JP6716800B2 - ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物 - Google Patents
ジクアホソルおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物 Download PDFInfo
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Description
本組成物は、好ましくは、K値が17〜90のポリビニルピロリドンを含む。
本組成物は、好ましくは、K値が90のポリビニルピロリドンを含む。
本組成物は、好ましくは水性である。
本組成物の粘度は、好ましくは、25℃において1〜500mPa・sである。
本組成物において、前記ジクアホソルの塩は、好ましくは、ジクアホソルナトリウムである。
本組成物は、好ましくは、1回1〜5滴、1日1〜6回点眼投与される。
本組成物は、さらに好ましくは、1回1〜2滴、1日3回または4回点眼投与される。
本組成物は、好ましくは、K値が17〜90のポリビニルピロリドンを含む。
本組成物は、好ましくは、K値が90のポリビニルピロリドンを含む。
本明細書において、「(w/v)%」は、本発明の眼科用組成物100mL中に含まれる対象成分の質量(g)を意味する。
キトサン誘導体としては、例えば、キトサン−N−アセチルシステインなどが挙げられる。
正常雄性白色ウサギを用いて、ジクアホソルナトリウムおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物を点眼後の涙液量の経時変化を評価した。
点眼液1:
表1に示す処方表に従い、点眼液1を調製した(表1中、単位はg/100mL)。すなわち、ジクアホソルナトリウム3g、塩化カルシウム(CaCl2)1gおよびキトサン(70/200)(HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH社のProduct Line:ChitoceuticalsのChitosan70/200(Product No.24205))溶液40mLを滅菌精製水に溶解して、pH調節剤を添加し、100mLとして、点眼液1を調製した。なお、キトサン(70/200)溶液については、キトサン(70/200)1.5gを、希塩酸を用いて酸性とした滅菌精製水を加温しながら溶解して、pH調節剤を添加し、100mLとして調製した。ここで、キトサン(70/200)とは、脱アセチル化度が70%、1%水溶液の粘度評価値が約200mPa・sのキトサンであることを示す。
表1に示す処方表に従い、点眼液1と同様に点眼液2、3の各点眼液を調製した。
点眼液4として、ドライアイ治療薬として使用されている「ジクアス(登録商標)点眼液3%」(参天製薬株式会社製)を使用した。点眼液4は、水1mL中、有効成分としてジクアホソルナトリウムを30mg含有し、添加物として塩化カリウム、塩化ナトリウム、クロルヘキシジングルコン酸塩液、リン酸水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、pH調節剤を含有する。
点眼液5として、点眼液4の基剤を使用した。
正常雄性白色ウサギ(計44匹88眼)にベノキシール(登録商標)点眼液0.4%(参天製薬株式会社製)を点眼し、局所麻酔を施した。3分後に下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入し、挿入1分後に抜き取り、濡れた部分の長さ(涙液量)を読み取った。これを前値とした。次に、各点眼液1〜5を1回点眼した(一群4匹8眼)。下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入する3分前に、ベノキシール(登録商標)点眼液0.4%(参天製薬株式会社製)を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼30分後に、下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入し、挿入1分後に抜き取り、濡れた部分の長さ(涙液量)を読み取った。
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量(mm/分)として算出した。
各測定時間におけるΔ涙液量(mm/分)を表2に示す。なお、各値は8眼の平均値である。
添加物としてカチオン性ポリマーであるキトサンを使用した場合(点眼液1、2)、点眼30分後においても高いΔ涙液量を示したことから、ジクアホソルナトリウムおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物は、優れた涙液量増加作用を有することが示された。
試験1と同様に正常雄性白色ウサギを用いて、ジクアホソルナトリウムおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物を点眼後の涙液量を評価した。
点眼液6:
表3に示す処方表に従い、点眼液6を調製した(表3中、単位はg/100mL)。すなわち、ジクアホソルナトリウム3g、キトサン(オリゴマー)(HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH社のProduct Line:ChitoceuticalsのChitosan Oligomer(Product No.44009))1g、塩化ナトリウム0.51gを滅菌精製水に溶解して、100mLとし、pH調節剤を添加して、点眼液6を調製した。点眼液6で使用したキトサン(オリゴマー)は、脱アセチル化度が75%以上、キトサンの1%水溶液の粘度評価値が約5mPa・s以下である。
表3に示す処方表に従い、点眼液6と同様に点眼液7、8の各点眼液を調製した。点眼液7、8で使用したキトサン N−アセチルシステイン(Poly Sci Tech(登録商標)社のKitopure N−Acetyl−Cysteine Conjugated Chitosan(Catalog No. KITO−7))は、脱アセチル化度が75〜85%、1%水溶液の粘度評価値が約5mPa・s以下である。
試験1に示す点眼液4および5も使用した。
正常雄性白色ウサギ(計18匹36眼)にベノキシール(登録商標)点眼液0.4%(参天製薬株式会社製)を点眼し、局所麻酔を施した。3分後に下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入し、挿入1分後に抜き取り、濡れた部分の長さ(涙液量)を読み取った。これを前値とした。
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量(mm/分)として算出した。
各測定時間におけるΔ涙液量(mm/分)を表4に示す。なお、各値は6あるいは8眼の平均値である。
添加物としてカチオン性ポリマーであるキトサンやキトサン N−アセチルシステインを使用した場合(点眼液6、7)、点眼30分後においても高いΔ涙液量を示したことから、ジクアホソルナトリウムおよびカチオン性ポリマーを含有する眼科用組成物は、優れた涙液量増加作用を有することが示された。
各添加剤がジクアホソルナトリウムの代謝安定性に及ぼす影響を検討した。
点眼液9:
表5に示す処方表に従い、点眼液9を調製した(表5中、単位はg/100mL)。すなわち、ジクアホソルナトリウム1g、塩化ナトリウム3.22g、キトサン(SIGMA ALDRICH社のChitosan low molecular weight(Catalog No. 448869))溶液80mLを滅菌精製水に溶解して、pH調節剤を添加し、100mLとして、点眼液9を調製した。なお、キトサン溶液については、キトサン1gを、希塩酸を用いて酸性とした滅菌精製水を加温しながら溶解して、pH調節剤を添加し、100mLとして調製した。点眼液9で使用したキトサンは、脱アセチル化度が75〜85%、1%水溶液の粘度評価値が約20〜約300mPa・sである。
表5に示す処方表に従い、点眼液9と同様に点眼液10〜20の各点眼液を調製した。
ウサギ血漿90μLと精製水90μLをインキュベータで37℃に保った状態で、ウサギ血漿90μLと精製水90μLに点眼液9〜20をそれぞれ10μLずつ混合した。6時間反応させた後、10%ギ酸溶液を0.3mL添加してよくボルテックスした。その後反応液を100μLとり、900μLの800mMリン酸カリウム/メタノール溶液と混合し、0.45μmフィルターを用いてろ過した。ろ液をHPLCを用いて分析した。
HPLC分析結果からジクアホソルナトリウムの残存率、分解抑制率を算出した。残存率、分解抑制率はそれぞれ以下の式にて計算した。
・分解抑制率(%)=(点眼液9〜19の残存率/点眼液20の残存率)×100
(試験結果)
各点眼液の残存率、および分解抑制率を表6に示す。
添加物としてカチオン性ポリマーであるキトサンを使用した場合、ジクアホソルナトリウムの代謝分解が抑制されたことから、カチオン性ポリマーは、ジクアホソルナトリウムの代謝安定性効果を有することが示された。
カチオン性ポリマーの一種であるPVP共存下でのジクアホソルナトリウムの末梢神経に対する刺激性を検討した。なお、「PVP」は、ポリビニルピロリドンを意味する。「CMC−Na」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを意味する。「HPMC」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味する。「CVP」は、カルボキシビニルポリマーを意味する。
処方液1:
表7に示す処方表に従い、処方液1を調製した(表7中、単位はg/100mL)。すなわち、塩化ナトリウム(8.5g)、リン酸水素ナトリウム水和物(2g)を滅菌精製水に溶解してpH調節剤を添加し、pHを7.5に調整後、全量を100mLに調整し、10倍緩衝液を得た。PVP K30(16g)を滅菌精製水に溶解し、全量を200mLに調整し、8%PVP K30水溶液を得た。10倍緩衝液2mL、8%PVP K30水溶液5mLを量り取り、滅菌精製水で全量を20mLに調整し、pH調整剤を用いてpHを7.5に調整し、処方液1を得た。
表7に示す処方表に従い、処方液2を調製した。すなわち、塩化ナトリウム(8.5g)、リン酸水素ナトリウム水和物(2g)を滅菌精製水に溶解してpH調節剤を添加し、pHを7.5に調整後、全量を100mLに調整し、10倍緩衝液を得た。10倍緩衝液2mL、PVP K90(0.4g)を滅菌精製水に溶解し、pH調整剤を用いてpHを7.5に調整し、全量を20mLとして処方液2を得た。
表7に示す処方表に従い、処方液3を調製した。すなわち、塩化ナトリウム(8.5g)、リン酸水素ナトリウム水和物(2g)を滅菌精製水に溶解してpH調節剤を添加し、pHを7.5に調整後、全量を100mLに調整し、10倍緩衝液を得た。10倍緩衝液2mL、コンドロイチン硫酸ナトリウム(0.06g)を滅菌精製水に添加し、pH調整剤を用いてpHを7.5に調整し、溶解を確認して全量を20mLに調整し処方液3を得た。
表7に示す処方表に従い、処方液3と同様に処方液4〜6を調製した。
培養した末梢神経細胞(ラット後根神経節ニューロン、ロンザジャパンより購入)を、細胞内カルシウム指示蛍光色素を含む緩衝液(FLIPR Calcium 6 Assay Kit、Molecular Devices社)中でインキュベーションした。緩衝液全量の40%を上記の各処方液に置換した。なお、無刺激群および刺激対照群には処方液に代えて緩衝液を同様に処置した。室温下で静置した後、蛍光プレートリーダーを用いてカルシウム指示色素の経時的蛍光測定を開始した。開始から60秒後にジクアホソルナトリウム(終濃度:0.3%)を添加し、蛍光強度の測定を継続した。
ジクアホソルナトリウム添加直前の蛍光強度(RFU)を100%として、添加後の最大蛍光強度(RFUmax)を算出した。
結果を図1に示す。刺激対照群および処方液3〜6では、ジクアホソルナトリウム添加後にRFUが上昇し、103.5%以上のRFUmaxを記録した。一方、PVPを含有する処方液1および2の各群ではRFUmaxはすべて101%未満であった。
何らかの刺激を受容した末梢神経細胞は活動電位を発生して興奮状態となり、活動電位に変換された刺激の信号はその後、中枢神経系へと伝達される。活動電位とはカルシウムイオンを含む陽イオンの細胞内流入によって生じた細胞膜電位変化である。そのため、神経細胞内カルシウムイオン濃度の上昇は、神経細胞の興奮状態を表す指標として実験的に広く用いられている。末梢神経細胞にジクアホソルナトリウムを曝露すると速やかに細胞内カルシウムイオンの蛍光強度に上昇がみられ、神経細胞がジクアホソルナトリウムを刺激として受容し、興奮状態になったことが示された。比較例としたPVPを含まないポリマー処方液3〜6の各群においても同様の刺激応答が認められ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、HPMC、CVPおよびCMC−Naの各ポリマーは、ジクアホソルナトリウムの神経刺激性に対して何ら影響を及ぼさなかった。これに対して、PVPを含む処方液1および2の下では、ジクアホソルナトリウム添加後の神経細胞内カルシウムイオンシグナルの上昇は示されなかった。すなわち、PVPと共存下にあるジクアホソルナトリウムは神経刺激性を示さず、PVPの添加によってジクアホソルナトリウム点眼剤の差し心地感が改善されることが示唆された。
正常雄性白色ウサギを用いて、本組成物の点眼後における涙液量の経時変化を評価した。
点眼液A:
表8に示す処方表に従い、点眼液Aを調製した(表8中、単位はg/100mL)。すなわち、ジクアホソルナトリウム(9g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.6g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.03g)および塩化ナトリウム(1.35g)を滅菌精製水に溶解して50mLとして6倍濃厚液を得た。また、6倍濃厚液10mLと滅菌精製水5mLを混合後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整し、滅菌精製水を加えて20mLとし、3倍濃厚液を得た。PVP K90(4g)を滅菌精製水に溶解し、全量を100gとした後に高圧蒸気滅菌(121℃、20分)し、4.00%(w/w)PVP K90溶液とした。4.00%(w/w)PVP K90溶液6.0gに3倍濃厚液4mLを添加し、滅菌精製水を加え全量12mLに調整後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整することにより、点眼液Aを調製した。
表8に示す処方表に従い、点眼液Bを調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム(9g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.6g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.03g)および塩化ナトリウム(1.35g)を滅菌精製水に溶解して50mLとして6倍濃厚液を得た。また、6倍濃厚液10mLと滅菌精製水5mLを混合後、PVP K30(1.2g)を溶解後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整し、滅菌精製水を加えて20mLとし、3倍濃厚液を得た。3倍濃厚液4mLに、滅菌精製水を加え全量12mLに調整後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整することにより、点眼液Bを調製した。
表8に示す処方表に従い、点眼液Cを調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム(9g)、リン酸水素ナトリウム水和物(0.6g)、エデト酸ナトリウム水和物(0.03g)および塩化ナトリウム(1.35g)を滅菌精製水に溶解して50mLとして6倍濃厚液を得た。また、6倍濃厚液10mLと滅菌精製水5mLを混合後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整し、滅菌精製水を加えて20mLとし、3倍濃厚液を得た。3倍濃厚液4mLに、滅菌精製水を加え全量12mLに調整後、pH調節剤を適宜添加してpHを7に調整することにより、点眼液Cを調製した。
正常雄性白色ウサギ(計12匹24眼)にベノキシール(登録商標)点眼液0.4%(参天製薬株式会社製)を点眼し、局所麻酔を施した。3分後に下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入し、挿入1分後に抜き取り、濡れた部分の長さ(涙液量)を読み取った。これを前値とした。次に、各点眼液A〜Cを1回点眼した(一群4匹8眼。但し、点眼液Cのみ12匹24眼)。下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入する3分前に、ベノキシール(登録商標)点眼液0.4%(参天製薬株式会社製)を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼60分後に、下眼瞼にシルメル試験紙(あゆみ製薬株式会社製)を挿入し、挿入1分後に抜き取り、濡れた部分の長さ(涙液量)を読み取った。
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量(mm/分)として算出した。
点眼後60分におけるΔ涙液量(mm/分)を表8に示す(各値は8眼の平均値、但し、点眼液Cのみ24眼の平均値)。また、本組成物の涙液量増加作用を以下の基準に従って評価した。
++:点眼後60分におけるΔ涙液量(mm/分)が1mm/分以上、4mm/分未満
+:点眼後60分におけるΔ涙液量(mm/分)が0mm/分超乃至1mm/分未満
-:点眼後60分におけるΔ涙液量(mm/分)が0mm/分以下
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
キトサン 0.6g
塩化カルシウム 1.0g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
100mL中
ジクアホソルナトリウム 3g
リン酸水素ナトリウム水和物 0.01〜0.5g
エデト酸ナトリウム水和物 0.0001〜0.1g
ポリビニルピロリドン 0.0001〜10g
塩化ナトリウム 0.01〜1g
pH調節剤 適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
Claims (20)
- ジクアホソルまたはその塩、およびポリビニルピロリドンを含有する眼科用組成物。
- K値が17以上のポリビニルピロリドンを含む、請求項1に記載の眼科用組成物。
- K値が17〜90のポリビニルピロリドンを含む、請求項1または2に記載の眼科用組成物。
- K値が30のポリビニルピロリドンを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- K値が90のポリビニルピロリドンを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 前記ポリビニルピロリドンの濃度が、0.0001〜10%(w/v)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、0.0001〜10%(w/v)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、0.01〜5%(w/v)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、1〜5%(w/v)である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、3%(w/v)である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 点眼剤である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 水性である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 懸濁型または溶解型である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 粘度が25℃において1〜500mPa・sである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 粘度が25℃において1〜100mPa・sである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 前記ジクアホソルの塩が、ジクアホソルナトリウムである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- ドライアイの予防または治療のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 1回1〜5滴、1日1〜6回点眼投与されることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 1回1〜2滴、1日2〜4回点眼投与されることを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
- 1回1〜2滴、1日3回または4回点眼投与されることを特徴とする、請求項1〜19のいずれか1項に記載の眼科用組成物。
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