/ml本剤含有リピッドマイクロスフェアー製剤の
処方はつぎの通りである。

25−ヒドロキシシクロアルタノール 500mg 大豆油 5g（10％）大豆レシチン 600mg（1.2％）濃グリセリン 1.25g（2.5％）注射用水 42.65g（約42ml）計 50g（50mlとする）実施例２ 500mgの25−ヒドロキシシクロアルタノールを5gの大
豆油と卵黄レシチン500mg（１％）に流入し、窒素ガス
中にてよく攪拌する。

つぎに、マントン・ゴーリン・ホモゲナイザーで脂肪
粒子が１μｍ以上にならないように充分に乳化する。そ
してその乳化物を1mlガラスアンプル中に封入し、121℃
で10分間消毒する。脂肪粒子のサイズは、平均直径0.25
μｍとなり、１μｍ以下にする。この乳化物は４℃に冷
蔵しておく。

【図面の簡単な説明】

第１図は薬剤投与前（Control）及び薬剤を含まないリ
ピッドマイクロスフェアー製剤5mg/kgを静脈注射後15、
30、59及び180分のMC（運動領皮質）、AMYG（扁桃体）
およびHIPP（海馬）における脳波を表わす。第２図は薬剤投与前（Control）及び薬剤を含むリピッ
ドマイクロスフェアー製剤1mg/kgを静脈注射後25および
64分における脳波を表わす。第３図は薬剤投与前及び薬剤を含むリピッドマイクロス
フェアー製剤5mg/kgを静脈注射後15、36、57及び180分
の脳波を表わす。第４図は薬剤投与前及びリピッドマイクロスフェアー製
剤化しない薬剤50mg/kgを経口投与後15、30及び60分に
おける脳波を表わす。第５図は第４図と同薬剤投与後120、180及び240分にお
ける脳波を表わす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/575 A61K 9/107 A61K 9/127 A61K 47/44 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵はそれぞれ低級アルキ
ル基、R⁶はヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する］
で示されるステロイド化合物またはその塩類を含有する
リピッドマイクロスフェアー製剤。
【請求項２】ステロイド化合物が25−ヒドロキシシクロ
アルタノールである特許請求の範囲第１項記載のリピッ
ドマイクロスフェアー製剤。