JPH0482833A

JPH0482833A - ステロイド化合物を含有するリピッドマイクロスフェアー製剤

Info

Publication number: JPH0482833A
Application number: JP19572390A
Authority: JP
Inventors: Shoji Saito; 斉藤　章二
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1990-07-23
Filing date: 1990-07-23
Publication date: 1992-03-16
Anticipated expiration: 2015-02-28
Also published as: JP3013256B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「産業上の利用分野」この発明は、下記−船人（１）で示されるステロイド化
合物またはその塩類を含有する医薬として有用な新規な
リビッドマイクロスフェアー製剤に関するものである。

「従来の技術。

この発明で使用きれるステロイド化合物（Ｉ）は公知化
合物であり、そのうち例えば次の式；［式中、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ低級アルキル基、
Ｒはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する］で示き
れるステロイド化合物またはその塩類を含有するりピッ
ドマイクロスフェア−製剤。

２）ステロイド化合物が２５−ヒドロキジシフロア一は、油化学第１９巻第３０２−３０７頁（１９７０年）
等に記載詐れており、またこれらステロイド化合物（１
）が脳機能賦活作用を有することは、特開平２３２０２
２号公報に記載されている。

しかしながら、これらステロイド化合物（Ｉ）をノビラ
ドマイクロスフェア−製剤として用いることは全く知ら
れていない。

「発明が解決しようとする問題点。

老人性痴呆患者、アルツハイマー症痴呆患者、スロー・
ウィルス（５１ｏｗ　ｖｉｒｕｓ　）によるクロイッフ
エルトヤコブ病患者等における記憶障害、情緒言語障害
、知的機能障害、徘徊症状、脳動脈硬化により起こる症
状、ホルモン産生欠落症状、進行性麻痺症状、正常圧水
頭症状、若年性粗暴症状等の脳機能欠陥から生じる疾患
ならびに症状を治療または改善する薬剤として、従来か
ら種々の認識賦活剤（Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ａｃｔｉｖ
ａｔｏｒ）またはヌートロビックス（Ｎｏｏｔｒｏｐｉ
ｃｓ　）と呼ばれる向知性薬が研究・開発されているが
、これらの従来の薬剤はその効力、副作用等の面で必ず
しも満足できるものではなく、この発明の発明者らはそ
れらの欠点を克服したさらに優れた脳機能賦活剤を得る
目的で研究を行なった。

「問題点を解決するための手段」この発明の発明者らは、鋭意研究の結果、次の一般式：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ
低級アルキル基、Ｒ６はヒドロキシ（低級）アルキル基
を意味するコで示されるステロイド化合物またはその塩
類をリビッドマイクロスフェアー製剤とすることにより
、さらに優れた脳機能賦活作用を有する薬剤が得られる
ことを見い出し、この発明を完成した。

ここにおける脳機能賦活作用としては、脳覚醒作用、特
に脳上位中枢覚醒作用（その中でも特に海馬、扁桃体、
視床下部から皮質に及ぶ大脳辺縁系に対する覚醒作用）
、意欲的行動賦活作用等の脳機能賦活作用、特に脳上位
中枢機能賦活作用、認識賦活作用などが挙げられる。

したがって、この発明の目的は、脳、特に脳上位中枢（
その中でも特に大脳辺縁系）の覚醒ならびに意欲的行動
の賦活に用いられる脳機能賦活剤として有用なステロイ
ド化合物＜Ｉ＞またはその塩類を含有する新規なリビッ
ドマイクロスフェアー製剤を提供することにある。

この発明のステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類を含
有するリビッドマイクロスフェアー製剤は、前記したよ
うな脳疾患の治療および脳機能賦活、特に認識賦活に有
用である。

栄養補給の目的で使用されている脂肪乳剤に含まれてい
る脂肪微粒子（リビッドマイクロスフェアー）は、リポ
ソームと同様のドラッグキャリアーとして用いられる。

ここにおけるリビッドマイクロスフェアーとは、栄養補
給に使用されている小さな脂肪粒子であり、インドラリ
ピッド［大塚製薬■製］、インドラリボス［■ミドリ十
字製］などとして市販されているものである。これは大
豆油をレシチンとともに水に懸濁したものであり、０．
２μの平均直径を持ち、レシチンが界面活性作用物質と
してその表面をとりまいている。

マイクロスフェア−の生物学的特徴は、リポソームとほ
ぼ同様と思われるが、その長所としては長期安定である
こと、これまでの臨床使用からみて、その安全性に問題
がないことである。それゆえ、本発明の発明者らは本製
剤のステロイド化合物（Ｉ＞を含有する脳機能賦活剤へ
の適用を試みた。

ステロイド化合物（Ｉ）の各定義ならびにその好適な例
について以下に説明する。

ここで用いる「低級」なる語句は、別設の定めがない限
り、次素数１〜６の基を意味する。

ルキル基」としては、直鎖状または分枝鎖状の基、例え
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、４−メチルペン
チル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは炭素数１−２
の低級アルキル、きらに好ましくはメチルが挙げられる
。

Ｒ６の「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、前
記の「低級アルキル基」にヒドロキシ基が置換した基、
例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、３ヒドロキシブチル、４−ヒドロ
キシペンチル、４ヒドロキシ−４−メチルペンチル、３
−ヒドロキシ−４−メチルペンチル、５−ヒドロキシへ
キシル等が挙げられ、好ましくは炭素数５〜６の低級ア
ルキル基にヒドロキシ基が置換した基、きらに好ましく
は４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルが挙げられる。

ステロイド化合物（Ｉ）の塩類としては、慣用の無毒性
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩が挙げられる。

乙の発明のステロイド化合物（Ｉ＞の最も好ましい化合
物としては、２５−ヒドロキシシクロアルタノールが挙
げられる。

この発明のステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類を含
有するリビッドマイクロスフェアー製剤は、リン脂質等
からなる皮膜でステロイド化合物（１）またはその塩類
を内包した構造を有する。

ノビラドマイクロスフェア−の外膜を形成するノン脂質
としては、卵黄レシチン、大豆レシチン、スフインコ”
ミニリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリ
セロール、ホスファチジルイノシトール、ジポスファチ
ジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン等
の天然リン脂質、システアロイルホスファチジルフリン
、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルホスファチジルエタノールアミン等の合成ノン脂質が
挙げられる。これらのリン脂質（では通常の添加剤、例
えばフレステロール類、ジセチルホスフェート、ホスフ
ァチジン酸、ステアリルアミン等の荷電脂質類あるいは
α−トコフェロールなどを適宜添加してもよい。

この発明のステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類含有
りピントマイクロスフェア−製剤は、通常の製法により
製造することができる。

すなわち、例えばまずステロイド化合物（Ｉ）またはそ
の塩類を大豆油などの油脂に溶解したのち、上記のリン
脂質を加え、次いでこれをホモジナイザーで乳化して、
リビッドマイクロスフェアー製剤とすることができるが
、これに限定されるものではなく、その他の慣用の方法
によっても製造することができる。またこの製剤化に際
しブドウ糖、ソルビトールなどの水溶液を添加してもよ
い。このようにして得られるリビッドマイクロスフェア
ーの直径は平均０２μであり、ステロイド化合物（Ｉ）
またはその塩類を粒子中に内包し、粒子の表面をレシチ
ンなどのリン脂質からなる皮膜がとりまいた構造となっ
ている。

この発明のリビッドマイクロスフェアー製剤は、ヒトを
含む哺乳動物へ、経口または非経口投与することができ
る。

ステロイド化合物（１）またはその塩類を含有するリビ
ッドマイクロスフェアー製剤の投与量は、患者の体重お
よび／または年齢ならびに／または疾病の程度さらには
投与経路のような種々の要因によって変化するが、通常
は、１日当り０５−　１０００ｍｇ．好ましくは１　−
　５００ｍｇを投与する。有効な１回投与量は、患者の
体重１ｋｇあたり１−１０ｍｇの範囲、好ましくは１−
５ｍｇの範囲で選択される。

１発明の効果。

この発明のステロイド化合物（ｒ）またはその塩類含有
リビッドマイクロスフェアー製剤の有用性を示すために
、この製剤の薬理試験データを以下に示す。

ｌ（ウサギ自発脳波試験）駁秩直珠ユ動物は体重３〜４ｋｇの雄の成熟白色ウサギを用いた。

動物をベントパルビタールナトリウム麻酔下でポースレ
イ・クラーク（）ｌｏｒｓｌｅｙ−ｃｌａｒｋｅ）の改
良型一脳定位固定装置に固定した。

皮質自発脳波を記録するため、モニア（Ｍｏｎｎｉｅｒ　）らの脳図譜に従い運動類にドリル
で小孔をあけ、長さ２ｍｍ、直径１ｍｍの真鍮ネジ電極
を硬膜に接する程度にねじ込んで表面電極とした。

また、深部脳波を記録するためソーヤ（Ｓａｗｙｅｒ）
らの脳図譜に従って、双極同心円電極を扁桃体（Ａ：１
、Ｌ：６５、Ｈ：　−５）および海馬（Ａ：３、Ｌ：５
、Ｈ：５）へ刺入した。

脳波の記録は、電極植え込み後２週間以上を経過して手
術側が完全に治癒し、安定した脳波が記録できるように
なったのちに開始した。

実験中ケージを設置した部屋はうす暗く保ち、脳波は９
チヤンネル脳波計（ＥＥＧ４１０９型、日本光電製）を
用いて双極誘導で記録した。

試験製剤インドラリピッド脂肪乳剤［大塚製薬■製］１０％を水
で希釈し０５％とした。このものを２〜３時間放置した
のち、２５−ヒドロキシシクロアルタノールを加えてホ
モジナイザーで乳化し、リビッドマイクロスフェアー製
剤とした。この製剤中に含まれる薬剤の量がそれぞれ１
　ｍｇ／　ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇであるものを試験動
物に投与した。また対照として薬剤を含まないリビッド
マイクロスフェアー製剤５　ｍｇ／　ｋｇ及びリビッド
マイクロスフェアー製剤化しない２５−ヒドロキンシク
ロアルタノール５０ｍｇ／　ｋｇを投与した。

試験結果自　脳波に及ぼす影響（１）薬剤を含まないリビッドマイクロスフェアー製剤
５　ｍｇ／　ｋｇ　ｉ、ｖ、　（静脈注射）投与例第１
図にみるように、無処置のコントロールは、皮質の運動
類においては、高振幅ならびに低振幅速波が交替して認
められ、その間スパイク（Ｓｐｉｋｅ）波がみられた。

そして扁桃体および海馬においては、運動類のように高
振幅速波はみられず、スパイク波が散見された。

薬剤を含まないリビッドマイクロスフェアー製剤５　ｍ
ｇ／　ｋｇを静脈内注射後、１５．３０および５９分後
の脳波像は波形に多少の異同は認められたが、大体、対
照例と同しであった。注射後１８０分になると各部位に
おいて高振幅速波の増加がみられたが、著明な増加はみ
られなかった。（第１図参照）要するに、薬剤を含まな
い製剤のみの投与によっては脳波上著変は認められなか
った。

（２）薬剤を含むリビッドマイクロスフェアー製剤１ｍ
ｇ／ｋｇ投与例第２図にみるようにリビッドマイクロスフェアー製剤と
した２５−ヒドロキシシクロアルタノールを１　ｍｇ／
　ｋｇ静脈注射したところ、注射後２５分において、対
照例と較べ、あきらかに運動類皮質部位において低振幅
速波の波形が認められた。また海馬部位において、脳の
覚醒状態時に特有な海馬θ波が認められた。（第２図参
照）（３）薬剤を含むリビッドマイクロスフェアー製剤５ｍ
ｇ／ｋｇ投与例第３図にみるように、同製剤化した２５−ヒドロキシシ
クロアルタノールを５　ｍｇ／　ｋｇ静脈注射して、脳
波がどのように変化するかを調へた。

注射後１５分、３６分および５７分後における脳波は３
部位とも、明らかに低振幅速波化或は著明なθ波の出現
を認め、この波形は注射後３時間近くまで続いた。（第
３図参照）（４）リビッドマイクロスフェアー製剤化しない薬剤５
０ｍｇ／　ｋｇ投与例試験化合物＝２５−ヒドロキシシクロアルクノールを、
）ＩｃＯ−６０（商標：日光ケミカルズ株式会社製）（
界面活性剤）５ｇ、コーン油０８５ｇおよびブドウ９８
．５ｇを蒸留水に溶解して１００ｍＱとしたもので溶解
して用いた。そしてこの溶媒を、対照として用いた。

２５−ヒドロキシシクロアルタノールの５０ｍｇ／ｋｇ
を経口的に投与して脳部位の運動類、知覚領および扁桃
体、海馬における自発脳波を測定した。

第４図にみるように、対照例の各領域の脳波パターンは
、徐波および紡錘波がみられる安静時の脳波であった。

注射後１５分から３０分にかけては対照例と比へほとん
ど変化はみられなかった。

しかし、投与後６０分に至ると、扁桃体および海馬にお
ける覚醒パターンが認められるようになリ、覚醒波が皮
質領野にまで波及して明らかな低振幅速波化の脳波を示
すようになった。

投与後２時間から３時間たつと明らかに低振幅速波化し
、海馬部位のθ波も明らかとなってきた。そしてこの覚
醒パターンは投与後４時間まで持続した。（第４および
５図参照）以上から明らかなように、リビッドマイクロスフェアー
製剤化した２５−ヒドロキシシクロアルタノールは、該
製剤化しないものと比較し明らかにより強＜（号。以下
の量で）しかもより速く（″／４以下の時間で）低振幅
速波を現わすようになる。

すなわち、この薬物をリビッドマイクロスフェアー製剤
化すると速くかつ強く脳の覚醒作用を現わすことが明ら
かとなった。

１実施例」以下、実施例に従ってこの発明を説明する。

Ｘ鳳勇ユ２５−ヒドロキシシクロアルタノール５００ｍｇを正確
に秤取し、１００ｍＱビーカーに入れ、これに精製大豆
油５ｇ（１０％）を加えて、７０°ＣＬＯ分間加温し溶
解する。

このものに大豆レシチン６００ｍｇ　（１，２％）を加
え、約７０℃で１０分間加温して均等に分散きせる。

別に濃グリセリン１．２５ｇ　（２，５％）を注射用水
４３ｍ１に混和する。つぎに、均質としたグリセリン水
を調製して、上記の両者を混和し、マントン・ゴーリン
・ポモゲナイザーで乳化し、Ｌｏｍｇ／ｍＱの製剤とす
る。

１０ｍｇ／ｍＱ本剤含有リビッドマイクロスフェアー製
剤の処方はっぎの通りである。

２５−ヒドロキシシクロアルタノール００ｍｇ大豆油　　　　　　　　　　　５ｇ（１ｏ％）犬夏レシ
チン　　　　　　　６００ｍｇ　（１，２％）濃グリセ
リン　　　　　　１．２５ｇ　（２，５％）注射用水　
　　　　　　　４２．６５ｇ　（約４３１ｄ　）計５０
ｇ　（５０ｍＡ　、！：する）実施例２５００ｍｇの２５−ヒドロキシシクロアルタノールを５
ｇの大豆油と卵黄レシチン５００ｍｇ（１％）に流入し
、窒素ガス中にてよく攪拌する。

つぎに、マントン・ゴーリン・ホモゲナイザーで脂肪粒
子が１−以上にならないよう充分に乳化する。そしてそ
の乳化物を１ｍＱｍツガラスアンプル中入し、１２１°
Ｃで１０分間消毒する。脂肪粒子のサイズは、平均直径
０．２５戸となり、１−以下にする。この乳化物は４℃
に冷蔵しておく。

【図面の簡単な説明】

第１図は薬剤投与前（Ｃｏｎｔｒｏｌ）及び薬剤を含ま
ないリビッドマイクロスフェアー製剤５　ｍｇ／　ｋｇ
を静脈注射後１５．３０．５９及び１８０分のＭＣ（運
動領皮質）、ＡＭＹＧ（扁桃体）およびＨＩＰＰ（海鳥
）における脳波を表わす。第２図は薬剤投与前（ｃｏｎｔｒｏｌ＞及び薬剤を含む
リビッドマイクロスフェアー製剤１　ｍｇ／　ｋｇを静
脈注射後２５および６４分における脳波を表わす。第３図は薬剤投与前及び薬剤を含むリビッドマイクロス
フエアー製剤５ｍｇ／ｋｇを静脈注射後１５．３６．５
７及び１８０分の脳波を表わす。第４図は薬剤投与前及びリビッドマイクロスフェアー製
剤化しない薬剤５０ｍｇ／ｋｇを経口投与後１５．３０
及び６０分における脳波を表わす。第５図は第４図と同薬剤投与後１２０．１８０及び２４
０分における脳波を表わす。特許出願人　　　斉　藤　章　二＝１７＝

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
はそれぞれ低級アルキル基、Ｒ＾６はヒドロキシ（低級
）アルキル基を意味する］で示されるステロイド化合物
またはその塩類を含有するリピッドマイクロスフェアー
製剤。２）ステロイド化合物が２５−ヒドロキシシクロアルタ
ノールである特許請求の範囲第１項記載のリピッドマイ
クロスフェアー製剤。