CN1151775C - 用嘌呤能受体激动剂治疗干眼病的方法 - Google Patents

用嘌呤能受体激动剂治疗干眼病的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1151775C
CN1151775C CNB988032619A CN98803261A CN1151775C CN 1151775 C CN1151775 C CN 1151775C CN B988032619 A CNB988032619 A CN B988032619A CN 98803261 A CN98803261 A CN 98803261A CN 1151775 C CN1151775 C CN 1151775C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
alkyl
group
tear
sterile preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB988032619A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1250369A (zh
Inventor
B��R��Ү��
B·R·耶扎
�Ÿ���˹
K·M·雅各布斯
¸
W·彭德格斯特
°
J·L·赖德奥特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Inspire Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25170925&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1151775(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Inspire Pharmaceuticals Inc filed Critical Inspire Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1250369A publication Critical patent/CN1250369A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1151775C publication Critical patent/CN1151775C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

公开了一种用于刺激需要此类治疗的患者的泪分泌的方法和制剂。该方法包括向患者眼睛表面施用可有效刺激泪液分泌和促进泪系统排泪的量的嘌呤能受体激动剂(如尿苷5’-三磷酸[UTP]、二核苷酸、胞苷5’-三磷酸[CTP]、腺苷5’-三磷酸[ATP]或它们的治疗上有用的类似物和衍生物)。还公开了药剂及其制备方法。施用该制剂的方法包括：以液体、凝胶、霜剂的形式或作为隐形眼镜或选择性释放膜的一部分而局部给药；或者以滴鼻剂、喷鼻剂的形式，或通过喷雾器或其它装置吸入，口服形式(液体或药丸)、注射形式、在外科手术时滴注或以栓剂的形式进行全身给药。

Description

用嘌呤能受体激动剂治疗干眼病的方法
                          技术领域
本发明涉及通过施用嘌呤能受体(purinergic receptor)激动剂(如某些尿苷、腺嘌呤或胞苷三磷酸和其它核苷磷酸化合物)来调节患者眼中和眼周的分泌的方法。
本发明还涉及一种通过施用可提高哺乳动物鼻泪管的粘液纤毛清除率的药理试剂来促进泪腺系统排泪的方法。这些试剂包括某些尿苷、腺嘌呤或胞苷三磷酸和其它核苷磷酸化合物。
                             背景技术
在许多情况下，使眼产生的泪液量增加在治疗上是有益的。干眼病是表示由前角膜的泪膜的异常引起的、以泪产生的减少或泪膜蒸发的增加为特征的指症以及由此导致的眼睛表面疾病的通称。约3千8百万美国人受到某一类型的干眼病的影响。通称“干眼病”的指症包括：干性角膜结膜炎(KCS)、与年龄相关的干眼、斯-约二氏(Stevens-Johnson)综合征、斯耶格伦氏(Sjogren)综合征、眼睛疤痕性类天疱疮、睑炎、角膜损伤、感染、Riley-Day综合征、先天性无泪、(包括维生素在内的)营养紊乱或缺陷、药理副作用、眼压及腺和组织破坏、暴露于烟雾、烟尘、过度干燥的空气、空气传播的颗粒等环境、自身免疫和其它免疫缺陷性疾病、以及因昏迷而不能眨眼的患者。本发明在用于对有知觉患者、外科手术过程中或昏迷的患者或那些由于神经肌肉阻断或失去眼睑而不能眨眼的患者进行保养、用作洗液或灌洗液方面也是有用的。
健康的角膜前泪膜具有几个重要的功能：1)防止角膜干燥；2)有助于对感染的免疫反应；3)增加氧对角膜的渗透；4)使眼球和眼睑能滑动；和5)通过渗透帮助保持眼压。有2个组织负责保持泪膜的性能：泪腺和结膜(包围部分眼球和内眼睑一部分的粘膜)。这些组织通过调节水和电解质输送及通过由杯状细胞释放粘蛋白对泪膜进行保养。
干眼病的发展以4个主要“里程碑”为特征。第一个里程碑是泪产生的减少。在家兔模型中，业已显示，泪产生的减少与泪渗透压增加有关。第二个里程碑是含粘液的结膜杯状细胞的丧失。该杯状细胞密度的降低在泪产生开始减少后的数星期变得明显。干眼病发展的第三个里程碑出现在约1年之后，那时可观察到角膜上皮细胞脱落。干眼病的第4个也是最后一个里程碑是角膜-泪膜界面失去稳定(J.Gilbard，CLAO Journal22(2)，141-45(1996))。
目前，对干眼病的药物治疗主要限于施用人造泪(盐水溶液)以使眼短暂地重新水合。然而，这种缓解的有效时间很短，需要经常地用药。此外，人造泪往往有禁忌症，与柔软的隐形眼镜不相容(M.Lemp，Cornea，9(1)，S48-550(1990))。用磷酸二酯酶抑制剂(如3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX))刺激泪分泌公开在美国专利No.4,753,945(申请人将此专利文献和引用的其它所有专利文献的内容在本文中引作参考)。这些磷酸二酯酶抑制剂的有效性目前正在研究(J.Gilbard等，Arch.Ophthal，112，1614-16(1994)和109，672-76(1991)；同一作者，Inv.Ophthal.Vis.Sci.31，1381-88(1990))。通过局部施用促黑激素刺激泪分泌在美国专利No.4,868,154中有叙述。
在许多情况下，促进泪系统排泪在治疗上是有益的。泪系统具有二个功能部分：产生泪的分泌部分和将泪排入鼻中的排泪部分。当排泪系统不能适宜地发挥功能时，其结果可能是过度流泪(泪溢)、粘液脓性排出和周期性发生的泪囊炎(C.Shermataro等，JAOA，94，229(1994))。实际上，流泪是使患者上眼科医院的最常见的疾病之一(S.T.Conway，Ophthal.Plas.Reconstr.Surg.，10，185(1994))。
排泪系统最常见的机能障碍是鼻泪管阻塞，该阻塞会使眼泪在泪囊中停滞。泪液和粘液的积聚会导致流泪和粘液脓性物质排出，引起眼睑在早晨醒来时“粘在一起”。不能将泪液清除干净还会导致发炎和泪囊和泪管的慢性感染(K.J.Hyde等，Ophthal.，95，1447(1998)；J.A.Blicker等，Ophthal.Plas.Reconstr.Surg.，9，43(1993)；J.A.Mauriello Jr.等，Ophthal.Plas.Reconstr.Surg.，8，13(1992))。
鼻泪管阻塞可在病因学上分成二类：以粘膜上皮细胞的增生和纤维化为特征的原发性获得的鼻泪管阻塞(PANDO)和由癌、炎症、感染、外伤和机理上的问题而引起的继发性获得的鼻泪管阻塞(SANDO)(G.B.Bartley，Ophthal.Plas.Reconstr.Surg.，8，237(1992))。鼻泪管闭塞在中年妇女和婴儿中更常见。实际上，在所有婴儿中有高达20％的婴儿出现鼻泪管阻塞，他们中的大多数在满一周岁之前没有任何症状(J.D.H.Young等，Eye，10，484(1996))。
目前对鼻泪管阻塞的治疗主要采用侵入性方法或有不同损伤性的外科方法。可采用细导管探查鼻泪管的形式介入；然而，这是一种需要特殊训练和设备的困难和细致的方法(J.Kassoff等，Arch.Ophthal.，113，1168(1995)；J.D.Griffiths，美国专利No.4,921,485(1990)和5,062,831(1991)；B.B.Becker等，美国专利No.5,021,043(1991)和5,169,386(1992))。在一些情况下，在鼻泪管中插入硅橡胶插管可使眼泪通过鼻泪管排出的量增加(R.K.Dortzbach等，Amer.J.Ophthal.，94，585(1982)；H.Al-Hussain等，Ophthal.Plas.Reconstr.Surg.，9，32(1993)；J.S.Crawford等，美国专利No.4,380,239(1983)；W.1.Ector，Jr.，美国专利No.4,658,816(1987))。更具损伤性的方法是泪囊鼻腔造孔术，它是用外科方法在所能看见的阻塞上面造一个新的排泄路径，使泪囊与鼻腔连通(J.V.Linberg等，Ophthal.，93，1055(1984)；K.J.Tarbert，Ophthal.，102，1065(1995)；F.E.O’Donnell，Jr.，美国专利No.5,345,948(1994))。另已显示，对泪管进行外部按摩能增加眼泪通过鼻泪管的时间(J.A.Foster等，Ophthal.Plas.Reconstr.Surg.，12，32(1996))。
因此，由于目前的治疗的无效性和不便性，其结果是，医学研究者已试图开发一种治疗干眼病和鼻泪管疾病的替代方法。业已显示，尿苷5’-三磷酸(UTP)和腺嘌呤5’-三磷酸(ATP)是在人导气管上皮细胞表面上发现的P2Y2嘌呤能受体的强效激动剂。这些P2Y2嘌呤能受体的激活引起氯化物和水的分泌，这有助于使导气管表面分泌物水合。UTP和ATP在治疗肺粘液分泌滞留为特征的肺疾病中的应用在美国专利No.5,292,498中有叙述。由于UTP显示出增加导气管表面分泌的水合能力，激发了本申请人去研究UTP和其它P2Y2和P2Y4嘌呤能受体激动剂是否也能刺激眼上皮细胞水合。先前已显示，大鼠和小鼠的泪腺泡细胞中的P2型嘌呤能受体通过增加细胞内钙而对细胞外ATP产生应答(I.Sasaki等，Febs lett.，264，130-34(1990)；同一作者，J.Physiol.，447，103-18(1992)；P.Vincent，J.Physiol.449，313-31(1992)；J.Gromada等，Eur.J.Physiol.，429，578(1995)；V.Lee等，Inv.Ophthal.Vis.Sci.38(4)(1997)摘要)。申请人业已发现，可通过与使导气管上皮细胞水合的机制类似的P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受体介导的机制刺激泪副组织分泌泪液。申请人还发现，当将清除粘液纤毛刺激剂局部施用于眼睛或注射至排鼻泪系统中时，可增加泪液通过鼻泪管的流量，从而缓解与鼻泪管阻塞相关的症状。通过局部或全身施用UTP和其它嘌呤能受体激动剂，可提供一种新颖的治疗干眼病和鼻泪管阻塞的方法。
                           发明内容
公开一种刺激需要此类治疗的患者的泪分泌的方法。本发明的方法可用来增加泪产生，刺激泪产生的原因可以是各种各样的，包括(但不限于)干眼病的治疗。干眼病的定义范围包括：干性角膜结膜炎(KCS)、与年龄相关的干眼、Stevens-Johnson综合征、Sjogren综合征、眼睛疤痕性类天疱疮、睑炎、角膜损伤、感染、Riley-Day综合征、先天性无泪、(包括维生素在内的)营养紊乱或缺陷、药理副作用、眼压及腺和组织破坏、暴露于烟雾、烟尘、过度干燥的空气、空气传播的颗粒等环境、自身免疫和其它免疫缺陷性疾病、以及因昏迷而不能眨眼的患者。本发明在用于对有知觉患者、外科手术过程中或昏迷的患者或那些由于神经肌肉阻断，肌肉或神经损伤，或失去眼睑而不能眨眼的患者进行保养、用作洗液或灌洗液方面也是有用的。并发现化合物尿苷三磷酸是泪组织标本中的P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受体的强效激动剂。此外，本发明的体内实施例是用干眼病的动物(兔)模型进行的。
还公开了促进需要此类治疗的患者的泪系统排泪的方法。本发明的此方面的方法可用来促进鼻泪管畅通，促进鼻泪管畅通的原因可以是各种各样的，包括(但不限于)鼻泪管阻塞的治疗。鼻泪管阻塞的定义范围包括原发性获得的和继发性获得的鼻泪管阻塞两者以及儿科鼻泪管阻塞。本发明在用于有知觉患者、或者在鼻泪管外科或插管手术过程中用作鼻泪洗液及灌洗液方面也是有用的。本文公开的化合物还可与粘液溶解剂(如DNA酶、乙酰半胱氨酸和溴苄环己烷)合用。
本发明的方法包括局部施用有效量的P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受体激动剂的液体或凝胶的悬浮液以刺激泪分泌或促进鼻泪管畅通，所述激动剂选自尿苷三磷酸〔UTP〕及其类似物、P1P4-二(尿苷-5’)四磷酸〔U2P4〕及其类似物、胞苷5’-三磷酸〔CTP〕及其类似物和腺苷5’-三磷酸〔ATP〕。
本发明的第二个方面是式I-IV化合物在用于上述治疗方法的药剂的制造中的应用。
本发明的第三个方面是含有效量的在药学载体中的式I、II、III或IV化合物的药学组合物，该药学组合物可刺激需要此类治疗的患者产生泪或促进鼻泪管畅通。
                           具体实施方式
本发明的方法可用来刺激泪液产生，刺激泪产生的原因可以是各种各样的，包括(但不限于)干眼病的治疗。干眼病的定义范围包括：干性角膜结膜炎(KCS)、与年龄相关的干眼、Stevens-Johnson综合征、Sjogren综合征、眼睛疤痕性类天疱疮、睑炎、角膜损伤、感染、Riley-Day综合征、先天性无泪、(包括维生素在内的)营养紊乱或缺陷、药理副作用、眼压及腺和组织破坏、暴露于烟雾、烟尘、过度干燥的空气、空气传播的颗粒等环境、自身免疫和其它免疫缺陷性疾病、以及因昏迷而不能眨眼的患者。本发明在用于对有知觉患者、在外科手术过程中或者昏迷的患者或那些由于神经肌肉阻断，肌肉或神经损伤，或失去眼睑而不能眨眼的患者进行保养、用作洗液或灌洗液方面也是有用的。
还公开了促进需要此类治疗的患者的泪系统排泪的方法。本发明的此方面的方法可用来促进鼻泪管畅通，促进鼻泪管畅通的原因可以是各种各样的，包括(但不限于)鼻泪管阻塞的治疗。鼻泪管阻塞的定义范围包括原发性获得的和继发性获得的鼻泪管阻塞两者以及儿科鼻泪管阻塞。本发明在还用于有知觉患者、或者在鼻泪管外科或插管手术过程中用作鼻泪洗液或灌洗液方面也是有用的。本文公开的化合物还可与粘液溶解剂(如DNA酶、乙酰半胱氨酸和溴苄环己烷)合用。
本申请人业已发现，尿苷5′-三磷酸(UTP)是泪腺和结膜标本中发现的嘌呤能受体的强效激动剂。本发明的方法是在目前最常用的治疗干眼病的方法人造泪(即，盐水溶液)的基础上的改进，因为UTP刺激患者自身泪的产生和分泌，该泪产生和分泌保持了天然保护和润滑剂的特性。此外，本发明的方法即使在泪腺出现功能障碍或失去功能时也是有用的。还有，本发明的方法可用于促进阻塞的鼻泪管畅通。
本发明主要涉及以人为对象的治疗，但也可以哺乳动物(如狗和猫)为对象进行兽医学上的治疗。
在本文中，“尿苷三磷酸”一词包括其药用盐，例如(但不限于)其碱金属盐(如钠盐或钾盐)；其碱土金属盐(如镁盐或钙盐)；或铵盐或四烷基铵盐〔即NX4+(其中，X是C1-4烷基)〕。药用盐是保持了本发明化合物所需的生物活性且不会产生不良的毒性作用的盐。
本发明的方法包括局部施用有效量的P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受体激动剂的液体或凝胶的悬浮液以刺激泪分泌或促进鼻泪管畅通，所述激动剂选自通式I化合物即尿苷三磷酸〔UTP〕及其类似物、通式II化合物即P1P4--二(尿苷-5′)四磷酸〔U2P4〕及其类似物、通式III化合物即胞苷5′-三磷酸〔CTP〕及其类似物和和通式IV化合物即腺苷5′-三磷酸〔ATP〕及其类似物。
前述二核苷酸及它们的相应的引用文献列于表I中。
                      表I
                在文献中的二核苷酸
         (圆括号中的数字与后面的文献对应)
    Np2N     Np2N’     Np3N     Np3N’     Np4N     Np4N’
  Ap2A(4，1)Gp2G(5，1)m7Gp2m7G(5) Ap2NAD(6)Ap2TAD(6)Ap2C-NAD(6)Ap2C-PAD(6)Ap2BAD(6)m7Gp2G(5)Up2U(43)     Up3U(1)Ap3A(1，4，29)Xp3X(1)m7Gp3m7G(5)Gp3G(1)   Ap3T(20)m7Gp3G(5)m2，2，7Gp3G(5)m2，7Gp3G(5) Up4U(2，3)Ap4A(1，4，29)Cp4C(3)Gp4G(1，5)Xp4X(1)Dp4D(15)eAp4eA(7)m7Gp4m7G(5)   Ap4U(3)Ap4C(3)Ap4G(3)Gp4U(3)Gp4C(3)Up4C(3)Ap4T(20)m7Gp4G(5)m2，7Gp4G(5)m2，2，7Gp4G(5)
    AppZppA     DppZppD     ApZppZpA     ApSpZpSpA
    Z     Z     Z     Z
    CH2(8)CH2CH2(8)CHF(8)CF2(8)CHCl(8)CCl2(8)     CH2(15)CH2CH2(15)CHF(15)CF2(15)CHCl(15)CCl2(15)     CH2(8)CH2CH2(8)CHF(8)CF2(8)CHCl(8)CCl2(8)     CHF(8)CF2(8)O
A＝腺苷                          eA＝亚乙烯基腺苷
U＝尿苷                          m7G＝7-甲基鸟苷
G＝鸟苷                          m2，7G＝2，7-二甲基鸟苷
T＝胸苷                          m2，2，7G＝2，2，7-三甲基鸟苷
X＝黄苷                          NAD＝烟酰胺核苷
TAD＝tiazofurin                  C-NAD＝C-烟酰胺核苷
BAD＝苯甲酰胺核苷                C-PAD＝C-甲基吡啶核苷
D＝2，6-二氨基嘌呤               N＝核苷
(1)M.A.G.Sillero等，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)，76，331(1977)
(2)C.G.Vallejo等，Biochim.Biophys.Acta，483，304(1976)
(3)H.Coste等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，262，12096(1987)
(4)K.E.Ng等，核酸研究(Nucleic Acid Res.)，15，3573(1987)
(5)J.Stepinski等，核苷和核苷酸(Nucleosides & Nucleotides)，14，717(1995)
(6)A.Zatorski等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，39，2422(1996)
(7)P.Rotilan等，FEBS，280，371(1991)
(8)P.C.Zamecnik等，Proc.Natl.Acad.Sci.，89，2370(1992)
(9)J.Walker等，生物化学(Biochemistry)，32，14009(1993)
(10)R.H.Hiderman等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，266，6915(1991)
(11)J.Luthje等，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)，173，241(1988)
(12)R.H.Silverman等，微生物综述(Microbiological Rev.).43，27(1979)
(13)C.D.Lobaton等，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)，50，495(1975)
(14)G.Lowe等，核苷和核苷酸(Nucleosides&Nucleotides)，10，181(1991)
(15)G.M.Blackburn等，核苷和核苷酸(Nucleosides&Nucleotides)，10，549
(1991)
(16)J.C.Baker等，突变研究(Mutation res.)，208，87(1988)
(17)G.Klein等，生物化学(Biochemistry)，27，1897(1988)
(18)E.Castro等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，100，360(1990)
(19)D.R.Emaleh等，Proc.Natl.Acad.Sci.，81，918(1984)
(20)R.Bone等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，261，16410(1986)
(21)Fed.Amer.Soc.Exper.Bio.，摘要，第1部分，no.1878(1991)
(22)M.T.Miras-Portugal等，Ann.NY Acad.Sci.，603，523(1990)
(23)A.Guranowski等，生物化学(Biochemistry)，27，2959(1988)
(24)F.Grummt等，植物分子生物学(Plant Mol.Bio.)，2，41(1983)
(25)A.G.McLennan等，核酸研究(Nucleic Acid Res.)，12，1609(1984)
(26)P.Zamecnik等，分析生物化学(Analytical Biochem.)，134，1(1983)
(27)E.Rapaport等，Proc.Natl.Acad.Sci.，78，838(1981)
(28)T.Kimura等，Biol.Pharm.Bull.，18，1556(1995)
(29)E.Schulze-Lohoff等，高血压(Hypertension)，26，899(1995)
(30)B.K.Kim等，Proc.Natl.Acad.Sci.，89，11056(1992)
(31)P.C.Zamecnik等，Proc.Natl.Acad.Sci.，89，2370(1992)
(32)H.Morii等，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)，205，979(1992)
(33)E.Castro等，Pflugers Arch.，426，524(1994)
(34)H.Schluter等，自然(Nature)，367，186(1994)
(35)E.Castro等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，206，833(1992)
(36)T.Casillas等，生物化学(Biochemistry)，32，14203(1993)
(37)J.Pintor等，神经化学杂志(J.Neurochem.)，64，670(1995)
(38)E.Costro等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，270，5098(1995)
(39)V.A.Panchenko等，神经科学(Neuroscience)，70，353(1996)
(40)E.Castro等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，100，360(1990)
(41)J.Pintor等，Gen.Pharmac.，26，229(1995)
(42)J.Pintor等，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，115，895(1995)
(43)A.Kanavarioti等，Tett.Lett.，32，6065(1991)
本发明的活性化合物
UTP及其类似物用通式I表示：
式I
Figure C9880326100131
式中，X1、X2和X3各独立地表示O-或S-。较好的是，X2和X3是O-。
R1是O、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基(如，二氯亚甲基或二氟亚甲基)。较好的是，R1是氧或亚氨基。
R2是H或Br。较好的是。R2是H。尤其优选的式I化合物是尿苷5’-三磷酸(UTP)和尿苷5’-O-(3-硫代三磷酸)(UTPγS)。
二核苷酸用通式II表示：
式II
Figure C9880326100141
式中，X是氧、亚氨基、亚甲基或二氟亚甲基；
n＝0或1；
m＝0或1；
n+m＝0、1或2；
B和B’各独立地表示分别通过9或1位而连接的嘌呤残基或嘧啶残基。当B和B’是尿嘧啶时，在N-1位与核糖基连接，而当X是氧时，m+n之和可等于3或4。如结构式所示，核糖基是D构型的，但也可以是L型的，或者D型和L型的。优选D型的。
B和B’各独立地表示分别通过9或1位而连接的嘌呤残基(如式IIa所示)或嘧啶残基(如式IIb所示)。当B和B’是尿嘧啶时，在N-1位与核糖基连接，而当X是氧时，m+n之和可等于3或4。如结构式所示，核糖基是D构型的，但也可以是L型的，或者D型和L型的。优选D型的。
式IIa
Figure C9880326100142
腺嘌呤的取代的衍生物包括1-氧化-腺嘌呤；1，N6-(4-或5-取代的亚乙烯基)腺嘌呤；6-取代的腺嘌呤；或8-取代的氨基腺嘌呤，其中，6-或8-HNR’基团中的R’选自以下基团：芳烷基(C1-6)，其中的芳基部分可任意地如下所述被官能化；烷基；和具有例如以下官能团的烷基：(〔6-氨基己基〕氨基甲酰基甲基)-和ω-酰化了的-氨基(羟基、巯基和羧基)衍生物，其中，酰基选自(但不限于)乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基等，或者羧基部分以其酯或酰胺衍生物(如乙酯或甲酯，或其甲基、乙基或苯甲酰氨基衍生物)的形式存在。ω-氨基(羟基、巯基)部分可以用C1-4烷基进行烷基化。
同样地，B或B’或者其两者可以是具有图IIb通式的通过1位连接的嘧啶：
图IIb
式中，R4是羟基、巯基、氨基、氰基、芳烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二烷基氨基，二个烷基可任意地连接，形成杂环；
R5是氢、酰基、C1-6烷基、芳酰基、烷酰基、苯甲酰基或磺酸盐(或酯)；
R6是羟基、巯基、氨基、烷氧基、芳烷氧基、C1-6烷硫基、C1-5二取代的氨基、三唑基、烷氨基或二烷基氨基，其中，二个烷基可任意地连接，形成杂环，或者与N3连接，形成可任意取代的环；
R7是氢、羟基、氰基、硝基，链烯基〔链烯基部分可任意地通过氧与烷基或芳基连接，形成在与氧相邻的碳上被任意取代的环〕、取代的炔基、卤素、烷基、取代的烷基、全卤甲基(如三氟甲基)、C2-6烷基、C2-3链烯基、或取代的乙烯基(如烯丙基氨基、溴乙烯基和丙烯酸乙酯、或丙烯酸)、C2-3炔基或取代的炔基；或者，R6-R7可通过R6上的N或O结合在一起，形成5或6元饱和的或不饱和的环，这样的环可含其自身具有官能性的取代基；其条件是，当R8是氨基或取代的氨基时，R7是氢；
R8是氢、烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、甲酰氨基甲基、羧甲基、甲氧基、甲硫基、苯氧基或苯硫基。
在上面的图IIb的一般结构中，在2至6位的点线表示在这些位置上有单键或双键；双键或单键的相对位置由R4、R6和R7取代基是否能酮-烯醇结构互变决定。
在上面的图IIa和IIb的一般结构中，较好的是，酰基包括烷酰基或芳酰基。较好的是，烷基含1至8个(特别是1至4个)可任意地被一个或多个下面所述的合适的取代基取代的碳原子。包括芳氧基等基团的芳基部分在内的芳基最好是被一个或多个下面所述的合适取代基取代的苯基。较好的是，上面所述的链烯基和炔基含2至8个碳原子(特别是2至6个碳原子)，如被一个或多个下面所述的合适取代基取代的乙烯基或乙炔基。较好的是，在上面所述的烷基、链烯基、炔基和芳基上的合适的取代基选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C7-12芳烷氧基、羧基、氰基、硝基、磺酰氨基、磺酸盐(或酯)、磷酸盐(或酯)、磺基、氨基和取代的氨基，其中，所述氨基被C1-4烷基单个或双重取代，当双重取代时，二个烷基可任意地连接，形成杂环。
ATP及其类似物由通式III表示：
式III
Figure C9880326100161
式中，R1、X1、X2和X3的定义与式I中的相同。
R3和R4为H，而R2不存在，在N-1与C-6之间有双键(腺嘌呤)，或
R3和R4为H，R2为O，在N-1与C-6之间有双键(1-氧化-腺嘌呤)，或
R3、R4和R2一起为-CH＝CH-，形成在N-6与C-6之间有双键的从N-6至N-1的环(1，N6-亚乙烯基腺嘌呤)。
CTP及其类似物由通式IV表示：
式IV
Figure C9880326100171
式中，R1、X1、X2和X3的定义与式I中的相同。
R5和R6为H，而R7不存在，在N-3与C-4之间有双键(胞嘧啶)，或
R5、R6和R7一起为-CH＝CH-，形成在N-4与C-4之间有双键的从N-3至N-4的环(3，N4-亚乙烯基胞嘧啶)，其中，亚乙烯基环的4位或5位可任意地被取代。
为简明起见，此处的式I、II、III个IV以天然的D型活性化合物为例进行了说明，但本发明还包括L型化合物及D型和L型化合物的混合物，除非另有说明。优选天然的D型。
本发明的活性化合物还可以其药用盐的形式存在，例如(但不限于)钠盐或钾盐等碱金属盐；锰盐、镁盐或钙盐等碱土金属盐；或铵盐或四烷基铵盐〔即NX4+(其中，X是C1-4烷基)〕。药用盐是保持了本发明化合物所需的生物活性且不会产生不良的毒性作用的盐。
施用方法
本文公开的活性化合物可通过任何合适的方式施用于患者眼中，但较好的是，通过将活性化合物的液体或凝胶状悬浮液以滴剂、喷雾剂或凝胶的形式加以施用。或者，可将活性化合物以脂质体的形式施用于眼中。此外，可通过泵-导管系统将活性化合物注入泪膜中。本发明的另一种实施方式是，将活性化合物加入到连续释放式或选择性释放式装置(如膜)中，这些膜例如是(但不限于)OcusertTM系统(加利福尼亚州Palo Alto市Alza公司产品)中所用的那些。作为又一种实施方式，可使活性化合物含于、载于或附加在眼睛上面的隐形眼镜上。本发明的再一种实施方式是，用药签或海绵浸蘸活性化合物，然后施用于眼睛表面。本发明的还有一种实施方式是，将活性化合物加入到液体喷雾剂中，然后施用于眼睛表面。本发明的再有一种实施方式是，将活性化合物直接注入泪组织中或注入眼睛表面。
局部用溶液中的活性化合物的量应足以能使该活性化合物在患者眼睛表面上达到约10-7-10-1摩尔/升(更好的为约10-6-10-1摩尔/升)的溶解浓度，以刺激泪分泌或促进鼻泪管畅通。
根据施用的活性化合物的具体制剂的溶解性，促进泪分泌或鼻泪管畅通的日剂量可分成一个或几个单位剂量施用。UTP的总日剂量可在约0.25-50mg/ml的浓度范围，具体取决于患者的年龄和症状。目前，UTP的较佳单位剂量为约1至100mg，每日施用2至6次。
有些式I、III和IV化合物可用本领域技术人员周知的方法制得；有些是市场上有售的，例如，可从密苏里州St.Louis市Sigma Chemical公司购得。式II化合物可用已知方法或P.Zamecnik等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA89，838-42(1981)及K.Ng和L.E.Orgel，Nucleic Acids Res.，15(8)，3572-80(1977)中所述的它们的改进方法制得。
含活性化合物的局部用溶液还可含生理上相容的载体，这些载体是眼科领域的技术人员使用常用标准能够选择的。这些载体可选自已知的眼科用载体，包括(但不限于)盐水溶液、水溶性聚醚(如聚乙二醇)、乙烯类聚合物(如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯酮)、纤维素衍生物(如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素)、石油衍生物(如矿物油和白矿脂)、动物脂肪(如羊毛脂)、丙烯酸聚合物(如羧基聚亚甲基凝胶)、植物脂肪(如花生油)和多糖(如葡聚糖)、葡糖氨基聚糖(如透明质酸钠)和盐(如氯化钠和氯化钾)。
除所述局部施用的方法之外，有各种全身施用本发明化合物的方法。其中的一个方法是，让患者吸入活性化合物的可吸入颗粒的气雾剂悬浮液。活性化合物可通过肺或通过鼻泪管与泪组织接触，然后以药学有效量与泪腺接触而被血液吸收。可吸入的颗粒可以是液体或固体其粒径足够地小，可在吸入后通过嘴和喉；粒径在约1至10微米(更好的为1至5微米)之间的颗粒一般被认为是可吸入的。
向患者眼睛系统施用活性化合物的另一种方法是，以液体配方的滴眼剂或洗眼液或滴鼻剂的形式施用液/液悬浮液，或者让患者吸入可吸入颗粒的喷鼻剂。用于喷鼻剂或滴鼻剂或滴眼剂的活性化合物的液体药学组合物可用本领域技术人员已知的技术将活性化合物与合适的载体(如无菌无热原的水或无菌盐水)混合而制得。
全身施用活性化合物的其它方法是口服，在该方法中，含式I、II、III或IV的化合物的药学组合物呈片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬质或软质胶囊、或糖浆或酏剂的形式。拟用于口服的组合物可用本领域已知的任何制备药学组合物的方法加以制备，这些组合物可含一种或多种选自甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂的药剂以提供药学上一流且可口的制剂。片剂含活性成分及适合制造片剂的无毒的药用赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、白明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不包衣或用已知方法包衣，以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收，从而得到较长时间的持续作用。例如，可使用延时材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。口服用制剂还可以是活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬质明胶胶囊的形式，或者可以是活性成分与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软质明胶胶囊的形式。
向患者眼睛全身施用活性化合物的另一种方法是，将活性化合物制成栓剂形式，这样，通过全身吸收和循环，治疗有效量的化合物到达眼睛。
全身施用活性化合物的又一种方法是，在进行外科手术时以凝胶、霜剂或液体悬浮液的形式直接滴注治疗有效量的活性化合物。
本领域的技术人员会明白，如下面的实施例所示，可变更起始物质和采用另外的步骤来制备本发明的化合物。在有些情况下，必须对某些反应性官能团进行保护以使上面的有些转换能够实现。一般地，需要哪些保护基团以及加入和除去这些基团所需的条件是有机合成领域的技术人员所能明白的。
下面的实施例是对本发明的举例说明，但这些实施例不应将本发明的范围或实质限定到实施例中所述的具体方法。本发明的体内实施例是用患干眼病的家兔进行的。干眼病是通过用外科手术将泪液从主泪腺引向泪膜的导管闭合和在用外科手术除去nictitans腺和副泪腺而产生的。本领域的技术人员会明白，用上述家兔模型进行的眼科试验的结果与患干眼病的人有密切的关联性，因此，这些结果提供了对人的治疗效果的准确判断。
                             实施例1
                刺激大鼠结膜标本中的粘蛋白释放
往12周龄的Sprague-Dawley系雄性大鼠(由麻萨诸塞州Wilmington市CharlesRiver实验室购得)的腹膜内注射戊巴比妥钠(1300mg/kg)，将其宰杀，在其眼睛表面滴加20μL用泪缓冲液(106.55mM NaCl、26.1mM NaHCO3、18.7mMKCl、1.0mM MgCl2、0.5mM NaH2PO4、1.1mM CaCl2和10mM HEPES，pH7.45)稀释过的1％利多卡因，维持10分钟。从各个眼睛中取下从眼睑伸至角膜和从中间的眦伸至侧边的眦的下结膜并置于滤纸上。在纵向的一半位置切割各结膜，然后将所得的4片结膜在有或没有激动剂的结膜细胞生长培养基(加利福尼亚州San Diego市Clonetics公司产品)中在一半强度的Karnovsky氏溶液(2.5％戊二醛和2％仲多醛，在卡可酸盐缓冲液中，pH7.4)于4℃培育1小时，浸入甲基丙烯酸盐溶液中，切成3μm的切片。将从各片组织得到的6块切片用阿辛蓝(pH5)和过碘酸-Schiff试剂(AB-PAS)进行着色。用160倍的光显微镜(带正方形的加标目镜标线片的显微镜)和蔽光框对各切片中的含粘蛋白的杯状细胞的数目进行计数。在未刺激的结膜组织培养物中，杯状细胞具有确定的边沿并由于各杯状细胞顶部中的含粘蛋白的分泌细粒而着上深色。刺激之后，将粘蛋白细粒释放到培养基中。对每单位面积(0.16mm2)中的静止的含粘蛋白杯状细胞的数目进行计数并加以平均。每单位面积中的含粘蛋白杯状细胞数目的减少显示了粘蛋白分泌的增加，因为着色是由非分泌出来的细胞产生的。数据用相对于对照(未处理过的)组织的数值的平均百分比表示的。本实施例的方法得自此处引作参考的D.Dartt等，Exp.Exp.Eye Res，63，27(1996)。
                            实施例2
                       细胞内钙的测定
用最终浓度为3μM的Fura-2/AM使生长在涂有vitrogen的盖片上的大鼠结膜细胞在37℃负荷30分钟。然后将这些细胞在NaCl林格氏溶液中洗涤，并在荧光测定室中制作成标本。为降低Fura-2从细胞渗漏到细胞外空间的比率和避免探头的时间依赖性区域化，所有的[Ca2+]i测定在25℃进行。在该温度，未观察到表明探头区域化的小泡光斑。
用连接在Zeiss Axiovert IM35显微镜上的模微量荧光光度仪(新泽西州Edison市SPEX Industries公司产品)进行在单一的大鼠结膜上皮细胞中的[Ca2+]i测定。该系统装有氙灯、电子束分裂器、2个单色器和使细胞荧光在340和380nm的交替波长激发(发射波长＞450nm)的旋转斩波器镜。用装有可将来自邻近细胞的信号排除的小孔(孔径3-5μm)的光度计测定来自单个细胞的荧光信号。
加入激动剂之后，用含1.5×10-4M洋地黄皂甙和10-3M MnCl2的NaCl林格氏溶液消除荧光信号。从Fura-2/AM负载过的细胞的数据中减去与未负载过的细胞中的本底荧光相当的各发射波长的剩余信号，然后取340/380nm之比。用外部校准标准和由G.Grynkiewicz等(J.Biol.Chem.，260，3440-3450(1985))导出的公式将340/380nm之比转换成实际[Ca2+]i测定值，在由G.Grynkiewicz等导出的公式中，所用的是双波长测定：[Ca2+]i＝K〔(RX-RO)/(-RS-RX)〕，其中，RO和RS分别表示在零Ca2+和饱和Ca2+的比率，RX表示实验比率，K是Kd/(FO/FS)，其中，Kd作为Fura-2在25℃的有效离解常数，为1.57×10-7M，FO和FS分别表示零Ca2+和饱和Ca2+时的在380nm的荧光强度。本实施例的方法得自此处引作参考的R.Boucher等，美国专利No.5,292,498。
                            实施例3
           家兔干性角膜结膜炎模型中的干眼病发作的逆转
干性角膜结膜炎(KCS)是通过用外科手术将泪腺排泄管闭合和除去瞬膜、nictitans腺和副泪腺而在8只新西兰白种家兔的右眼中产生的。在8周里，对所有的家兔均不予处理，如前所述(J.Gilbard等，Ophthalmol，96，677(1978))，取0.1-0.4μL泪试样，测定升高了的泪膜摩尔渗透压浓度，由此确认KCS。用防腐的等渗压缓冲溶液制备UTP或其类似物的3.0mmol溶液。在上述家兔中的4只上每日滴加1滴(10μL)UTP或其类似物的溶液进行处理，但周末除外。将其余的4只未处理的家兔引作对照。在处理开始之后，在第一次用药之前的星期一的早晨，从所有的家兔中取0.1-0.4μL泪试样以进行摩尔渗透压浓度测定。在第20周，将动物宰杀并通过用阿辛蓝和过碘酸-Schiff试剂染色测定杯状细胞密度(D.Dartt等，Exp.Eye Res.，67，27(1996))。
设计本实验是为了说明UTP和类似物使升高了的泪膜摩尔渗透压浓度下降和使结膜杯状细胞密度增大，从而使家兔干性角膜结膜炎模型中的眼睛表面疾病的发作发生了逆转。本实施例的方法得自此处引作参考的J.Gilbard等，Arch.Ophthal，112，1614(1994)。
                           实施例4
                    家兔的急性眼睛耐受性
将U2P4〔P1，P4-二(尿苷四磷酸)，四钠盐〕配制成等渗压水溶液，在一系列实验中局部施用于白种家兔的眼睛中，以提供U2P4急性眼睛安全性的明显指标。实验是根据GLP指南进行的。用改进的Draize试验确定U2P4是否可施用于眼睛。
在这些实验中，使用的是健康的成年雄性新西兰白兔(体重2-2.5kg)。这些白兔得自Elevage Scientifique des Dombes(法国Chantillon sur Charlaronne)。对这些白家兔每日进行观察，看是否有患病的迹象，仅将没有眼睛异常的健康的白兔用于下面的实验。将白兔圈养在标准笼子里，这些笼子放置在一个环境条件得到控制的房间里。在实验期间，白兔可自由地摄取食物和水。在所有实验中，每日用水和氯化钠将受试化合物配制成等渗压溶液。
本实验是一个开放的实验，在本实验中，通过多次50μL滴注(20分钟内5次)将浓度为5.0％的U2P4输入3只白兔右眼的结膜囊中。在最后一次灌注后0、1、2和3小时，根据改进的Draize等级，将3只白兔确定为对结膜、角膜和虹膜的临床眼睛安全等级。在白兔的左眼滴注生理盐水，用作对照。
浓度为5.0％的U2P4的眼睛安全性结果显示，仅1只白兔(双眼)有轻微的结膜发红(1级，将严重性从小到大分成0至4级进行评分)。而在结膜、角膜和虹膜发红、球结膜水肿和流泪水等其它方面的评分则均为零(见后面所附报告中的表2)。在所有试验例中，施用安慰剂的结果也均为零。因此，可认为施用U2P4对眼睛是安全的。
                           实施例5
                    对家兔的角膜麻醉作用
将U2P4〔P1，P4-二(尿苷四磷酸)，四钠盐〕配制成等渗压水溶液，并局部施用于白兔的眼睛中，以提供U2P4急性眼睛安全性的明显指标。实验是根据GLP指南进行的。
在这些实验中，使用的是健康的成年雄性新西兰白兔(体重2-2.5kg)。这些白兔得自Elevage Scientifique des Dombes(法国Chantillon sur Charlaronne)。对这些白兔每日进行观察，看是否有患病的迹象，仅将没有眼睛异常的健康的白兔用于下面的实验。将白兔圈养在标准笼子里，这些笼子放置在一个环境条件得到控制的房间里。在实验期间，白兔可自由地摄取食物和水。在所有实验中，每日用水和氯化钠将受试化合物配制成等渗压溶液。
通过多次50μL滴注(20分钟内5次)将浓度为5.0％的U2P4输入3只白兔右眼的结膜囊中并在最后一次灌注后5、10、20、30、40、50和60分钟，用Cochet氏触觉测量器评价角膜麻醉作用。角膜麻醉由引起眨眼反应所需的角膜机械刺激次数进行评价。在白兔的左眼滴注生理盐水，用作对照。
由于在向白兔的右眼施用浓度为5.0％的U2P4后没有出现任何角膜麻醉作用(见图1)，这进一步显示了浓度为5.0％的U2P4的安全性。
图1所示的是5次滴注5.0％U2P4后引起眨眼反应所需的机械刺激次数。与盐水(左眼)相比，U2P4未显示出角膜麻醉作用。
                           实施例6
                       家兔的泪液分泌
将U2P4〔P1，P4-二(尿苷四磷酸)，四钠盐〕配制成等渗压水溶液，并局部施用于白兔的眼睛中，进行泪分泌实验，作为对U2P4对正常家兔的效力的衡量。
在这些实验中，使用的是健康的成年雄性新西兰白兔(体重2-2.5kg)。这些白兔得自Elevage Scientifique des Dombes(法国Chantillon sur Charlaronne)。对这些白兔每日进行观察，看是否有患病的迹象，仅将没有眼睛异常的健康的白兔用于下面的实验。将白兔圈养在标准笼子里，这些笼子放置在一个环境条件得到控制的房间里。在实验期间，白兔可自由地摄取食物和水。在所有实验中，每日用水和氯化钠将受试化合物配制成等渗压溶液。
往在不同组中的8只白兔的右眼的结膜囊中滴注50μL的0.5％、5.0％和8.5％U2P4，每日5次，持续14日。在第1、7和14日的第一次和最后一次灌注后的0、5、15、30和60分钟，用Schirmer试验带测定泪分泌。将所得结果与另外的施用盐水的和未处理的对照组进行比较。
与盐水对照组相比，3种浓度的U2P4在60分钟的时间里均使兔眼的泪分泌增加了(见图2)。
图2所示的是在兔眼中施用3种浓度的U2P4单剂后60分钟产生的泪分泌效果。与盐水对照相比，3种浓度的U2P4均增加了泪分泌。数据是以8只家兔的平均值表示的。
上面对本发明及利用本发明的方式和方法进行了完整、清楚、简明和准确地说明，使本领域的技术人员能利用本发明。应明白，可在不偏离权利要求书所述的本发明的实质和范围的情况下对前面所述的本发明的优选实施方式进行变更。为具体指出和明确保护视作本发明的主题，下面的权利要求书对本说明书作了结论。

Claims (16)

1.一种适合局部施用于眼睛的无菌制剂，它包含：
有效量的可激活泪组织中的嘌呤能受体的化合物，该化合物选自式I所示的尿苷5’-三磷酸，式II所示的二核苷酸，式IV所示的胞苷5’-三磷酸，及它们的活性类似物和衍生物，以及它们的药用盐；
生理上相容的载体，所述载体选自电解质水溶液、聚醚、乙烯类聚合物、丙烯酸聚合物、羊毛脂和葡糖氨基聚糖；
由此，该制剂可促进需要此类治疗的患者的泪组织分泌眼泪：
                              式I
式中，X1、X2和X3各独立地表示O-或S-；
R1是O、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基；
R2是H或Br；
二核苷酸用通式II表示：
                              式II
Figure C9880326100022
式中，X是氧、亚氨基、亚甲基或二氟亚甲基；
n＝0或1；
m＝0或1；
n+m＝0、1或2；
B和B’各独立地表示分别通过9或1位而连接的式IIa中的嘌呤残基或式IIb中的嘧啶残基：
                       式IIa
Figure C9880326100031
R3是氢或NHR′，
R1和8-HNR’基团中的R’选自以下基团：氢；芳基C1-6烷基，其中的芳基部分可任意地具有官能团；烷基或具有官能团的烷基；ω-A-烷基-CONH-烷基-和ω-A-烷基-NHCO-烷基-，其中，A是氨基、巯基、羟基或羧基；
R2是O或不存在，
R1和R2一起形成一个可在4′和5′位被任意取代的5元稠合咪唑环；式IIb
式中，R4是羟基、巯基、氨基、氰基、芳烷氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二烷基氨基，二个烷基可任意地连接，形成杂环；
R5是氢、酰基、C1-6烷基、芳酰基、C1-6烷酰基、苯甲酰基或磺酸盐或酯；
R6是羟基、巯基、烷氧基、芳烷氧基、C1-6烷硫基、C1-5二取代的氨基、三唑基、烷氨基或二烷基氨基，其中，二个烷基可任意地连接，形成杂环，或者与N3连接，形成可任意取代的环；
R7是氢、羟基、氰基、硝基；链烯基，所述链烯基部分可任意地通过氧与烷基或芳基连接，形成在与氧相邻的碳上被任意取代的环；取代的炔基、卤素、烷基、取代的烷基、全卤甲基、C2-6烷基、C2-3链烯基、或取代的乙烯基、C2-3炔基或取代的炔基；或者，R6-R7可通过R6上的N或O结合在一起，形成5或6元饱和的或不饱和的环，这样的环可含其自身具有官能性的取代基；其条件是，当R8是氨基或取代的氨基时，R7是氢；
R8是氢、烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、甲酰氨基甲基、羧甲基、甲氧基、甲硫基、苯氧基或苯硫基；
                       式IV
Figure C9880326100041
式中，R1、X1、X2和X3的定义与式I中的相同；
R5和R6为H，而R7不存在，在N-3与C-4之间有双键，或
R5、R6和R7一起为-CH＝CH-，形成在N-4与C-4之间有双键的从N-3至N-4的环，其中，亚乙烯基环的4位或5位可任意地被取代。
2.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述生理上相容的载体选自电解质水溶液、聚醚、乙烯类聚合物、丙烯酸聚合物、羊毛脂和葡糖氨基聚糖。
3.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，式II的酰基包含烷基或芳基，所述烷基含1-4个碳原子，所述包括芳基是苯基，其中的烷基和芳基被选自卤素、羟基、C1-4烷基、C6-12芳基、C6-12芳烷氧基、羧基、氰基、硝基、磺酰氨基、磺酸盐或酯、磷酸盐或酯、磺基、氨基和取代的氨基的取代基取代，其中，所述取代的氨基被C1-4烷基单个或双重取代，当双重取代时，二个烷基可任意地连接，形成杂环。
4.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，B和B’是在N-1位与核糖基连接的尿嘧啶，当X是氧时，磷酸酯的总数可等于3或4。
5.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述核糖基部分呈D型。
6.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述核糖基部分呈L型。
7.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述核糖基部分呈D和L型。
8.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述二核苷酸是P1，P4-二(尿苷5’-P2，P3-亚甲基四磷酸)。
9.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述二核苷酸是P1，P4-二(尿苷5’-P2，P3-二氟亚甲基四磷酸)。
10.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述二核苷酸是P1，P4-二(尿苷5’-P2，P3-亚氨基四磷酸)。
11.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述二核苷酸是P1，P4-二(4-硫代尿苷5’-四磷酸)。
12.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述二核苷酸是P1，P4-二(3，N4-亚乙烯基胞苷5’-四磷酸)。
13.如权利要求1所述的无菌制剂，其中，所述化合物呈粒径为1-10微米的颗粒形式。
14.尿苷5’-三磷酸、P1，P4-二(尿苷四磷酸)、腺苷5’-三磷酸，胞苷5’-三磷酸及它们的活性类似物和衍生物在制备刺激泪组织分泌泪液的药物中的应用。
15.可激活泪组织中的嘌呤能受体的化合物在制备用于治疗角膜损伤的药物中的应用，其中，所述可激活泪组织中的嘌呤能受体的化合物选自尿苷5’-三磷酸、胞苷5’-三磷酸和式II所示的二核苷酸及它们的活性类似物和衍生物、药用盐，所述式II及其取代基的定义与权利要求1中的相同。
16.可激活泪组织中的嘌呤能受体的化合物在制备用于治疗角膜损伤的药物中的应用，其中，所述可激活泪组织中的嘌呤能受体的化合物选自尿苷5’-三磷酸、胞苷5’-三磷酸和式II所示的二核苷酸及它们的活性类似物和衍生物、药用盐，所述式II及其取代基的定义与权利要求1中的相同。
CNB988032619A 1997-02-06 1998-02-06 用嘌呤能受体激动剂治疗干眼病的方法 Expired - Lifetime CN1151775C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/797,472 1997-02-06
US08/797,472 US5900407A (en) 1997-02-06 1997-02-06 Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1250369A CN1250369A (zh) 2000-04-12
CN1151775C true CN1151775C (zh) 2004-06-02

Family

ID=25170925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988032619A Expired - Lifetime CN1151775C (zh) 1997-02-06 1998-02-06 用嘌呤能受体激动剂治疗干眼病的方法

Country Status (20)

Country Link
US (6) US5900407A (zh)
EP (1) EP1003474B1 (zh)
JP (3) JP3652707B2 (zh)
KR (1) KR100378443B1 (zh)
CN (1) CN1151775C (zh)
AT (1) ATE428400T1 (zh)
AU (1) AU735684B2 (zh)
BR (1) BR9809562A (zh)
CA (1) CA2280183C (zh)
DE (1) DE69840746D1 (zh)
DK (1) DK1003474T3 (zh)
ES (1) ES2325892T3 (zh)
HK (1) HK1025915A1 (zh)
ID (1) ID23375A (zh)
MY (1) MY120023A (zh)
NO (1) NO329118B1 (zh)
NZ (1) NZ337405A (zh)
PT (1) PT1003474E (zh)
WO (1) WO1998034593A1 (zh)
ZA (1) ZA98979B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106729718A (zh) * 2010-09-10 2017-05-31 参天制药株式会社 以组合p2y2受体激动剂和透明质酸或其盐为特征的干眼症治疗剂

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6423694B1 (en) * 1996-02-21 2002-07-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating otitis media with uridine triphosphates and related compounds
US6420347B1 (en) * 1997-03-27 2002-07-16 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating ciliary dyskinesia with uridine triphosphates and related compounds
US5900407A (en) * 1997-02-06 1999-05-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds
US6673779B2 (en) * 1996-03-27 2004-01-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating ciliary dyskinesia with dinucleoside polyphosphate compounds or UTP analogues
US6319908B1 (en) 1996-07-03 2001-11-20 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof
US5763447C1 (en) * 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
US6696425B2 (en) * 1997-02-06 2004-02-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists
US6921755B2 (en) * 1998-02-06 2005-07-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists
US7078391B2 (en) 1997-02-10 2006-07-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating edematous retinal disorders
US6596725B2 (en) 1997-02-10 2003-07-22 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Use of certain dinucleotides to stimulate removal of fluid in retinal detachment and retinal edema
US7223744B2 (en) * 1997-02-10 2007-05-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof
US6872710B2 (en) * 1997-07-25 2005-03-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Di(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof
US6548658B2 (en) * 1997-07-25 2003-04-15 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Di-(uridine 5′)-tetraphosphate and salts thereof
US6462028B2 (en) 1997-07-25 2002-10-08 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of promoting cervical and vaginal secretions
TW593331B (en) * 1997-07-25 2004-06-21 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof
BRPI9810436B1 (pt) 1997-07-25 2015-12-29 Inspire Pharmaceuticals Inc processo para a produção em larga escala de di (5'-tetrafosfato de uridina) e sais do mesmo
DE69905464T2 (de) * 1998-05-22 2004-01-15 Inspire Pharmaceuticals Inc Therapeutische dinucleotide und deren derivate
JP2002533110A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル Ｇタンパク質共役レセプターを使用した目的とする遺伝子の導入
CA2359891A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of promoting mucosal hydration with certain uridine, adenine and cytidine diphosphates and analogs thereof
KR100593723B1 (ko) * 1999-06-30 2006-06-30 야마사 쇼유 가부시키가이샤 디뉴클레오티드 결정
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
EP1221945A4 (en) * 1999-10-20 2005-06-15 Eliezer Rapaport METHOD AND PHARMACEUTICAL AND THERAPEUTIC COMPOSITIONS FOR THE ADMINISTRATION OF ADENOSINE
US6723737B1 (en) * 1999-10-20 2004-04-20 Eliezer Rapaport Methods, pharmaceutical and therapeutic compostions for administering adenosine
US6277855B1 (en) 2000-04-21 2001-08-21 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with nicotinic acetylcholine receptor agonists
US6864243B1 (en) * 2000-05-12 2005-03-08 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating retinal degeneration with purinergic receptor agonists
AU2001260643B9 (en) * 2000-05-30 2006-10-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Ectocornea extension promoters
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6867199B2 (en) 2000-08-21 2005-03-15 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapeutic use
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US7132408B2 (en) * 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US6555675B2 (en) 2000-08-21 2003-04-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleoside polyphosphate compositions and their therapuetic use as purinergic receptor agonists
JP3945625B2 (ja) * 2001-03-30 2007-07-18 株式会社イーエムアイ 角膜上皮障害モデル動物及びそのモデル動物を用いた薬剤の評価方法並びにその評価方法を用いて選択された薬剤
US7629329B2 (en) 2001-06-04 2009-12-08 Tsi Health Sciences, Inc. Method for increasing muscle mass and strength through administration of adenosine triphosphate
GB2394419B (en) 2001-06-25 2005-09-07 Inspire Pharmaceuticals Inc Joint lubrication with p2y purinergic receptor agonists
CN1228053C (zh) * 2001-09-11 2005-11-23 参天制药株式会社 含有二尿苷磷酸的滴眼液
WO2003022858A2 (de) * 2001-09-11 2003-03-20 Nascacell Gmbh Verfahren zum screenen von inhibitoren für die protein-protein-wechselwirkung sowie ribozyme hierzu
WO2003028712A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Universite Libre De Bruxelles Purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for the treatment of activated cd4+ t lymphocyte-mediated immune diseases
US20030109488A1 (en) * 2001-10-11 2003-06-12 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
US20030109508A1 (en) * 2001-10-11 2003-06-12 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
MXPA04003299A (es) * 2001-10-11 2004-07-23 Alcon Inc Metodos para tratar la resequedad ocular mediante una combinacion de un esteroide antiinflamatorio y un secretagogo muc-1.
JP2005532254A (ja) * 2001-11-06 2005-10-27 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 炎症性疾患を治療又は予防する方法
US7084128B2 (en) * 2002-01-18 2006-08-01 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing intraocular pressure
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
EP1560540A4 (en) * 2002-10-18 2008-03-19 Molichem Medicines Inc METHOD FOR TREATING DRY EYES WITH LANTIBIOTICS
US6984628B2 (en) * 2003-07-15 2006-01-10 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions comprising trefoil factor family peptides
EP1753445A4 (en) * 2004-05-06 2009-05-20 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF EYE DISEASES AND EYE TREATMENTS WITH LANTIBIOTIC COMPOSITIONS
US7326683B2 (en) * 2004-05-06 2008-02-05 Molichem Medicines, Inc. Treatment of membrane-associated diseases and disorders using lantibiotic containing compositions
WO2007086044A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Can-Fite Biopharma Ltd. Adenosine a3 receptor agonists for the treatment of dry eye disorders
WO2006082588A2 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
US7368439B2 (en) * 2005-06-15 2008-05-06 Bar - Ilan University Dinucleoside poly(borano)phosphate derivatives and uses thereof
KR100870104B1 (ko) * 2005-11-28 2008-11-26 주식회사 머젠스 안구건조증 치료 및 예방용 조성물
US20080107713A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-08 Orilla Werhner C Contact lens as a sustained drug delivery implant
US20080317819A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Orilla Werhner C Iop lowering drug combination or non-combination loaded contact lens with zonal drug delivery areas
US20090004244A1 (en) * 2007-06-27 2009-01-01 Orilla Werhner C Iris design as a drug depot for zonal drug delivery by contact lens
US20090004245A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-01 Orilla Werhner C Use of an iris simulated layer to allow aesthetic appearance drug loaded contact lens
AU2010203425B2 (en) * 2009-01-09 2015-04-09 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Therapeutic compositions for treatment of corneal disorders
WO2011106697A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Schepens Eye Research Institute Therapeutic compositions for the treatment of dry eye disease
SG184244A1 (en) 2010-04-03 2012-11-29 Praful Doshi Medical devices including medicaments and methods of making and using same
US10413506B2 (en) 2010-04-03 2019-09-17 Praful Doshi Medical devices including medicaments and methods of making and using same including enhancing comfort, enhancing drug penetration, and treatment of myopia
ES2739490T3 (es) 2010-11-16 2020-01-31 Univ Leland Stanford Junior Sistemas para el tratamiento del ojo seco
US9821159B2 (en) 2010-11-16 2017-11-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stimulation devices and methods
KR20140003493A (ko) * 2010-12-28 2014-01-09 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 디쿠아포솔 함유 점안액 및 그 제조 방법, 불용성 석출물 발생의 억제 방법
US11372340B2 (en) * 2011-04-06 2022-06-28 Kla Corporation Method and system for providing a quality metric for improved process control
US9486529B2 (en) 2012-03-26 2016-11-08 Santen Pharmceutical Co., Ltd. Ophthalmic solution comprising diquafosol
EP2967817B1 (en) 2013-03-12 2021-03-10 Oculeve, Inc. Implant delivery devices and systems
US8996137B2 (en) 2013-04-19 2015-03-31 Oculeve, Inc. Nasal stimulation devices and methods
RU2698711C2 (ru) 2014-02-25 2019-08-29 Окулив, Инк. Составы полимеров для носослёзной стимуляции
CA2956176A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Oculeve, Inc. Stimulation patterns for treating dry eye
CA2965514A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Oculeve, Inc. Contact lens for increasing tear production
EP3209372B1 (en) 2014-10-22 2020-07-15 Oculeve, Inc. Stimulation devices for treating dry eye
EP3209371A4 (en) 2014-10-22 2018-10-24 Oculeve, Inc. Implantable nasal stimulator systems and methods
CA2987882A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for dry eye characterized by being applied to eye of dry eye patient wearing soft contact lens
US10426958B2 (en) 2015-12-04 2019-10-01 Oculeve, Inc. Intranasal stimulation for enhanced release of ocular mucins and other tear proteins
US10252048B2 (en) 2016-02-19 2019-04-09 Oculeve, Inc. Nasal stimulation for rhinitis, nasal congestion, and ocular allergies
WO2017192572A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Oculeve, Inc. Intranasal stimulation for treatment of meibomian gland disease and blepharitis
CN110022755A (zh) 2016-12-02 2019-07-16 奥库利维公司 用于干眼症预测和治疗建议的设备和方法
JP6716800B2 (ja) 2018-02-28 2020-07-01 参天製薬株式会社 ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物
JP7526718B2 (ja) 2019-02-27 2024-08-01 参天製薬株式会社 ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物
MA55805A (fr) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V Inc Métodes de modulation de l'activité immunitaire
KR102656181B1 (ko) * 2019-08-27 2024-04-08 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 디쿠아포솔 또는 그 염 및 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 안과용 조성물
KR20210110055A (ko) * 2020-02-28 2021-09-07 주식회사 종근당바이오 P1, p4-디(우리딘 5'-)테트라포스페이트 나트륨염 4 수화물 결정형 a의 제조방법
KR102548710B1 (ko) 2020-12-24 2023-06-28 주식회사 종근당 디쿠아포솔 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 토코페롤을 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약제학적 조성물

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2330902A1 (de) * 1973-06-18 1975-03-20 Helmut Dr Med Zander Heilungsfoerderndes und vorbeugendes, zur aeusserlichen oertlichen anwendung auf der haut und im auge fuer mensch und tier bestimmtes arznei- bzw. hautpflegemittel
US4380239A (en) 1979-12-20 1983-04-19 The Hospital For Sick Children Intubation of lacrimal ducts
US4658816A (en) 1984-11-14 1987-04-21 Concept Incorporated Lighted canaliculus intubation sets
US4868154A (en) * 1986-02-19 1989-09-19 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with melanocyte stimulating hormones
US4753945A (en) * 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US4921485A (en) 1988-09-28 1990-05-01 Griffiths John D Catheter for use in the surgical correction of a nasolacrimal duct obstruction
US5062831A (en) 1988-09-28 1991-11-05 Griffiths John D Catheter for use in the surgical correction of a nasolacrimal duct obstruction
US5021043A (en) 1989-09-11 1991-06-04 C. R. Bard, Inc. Method and catheter for dilatation of the lacrimal system
US5169386A (en) 1989-09-11 1992-12-08 Bruce B. Becker Method and catheter for dilatation of the lacrimal system
US5292498A (en) * 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
US5345948A (en) 1993-04-08 1994-09-13 Donnell Jr Francis E O Method of performing translactrimal laser dacryocystorhinostomy
US5900407A (en) * 1997-02-06 1999-05-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds
DE69736468T2 (de) * 1996-03-27 2007-03-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung der ziliardyskinesie mit uridintriphosphaten und verwandten verbindungen
US5789391A (en) * 1996-07-03 1998-08-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sinusitis with uridine triphosphates and related compounds
US5763447C1 (en) * 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
US6921755B2 (en) 1998-02-06 2005-07-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists
US6696425B2 (en) 1997-02-06 2004-02-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists
TW567456B (en) * 2001-02-15 2003-12-21 Au Optronics Corp Apparatus capable of improving flicker of thin film transistor liquid crystal display
FR2904554B1 (fr) * 2006-08-04 2010-11-05 Zheng Xu Lipides moleculaires heterogenes cytotropes (lmhc), procede de preparation, et methodes de traitement de patients porteurs de cancers multiples

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106729718A (zh) * 2010-09-10 2017-05-31 参天制药株式会社 以组合p2y2受体激动剂和透明质酸或其盐为特征的干眼症治疗剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP4664027B2 (ja) 2011-04-06
US6916794B2 (en) 2005-07-12
DE69840746D1 (de) 2009-05-28
NO993777L (no) 1999-10-05
JP2001504858A (ja) 2001-04-10
CN1250369A (zh) 2000-04-12
EP1003474B1 (en) 2009-04-15
JP2010111676A (ja) 2010-05-20
JP2005015491A (ja) 2005-01-20
US20080009463A1 (en) 2008-01-10
US7759322B2 (en) 2010-07-20
WO1998034593A1 (en) 1998-08-13
PT1003474E (pt) 2009-06-26
CA2280183A1 (en) 1998-08-13
MY120023A (en) 2005-08-30
BR9809562A (pt) 2001-10-02
ZA98979B (en) 1999-02-19
DK1003474T3 (da) 2009-07-20
EP1003474A1 (en) 2000-05-31
US7235535B2 (en) 2007-06-26
AU6324198A (en) 1998-08-26
NO329118B1 (no) 2010-08-30
US20020103157A1 (en) 2002-08-01
HK1025915A1 (en) 2000-12-01
JP3652707B2 (ja) 2005-05-25
US6887858B1 (en) 2005-05-03
NO993777D0 (no) 1999-08-04
JP5373576B2 (ja) 2013-12-18
AU735684B2 (en) 2001-07-12
US20050197316A1 (en) 2005-09-08
NZ337405A (en) 2001-07-27
US5900407A (en) 1999-05-04
KR20000070848A (ko) 2000-11-25
ID23375A (id) 2000-04-20
US8097600B2 (en) 2012-01-17
ES2325892T3 (es) 2009-09-23
US20100330164A1 (en) 2010-12-30
ATE428400T1 (de) 2009-05-15
CA2280183C (en) 2008-04-22
KR100378443B1 (ko) 2003-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1151775C (zh) 用嘌呤能受体激动剂治疗干眼病的方法
CN1262556C (zh) 特定的二核苷酸和它们作为粘膜纤毛清除和纤毛颤动频率调节剂的应用
JP5247686B2 (ja) ＰＰＡＲδアゴニスト含有医薬
JP2005145961A (ja) 角結膜障害の治療剤
US6696425B2 (en) Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists
CN1575181A (zh) 在视网膜疾病中用二核苷酸多磷酸促进液体的去除
CN1612739A (zh) 治疗或预防炎性疾病的方法
CN1413113A (zh) 使用嘌呤能受体激动剂治疗胃肠道疾病的方法
Barrett et al. Heterogeneity of mast cells in the tissues of the respiratory tract and other organ systems
CN1535138A (zh) 治疗眼干综合症的包含n-乙酰-半胱氨酸的眼科组合物
EP1428538B1 (en) Ectocornea extension promoters
KR100718030B1 (ko) 변형성 관절증 치료제
SU1395315A1 (ru) Способ моделировани глаукомы
WO2000015210A2 (en) Use of mycophenol acid and its derivatives for the treatment of virus diseases
MXPA99007235A (en) Method of treating dry eye disease with purinergic receptor agonists
Kastl 199 JUVENILE CORNEAL EPITHELIAL DYSTROPHY 371.51
WO2007114315A1 (ja) 角結膜障害治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1025915

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: MSD CORP.

Free format text: FORMER OWNER: INSPIRE PHARMACEUTICALS, INC.

Effective date: 20150727

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150727

Address after: new jersey

Patentee after: Schering Corporation

Address before: North Carolina

Patentee before: Inspire Pharmaceuticals, INC.

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20040602