TW202306572A - 含有迪夸弗索（Ｄｉｑｕａｆｏｓｏｌ）及陽離子性聚合物之眼科用組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係一種眼科用組合物，其係含有迪夸弗索(Diquafosol)或其鹽、及陽離子性聚合物者，且該陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、陽離子性矽酮聚合物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、陽離子性水解角蛋白、陽離子性水解蠶絲、陽離子性水解膠原蛋白、陽離子性水解酪蛋白、陽離子性水解大豆蛋白、陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、氯化二甲基二丙烯基銨之均聚物、己二酸·二甲基胺基羥基丙基二伸乙基三胺共聚物、己二酸·環氧丙基二伸乙基三胺共聚物、及丙烯醯胺·β-甲基丙烯醯氧基乙基三甲基銨甲基硫酸鹽共聚物所組成之群中之至少1種。

Description

含有迪夸弗索(Diquafosol)及陽離子性聚合物之眼科用組合物
本發明係關於一種含有迪夸弗索(Diquafosol)或其鹽、及陽離子性聚合物之眼科用組合物。
迪夸弗索係亦被稱為P 1,P 4-二(尿苷-5')四磷酸或Up4U之嘌呤受體促效劑，具有淚液分泌促進作用，作為含有3%(w/v)濃度之迪夸弗索四鈉鹽之滴眼液(製品名：DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液3%)使用於乾眼症之治療(專利文獻1、非專利文獻1)。迪夸弗索四鈉鹽極易溶於水，且DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液3%係無色透明之無菌水性滴眼劑(非專利文獻1)。
另一方面，陽離子性聚合物係指含有1個或複數個溶解於水時成為陽離子之取代基之聚合物，且使用於各種用途。例如，於日本專利特開2006-321757號公報(專利文獻2)中記載有陽離子性聚合物係自沖洗整髮劑清潔劑時經過洗髮精處理等並使毛髮乾燥為止之毛髮濕潤之階段中，發揮防止乾澀感或黏膩感、毛髮糾結之效果，且亦有助於對乾燥時之毛髮賦予光澤、柔順、順滑、滋潤感、及易打理性等之效果。
又，作為陽離子性聚合物之一種的聚乙烯基吡咯啶酮，於眼科用組合物之領域，例如被用作對於懸浮劑或難溶性化合物之溶解助劑等(專利文獻3)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第3652707號公報 [專利文獻2]日本專利特開2006-321757號公報 [專利文獻3]日本專利特開平1-294620號公報 [非專利文獻]
[非專利文獻1]DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液3% 隨附文件
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題係發現一種迪夸弗索或含有其之鹽之新穎之眼科用組合物。 [解決問題之技術手段]
本發明人等進行潛心研究，結果發現一種眼科用組合物，其係含有迪夸弗索或其鹽、及陽離子性聚合物之眼科用組合物，且該陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、陽離子性矽酮聚合物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、陽離子性水解角蛋白、陽離子性水解蠶絲、陽離子性水解膠原蛋白、陽離子性水解酪蛋白、陽離子性水解大豆蛋白、陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、氯化二甲基二丙烯基銨之均聚物、己二酸·二甲基胺基羥基丙基二伸乙基三胺共聚物、己二酸·環氧丙基二伸乙基三胺共聚物、及丙烯醯胺·β-甲基丙烯醯氧基乙基三甲基銨甲基硫酸鹽共聚物所組成之群中之至少1種；且該眼科用組合物具有較高之淚液量增加作用，陽離子性聚合物具有迪夸弗索或其鹽之代謝穩定性效果。進而，本發明人等發現，含有迪夸弗索或其鹽、及作為陽離子性聚合物之一種的聚乙烯基吡咯啶酮之眼科用組合物未顯示神經刺激性，而具有能夠改善滴眼液之滴眼舒適感、及較高之淚液量增加作用。以下，亦將該等之眼科用組合物稱為「本組合物」。即，本發明係關於以下。
本組合物之特徵在於：其係含有迪夸弗索或其鹽、及陽離子性聚合物之眼科用組合物，且該陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、陽離子性矽酮聚合物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、陽離子性水解角蛋白、陽離子性水解蠶絲、陽離子性水解膠原蛋白、陽離子性水解酪蛋白、陽離子性水解大豆蛋白、陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、氯化二甲基二丙烯基銨之均聚物、己二酸·二甲基胺基羥基丙基二伸乙基三胺共聚物、己二酸·環氧丙基二伸乙基三胺共聚物、及丙烯醯胺·β-甲基丙烯醯氧基乙基三甲基銨甲基硫酸鹽共聚物所組成之群中之至少1種。
本組合物中，上述陽離子性聚合物較佳為選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、及聚乙烯基吡咯啶酮所組成之群中之至少1種。
本組合物中，上述陽離子性聚合物較佳為聚乙烯基吡咯啶酮。
本組合物較佳為含有K值為17以上之聚乙烯基吡咯啶酮。
本組合物較佳為含有K值為17~90之聚乙烯基吡咯啶酮。
本組合物較佳為含有K值為30之聚乙烯基吡咯啶酮。
本組合物較佳為含有K值為90之聚乙烯基吡咯啶酮。
本組合物中，上述陽離子性聚合物更佳為選自由聚葡萄胺糖及聚葡萄胺糖衍生物所組成之群中之至少1種。
本組合物中，上述陽離子性聚合物之濃度較佳為0.00001~10%(w/v)。
本組合物中，上述迪夸弗索或其鹽之濃度較佳為0.0001~10%(w/v)。
本組合物中，上述迪夸弗索或其鹽之濃度更佳為0.01~5%(w/v)。
本組合物中，上述迪夸弗索或其鹽之濃度進而較佳為1~5%(w/v)。
本組合物中，上述迪夸弗索或其鹽之濃度進而更佳為3%(w/v)。
本組合物較佳為滴眼劑。
本組合物較佳為水性。
本組合物較佳為懸浮型或溶解型。
本組合物之黏度較佳為於25℃下為1~500 mPa・s。
本組合物之黏度更佳為於25℃下為1~100 mPa・s。
本組合物中，上述迪夸弗索之鹽較佳為迪夸弗索鈉。
本組合物較佳為用於乾眼症之預防或治療之組合物。
本組合物較佳為1天滴眼投予1~6次，1次1~5滴。
本組合物更佳為1天滴眼投予2~4次，1次1~2滴。
本組合物進而較佳為1天滴眼投予3次或4次，1次1~2滴。
又，本發明亦提供一種含有迪夸弗索或其鹽、及聚乙烯基吡咯啶酮之眼科用組合物。
本組合物較佳為含有K值為17以上之聚乙烯基吡咯啶酮。
本組合物較佳為含有K值為17~90之聚乙烯基吡咯啶酮。
本組合物較佳為含有K值為30之聚乙烯基吡咯啶酮。
本組合物較佳為含有K值為90之聚乙烯基吡咯啶酮。
又，本發明亦提供一種含有迪夸弗索或其鹽、及陽離子性聚合物之乾眼症治療劑。此處，該陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、陽離子性矽酮聚合物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、陽離子性水解角蛋白、陽離子性水解蠶絲、陽離子性水解膠原蛋白、陽離子性水解酪蛋白、陽離子性水解大豆蛋白、陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、氯化二甲基二丙烯基銨之均聚物、己二酸·二甲基胺基羥基丙基二伸乙基三胺共聚物、己二酸·環氧丙基二伸乙基三胺共聚物、及丙烯醯胺·β-甲基丙烯醯氧基乙基三甲基銨甲基硫酸鹽共聚物所組成之群中之至少1種。
又，本發明亦提供一種含有迪夸弗索或其鹽、及聚乙烯基吡咯啶酮之乾眼症治療劑。
又，本發明亦提供一種乾眼症之預防或治療方法，其包含向患者投予含有迪夸弗索或其鹽、及陽離子性聚合物之眼科用組合物。此處，該陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、陽離子性矽酮聚合物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、陽離子性水解角蛋白、陽離子性水解蠶絲、陽離子性水解膠原蛋白、陽離子性水解酪蛋白、陽離子性水解大豆蛋白、陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、氯化二甲基二丙烯基銨之均聚物、己二酸·二甲基胺基羥基丙基二伸乙基三胺共聚物、己二酸·環氧丙基二伸乙基三胺共聚物、及丙烯醯胺·β-甲基丙烯醯氧基乙基三甲基銨甲基硫酸鹽共聚物所組成之群中之至少1種。
又，本發明亦提供一種乾眼症之預防或治療方法，其包含向患者投予含有迪夸弗索或其鹽、及聚乙烯基吡咯啶酮之眼科用組合物。
又，本發明亦提供一種用於乾眼症之預防或治療之含有迪夸弗索或其鹽、及陽離子性聚合物之眼科用組合物。此處，該陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、陽離子性矽酮聚合物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、陽離子性水解角蛋白、陽離子性水解蠶絲、陽離子性水解膠原蛋白、陽離子性水解酪蛋白、陽離子性水解大豆蛋白、陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、氯化二甲基二丙烯基銨之均聚物、己二酸·二甲基胺基羥基丙基二伸乙基三胺共聚物、己二酸·環氧丙基二伸乙基三胺共聚物、及丙烯醯胺·β-甲基丙烯醯氧基乙基三甲基銨甲基硫酸鹽共聚物所組成之群中之至少1種。
又，本發明亦提供一種用於乾眼症之預防或治療之含有迪夸弗索或其鹽、及聚乙烯基吡咯啶酮之眼科用組合物。
又，本發明亦提供一種用於製造用以預防或治療乾眼症之醫藥之含有迪夸弗索或其鹽、及陽離子性聚合物之眼科用組合物之用途。此處，該陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、陽離子性矽酮聚合物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、陽離子性水解角蛋白、陽離子性水解蠶絲、陽離子性水解膠原蛋白、陽離子性水解酪蛋白、陽離子性水解大豆蛋白、陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、氯化二甲基二丙烯基銨之均聚物、己二酸·二甲基胺基羥基丙基二伸乙基三胺共聚物、己二酸·環氧丙基二伸乙基三胺共聚物、及丙烯醯胺·β-甲基丙烯醯氧基乙基三甲基銨甲基硫酸鹽共聚物所組成之群中之至少1種。
又，本發明亦提供一種用於製造用以預防或治療乾眼症之醫藥之含有迪夸弗索或其鹽、及聚乙烯基吡咯啶酮之眼科用組合物之用途。 [發明之效果]
亦如根據後述之試驗結果所明示般，本組合物具有較高之淚液量增加作用。進而，本組合物所含有之陽離子性聚合物具有迪夸弗索或其鹽之代謝穩定性效果。因此，本組合物相較於滴眼投予既有之DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液之情形，期待有更強之乾眼症治療效果。又，既有之DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液需要1天滴眼6次，亦有因滴眼依從性不良導致無法獲得所期待之效果之患者，但本組合物對於乾眼症具有充分之治療效果且減少滴眼次數，期待改善滴眼依從性。進而，既有之DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液含有3%(w/v)濃度之迪夸弗索四鈉鹽，但期待本組合物以更低濃度發揮相同程度或其以上之乾眼症治療效果。又，由於含有迪夸弗索或其鹽、及作為陽離子性聚合物之一種的聚乙烯基吡咯啶酮之眼科用組合物未顯示神經刺激性，故能夠改善滴眼液之滴眼舒適感。
關於本發明，進而詳細地進行說明。
本說明書中，「(w/v)%」表示本發明之眼科用組合物100 mL中所含有之對象成分之質量(g)。
「迪夸弗索」係下述化學結構式所表示之化合物。
[化1]
Figure 02_image001
作為「迪夸弗索之鹽」，只要係作為醫藥所容許之鹽，則無特別限制，可列舉：與鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、及鋅等之金屬鹽；與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、及磷酸等無機酸之鹽；與乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、酸葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、雙羥萘酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等有機酸之鹽；與溴甲烷、及碘甲烷等之四級銨鹽；與溴離子、氯離子、及碘離子等鹵素離子之鹽；與氨之鹽；與三伸乙基二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-脫氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨糖醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、及N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙二胺等有機胺之鹽等。
本發明中，「迪夸弗索或其鹽」亦包含迪夸弗索(游離體)或其鹽之水合物及有機溶劑合物。
於「迪夸弗索或其鹽」存在多晶型及多晶型群(多晶型系統)之情形時，該等多晶型體及多晶型群(多晶型系統)亦包含於本發明之範圍。此處，所謂多晶型群(多晶型系統)係指於根據該等結晶之製造、晶化、保存等條件及狀態，晶形發生變化之情形時之各階段中之各晶形及其整個過程。
作為本發明之「迪夸弗索或其鹽」，較佳為迪夸弗索之鈉鹽，特佳為下述化學結構式所表示之迪夸弗索四鈉鹽(本說明書中，亦簡稱為「迪夸弗索鈉」)。
[化2]
Figure 02_image003
關於迪夸弗索或其鹽，可根據日本專利特表2001-510484號公報所揭示之方法等進行製造。
本組合物可含有迪夸弗索或其鹽以外之有效成分，亦可含有迪夸弗索或其鹽作為唯一之有效成分。
本組合物中之迪夸弗索或其鹽之濃度無特別限定，例如較佳為0.0001~10%(w/v)，更佳為0.001~5%(w/v)，進而較佳為0.01~5%(w/v)，進而更佳為0.1~5%(w/v)，進而亦更佳為1~5%(w/v)，特佳為3%(w/v)。更具體而言，較佳為0.001%(w/v)、0.002%(w/v)、0.003%(w/v)、0.004%(w/v)、0.005%(w/v)、0.006%(w/v)、0.007%(w/v)、0.008%(w/v)、0.009%(w/v)、0.01%(w/v)、0.02%(w/v)、0.03%(w/v)、0.04%(w/v)、0.05%(w/v)、0.06%(w/v)、0.07%(w/v)、0.08%(w/v)、0.09%(w/v)、0.1%(w/v)、0.2%(w/v)、0.3%(w/v)、0.4%(w/v)、0.5%(w/v)、0.6%(w/v)、0.7%(w/v)、0.8%(w/v)、0.9%(w/v)、1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、4%(w/v)、4.5%(w/v)或5%(w/v)。
本發明中，所謂「陽離子性聚合物」係指含有1個或複數個溶解於水時變為陽離子之取代基之聚合物。
陽離子性聚合物中，作為溶解於水時變為陽離子之取代基，無特別限定，例如可列舉一級、二級、或三級胺基、亞胺基、醯亞胺基、醯胺基、及四級銨基。
作為陽離子性聚合物，無特別限定，可列舉選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、陽離子性矽酮聚合物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、陽離子性水解角蛋白、陽離子性水解蠶絲、陽離子性水解膠原蛋白、陽離子性水解酪蛋白、陽離子性水解大豆蛋白、陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、氯化二甲基二丙烯基銨之均聚物、己二酸·二甲基胺基羥基丙基二伸乙基三胺共聚物、己二酸·環氧丙基二伸乙基三胺共聚物、及丙烯醯胺·β-甲基丙烯醯氧基乙基三甲基銨甲基硫酸鹽共聚物所組成之群中之至少1種。其中，本組合物中之陽離子性聚合物較佳為選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、及聚乙烯基吡咯啶酮所組成之群中之至少1種，更佳為選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、及聚乙烯基吡咯啶酮所組成之群中之至少1種。
聚葡萄胺糖係實質性地包含(A)單體之β(1→4)-D-葡萄糖胺鍵單元、及(B)單體之β(1→4)-N-乙醯基-D-葡萄糖胺鍵單元的多糖類。此處，上述(A)與(B)之數量比率較佳為(A)為約50~約99%，(B)為約1~約50%。此處，亦將(A)之數量比率稱為「脫乙醯化度」。又，聚葡萄胺糖之1%水溶液之黏度評價值較佳為約1~約3,000 mPa・s。
聚葡萄胺糖亦包含鹽酸鹽等之聚葡萄胺糖鹽。
作為聚葡萄胺糖衍生物，例如可列舉聚葡萄胺糖-N-乙醯半胱胺酸等。
作為陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如可列舉：乙烯基吡咯啶酮·(甲基)丙烯酸二烷基胺基烷基酯共聚物、乙烯基吡咯啶酮·二甲基胺基甲基丙烯酸酯共聚物與硫酸二甲酯所產生之四級化衍生物、丙烯酸胺基乙酯磷酸酯·(甲基)丙烯酸酯共聚物等。
作為陽離子性矽酮聚合物，例如可列舉陽離子性矽氧烷衍生物等。
作為二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物，例如可列舉氯化二甲基二烯丙基銨·丙烯醯胺共聚物等。
作為陽離子性水解角蛋白，例如可列舉氯化N-[2-羥基-3-(三甲基銨基)丙基]水解角蛋白等。
作為陽離子性水解蠶絲，例如可列舉氯化N-[2-羥基-3-(椰油烷基二甲基銨基)丙基]水解蠶絲等。
作為陽離子性水解膠原蛋白，例如可列舉氯化N-[2-羥基-3-(椰油烷基二甲基銨基)丙基]水解膠原蛋白等。
作為陽離子性水解酪蛋白，例如可列舉氯化N-[2-羥基-3-(椰油烷基二甲基銨基)丙基]水解酪蛋白等。
作為陽離子性水解大豆蛋白，例如可列舉氯化N-[2-羥基-3-(椰油烷基二甲基銨基)丙基]水解大豆蛋白等。
作為陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物，例如可列舉乙烯基吡咯啶酮·咪唑與四級銨鹽之共聚物等。
本組合物可含有1種陽離子性聚合物，亦可含有2種以上之陽離子性聚合物，較佳為僅含有1種陽離子性聚合物。
本組合物中之陽離子性聚合物之濃度無特別限定，例如較佳為0.00001~10%(w/v)，更佳為0.0001~5%(w/v)，進而較佳為0.001~5%(w/v)，進而更佳為0.01~5%(w/v)，進而亦更佳為0.01~3%(w/v)。
本發明中，所謂聚乙烯基吡咯啶酮係指使N-乙烯基-2-吡咯啶酮聚合而得之高分子化合物，其係陽離子性聚合物之一種。本發明所使用之聚乙烯基吡咯啶酮之K值較佳為17以上，更佳為17~90，進而較佳為25~90，進而更佳為30~90。例如可列舉：聚乙烯基吡咯啶酮K17、聚乙烯基吡咯啶酮K25、聚乙烯基吡咯啶酮K30、聚乙烯基吡咯啶酮K40、聚乙烯基吡咯啶酮K50、聚乙烯基吡咯啶酮K60、聚乙烯基吡咯啶酮K70、聚乙烯基吡咯啶酮K80、聚乙烯基吡咯啶酮K85、聚乙烯基吡咯啶酮K90、及聚乙烯基吡咯啶酮K120等。再者，聚乙烯基吡咯啶酮之K值係與分子量相關之黏性特性值，且其係將利用毛細管黏度計所測得之相對黏度值(25℃)應用於下述Fikentscher之式(1)所算出之數值。
[數1]
Figure 02_image005
式(1)中，η rel係聚乙烯基吡咯啶酮水溶液相對於水之相對黏度，c係聚乙烯基吡咯啶酮水溶液中之聚乙烯基吡咯啶酮濃度(%)。
本發明中，聚乙烯基吡咯啶酮可單獨使用1種，又，亦可任意地組合使用K值不同之2種以上之聚乙烯基吡咯啶酮。
本組合物中之聚乙烯基吡咯啶酮之濃度無特別限定，例如較佳為0.0001~10%(w/v)，更佳為0.001~5%(w/v)，進而較佳為0.01~5%(w/v)，進而更佳為0.01~3%(w/v)，特佳為0.1~3%(w/v)。
本組合物中使用通用之技術，可視需要進而添加製藥學上所容許之添加劑。例如，可視需要選擇並添加磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、乙酸鈉、及ε-胺基己酸等緩衝劑；氯化鈣、氯化鈉、氯化鉀、及濃甘油等等張劑；乙二胺四乙酸鈉等穩定劑；聚山梨糖醇酯等界面活性劑；抗壞血酸等抗氧化劑；氯化苄烷銨、雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽等防腐劑；鹽酸、氫氧化鈉等pH值調節劑等。該等添加劑可單獨使用1種，又，亦可任意地組合使用2種以上。
本組合物之pH值只要係作為醫藥所容許之範圍，則不限定於特定值。然而，本組合物之pH值較佳為8以下，更佳為4~8之範圍，進而較佳為5~8之範圍，進而更佳為6~8之範圍，特佳為7左右。
本發明中，所謂「眼科用組合物」係指用於眼部疾病等之預防及/或治療之組合物。作為其劑型，例如可列舉滴眼劑、眼軟膏、注射劑、軟膏(例如，可投予至眼瞼皮膚)等，較佳為滴眼劑。此處，滴眼劑係與滴眼液或滴眼藥含義相同，且隱形眼鏡用滴眼劑亦包含於滴眼劑之定義。
本組合物較佳為將水作為溶劑(基劑)之水性眼科用組合物，更佳為水性滴眼劑。
本組合物根據有效成分或添加物之性質、含量等，可為溶解型滴眼劑，亦可為懸浮型滴眼劑。
本組合物之黏度以成為較佳為1~500 mPa・s之範圍、更佳為1~100 mPa・s之範圍、進而較佳為1~50 mPa・s之範圍、進而亦更佳為1~30 mPa・s之範圍、特佳為1~20 mPa・s之範圍之方式進行調整，並利用旋轉黏度計(25℃、50s -1之剪切速率)測定。
本組合物之滲透壓只要係作為醫藥所容許之範圍，則不限定於特定值。然而，本組合物之滲透壓較佳為2以下，更佳為0.5~2之範圍，進而較佳為0.7~1.6之範圍，進而亦更佳為0.8~1.4之範圍，特佳為0.9~1.2。
本組合物可被收容並保存於由各種素材所製造之容器。例如，可使用聚乙烯製、及聚丙烯製等之容器。當本組合物為滴眼劑時，收容於滴眼容器，更詳細而言收容於「多劑量型滴眼容器」或「單一劑量型滴眼容器」。
本發明中，所謂「多劑量型滴眼容器」係指具備容器本體與能夠安裝於該容器本體之蓋之滴眼容器，且蓋可自由地開封、及再密封。於該多劑量型滴眼容器中收容有通常於一定期間使用之複數次量之滴眼液。另一方面，所謂「單一劑量型滴眼容器」係指於瓶口部熔合密封有蓋，以使用時使該蓋與瓶形本體之熔合部斷裂開封後使用為目的之滴眼容器。於該單一劑量型滴眼容器中收容有一次或數次使用之量之滴眼液。
本組合物之用法可視劑型、應投予之患者之症狀之輕重、年齡、體重、及醫生之判斷等進行適當變更，例如，於選擇滴眼劑作為劑型之情形時，可將1次量1~5滴、較佳為1~3滴、更佳為1~2滴、特佳為1滴以1天1~6次、較佳為1天1~4次、更佳為1天1~2次之方式每天~每週滴眼投予。此處，更具體而言，滴眼次數例如較佳為1天6次、1天5次、1天4次、1天3次、1天2次或1天1次，更佳為1天6次、1天4次、1天3次或1天2次，進而較佳為1天4次或1天3次，特佳為1天3次。
又，於本組合物中之迪夸弗索或其鹽之濃度為3%(w/v)之情形時，可將1次量1~5滴、較佳為1~3滴、更佳為1~2滴、特佳為1滴以1天6次、1天5次、1天4次、1天3次、1天2次或1天1次、較佳為1天6次、1天4次、1天3次或1天2次、更佳為1天4次或1天3次、特佳為1天3次之方式進行滴眼投予。
又，1滴較佳為約0.1~30 μL，更佳為約0.5~20 μL，進而較佳為約1~15 μL。
本組合物對於乾眼症之預防或治療有效。乾眼症被定義為「因各種原因所導致之淚液及角結膜上皮之慢性疾病，且伴隨眼不適感或視覺異常之疾病」，乾燥性角結膜炎(KCS：keratoconjunctivitis sicca)亦包含於乾眼症。本發明中，由於軟性隱形眼鏡之佩戴而引起之乾眼症症狀之發生亦包含於乾眼症。
乾眼症症狀除眼乾燥感、眼不適感、眼疲勞感、異物感、懼光感、眼痛、及視力模糊(視力減退)等自覺性症狀以外，亦包括充血、及角結膜上皮損傷等他覺性發現。
關於乾眼症之病因雖有較多不明點，但報告有以下之原因：休格倫氏(Sjogren's)症候群；先天性無淚腺症；類肉瘤病；因骨髓移植引起之移植物抗宿主病(GVHD：Graft Versus Host Disease)；眼類天疱瘡；Stevens・Johnson症候群；因沙眼等引起之淚器阻塞；糖尿病；因角膜屈光矯正手術(LASIK：Laser(-assisted) in Situ Keratomileusis)等所引起之反射性分泌之降低；瞼腺功能障礙；因眼瞼炎等所引起之油層減少；因眼球突出、及兔眼等所引起之瞬目不全或眼瞼閉合不全；來自胚細胞之黏蛋白分泌降低；及VDT(Visual Display Terminals，視覺顯示終端)作業等。
又，本組合物可滴眼於佩戴軟性隱形眼鏡之乾眼症患者之眼。此處，所謂滴眼於佩戴軟性隱形眼鏡之乾眼症患者之眼，係指於乾眼症患者之角膜上佩戴有軟性隱形眼鏡之狀態下滴下滴眼液。 [實施例]
以下揭示藥理試驗之結果及製劑例，但該等例係為了更好地理解本發明者，並非限定本發明之範圍。
[試驗1] 使用正常雄性白色兔子，對將含有迪夸弗索鈉及陽離子性聚合物之眼科用組合物進行滴眼後之淚液量之經時變化進行評價。
(藥物製備方法) 滴眼液1： 根據表1所示之配方表，製備滴眼液1(表1中，單位為g/100 mL)。即，將迪夸弗索鈉3 g、氯化鈣(CaCl 2)1 g、及聚葡萄胺糖(70/200)(HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH公司之Product Line：Chitoceuticals之Chitosan70/200(產品編號24205))溶液40 mL溶解於滅菌純化水，並添加pH值調節劑製成100 mL，從而製備滴眼液1。再者，關於聚葡萄胺糖(70/200)溶液，一面對使用稀鹽酸而製成酸性之滅菌純化水進行加熱，一面使聚葡萄胺糖(70/200)1.5 g溶解，並添加pH值調節劑，製備成100 mL。此處，所謂聚葡萄胺糖(70/200)表示脫乙醯化度為70%、1%水溶液之黏度評價值為約200 mPa・s之聚葡萄胺糖。
滴眼液2、3： 根據表1所示之配方表，與滴眼液1同樣地製備滴眼液2、3之各滴眼液。
[表1]
滴眼液 1 2 3
迪夸弗索鈉 3 3 -
聚葡萄胺糖(70/200) 0.6 0.6 0.6
氯化鈣 1.0 0.6 1.0
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s.
pH值 6.4 6.6 6.2
滲透壓比 1 1 1
黏度(mPa・S) 16.8 2.4 13.8
滴眼液4： 作為滴眼液4，使用用作乾眼症治療藥之「DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液3%」(參天製藥股份有限公司製造)。滴眼液4於水1 mL中含有作為有效成分之迪夸弗索鈉30 mg，且含有氯化鉀、氯化鈉、雙氯苯雙胍己啶葡萄糖酸鹽液、磷酸氫鈉水合物、乙二胺四乙酸鈉水合物、及pH值調節劑作為添加物。
滴眼液5： 作為滴眼液5，使用滴眼液4之基劑。
再者，所製備之滴眼液1~3之黏度係使用旋轉黏度計Kinexus pro+，以溫度25℃、剪切速度50s -1進行測定。
(試驗方法及藥物投予方法) 向正常雄性白色兔子(合計44隻，88眼)滴下BENOXIL ( 註冊商標 )滴眼液0.4%(參天製藥股份有限公司製造)，並實施局部麻醉。3分鐘後向下眼瞼插入schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)，插入1分鐘後抽出，讀取濕潤部分之長度(淚液量)。將其作為前值。其次，將各滴眼液1~5滴眼1次(一群4隻，8眼)。向下眼瞼插入schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)之3分鐘前，滴下BENOXIL ( 註冊商標 )滴眼液0.4%(參天製藥股份有限公司製造)，並實施局部麻醉。滴下各滴眼液30分鐘後，向下眼瞼插入schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)，插入1分鐘後抽出，讀取濕潤部分之長度(淚液量)。
(評價方法) 算出滴下滴眼液前後之淚液量之變化作為Δ淚液量(mm/分鐘)。
(試驗結果) 將各測定時間下之Δ淚液量(mm/分鐘)示於表2。再者，各值係8眼之平均值。
[表2]
   滴眼後30分鐘時之Δ淚液量(mm/分鐘)
滴眼液1 12.38
滴眼液2 8.94
滴眼液3 3.06
滴眼液4 4.19
滴眼液5 0.63
(探討) 於使用作為陽離子性聚合物之聚葡萄胺糖作為添加物之情形時(滴眼液1、2)，即便於滴眼30分鐘後亦顯示較高之Δ淚液量，因此，含有迪夸弗索鈉及陽離子性聚合物之眼科用組合物顯示具有優異之淚液量增加作用。
[試驗2] 與試驗1同樣地使用正常雄性白色兔子，對將含有迪夸弗索鈉及陽離子性聚合物之眼科用組合物進行滴眼後之淚液量進行評價。
(藥物製備方法) 滴眼液6： 根據表3所示之配方表，製備滴眼液6(表3中，單位為g/100 mL)。即，將迪夸弗索鈉3 g、聚葡萄胺糖(低聚物)(HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH公司之Product Line：Chitoceuticals之Chitosan Oligomer(產品編號44009))1 g、及氯化鈉0.51 g溶解於滅菌純化水，製成100 mL，並添加pH值調節劑，從而製備滴眼液6。滴眼液6所使用之聚葡萄胺糖(低聚物)係脫乙醯化度為75%以上、聚葡萄胺糖之1%水溶液之黏度評價值為約5 mPa・s以下。
滴眼液7、8： 根據表3所示之配方表，與滴眼液6同樣地製備滴眼液7、8之各滴眼液。滴眼液7、8所使用之聚葡萄胺糖 N-乙醯半胱胺酸(Poly Sci Tech(註冊商標)公司之Kitopure N-Acetyl-Cysteine Conjugated Chitosan(Catalog No.KITO-7))係脫乙醯化度為75~85%、1%水溶液之黏度評價值為約5 mPa・s以下。
[表3]
滴眼液 6 7 8
迪夸弗索鈉 3 3 -
聚葡萄胺糖(低聚物) 1 - -
聚葡萄胺糖 N-乙醯半胱胺酸 - 1 1
NaCl 0.51 0.11 0.45
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s.
pH值 6 5.7 5.7
滲透壓比 1 1 1
黏度(mPa・S) 未測定 未測定 未測定
滴眼液4及5： 亦使用試驗1所示之滴眼液4及5。
(試驗方法及藥物投予方法) 向正常雄性白色兔子(合計18隻，36眼)滴下BENOXIL ( 註冊商標 )滴眼液0.4%(參天製藥股份有限公司製造)，並實施局部麻醉。3分鐘後向下眼瞼插入schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)，插入1分鐘後抽出，讀取濕潤部分之長度(淚液量)。將其作為前值。
其次，將各滴眼液4~8滴眼1次(一群3隻6眼、或者4隻8眼)。向下眼瞼插入schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)3分鐘前滴下BENOXIL ( 註冊商標 )滴眼液0.4%(參天製藥股份有限公司製造)，並實施局部麻醉。滴下各滴眼液30分鐘後，向下眼瞼插入schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)，插入1分鐘後抽出，讀取濕潤部分之長度(淚液量)。
(評價方法) 算出滴眼滴眼液前後之淚液量之變化作為Δ淚液量(mm/分鐘)。
(試驗結果) 將各測定時間下之Δ淚液量(mm/分鐘)示於表4。再者，各值係6眼或者8眼之平均值。
[表4]
   滴眼後30分鐘時之Δ淚液量(mm/分鐘)
滴眼液6 7.44
滴眼液7 7.38
滴眼液8 -0.92
滴眼液4 3.25
滴眼液5 0.92
(探討) 於使用作為陽離子性聚合物之聚葡萄胺糖或聚葡萄胺糖 N-乙醯半胱胺酸作為添加物之情形時(滴眼液6、7)，即便於滴眼30分鐘後亦顯示較高之Δ淚液量，因此，含有迪夸弗索鈉及陽離子性聚合物之眼科用組合物顯示具有優異之淚液量增加作用。
[試驗3] 對各添加劑對於迪夸弗索鈉之代謝穩定性所造成之影響進行研究。
(試樣製備方法) 滴眼液9： 根據表5所示之配方表，製備滴眼液9(表5中，單位為g/100 mL)。即，將迪夸弗索鈉1 g、氯化鈉3.22 g、及聚葡萄胺糖(SIGMA ALDRICH公司之Chitosan low molecular weight(Catalog No.448869))溶液80 mL溶解於滅菌純化水，並添加pH值調節劑製成100 mL，製備滴眼液9。再者，關於聚葡萄胺糖溶液，一面對使用稀鹽酸而製成酸性之滅菌純化水進行加熱一面使聚葡萄胺糖1 g溶解，並添加pH值調節劑，製備成100 mL。滴眼液9所使用之聚葡萄胺糖係脫乙醯化度為75~85%、1%水溶液之黏度評價值為約20~約300 mPa・s。
滴眼液10~20： 根據表5所示之配方表，與滴眼液9同樣地製備滴眼液10~20之各滴眼液。
[表5]
滴眼液 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
迪夸弗索鈉 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
聚葡萄胺糖 0.8 - - - - - - - - - - -
硫酸精胺 - 2.28 - - - - - - - - - -
精胺 - - 2.02 - - - - - - - - -
氨丁三醇 - - - 1.21 - - - - - - - -
ε-胺基己酸 - - - - 1.31 - - - - - - -
葡甲胺 - - - - - 1.95 - - - - - -
L-精胺酸鹽酸鹽 - - - - - - 2.11 - - - - -
硼酸 - - - - - - - 0.62 - - - -
聚L-離胺酸 - - - - - - - - 1.25 - - -
離胺酸 - - - - - - - - - 1.46 - -
乙二胺四乙酸 - - - - - - - - - - 5 -
氯化鈉 3.22 - - - - - - - - - - -
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. -
pH值 5.7 7.9 7.9 7.9 7.9 7.9 7.9 7.9 7.9 7.9 7.9 未測定
(試驗方法) 以將兔子血漿90 μL與精製水90 μL於培養箱中保持為37℃之狀態下，將滴眼液9~20分別各以10 μL混合至兔子血漿90 μL與精製水90 μL中。反應6小時後，添加0.3 mL之10%甲酸溶液並充分地攪拌。其後取反應液100 μL，與900 μL之800 mM磷酸鉀/甲醇溶液進行混合，並使用0.45 μm過濾器進行過濾。利用HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)對濾液進行分析。
(評價方法) 根據HPLC分析結果算出迪夸弗索鈉之殘存率、分解抑制率。殘存率、分解抑制率分別根據以下之式計算。
・殘存率(%)=(血漿中迪夸弗索鈉之濃度/水中迪夸弗索鈉之濃度)×100 ・分解抑制率(%)=(滴眼液9~19之殘存率/滴眼液20之殘存率)×100
(試驗結果) 將各滴眼液之殘存率、及分解抑制率示於表6。
[表6]
滴眼液 添加劑 殘存率(%) 分解抑制率(倍)
滴眼液9 聚葡萄胺糖 44 1.6
滴眼液10 硫酸精胺 24 0.9
滴眼液11 精胺 27 1.0
滴眼液12 氨丁三醇 26 1.0
滴眼液13 ε-胺基己酸 26 1.0
滴眼液14 葡甲胺 27 1.0
滴眼液15 L-精胺酸鹽酸鹽 26 1.0
滴眼液16 硼酸 36 1.3
滴眼液17 聚L-離胺酸 13 0.5
滴眼液18 離胺酸 25 0.9
滴眼液19 乙二胺四乙酸 11 0.4
滴眼液20 無 27 1.0
(探討) 於使用作為陽離子性聚合物之聚葡萄胺糖作為添加物之情形時，迪夸弗索鈉之代謝分解得到了抑制，因此，陽離子性聚合物顯示具有迪夸弗索鈉之代謝穩定性效果。
[試驗4] 對作為陽離子性聚合物之一種的PVP共存下之迪夸弗索鈉對於末梢神經之刺激性進行研究。再者，「PVP」表示聚乙烯基吡咯啶酮。「CMC-Na」表示羧甲基纖維素鈉。「HPMC」表示羥丙基甲基纖維素。「CVP」表示羧基乙烯基聚合物。
(試樣製備方法) 配方液1： 根據表7所示之配方表，製備配方液1(表7中，單位為g/100 mL)。即，將氯化鈉(8.5 g)、磷酸氫鈉水合物(2 g)溶解於滅菌純化水並添加pH值調節劑，將pH值調整為7.5後，將全部量調整為100 mL，從而獲得10倍緩衝液。將PVP K30(16 g)溶解於滅菌純化水，並將全部量調整為200 mL，從而獲得8%PVP K30水溶液。量取10倍緩衝液2 mL、及8%PVP K30水溶液5 mL，利用滅菌純化水將全部量調整為20 mL，並使用pH值調整劑將pH值調整為7.5，從而獲得配方液1。
配方液2： 根據表7所示之配方表，製備配方液2。即，將氯化鈉(8.5 g)、磷酸氫鈉水合物(2 g)溶解於滅菌純化水並添加pH值調節劑，將pH值調整為7.5後，將全部量調整為100 mL，從而獲得10倍緩衝液。將10倍緩衝液2 mL、及PVP K90(0.4 g)溶解於滅菌純化水，使用pH值調整劑將pH值調整為7.5，將全部量設為20 mL，獲得配方液2。
配方液3： 根據表7所示之配方表，製備配方液3。即，將氯化鈉(8.5 g)、磷酸氫鈉水合物(2 g)溶解於滅菌純化水並添加pH值調節劑，將pH值調整為7.5後，將全部量調整為100 mL，從而獲得10倍緩衝液。將10倍緩衝液2 mL、軟骨素硫酸鈉(0.06 g)添加至滅菌純化水中，使用pH值調整劑將pH值調整為7.5，確認溶解後，將全部量調整為20 mL，從而獲得配方液3。
配方液4~6： 根據表7所示之配方表，與配方液3同樣地製備配方液4~6。
[表7]
配方液 1 2 3 4 5 6
氯化鈉 0.85 0.85 0.85 0.85 0.80 0.85
磷酸氫鈉水合物 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
PVP K30 2.00 - - - - -
PVP K90 - 2.00 - - - -
軟骨素硫酸鈉 - - 0.30 - - -
HPMC - - - 0.30 - -
CVP - - - - 0.30 -
CMC-Na - - - - - 0.30
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH值 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5
(試驗方法) 將所培養之末梢神經細胞(大鼠背根神經節神經元，自日本龍沙公司購入)於含有細胞內鈣指示螢光色素之緩衝液(FLIPR Calcium 6 Assay Kit，Molecular Devices公司)中進行培養。將緩衝液全部量之40%替換為上述各配方液。再者，無刺激群及刺激對照群中，代替配方液而對緩衝液進行同樣地處理。於室溫下靜置後，使用螢光讀板儀開始進行鈣指示色素之經時性螢光測定。自開始經過60秒後添加迪夸弗索鈉(最終濃度：0.3%)後繼續測定螢光強度。
(評價方法) 將即將添加迪夸弗索鈉之前之螢光強度(RFU)設為100%，算出添加後之最大螢光強度(RFUmax)。
(試驗結果) 將結果示於圖1。刺激對照群及配方液3~6中，添加迪夸弗索鈉後RFU上升，記錄了103.5%以上之RFUmax。另一方面，含有PVP之配方液1及2之各群中，RFUmax均未達101%。
(探討) 接受某些刺激之末梢神經細胞產生活動電位，成為興奮狀態，轉換為活動電位之刺激信號於其後向中樞神經系傳導。所謂活動電位係指藉由包含鈣離子之陽離子向細胞內流入而產生之細胞膜電位變化。因此，神經細胞內鈣離子濃度之上升被實驗性地廣泛用作表示神經細胞之興奮狀態之指標。顯示出：若使迪夸弗索鈉暴露於末梢神經細胞中，則發現細胞內鈣離子之螢光強度快速地上升，且神經細胞以刺激之形式接受迪夸弗索鈉，變為興奮狀態。即便於作為比較例之不含PVP之聚合物配方液3~6之各群中，亦確認到相同之刺激應答，軟骨素硫酸鈉、HPMC、CVP、及CMC-Na之各聚合物未對迪夸弗索鈉之神經刺激性造成任何影響。對此，含有PVP之配方液1及2下，未顯示出添加迪夸弗索鈉後之神經細胞內鈣離子信號之上升。即，提示有與PVP共存下之迪夸弗索鈉未顯示神經刺激性，藉由添加PVP，使迪夸弗索鈉滴眼劑之滴眼舒適感得到改善。
[試驗5] 使用正常雄性白色兔子，對本組合物之滴眼後之淚液量之經時性變化進行評價。
(藥物製備方法) 滴眼液A： 根據表8所示之配方表，製備滴眼液A(表8中，單位為g/100 mL)。即，將迪夸弗索鈉(9 g)、磷酸氫鈉水合物(0.6 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.03 g)、及氯化鈉(1.35 g)溶解於滅菌純化水，製成50 mL，獲得6倍濃厚液。又，將6倍濃厚液10 mL與滅菌純化水5 mL混合後，適當添加pH值調節劑，將pH值調整為7，添加滅菌純化水製成20 mL，獲得3倍濃厚液。將PVP K90(4 g)溶解於滅菌純化水，將全部量設為100 g後，進行高壓蒸氣滅菌(121℃、20分鐘)，製成4.00%(w/w)PVP K90溶液。向4.00%(w/w)PVP K90溶液6.0 g中添加3倍濃厚液4 mL，並添加滅菌純化水，將全部量調整為12 mL後，適當添加pH值調節劑將pH值調整為7，藉此製備滴眼液A。
滴眼液B： 根據表8所示之配方表，製備滴眼液B。即，將迪夸弗索鈉(9 g)、磷酸氫鈉水合物(0.6 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.03 g)、及氯化鈉(1.35 g)溶解於滅菌純化水，製成50 mL，獲得6倍濃厚液。又，將6倍濃厚液10 mL與滅菌純化水5 mL混合後，使PVP K30(1.2 g)溶解後，適當添加pH值調節劑將pH值調整為7，並添加滅菌純化水，製成20 mL，獲得3倍濃厚液。向3倍濃厚液4 mL中添加滅菌純化水並將全部量調整為12 mL後，適當添加pH值調節劑將pH值調整為7，藉此製備滴眼液B。
滴眼液C： 根據表8所示之配方表，製備滴眼液C。即，將迪夸弗索鈉(9 g)、磷酸氫鈉水合物(0.6 g)、乙二胺四乙酸鈉水合物(0.03 g)、及氯化鈉(1.35 g)溶解於滅菌純化水，製成50 mL，獲得6倍濃厚液。又，將6倍濃厚液10 mL與滅菌純化水5 mL混合後，適當添加pH值調節劑將pH值調整為7，並添加滅菌純化水，製成20 mL，獲得3倍濃厚液。向3倍濃厚液4 mL中添加滅菌純化水，將全部量調整為12 mL後，適當添加pH值調節劑將pH值調整為7，藉此製備滴眼液C。
再者，所製備之滴眼液A~C之黏度係使用旋轉黏度計Kinexus pro+，以溫度25℃、剪切速度50 s -1進行測定。
(試驗方法及藥物投予方法) 向正常雄性白色兔子(合計12隻，24眼)滴下BENOXIL ( 註冊商標 )滴眼液0.4%(參天製藥股份有限公司製造)，並實施局部麻醉。3分鐘後向下眼瞼插入schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)，插入1分鐘後抽出，讀取濕潤部分之長度(淚液量)。將其作為前值。其次，將各滴眼液A~C滴眼1次(一群4隻8眼；但，僅滴眼液C為12隻24眼)。向下眼瞼插入schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)3分鐘前，滴下BENOXIL ( 註冊商標 )滴眼液0.4%(參天製藥股份有限公司製造)，並實施局部麻醉。滴下各滴眼液60分鐘後，向下眼瞼插入schirmer試紙(AYUMI製藥股份有限公司製造)，插入1分鐘後抽出，讀取濕潤部分之長度(淚液量)。
(評價方法) 算出滴眼滴眼液前後之淚液量之變化作為Δ淚液量(mm/分鐘)。
(試驗結果) 將滴眼後經過60分鐘時之Δ淚液量(mm/分鐘)示於表8(各值係8眼之平均值，但，僅滴眼液C係24眼之平均值)。又，根據以下之基準，對本組合物之淚液量增加作用進行評價。 +++：滴眼後經過60分鐘時之Δ淚液量(mm/分鐘)為4 mm/分鐘以上 ++：滴眼後經過60分鐘時之Δ淚液量(mm/分鐘)為1 mm/分鐘以上且未達4 mm/分鐘 +：滴眼後經過60分鐘時之Δ淚液量(mm/分鐘)超過0 mm/分鐘且未達1 mm/分鐘 -：滴眼後經過60分鐘時之Δ淚液量(mm/分鐘)為0 mm/分鐘以下
[表8]
滴眼液 A B C
迪夸弗索鈉 3 3 3
PVP K30 - 2 -
PVP K90 2 - -
磷酸氫鈉水合物 0.2 0.2 0.2
乙二胺四乙酸鈉水合物 0.01 0.01 0.01
氯化鈉 0.45 0.45 0.45
pH值調節劑 q.s. q.s. q.s.
pH值 7.0 7.0 7.0
黏度(mPa・S) 7.4 1.4 1.0
滴眼後60分鐘時之Δ淚液量(mm/分鐘) 4.4 0.4 0.3
評價 +++ + +
如上述表8之結果所示，含有作為陽離子性聚合物之一種的PVP、尤其係PVP K90之滴眼液(滴眼液A)具有較高之淚液量增加作用。
[製劑例] 列舉製劑例對本發明之藥劑更具體地進行說明，但本發明並非僅限定於該等製劑例。
(配方例1：滴眼劑(3%(w/v)) 100 mL中 迪夸弗索鈉                      3 g 聚葡萄胺糖                      0.6 g 氯化鈣                            1.0 g 滅菌純化水                      適量 向滅菌純化水中添加迪夸弗索鈉及其以外之上述成分，並使該等充分地混合，藉此可製備上述滴眼劑。
(配方例2：滴眼劑(3%(w/v)) 100 mL中 迪夸弗索鈉                      3 g 磷酸氫鈉水合物               0.01~0.5 g 乙二胺四乙酸鈉水合物      0.0001~0.1 g 聚乙烯基吡咯啶酮            0.0001~10 g 氯化鈉                            0.01~1 g pH值調節劑                     適量 向滅菌純化水中添加迪夸弗索鈉及其以外之上述成分，並使該等充分地混合，藉此可製備上述滴眼劑。 [產業上之可利用性]
本組合物具有較高之淚液量增加作用。進而，本組合物所含有之陽離子性聚合物具有迪夸弗索或其鹽之代謝穩定性效果。因此，本組合物相較於滴眼投予既有之DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液之情形，期待有更強之乾眼症治療效果。又，既有之DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液需要1天滴眼6次，亦有因滴眼依從性不良導致無法獲得所期待之效果之患者，本組合物對於乾眼症具有充分之治療效果且減少滴眼次數，期待改善滴眼依從性。進而，既有之DIQUAS ( 註冊商標 )滴眼液雖含有3%(w/v)之濃度之迪夸弗索四鈉鹽，但期待本組合物以更低濃度發揮相同程度或其以上之乾眼症治療效果。又，含有迪夸弗索或其鹽、及作為陽離子性聚合物之一種的聚乙烯基吡咯啶酮之眼科用組合物未顯示神經刺激性，故能夠改善滴眼液之滴眼舒適感。
圖1係表示迪夸弗索鈉添加後之最大螢光強度(RFMmax)之圖。

Claims (20)

  1. 一種眼科用組合物，其係含有迪夸弗索(Diquafosol)或其鹽、及陽離子性聚合物。
  2. 如請求項1之眼科用組合物，其中上述陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、陽離子性(甲基)丙烯酸酯共聚物、陽離子性矽酮聚合物、二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物、陽離子性水解角蛋白、陽離子性水解蠶絲、陽離子性水解膠原蛋白、陽離子性水解酪蛋白、陽離子性水解大豆蛋白、陽離子性乙烯基吡咯啶酮共聚物、氯化二甲基二丙烯基銨之均聚物、己二酸·二甲基胺基羥基丙基二伸乙基三胺共聚物、己二酸·環氧丙基二伸乙基三胺共聚物、及丙烯醯胺·β-甲基丙烯醯氧基乙基三甲基銨甲基硫酸鹽共聚物所組成之群中之至少1種。
  3. 如請求項1之眼科用組合物，其中上述陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖衍生物、及二烯丙基四級銨鹽·丙烯醯胺共聚物所組成之群中之至少1種。
  4. 如請求項1或2之眼科用組合物，其中上述陽離子性聚合物係選自由聚葡萄胺糖及聚葡萄胺糖衍生物所組成之群中之至少1種。
  5. 如請求項2之眼科用組合物，其中上述聚葡萄胺糖衍生物為聚葡萄胺糖-N-乙醯半胱胺酸。
  6. 如請求項1或2之眼科用組合物，其中上述陽離子性聚合物之濃度為0.00001~10%(w/v)。
  7. 如請求項1或2之眼科用組合物，其中上述迪夸弗索或其鹽之濃度為0.0001~10%(w/v)。
  8. 如請求項1或2之眼科用組合物，其中上述迪夸弗索或其鹽之濃度為0.01~5%(w/v)。
  9. 如請求項1或2之眼科用組合物，其中上述迪夸弗索或其鹽之濃度為1~5%(w/v)。
  10. 如請求項1或2之眼科用組合物，其中上述迪夸弗索或其鹽之濃度為3%(w/v)。
  11. 如請求項1或2之眼科用組合物，其係滴眼劑。
  12. 如請求項1或2之眼科用組合物，其為水性。
  13. 如請求項1或2之眼科用組合物，其為懸浮型或溶解型。
  14. 如請求項1或2之眼科用組合物，其黏度於25℃下為1~500 mPa・s。
  15. 如請求項1或2之眼科用組合物，其黏度於25℃下為1~100 mPa・s。
  16. 如請求項1或2之眼科用組合物，其中上述迪夸弗索之鹽為迪夸弗索鈉。
  17. 如請求項1或2之眼科用組合物，其用於乾眼症之預防或治療。
  18. 如請求項1或2之眼科用組合物，其係1天滴眼投予1~6次，1次1~5滴。
  19. 如請求項1或2之眼科用組合物，其係1天滴眼投予2~4次，1次1~2滴。
  20. 如請求項1或2之眼科用組合物，其係1天滴眼投予3次或4次，1次1~2滴。
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