BR112020017661A2 - Composição oftálmica compreendendo diquafosol e polímero catiônico - Google Patents
Composição oftálmica compreendendo diquafosol e polímero catiônico Download PDFInfo
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Abstract
é provida uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e um polímero catiônico, o polímero catiônico sendo pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de (met)acrilato catiônico, um polímero de silicone catiônico, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida, queratina hidrolisada catiônica, seda hidrolisada catiônica, colágeno hidrolisado catiônico, caseína hidrolisada catiônica, proteína de soja hidrolisada catiônica, um copolímero de vinilpirrolidona catiônica, polivinilpirrolidona, um homopolímero de cloreto de dimetildiacrilamônio, um copolímero de ácido adípico-dimetilaminohidroxipropildietilenotriamina, um copolímero de ácido adípico-epoxipropildietilenotriamina e um copolímero de acrilamida-¿-sulfato de metacriloiloxietil trimetilamôniometila.
Description
[001]A presente invenção refere-se a uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e um polímero catiônico.
[002]O diquafosol é um agonista purinoceptor chamado P1,P4-di(uridina-5') tetrafosfato ou Up4U, tem uma ação promotora da secreção lacrimal, e é usado para o tratamento de olho seco como uma solução oftálmica contendo um sal de diquafosol tetrassódico a uma concentração de 3% (p/v) (nome do produto: solução oftálmica a 3% Diquas (marca registrada)) (PTL 1 e NPL 1). O sal de diquafosol tetrassódico é solúvel em água de modo extremamente fácil, e solução oftálmica a 3% Diquas (marca registrada) é um colírio aquoso estéril incolor e transparente (NPL 1).
[003]Por outro lado, o polímero catiônico refere-se a um polímero contendo um ou mais substituintes que se transformam em cátions quando o polímero é dissolvido em água. O polímero catiônico é usado em várias aplicações. Por exemplo, Patente JP Acessível ao Público No. 2006- 321757 (PTL 2) descreve que o polímero catiônico exibe um efeito preventivo contra uma sensação desagradável, uma sensação pegajosa e de emaranhado, como em um momento quando o cabelo está molhado, isto é, em um estágio que começa com um enxague do detergente de lavagem, passa com o tratamento com xampu, etc., e termina com a secagem do cabelo, e o polímero catiônico também contribui para o efeito de conferir brilho, maciez, suavidade, uma sensação de umidade, facilidade de arrumar o cabelo, e similares na secagem do cabelo.
[004]Polivinilpirrolidona, que é um tipo de polímero catiônico, é usado como, por exemplo, um agente de colocação em suspensão ou um agente solubilizante para compostos pouco solúveis no campo de composições oftálmicas (PTL 3).
[005]PTL 1: Patente JP No. 3652707.
[006]PTL 2: Patente JP Acessível ao Público No. 2006-
321757.
[007]PTL 3: Patente JP Acessível ao Público No. H01-
294620.
[008]NPL 1: Encarte da embalagem da solução oftálmica a 3% Diquas (marca registrada).
[009]Um objetivo da presente invenção é descobrir uma nova composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo.
[0010]Os presentes inventores conduziram estudos extensivos e, como um resultado, descobriram uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e um polímero catiônico, o polímero catiônico sendo pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de (met)acrilato catiônico, um polímero de silicone catiônico, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida, queratina hidrolisada catiônica, seda hidrolisada catiônica, colágeno hidrolisado catiônico, caseína hidrolisada catiônica, proteína de soja hidrolisada catiônica, um copolímero de vinilpirrolidona catiônica, polivinilpirrolidona, um homopolímero de cloreto de dimetildiacrilamônio, um copolímero de ácido adípico- dimetilaminohidroxipropildietilenotriamina, um copolímero de ácido adípico-epoxipropildietilenotriamina e um copolímero de acrilamida-β-sulfato de metacriloiloxietiltrimetilamôniometila, com as descobertas de que a composição oftálmica tem uma ação de aumento do volume lacrimal elevado e que o polímero catiônico tem um efeito de estabilidade metabólica em diquafosol e um sal do mesmo. Além disso, os presentes inventores verificaram que uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e polivinilpirrolidona, que é um tipo de polímero catiônico, não exibe neuroestimulador, permite a melhora do toque ao derramar a solução oftálmica, e tem uma ação de aumento do volume lacrimal elevado. A seguir, estas composições são cada também referidas como "a presente composição". Isto é, a presente invenção refere-se ao seguinte.
[0011]A presente composição é uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e um polímero catiônico, o polímero catiônico sendo pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de (met)acrilato catiônico, um polímero de silicone catiônico, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida, queratina hidrolisada catiônica, seda hidrolisada catiônica, colágeno hidrolisado catiônico, caseína hidrolisada catiônica, proteína de soja hidrolisada catiônica, um copolímero de vinilpirrolidona catiônica, polivinilpirrolidona, um homopolímero de cloreto de dimetildiacrilamônio, um copolímero de ácido adípico- dimetilaminohidroxipropildietilenotriamina, um copolímero de ácido adípico-epoxipropildietilenotriamina e um copolímero de acrilamida-β-sulfato de metacriloiloxietiltrimetilamôniometila.
[0012]Na presente composição, o polímero catiônico é preferivelmente pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida e polivinilpirrolidona.
[0013]Na presente composição, o polímero catiônico é preferivelmente polivinilpirrolidona.
[0014]Preferivelmente, a presente composição compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 17 ou mais.
[0015]Preferivelmente, a presente composição compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 17 a 90.
[0016]Preferivelmente, a presente composição compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 30.
[0017]Preferivelmente, a presente composição compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 90.
[0018]Na presente composição, o polímero catiônico é preferivelmente pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana.
[0019]Na presente composição, a concentração do polímero catiônico é preferivelmente 0,00001 a 10% (p/v).
[0020]Na presente composição, a concentração do diquafosol ou um sal do mesmo é preferivelmente 0,0001 a 10% (p/v).
[0021]Na presente composição, a concentração do diquafosol ou um sal do mesmo é mais preferivelmente 0,01 a 5% (p/v).
[0022]Na presente composição, a concentração do diquafosol ou um sal do mesmo é ainda mais preferivelmente 1 a 5% (p/v).
[0023]Na presente composição, a concentração do diquafosol ou um sal do mesmo é, além disso, preferivelmente 3% (p/v).
[0024]A presente composição é preferivelmente um colírio.
[0025]A presente composição é preferivelmente aquosa.
[0026]A presente composição é preferivelmente uma composição de tipo de suspensão ou de tipo de solução.
[0027]A viscosidade da presente composição é preferivelmente 1 a 500 mPa⋅s a 25°C.
[0028]A viscosidade da presente composição é mais preferivelmente 1 a 100 mPa⋅s a 25°C.
[0029]Na presente composição, o sal do diquafosol é preferivelmente diquafosol sódico.
[0030]A presente composição é preferivelmente uma composição para prevenção ou tratamento de olho seco.
[0031]Preferivelmente, a presente composição é instilada em um olho 1 a 6 vezes por dia em uma dose de 1 a 5 gotas cada vez.
[0032]Mais preferivelmente, a presente composição é instilada em um olho 2 a 4 vezes por dia em uma dose de 1 ou 2 gotas cada vez.
[0033]Ainda mais preferivelmente, a presente composição é instilada em um olho 3 ou 4 vezes por dia em uma dose de 1 ou 2 gotas cada vez.
[0034]A presente invenção também fornece uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e polivinilpirrolidona.
[0035]Preferivelmente, a presente composição compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 17 ou mais.
[0036]Preferivelmente, a presente composição compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 17 a 90.
[0037]Preferivelmente, a presente composição compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 30.
[0038]Preferivelmente, a presente composição compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 90.
[0039]A presente invenção também fornece um agente terapêutico para olho seco, compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e um polímero catiônico. Aqui, o polímero catiônico é pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de (met)acrilato catiônico, um polímero de silicone catiônico, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida, queratina hidrolisada catiônica, seda hidrolisada catiônica, colágeno hidrolisado catiônico, caseína hidrolisada catiônica, proteína de soja hidrolisada catiônica, um copolímero de vinilpirrolidona catiônica, polivinilpirrolidona, um homopolímero de cloreto de dimetildiacrilamônio, um copolímero de ácido adípico- dimetilaminohidroxipropildietilenotriamina, um copolímero de ácido adípico-epoxipropildietilenotriamina e um copolímero de acrilamida-β-sulfato de metacriloiloxietiltrimetilamôniometila.
[0040]A presente invenção também fornece um agente terapêutico para olho seco, compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e polivinilpirrolidona.
[0041]A presente invenção também fornece um método para prevenção ou tratamento de olho seco, compreendendo a administração a um paciente de uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e um polímero catiônico. Aqui, o polímero catiônico é pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de (met)acrilato catiônico, um polímero de silicone catiônico, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida, queratina hidrolisada catiônica, seda hidrolisada catiônica, colágeno hidrolisado catiônico, caseína hidrolisada catiônica, proteína de soja hidrolisada catiônica, um copolímero de vinilpirrolidona catiônica, polivinilpirrolidona, um homopolímero de cloreto de dimetildiacrilamônio, um copolímero de ácido adípico- dimetilaminohidroxipropildietilenotriamina, um copolímero de ácido adípico-epoxipropildietilenotriamina e um copolímero de acrilamida-β-sulfato de metacriloiloxietiltrimetilamôniometila.
[0042]A presente invenção também fornece um método para prevenção ou tratamento de olho seco, compreendendo a administração a um paciente de uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e polivinilpirrolidona.
[0043]A presente invenção também fornece uma composição oftálmica para uso na prevenção ou tratamento de olho seco, a composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e um polímero catiônico. Aqui, o polímero catiônico é pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de (met)acrilato catiônico, um polímero de silicone catiônico, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida, queratina hidrolisada catiônica, seda hidrolisada catiônica, colágeno hidrolisado catiônico, caseína hidrolisada catiônica, proteína de soja hidrolisada catiônica, um copolímero de vinilpirrolidona catiônica, polivinilpirrolidona, um homopolímero de cloreto de dimetildiacrilamônio, um copolímero de ácido adípico- dimetilaminohidroxipropildietilenotriamina, um copolímero de ácido adípico-epoxipropildietilenotriamina e um copolímero de acrilamida-β-sulfato de metacriloiloxietiltrimetilamôniometila.
[0044]A presente invenção também fornece uma composição oftálmica para uso na prevenção ou tratamento de olho seco, a composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e polivinilpirrolidona.
[0045]A presente invenção também provê o uso de uma composição oftálmica para a fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de olho seco, a composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e um polímero catiônico. Aqui, o polímero catiônico é pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de (met)acrilato catiônico, um polímero de silicone catiônico, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida, queratina hidrolisada catiônica, seda hidrolisada catiônica, colágeno hidrolisado catiônico, caseína hidrolisada catiônica, proteína de soja hidrolisada catiônica, um copolímero de vinilpirrolidona catiônica, polivinilpirrolidona, um homopolímero de cloreto de dimetildiacrilamônio, um copolímero de ácido adípico- dimetilaminohidroxipropildietilenotriamina, um copolímero de ácido adípico-epoxipropildietilenotriamina e um copolímero de acrilamida-β-sulfato de metacriloiloxietiltrimetilamôniometila.
[0046]A presente invenção também provê o uso de uma composição oftálmica para a fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento de olho seco, a composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e polivinilpirrolidona.
[0047]Como é evidente a partir dos resultados de teste descritos depois, a presente composição tem uma ação de aumento elevado do volume lacrimal. Além disso, o polímero catiônico contido na presente composição tem um efeito de estabilidade metabólica em diquafosol ou um sal do mesmo. Assim, a presente composição é esperada como exibindo um efeito terapêutico mais potente sobre olho seco como comparado com um caso onde uma solução oftálmica existente de Diquas (marca registrada) é instilada em um olho. A solução oftálmica existente de Diquas (marca registrada) é requerida a ser instilada em um olho 6 vezes por dia, e alguns pacientes são incapazes de alcançar um efeito esperado devido à baixa adesão à instilação. A presente composição é esperada como melhorando a adesão à instilação com uma frequência de instilação reduzida enquanto exibindo um efeito terapêutico suficiente sobre o olho seco. Adicionalmente, a solução oftálmica existente de Diquas (marca registrada) contém um sal de diquafosol tetrassódico a uma concentração de 3% (p/v), enquanto a presente composição é esperada exibir um efeito terapêutico equivalente ou mais potente sobre olho seco com uma concentração menor. Uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e polivinilpirrolidona, que é um tipo de polímero catiônico, não exibe neuroestimulador e, assim, permite uma melhora do toque ao pingar a solução oftálmica.
[0048]A Figura 1 é um gráfico mostrando uma intensidade de fluorescência máxima (RFUmax) após adição de diquafosol sódico.
[0049]A presente invenção será descrita em maiores detalhes.
[0050]O termo "(p/v) %" como usado aqui significa uma massa (g) de um ingrediente destinado contido em 100 mL de uma composição oftálmica da presente invenção.
[0051]O "diquafosol" é um composto da seguinte fórmula estrutural química. [Fórmula 1]
[0052]O "sal de diquafosol" não é particularmente limitado desde que seja um sal farmaceuticamente aceitável, e exemplos dos mesmos incluem sais com metais, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e zinco; sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucônico, ácido glucoheptônico, ácido glucurônico, ácido tereftálico, ácido metanossulfônico, ácido lático, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanosissulfônico, ácido isetiônico, ácido lactobiônico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturônico, ácido esteárico, ácido tânico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, lauril sulfato, metil sulfato, ácido naftalenossulfônico e ácido sulfosalicílico; sais de amônio quaternário com brometo de metila, iodeto de metila e similares; sais com íons halogênio tais como íons bromo, íons cloro e íons iodo; sais com amônia; e sais com aminas orgânicas tais como trietilenodiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis(etanol), 1- deoxi-1-(metilamino)-2-D-sorbitol, 2-amino-2- (hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína e N,N- bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina.
[0053]Na presente invenção, o "diquafosol ou sais do mesmo" incluem hidratos e solvatos orgânicos de diquafosol (corpo livre) ou sais do mesmo.
[0054]Quando o "diquafosol ou sais do mesmo" tem polimorfos cristalinos e grupos de polimorfo cristalino
(sistema de polimorfo cristalinos), os polimorfos cristalinos e grupos de polimorfo cristalino (sistema de polimorfos cristalinos) também estão dentro do escopo da presente invenção. Aqui, o grupo de polimorfo cristalino (sistema de polimorfo cristalino) significa formas cristalinas individuais em vários estágios, em que as formas cristalinas são mudadas de acordo com as condições e estados de produção, cristalização e armazenamento dos cristais, e o processo completo de estágios.
[0055]Como o "diquafosol ou um sal do mesmo", de acordo com a presente invenção, um sal de sódio de diquafosol é preferível, e um sal de diquafosol tetrassódico da seguinte fórmula estrutural química (aqui, também referida simplesmente como "diquafosol sódico") é especialmente preferível. [Fórmula 2]
[0056]O diquafosol ou sal do mesmo pode ser produzido através de, por exemplo, o método divulgado na Publicação de Patente Nacional JP No. 2001-510484.
[0057]A presente composição pode conter adicionalmente ingredientes ativos diferentes de diquafosol ou um sal do mesmo, ou pode conter diquafosol ou um sal do mesmo como um único ingrediente ativo.
[0058]A concentração do diquafosol ou sal do mesmo na presente composição não é particularmente limitada, e é, por exemplo, preferivelmente 0,0001 a 10% (p/v), mais preferivelmente 0,001 a 5% (p/v), ainda mais preferivelmente 0,01 a 5% (p/v), adicionalmente preferivelmente 0,1 a 5% (p/v), adicionalmente preferivelmente 1 a 5% (p/v), especialmente preferivelmente 3% (p/v). Mais especificamente, a concentração do diquafosol ou sal do mesmo na presente composição é 0,001% (p/v), 0,002% (p/v), 0,003% (p/v), 0,004% (p/v), 0,005% (p/v), 0,006% (p/v), 0,007% (p/v), 0,008% (p/v), 0,009% (p/v), 0,01% (p/v), 0,02% (p/v), 0,03% (p/v), 0,04% (p/v), 0,05% (p/v), 0,06% (p/v), 0,07% (p/v), 0,08% (p/v), 0,09% (p/v), 0,1% (p/v), 0,2% (p/v), 0,3% (p/v), 0,4% (p/v), 0,5% (p/v), 0,6% (p/v), 0,7% (p/v), 0,8% (p/v), 0,9% (p/v), 1% (p/v), 1,5% (p/v), 2% (p/v), 2,5% (p/v), 3% (p/v), 3,5% (p/v), 4% (p/v), 4,5% (p/v) ou 5% (p/v).
[0059]Na presente invenção, "o polímero catiônico" refere-se a um polímero contendo um ou mais substituintes que se transformam em cátions quando o polímero é dissolvido em água.
[0060]Os substituintes no polímero catiônico, que se transformam cátions quando o polímero é dissolvido em água, não são particularmente limitados, e exemplos dos mesmos incluem grupos amino primários, secundárias ou terciários, grupos imino, grupos imida, grupos amida e grupos amônio quaternário.
[0061]O polímero catiônico não é particularmente limitado e é, por exemplo, pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de (met)acrilato catiônico, um polímero de silicone catiônico, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida, queratina hidrolisada catiônica, seda hidrolisada catiônica, colágeno hidrolisado catiônico, caseína hidrolisada catiônica, proteína de soja hidrolisada catiônica, um copolímero de vinilpirrolidona catiônica, polivinilpirrolidona, um homopolímero de cloreto de dimetildiacrilamônio, um copolímero de ácido adípico- dimetilaminohidroxipropildietilenotriamina, um copolímero de ácido adípico-epoxipropildietilenotriamina e um copolímero de acrilamida-β-sulfato de metacriloiloxietiltrimetilamôniometila. Em particular, o polímero catiônico na presente composição é preferivelmente pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida e polivinilpirrolidona, mais preferivelmente pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana e polivinilpirrolidona.
[0062]A quitosana é um polissacarídeo substancialmente composto de (A) unidades de ligação β(1→4)-D-glucosamina monomérica e (B) unidades de ligação β(1→4)-N-acetil- glucosamina monomérica. Aqui, a razão numérica de unidades (A) e unidades (B) é preferível de modo que a razão de unidades (A) é cerca de 50% a cerca de 99% e a razão de unidades (B) é cerca de 1% a cerca de 50%. Aqui, a razão numérica de unidades (A) é também referida como um "grau de desacetilação". A estimativa de viscosidade de uma solução aquosa de quitosana a 1% é preferivelmente cerca de 1 mPa⋅s a cerca de 3,000 mPa⋅s.
[0063]A quitosana inclui sais de quitosana tais como cloridratos de quitosana.
[0064]Exemplos do derivado de quitosana incluem quitosana-N-acetilcisteína.
[0065]Exemplos do copolímero de (met)acrilato catiônico incluem copolímeros de vinilpirrolidona-(met)acrilato de alquildialquilamino, derivados quaternizados de um copolímero de vinilpirrolidona- metacrilato de dimetilamino e dimetil sulfato, e copolímeros de aminoetil acrilato fosfato-(met)acrilato.
[0066]Exemplos do polímero de silicone catiônico incluem derivados de siloxano catiônico.
[0067]Exemplos do copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida incluem copolímeros de cloreto de dimetildialilamônio-acrilamida.
[0068]Exemplos da queratina hidrolisada catiônica incluem queratina hidrolisada de cloreto de N-[2-hidroxi-3- (trimetilamônio)propila].
[0069]Exemplos da seda hidrolisada catiônica incluem seda hidrolisada de cloreto de N-[2-hidroxi-3- (cocoalquildimetilamônio)propila].
[0070]Exemplos do colágeno hidrolisado catiônico incluem colágeno hidrolisado de cloreto de N-[2-hidroxi-3- (cocoalquildimetilamônio)propila].
[0071]Exemplos da caseína hidrolisada catiônica incluem caseína hidrolisada de cloreto de N-[2-hidroxi-3- (cocoalquildimetilamônio)propila].
[0072]Exemplos da proteína de soja hidrolisada catiônica incluem proteína de soja hidrolisada de cloreto de N-[2-hidroxi-3-(cocoalquildimetilamônio)propila].
[0073]Exemplos do copolímero de vinilpirrolidona catiônica incluem copolímeros de vinilpirrolidona-imidazol com um sal de amônio quaternário.
[0074]A presente composição pode conter um polímero catiônico, ou dois ou mais polímero catiônicos. Preferivelmente, a presente composição compreende somente um polímero catiônico.
[0075]A concentração do polímero catiônico na presente composição não é particularmente limitada, e é, por exemplo, preferivelmente 0,00001 a 10% (p/v), mais preferivelmente 0,0001 a 5% (p/v), ainda mais preferivelmente 0,001 a 5% (p/v), adicionalmente preferivelmente 0,01 a 5% (p/v), adicionalmente preferivelmente 0,01 a 3% (p/v).
[0076]Na presente invenção, a polivinilpirrolidona é um polímero composto obtido por polimerização de N-vinil-2- pirrolidona, e é um tipo de polímero catiônico. O valor K de polivinilpirrolidona para uso na presente invenção é preferivelmente 17 ou mais, mais preferivelmente 17 a 90, ainda mais preferivelmente 25 a 90, adicionalmente preferivelmente 30 a 90. Exemplos da polivinilpirrolidona incluem polivinilpirrolidona K17, polivinilpirrolidona K25, polivinilpirrolidona K30, polivinilpirrolidona K40, polivinilpirrolidona K50, polivinilpirrolidona K60, polivinilpirrolidona K70, polivinilpirrolidona K80, polivinilpirrolidona K85, polivinilpirrolidona K90 e polivinilpirrolidona K120. O valor K de polivinilpirrolidona é um valor característico da viscosidade correlacionado com o peso molecular, e é determinado por medida de uma viscosidade relativa (25°C) com um viscosímetro capilar, e substituindo a viscosidade relativa na seguinte equação de Fikentscher (1). [Expressão 1]
[0077]Na equação (1), ηrel é uma viscosidade de uma solução aquosa de polivinilpirrolidona relativa a água, e c é uma concentração (%) de polivinilpirrolidona na solução aquosa de polivinilpirrolidona.
[0078]Na presente invenção, uma polivinilpirrolidona pode ser usada sozinha, ou qualquer combinação de duas ou mais polivinilpirrolidonas tendo diferentes valores K pode ser usada.
[0079]A concentração de polivinilpirrolidona na presente composição não é particularmente limitada, e é, por exemplo, preferivelmente 0,0001 a 10% (p/v), mais preferivelmente 0,001 a 5% (p/v), ainda mais preferivelmente 0,01 a 5% (p/v), adicionalmente preferivelmente 0,01 a 3% (p/v), especialmente preferivelmente 0,1 a 3% (p/v).
[0080]Se necessário, aditivos farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados à composição usando uma técnica que é amplamente usada. Exemplos dos aditivos que podem ser selecionados e adicionados, se necessário, incluem agentes tamponantes, tais como fosfato de sódio, hidrogenofosfato de sódio, di-hidrogenofosfato de sódio, acetato de sódio e ácido épsilon-aminocaproico; agentes de tonicidade, tais como cloreto de cálcio, cloreto de sódio,
cloreto de potássio e glicerina concentrada; agentes estabilizadores, tais como edetato de sódio; tensoativos, tais como polissorbato; antioxidantes como ácido ascórbico; conservantes, tais como cloreto de benzalcônio e gluconato de clorexidina; e ajustadores de pH, tais como ácido clorídrico e hidróxido de sódio. Estes aditivos podem ser usados isoladamente, ou qualquer combinação de dois ou mais dos mesmos pode ser usada.
[0081]O pH da presente composição não é limitado a um valor específico, desde que o pH esteja dentro de uma faixa de valores que sejam farmaceuticamente aceitáveis. O pH da presente composição é preferivelmente 8 ou menos, mais preferivelmente na faixa de 4 a 8, ainda mais preferivelmente na faixa de 5 a 8, adicionalmente preferivelmente na faixa de 6 a 8, especialmente preferivelmente cerca de 7.
[0082]Na presente invenção, a "composição oftálmica" refere-se a uma composição para uso na prevenção e/ou tratamento de doenças dos olhos. Exemplos da forma de dosagem da presente composição incluem colírios, unguentos para os olhos, injeções e unguentos (que podem ser administrados a, por exemplo, a pele da pálpebra), com colírios sendo preferíveis. Aqui, o colírio é sinônimo de uma solução oftálmica ou um fármaco oftálmico, e colírios para lentes de contato também estão dentro da definição de colírios.
[0083]A presente composição é preferivelmente uma composição oftálmica aquosa tendo água como um solvente (base), mais preferivelmente um colírio aquoso.
[0084]A presente composição pode ser um colírio de tipo de solução ou um colírio de tipo de suspensão dependendo da natureza, teor, e similares de cada um dos ingredientes ativos e aditivos.
[0085]A viscosidade da presente composição é ajustada para estar preferivelmente na faixa de 1 a 500 mPa⋅s, mais preferivelmente na faixa de 1 a 100 mPa⋅s, ainda mais preferivelmente na faixa de 1 a 50 mPa⋅s, adicionalmente preferivelmente na faixa de 1 a 30 mPa⋅s, especialmente preferivelmente na faixa de 1 a 20 mPa⋅s, e medida por um viscosímetro giratório (25°C; uma taxa de cisalhamento de 50 s-1).
[0086]A pressão osmótica da presente composição não é limitada a um valor específico desde que a pressão osmótica esteja dentro de uma faixa de valores que são farmaceuticamente aceitáveis. A pressão osmótica da presente composição é preferivelmente 2 ou menor, mais preferivelmente na faixa de 0,5 a 2, ainda mais preferivelmente na faixa de 0,7 a 1,6, adicionalmente preferivelmente na faixa de 0,8 a 1,4, especialmente preferivelmente na faixa de 0,9 a 1,2.
[0087]A presente composição pode ser conservada em um estado de ser armazenada em um recipiente feito de qualquer um dos vários materiais. Por exemplo, um recipiente feito de polietileno, polipropileno ou similares pode ser usado. Quando a presente composição é um colírio, a presente composição é armazenada em um recipiente para colírios, mais especificamente um "recipiente para colírios do tipo multidose" ou um "recipiente para colírios do tipo dose unitária".
[0088]Na presente invenção, o "recipiente para colírios do tipo multidose" refere-se a um recipiente de colírio incluindo um corpo de recipiente e uma tampa fixável ao corpo do recipiente, o recipiente de colírio permitindo que a tampa seja livremente destacada e recolocada. O recipiente para colírio do tipo multidose tipicamente contém uma solução oftálmica em uma quantidade equivalente a uma pluralidade de doses de modo que a solução oftálmica seja usada durante um certo período de tempo. Por outro lado, o "recipiente de colírio do tipo dose unitária" refere-se a um recipiente para colírio no qual uma tampa é soldada a uma porção do gargalo do frasco com a intenção de quebrar a porção soldada da tampa e um corpo em forma de frasco para destacar a tampa no momento do uso. O recipiente para colírios do tipo dose unitária contém uma solução oftálmica em uma quantidade equivalente a uma ou várias doses.
[0089]O regime de dosagem da presente composição pode ser alterado apropriadamente de acordo com a forma de dosagem, a severidade de um sintoma de um paciente a ser dosado, a idade e o peso corporal do paciente, a opinião do médico e similares. Por exemplo, quando um colírio é selecionado como a forma de dosagem, a presente composição pode ser instilada em um olho 1 a 6 vezes por dia, preferivelmente 1 a 4 vezes por dia, mais preferivelmente 1 a 2 vezes por dia, em intervalos de um dia a uma semana, em uma dose de 1 a 5 gotas, preferivelmente 1 a 3 gotas, mais preferivelmente 1 a 2 gotas, especialmente preferivelmente 1 gota cada vez. Aqui, mais especificamente, a frequência de instilação é, por exemplo, preferivelmente 6 vezes por dia, 5 vezes por dia, 4 vezes por dia, 3 vezes por dia, 2 vezes por dia ou 1 vez por dia, mais preferivelmente 6 vezes por dia, 4 vezes por dia, 3 vezes por dia ou 2 vezes por dia, ainda mais preferivelmente 4 vezes por dia ou 3 vezes por dia, especialmente preferivelmente 3 vezes por dia.
[0090]Quando a concentração de diquafosol ou um sal do mesmo na presente composição é 3% (p/v), a presente composição pode ser instilada em um olho 6 vezes por dia, 5 vezes por dia, 4 vezes por dia, 3 vezes por dia, 2 vezes por dia ou 1 vez por dia, preferivelmente 6 vezes por dia, 4 vezes por dia, 3 vezes por dia ou 2 vezes por dia, mais preferivelmente 4 vezes por dia ou 3 vezes por dia, especialmente preferivelmente 3 vezes por dia, em uma dose de 1 a 5 gotas, preferivelmente 1 a 3 gotas, mais preferivelmente 1 a 2 gotas, especialmente preferivelmente 1 gota cada vez.
[0091]A quantidade de uma gota é preferivelmente cerca de 0,1 a 30 µL, mais preferivelmente cerca de 0,5 a 20 µL, ainda mais preferivelmente cerca de 1 a 15 µL.
[0092]A presente composição é eficaz para a prevenção ou tratamento do olho seco. O olho seco é definido como uma "doença epitelial lacrimal e ceratoconjuntival crônica que é atribuída a vários fatores e que envolve desconforto ocular ou anormalidade visual", e o olho seco inclui ceratoconjuntivite seca (KCS). Na presente invenção, o olho seco também inclui o desenvolvimento de sintomas de olho seco causados pelo uso de lentes de contato macias.
[0093]Os sintomas de olho seco incluem sintomas subjetivos, como sensação de secura ocular, desconforto ocular, sensação de cansaço ocular, sensação de entorpecimento, sensação fotofóbica, dor ocular e visão borrada (visão turva) e verificados objetivos, como olhos vermelhos e distúrbios epiteliais ceratoconjuntivais.
[0094]Embora existam muitos pontos obscuros sobre os fatores causais de olho seco, as causas do olho seco foram relatadas como incluindo a síndrome de Sjogren; alacrima congênita; sarcoidose; doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) resultante de transplante de medula óssea; penfigoide ocular; síndrome de Stevens-Johnson; oclusão lacrimal causada por tracoma, etc.; diabetes; secreção de reflexo diminuída causada por ceratomileuse in situ assistida por laser, etc.; disfunção da glândula meibomiana; redução da camada oleosa causada por blefarite, etc.; piscar incompleto ou fechamento da pálpebra incompleto causado por saliência dos globos oculares, ‘olho de coelho’, etc.; secreção de mucina diminuída pelas células embrionárias; e operações com terminais de exibição visual.
[0095]A presente composição pode ser instilada em um olho, aos olhos de um paciente com olho seco usando lentes de contato. Aqui, a instilação aos olhos de um paciente usando lentes de contato macias significa que a solução oftálmica é instilada em um olho com as lentes de contato macias colocadas na córnea paciente com olho seco.
[0096]Os resultados dos testes farmacológicos e Exemplos de Formulação serão mostrados abaixo, e esses exemplos se destinam a prover uma melhor compreensão da presente invenção, e não devem ser interpretados como limitando o escopo da presente invenção
[Teste 1]
[0097]Usando normal coelhos brancos machos, uma mudança dependente da vez em volume lacrimal após instilação de uma composição oftálmica compreendendo diquafosol sódico e um polímero catiônico foi avaliada. (Método para preparar fármaco) Solução oftálmica 1:
[0098]Uma solução oftálmica 1 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 1 (em Tabela 1, a concentração de cada ingrediente é medida em g/100 mL). Especificamente, 3 g de diquafosol sódico, 1 g de cloreto de cálcio (CaCl2) e 40 mL de uma solução de quitosana (70/200) (Quitosana 70/200 (produto No. 24205) de Linha de Produto: Chitoceuticals of HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH) foram dissolvidos em água purificada estéril, um ajustador de pH foi adicionado, e a quantidade da solução foi ajustada a 100 mL para preparar solução oftálmica 1. Deve ser notado que a solução de quitosana (70/200) foi preparada do seguinte modo: 1,5 g de quitosana (70/200) foi dissolvido em água purificada estéril tornada ácida com ácido clorídrico diluído enquanto realizando aquecimento, um ajustador de pH foi adicionado, e a quantidade da solução foi ajustada a 100 mL. Aqui, a quitosana (70/200) refere-se a quitosana tendo uma desacetilação de desacetilação de 70% e uma viscosidade estimada de cerca de 200 mPa⋅s em termos de uma solução aquosa a 1%. Soluções oftálmicas 2 e 3:
[0099]Similarmente à solução oftálmica 1, cada uma das soluções oftálmicas 2 e 3 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 1.
[Tabela 1] Solução oftálmica 1 2 3 Diquafosol sódico 3 3 - Quitosana 0,6 0,6 0,6 (70/200) Cloreto de cálcio 1,0 0,6 1,0 Ajustador de pH q.s. q.s. q.s. pH 6,4 6,6 6,2 Razão de pressão 1 1 1 osmótica Viscosidade 16,8 2,4 13,8 (mPa⋅s) Solução oftálmica 4:
[00100]Como uma solução oftálmica 4, "solução oftálmica a 3% Diquas (marca registrada)" (fabricada por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) disponível como um agente terapêutico para olho seco foi usado. Solução oftálmica 4 contém 30 mg de diquafosol sódico como um ingrediente ativo e cloreto de potássio, cloreto de sódio, uma solução de gluconato de clorhexidina, hidrogenofosfato de sódio hidratado, edetato de sódio hidratado e um ajustador de pH como aditivos em 1 mL de água. Solução oftálmica 5:
[00101]Como uma solução oftálmica 5, a base de solução oftálmica 4 foi usada.
[00102]Deve ser notado que as viscosidades de soluções oftálmicas 1 a 3 preparadas foram medidas a uma temperatura de 25°C e uma taxa de cisalhamento de 50 s-1 usando um viscosímetro giratório Kinexus pro+. (Método de teste e método para administração de fármaco)
[00103]A solução oftálmica a 0,4% Benoxil (marca registrada) (fabricada por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) foi instilada em um olho de coelhos brancos machos normais (total 44 coelhos com 88 olhos), e anestesia tópica foi aplicada. Após três minutos, uma tira de teste Schirmer
(fabricada por AYUMI Pharmaceutical Corporation) foi inserida na pálpebra inferior. Um minuto após a inserção, a tira de teste foi removida, e o comprimento de uma porção molhada (volume lacrimal) foi lido. Este valor foi definido como um valor pré-instilação. Subsequentemente, soluções oftálmicas 1 a 5 foram cada instiladas em um olho uma vez (4 coelhos com 8 olhos por grupo). Três minutos antes de uma tira de teste Schirmer (fabricada por AYUMI Pharmaceutical Corporation) ser inserida na pálpebra inferior, solução oftálmica 0,4% Benoxil (marca registrada) (fabricada por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) foi instilada em um olho, e anestesia tópica foi aplicada. 30 minutos após a instilação das soluções oftálmicas, uma tira de teste Schirmer (fabricada por AYUMI Pharmaceutical Corporation) foi inserida na pálpebra inferior. Um minuto após a inserção, a tira de teste foi removida, e o comprimento de uma porção molhada (volume lacrimal) foi lido. (Método de avaliação)
[00104]Uma mudança entre volume lacrimal antes de e volume lacrimal após a instilação da solução oftálmica foi calculada como volume lacrimal ∆ (mm/minuto). (Resultados de teste)
[00105]Tabela 2 mostra volume lacrimal ∆ (mm/minuto) para cada solução oftálmica. Cada valor é um valor médio para 8 olhos. [Tabela 2] Volume lacrimal ∆ 30 minutos após instilação (mm/minuto) Solução oftálmica 1 12,38 Solução oftálmica 2 8,94 Solução oftálmica 3 3,06
Solução oftálmica 4 4,19 Solução oftálmica 5 0,63 (Discussões)
[00106]Quando quitosana que é um polímero catiônico foi usada como um aditivo (soluções oftálmicas 1 e 2), um volume lacrimal ∆ elevado foi exibido mesmo 30 minutos após a instilação e, assim, uma composição oftálmica compreendendo diquafosol sódico e um polímero catiônico foi demonstrada como tendo uma excelente ação de aumento do volume lacrimal. [Teste 2]
[00107]Como em Teste 1, o volume lacrimal após instilação de uma composição oftálmica compreendendo diquafosol sódico e um polímero catiônico foi avaliado usando coelhos brancos machos normais. (Método para preparar fármaco) Solução oftálmica 6:
[00108]Uma solução oftálmica 6 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 3 (em Tabela 3, a concentração de cada ingrediente é medida em g/100 mL). Especificamente, 3 g de diquafosol sódico, 1 g de quitosana (oligômero) (Chitosan Oligomer (Produto No. 44009) de linha de produto: Chitoceuticals of HEPPE MEDICAL CHITOSAN GmBH) e 0,51 g de cloreto de sódio foram dissolvidos em água purificada estéril, a quantidade da solução foi ajustada a 100 mL, e um ajustador de pH foi adicionado para preparar a solução oftálmica 6. A quitosana (oligômero) usada para a solução oftálmica 6 tem um grau de desacetilação de 75% ou mais e uma viscosidade estimada de cerca de 5 mPa⋅s em termos de uma solução aquosa a 1%. Soluções oftálmicas 7 e 8:
[00109]Similarmente à solução oftálmica 6, cada uma das soluções oftálmicas 7 e 8 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 3. Quitosana com N- acetilcisteína (Kitopure quitosana conjugada a N-acetil- cisteína (No. de catálogo KITO-7) de Poly Sci Tech (marca registrada) Company) usada para as soluções oftálmicas 7 e 8 tem um grau de desacetilação de 75 a 85% ou mais e uma viscosidade estimada de cerca de 5 mPa⋅s em termos de uma solução aquosa a 1%. [Tabela 3] Solução oftálmica 6 7 8 Diquafosol sódico 3 3 - Quitosana 1 - - (oligômero) Quitosana com N- - 1 1 acetilcisteína NaCl 0,51 0,11 0,45 Ajustador de pH q.s. q.s. q.s. pH 6 5,7 5,7 Razão de pressão 1 1 1 osmótica Viscosidade (mPa⋅s) Não medida Não medida Não medida Solução oftálmicas 4 e 5:
[00110]Solução oftálmicas 4 e 5 mostradas em Teste 1 também foram usadas. (Método de teste e método para administração de fármaco)
[00111]A solução oftálmica a 0,4%, Benoxil (marca registrada) (fabricada por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), foi instilada em um olho de coelhos brancos machos normais (total 18 coelhos com 36 olhos), e anestesia tópica foi aplicada. Após três minutos, uma tira de teste Schirmer (fabricada por AYUMI Pharmaceutical Corporation) foi inserida na pálpebra inferior. Um minuto após a inserção, a tira de teste foi removida, e o comprimento de uma porção molhada (volume lacrimal) foi lido. Este valor foi definido como um valor pré-instilação.
[00112]Subsequentemente, soluções oftálmicas 4 a 8 foram cada instiladas em um olho uma vez (3 coelhos com 6 olhos ou 4 coelhos com 8 olhos por grupo). Três minutos antes de uma tira de teste Schirmer (fabricada por AYUMI Pharmaceutical Corporation) ser inserida na pálpebra inferior, solução oftálmica a 0,4%, Benoxil (marca registrada) (fabricada por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), foi instilada em um olho, e anestesia tópica foi aplicada. 30 minutos após a instilação das soluções oftálmicas, uma tira de teste Schirmer (fabricada por AYUMI Pharmaceutical Corporation) foi inserida na pálpebra inferior. Um minuto após a inserção, a tira de teste foi removida, e o comprimento de uma porção molhada (volume lacrimal) foi lido. (Método de avaliação)
[00113]Uma mudança entre volume lacrimal antes de e volume lacrimal após instilação da solução oftálmica foi calculada como volume lacrimal ∆ (mm/minuto). (Resultados de teste)
[00114]Tabela 4 mostra volume lacrimal ∆ (mm/minuto) em cada solução oftálmica. Cada valor é um valor médio para 6 ou 8 olhos. [Tabela 4] Volume lacrimal ∆ 30 minutos após instilação (mm/minuto) Solução oftálmica 6 7,44 Solução oftálmica 7 7,38 Solução oftálmica 8 -0,92 Solução oftálmica 4 3,25 Solução oftálmica 5 0,92 (Discussões)
[00115]Quando quitosana ou quitosana com N- acetilcisteína que é um polímero catiônico foi usada como um aditivo (soluções oftálmicas 6 e 7), um elevado volume lacrimal ∆ foi exibido mesmo 30 minutos após a instilação e, portanto, uma composição oftálmica compreendendo diquafosol sódico e um polímero catiônico foi demonstrada como tendo uma excelente ação de aumento do volume lacrimal. [Teste 3]
[00116]Efeitos dos aditivos sobre a estabilidade metabólica de diquafosol sódico foram examinados. (Método para preparar amostra) Solução oftálmica 9:
[00117]Uma solução oftálmica 9 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 5 (em Tabela 5, a concentração de cada ingrediente é medida em g/100 mL). Especificamente, 1 g de diquafosol sódico, 3,22 g de cloreto de sódio e 80 mL de uma solução de quitosana (Quitosana de baixo peso molecular (No. de catálogo 448869) de SIGMA ALDRICH) foram dissolvidos em água purificada estéril, um ajustador de pH foi adicionado, e a quantidade da solução foi ajustada a 100 mL para preparar solução oftálmica 9. Deve ser notado que a solução de quitosana foi preparada do seguinte modo: 1 g de quitosana foi dissolvido em água purificada estéril tornada ácida com ácido clorídrico diluído enquanto realizando aquecimento, um ajustador de pH foi adicionado, e a quantidade da solução foi ajustada a 100 mL. Aqui, a quitosana usada para a solução oftálmica 9 tinha um grau de desacetilação de 75 a 85% e uma viscosidade estimada de cerca de 20 mPa⋅s a cerca de 300 mPa⋅s em termos de uma solução aquosa a 1%. Solução oftálmicas 10 a 20:
[00118]Similarmente à solução oftálmica 9, cada uma das soluções oftálmicas 10 a 20 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 5. [Tabela 5] Solução oftálmica 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Diquafosol sódico 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Quitosana 0,8 - - - - - - - - - - - Sulfato de - 2,28 - - - - - - - - - - agmatina Espermina - - 2,02 - - - - - - - - - Trometamol - - - 1,21 - - - - - - - - Ácido ε- - - - - 1,31 - - - - - - - aminocaproico Meglumina - - - - - 1,95 - - - - - - cloridrato de L- - - - - - - 2,11 - - - - - arginina Ácido bórico - - - - - - - 0,62 - - - - Poli-L-lisina - - - - - - - - 1,25 - - - Lisina - - - - - - - - - 1,46 - - Ácido - - - - - - - - - - 5 - etilenodiamina- tetra-acético Cloreto de sódio 3,22 - - - - - - - - - - - Ajustador de pH q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. - Não pH 5,7 7,9 7,9 7,9 7,9 7,9 7,9 7,9 7,9 7,9 7,9 medido (Método de teste)
[00119]90 µL de plasma sanguíneo de coelho e 90 µL de água purificada foram mantidos a 37°C com um incubador, e neste estado, 10 µL de cada uma das soluções oftálmicas 9 a 20 foi misturada com 90 µL do plasma sanguíneo de coelho e 90 µL da água purificada. A mistura foi reagida por 6 horas, 0,3 mL de uma solução a 10% de ácido fórmico foi, então, adicionado, e a mistura foi adequadamente turbilhonada. A seguir, 100 µL do líquido de reação foram retirados, e misturados com 900 µL de 800 mL de uma solução de fosfato de potássio /metanol, e a mistura foi filtrada usando um filtro de 0,45 µm. O filtrado foi analisado por HPLC. (Método de avaliação)
[00120]A razão residual e a razão de inibição de degradação do diquafosol sódico foram calculadas a partir do resultado da análise HPLC. A razão residual e a razão de inibição de degradação foram calculadas a partir das seguintes expressões. • Razão residual (%) = (concentração de diquafosol sódico em plasma sanguíneo/concentração de diquafosol em água) × 100 • Razão de inibição de degradação (%) = (razão residual de cada uma das soluções oftálmicas 9 a 19/ razão residual da solução oftálmica 20) × 100 (Resultados de teste)
[00121]Tabela 6 mostra as razões residuais e as razões de inibição de degradação das soluções oftálmicas. [Tabela 6] Razão de Razão Solução inibição de Aditivo residual oftálmica degradação (%) (vezes) Solução Quitosana 44 1,6 oftálmica 9 Solução Sulfato de agmatina 24 0,9 oftálmica 10 Solução Espermina 27 1,0 oftálmica 11 Solução Trometamol 26 1,0 oftálmica 12 Solução Acido ε-aminocaproico 26 1,0 oftálmica 13 Solução Meglumina 27 1,0 oftálmica 14 Solução cloridrato de L-arginina 26 1,0 oftálmica 15 Solução Ácido bórico 36 1,3 oftálmica 16 Solução Poli-L-lisina 13 0,5 oftálmica 17 Solução lisina 25 0,9 oftálmica 18 Solução ácido 11 0,4 oftálmica 19 etilenodiaminatetraacético Solução Nenhum 27 1,0 oftálmica 20 (Discussões)
[00122]Quando quitosana que é um polímero catiônico foi usada como um aditivo, degradação metabólica de diquafosol sódico foi suprimida e, assim, o polímero catiônico foi mostrado como tendo um efeito de estabilidade metabólica em diquafosol sódico. [Teste 4]
[00123]A propriedade estimulatória de diquafosol sódico para os nervos periféricos na presença de PVP que é um tipo de polímero catiônico foi examinada. "PVP" denota polivinilpirrolidona. "CMC-Na" denota carboximetilcelulose sódio. "HPMC" denota hidroxipropilmetilcelulose. "CVP" denota um polímero de carboxivinila. (Método para preparar amostra) Solução de formulação 1:
[00124]A solução de formulação 1 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 7 (em Tabela 7, a concentração de cada ingrediente é medida em g/100 mL). Especificamente, cloreto de sódio (8,5 g) e hidrogenofosfato de sódio hidratado (2 g) foram dissolvidos em água purificada estéril, um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5, e a quantidade total foi então ajustada a 100 mL para dar uma solução tampão de 10 vezes. PVP K30 (16 g) foi dissolvido em água purificada estéril, e a quantidade total foi ajustada a 200 mL para dar uma solução aquosa a 8% PVP K30. 2 mL da solução tampão de 10 vezes e 5 mL da solução aquosa a 8% PVP K30 foram pesados e tomados, a quantidade total foi ajustada a 20 mL com água purificada estéril, e o pH foi ajustado a 7,5 com um ajustador de pH para dar solução de formulação 1. Solução de formulação 2:
[00125]Uma solução de formulação 2 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 7.
Especificamente, cloreto de sódio (8,5 g) e hidrogenofosfato de sódio hidratado (2 g) foram dissolvidos em água purificada estéril, um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5, e a quantidade total foi então ajustada a 100 mL para dar uma solução tampão de 10 vezes. 2 mL da solução tampão de 10 vezes e PVP K90 (0,4 g) foram dissolvidos em água purificada estéril, o pH foi ajustado a 7,5 com um ajustador de pH, e a quantidade total foi ajustada a 20 mL para dar solução de formulação 2. Solução de formulação 3:
[00126]A solução de formulação 3 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 7. Especificamente, cloreto de sódio (8,5 g) e hidrogenofosfato de sódio hidratado (2 g) foram dissolvidos em água purificada estéril, um ajustador de pH foi adicionado para ajustar o pH a 7,5, e a quantidade total foi então ajustada a 100 mL para dar uma solução tampão de 10 vezes. 2 mL da solução tampão de 10 vezes e sulfato de condroitina de sódio (0,06 g) foram adicionados à água purificada estéril, o pH foi ajustado a 7,5 com um ajustador de pH. Após se certificar que o componente sólido tinha dissolvido, a quantidade total foi ajustada a 20 mL para dar solução de formulação 3. Soluções de formulação 4 a 6:
[00127]Similarmente à solução de formulação 3, cada uma das soluções de formulação 4 a 6 foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 7. [Tabela 7] Solução de formulação 1 2 3 4 5 6 Cloreto de sódio 0,85 0,85 0,85 0,85 0,80 0,85 Hidrogenofosfato de sódio 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 hidratado
PVP K30 2,00 - - - - - PVP K90 - 2,00 - - - - sulfato de condroitina de - - 0,30 - - - sódio HPMC - - - 0,30 - - CVP - - - - 0,30 - CMC-Na - - - - - 0,30 Ajustador de pH q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. pH 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 (Método de teste)
[00128]Células nervosas periféricas cultivadas (neurônio do gânglio neuro dorsal; adquirido de Lonza Japan Ltd.) foram incubadas em uma solução tampão contendo um corante fluorescente indicador de cálcio intracelular (Kit de teste FLIPR Calcium 6; Molecular Devices, LLC). 40% da quantidade total da solução tampão foram substituídos por cada uma das soluções de formulação acima descritas. Um grupo sem estimulação e um grupo de controle com estimulação foram tratados de forma similar com a solução tampão em vez da solução de formulação. As células foram deixadas em repouso em temperatura ambiente, seguido pelo início da medição de fluorescência ao longo do tempo com o corante indicador de cálcio usando um leitor de placa de fluorescência. 60 segundos após o início da medição, diquafosol sódico (concentração final: 0,3%) foi adicionado e a medição da intensidade de fluorescência foi continuada. (Método de avaliação)
[00129]A intensidade de fluorescência máxima (RFUmax) após adição de diquafosol sódico foi calculada como um valor relativo contra a intensidade de fluorescência (RFU) imediatamente antes da adição, com a intensidade de fluorescência (RFU) definida como 100%. (Resultados de teste)
[00130]Figura 1 mostra os resultados. Para o grupo de controle de estimulação e cada dos grupos tratados com soluções de formulação 3 a 6, um RFUmax de 103,5% ou mais foi obtido com RFU aumentando após adição de diquafosol sódico. Por outro lado, em cada um dos grupos tratados com soluções de formulação 1 e 2 contendo PVP, o RFUmax foi menor que 101%. (Discussões)
[00131]Células de nervo periférico recebendo alguma estimulação geram um potencial de ação para cair em um estado excitado e, a seguir, um sinal de estimulação convertido no potencial de ação é transmitido para o sistema nervoso central. O potencial de ação é uma mudança de potencial de membrana celular causada por penetração de cátions incluindo íons cálcio nas células. Assim, um aumento em concentração de íons cálcio em células nervosas é amplamente usado experimentalmente como um indicador de um estado excitado de células nervosas. Quando células de nervo periférico foram expostas a diquafosol sódico, a intensidade de fluorescência de íons cálcio intracelular rapidamente aumentou, e as células nervosas receberam diquafosol sódico como uma estimulação para cair em um estado excitado. Em cada um dos grupos tratados com polímero, soluções de formulações 3 a 6 que foram categorizadas como exemplos comparativos e que não continham PVP, ocorreu uma resposta similar à estimulação e, assim, os polímeros, isto é, sulfato de condroitina de sódio, HPMC, CVP e CMC-Na, não tiveram efeito sobre a propriedade neuroestimuladora de diquafosol sódico. Por outro lado, sob soluções de formulação 1 e 2 contendo PVP, não se notou um aumento em sinais de íons cálcio em células nervosas após a adição de diquafosol sódico. Isto é, diquafosol sódico não tem propriedade neuroestimuladora na presença de PVP e, assim, a adição de PVP melhora o toque ao pingar de diquafosol sódico. [Teste 5]
[00132]Usando coelhos brancos machos normais, uma mudança dependente de tempo em volume lacrimal após a instilação da presente composição foi avaliada. (Método para preparar fármaco) Solução oftálmica A:
[00133]Uma solução oftálmica A foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 8 (em Tabela 8, a concentração de cada ingrediente é medida em g/10 mL). Especificamente, diquafosol sódico (9 g), hidrogenofosfato de sódio hidratado (0,6 g), edetato de sódio hidratado (0,03 g) e cloreto de sódio (1,35 g) foram dissolvidos em água purificada estéril, e a quantidade da solução foi ajustada a 50 mL para dar uma solução concentrada 6 vezes. 10 mL da solução concentrada 6 vezes e 5 mL de água purificada estéril foram misturados, um ajustador de pH foi, então, apropriadamente adicionado para ajustar o pH a 7, e água purificada estéril foi adicionada a 20 mL para dar uma solução concentrada 3 vezes. PVP K90 (4 g) foi dissolvido em água purificada estéril, a quantidade total foi ajustada a 100 g, e esterilização a vapor em alta pressão foi, então, realizada (a 121°C durante 20 minutos) para dar uma solução a 4,00% (p/p) PVP K90. 4 mL da solução concentrada 3 vezes foram adicionados a 6,0 g a solução a 4,00% (p/p) PVP K90, água purificada estéril foi adicionada para ajustar a quantidade total a 12 mL, e um ajustador de pH foi, então, apropriadamente adicionado para ajustar o pH a 7, assim, preparando a solução oftálmica A. Solução oftálmica B:
[00134]Uma solução oftálmica B foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 8. Especificamente, diquafosol sódico (9 g), hidrogenofosfato de sódio hidratado (0,6 g), edetato de sódio hidratado (0,03 g) e cloreto de sódio (1,35 g) foram dissolvidos em água purificada estéril, e a quantidade da solução foi ajustada a 50 mL para dar uma solução concentrada 6 vezes. 10 mL da solução concentrada 6 vezes e 5 mL de água purificada estéril foram misturados, PVP K30 (1,2 g) foi, então, dissolvido, um ajustador de pH foi, então, apropriadamente adicionado para ajustar o pH a 7, e água purificada estéril foi adicionada a 20 mL, para dar uma solução concentrada 3 vezes. À 4 mL da solução concentrada 3 vezes, água purificada estéril foi adicionada para ajustar a quantidade total a 12 mL, e um ajustador de pH foi, então, apropriadamente adicionado para ajustar o pH a 7, assim preparando a solução oftálmica B. Solução oftálmica C:
[00135]Uma solução oftálmica C foi preparada de acordo com a tabela de formulação mostrada em Tabela 8. Especificamente, diquafosol sódico (9 g), hidrogenofosfato de sódio hidratado (0,6 g), edetato de sódio hidratado (0,03 g) e cloreto de sódio (1,35 g) foram dissolvidos em água purificada estéril, e a quantidade da solução foi ajustada a 50 mL para dar uma solução concentrada 6 vezes. 10 mL da solução concentrada 6 vezes e 5 mL de água purificada estéril foram misturados, um ajustador de pH foi, então, apropriadamente adicionado para ajustar o pH a 7, e água purificada estéril foi adicionada a 20 mL para dar uma solução concentrada 3 vezes. A 4 mL da solução concentrada 3 vezes, água purificada estéril foi adicionada para ajustar a quantidade total a 12 mL, e um ajustador de pH foi, então, apropriadamente adicionado para ajustar o pH a 7, assim preparando a solução oftálmica C.
[00136]Deve ser notado que as viscosidades das soluções oftálmicas A a C preparadas foram medidas a uma temperatura de 25°C e uma taxa de cisalhamento de 50 s-1 usando um viscosímetro giratório Kinexus pro+. (Método de teste e método para administrar o fármaco)
[00137]Solução oftálmica a 0,4%, Benoxil (marca registrada) (fabricada por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), foi instilada em um olho para coelhos brancos machos normais (total 12 coelhos com 24 olhos), e anestesia tópica foi aplicada. Após três minutos, uma tira de teste Schirmer (fabricada por AYUMI Pharmaceutical Corporation) foi inserida na pálpebra inferior. Um minuto após a inserção, a tira de teste foi removida, e o comprimento de uma porção molhada (volume lacrimal) foi lido. Este valor foi definido como um valor pré-instilação. Subsequentemente, soluções oftálmicas A a C foram cada instilada em um olho uma vez (4 coelhos com 8 olhos por grupo com a exceção de solução oftálmica C administrada a 12 coelhos com 24 olhos). Três minutos antes de uma tira de teste Schirmer (fabricada por AYUMI Pharmaceutical Corporation) ser inserida na pálpebra inferior, solução oftálmica a 0,4%, Benoxil (marca registrada) (fabricada por Santen Pharmaceutical Co., Ltd.), foi instilada em um olho, e anestesia tópica foi aplicada. 60 minutos após a instilação das soluções oftálmicas, uma tira de teste Schirmer (fabricada por AYUMI Pharmaceutical Corporation) foi inserida na pálpebra inferior. Um minuto após a inserção, a tira de teste foi removida, e o comprimento de uma porção molhada (volume lacrimal) foi lido. (Método de avaliação)
[00138]Uma mudança entre volume lacrimal antes de e volume lacrimal após instilação da solução oftálmica foi calculada como volume lacrimal ∆ (mm/minuto). (Resultados de teste)
[00139]Tabela 8 mostra o volume lacrimal ∆ (mm/minuto) 60 minutos após instilação (cada valor é um valor médio de 8 olhos com a exceção da solução oftálmica C para a qual os valores médios para 24 olhos são mostrados). A ação de aumento do volume lacrimal da presente composição foi avaliada de acordo com os seguintes critérios.
[00140]+++: Volume lacrimal ∆ (mm/minuto) 60 minutos após instilação é 4 mm/minuto ou mais.
[00141]++: Volume lacrimal ∆ 60 minutos após instilação (mm/minuto) é 1 mm/minuto ou mais e menor que 4 mm/minuto.
[00142]+: Volume lacrimal ∆ 60 minutos após instilação (mm/minuto) é maior que 0 mm/minuto e menor que 1 mm/minuto.
[00143]-: Volume lacrimal ∆ 60 minutos após instilação (mm/minuto) é 0 mm/minuto ou menor. [Tabela 8] Solução oftálmica A B C Diquafosol sódico 3 3 3 PVP K30 - 2 - PVP K90 2 - - Hidrogenofosfato de sódio hidratado 0,2 0,2 0,2 Edetato de sódio hidratado 0,01 0,01 0,01
Cloreto de sódio 0,45 0,45 0,45 Ajustador de pH q.s. q.s. q.s. pH 7,0 7,0 7,0 Viscosidade (mPa⋅S) 7,4 1,4 1,0 Volume lacrimal ∆ 60 minutos após 4,4 0,4 0,3 instilação (mm/minuto) Graduação +++ + +
[00144]Os resultados na Tabela 8 mostram que uma solução oftálmica (solução oftálmica A) contendo PVP, que é um tipo de polímero catiônico, particularmente PVP K90, tinha uma ação de aumento elevado do volume lacrimal. [Exemplos de Preparação]
[00145]Os agentes farmacêuticos da presente invenção serão descritos em detalhes adicionais a título de Exemplos de Preparação, que não devem ser considerados como limitando a presente invenção. Exemplo de Formulação 1: colírio (3% (p/v)) Em 100 mL: Diquafosol sódico: 3 g Quitosana: 0,6 g Cloreto de cálcio: 1,0 g Água purificada estéril: q.s.
[00146]O colírio pode ser preparado por adição do diquafosol sódico e dos outros componentes à água purificada estéril e por agitação de modo suficiente da mistura. Exemplo de Formulação 2: colírio (3% (p/v)) Em 100 mL: Diquafosol sódico: 3 g Hidrogenofosfato sódio hidratado: 0,01 a 0,5 g Edetato de sódio hidratado: 0,0001 a 0,1 g Polivinilpirrolidona: 0,0001 a 10 g Cloreto de sódio: 0,01 a 1 g
Ajustador de pH: q.s.
[00147]O colírio pode ser preparado por adição do diquafosol sódico e os outros componentes à água purificada estéril e agitação de modo suficiente da mistura.
[00148]A presente composição tem uma ação de aumento elevado do volume lacrimal. Ademais, o polímero catiônico contido na presente composição tem um efeito de estabilidade metabólica sobre diquafosol ou um sal do mesmo. Assim, a presente composição exibe, como esperado, um efeito terapêutico mais potente sobre o olho seco, como comparado a um caso onde uma solução oftálmica existente, Diquas (marca registrada), é instilada em um olho. A solução oftálmica existente de Diquas (marca registrada) é requerida ser instilada em um olho 6 vezes por dia, e alguns pacientes são incapazes de alcançar um efeito esperado devido à baixa adesão à instilação. A presente composição é esperada melhorar a adesão à instilação com a frequência reduzida de instilação, enquanto exibindo um efeito terapêutico suficiente sobre olho seco. Ademais, a solução oftálmica existente, Diquas (marca registrada), contém um sal de diquafosol tetrassódico a uma concentração de 3% (p/v), enquanto que a presente composição exibe, como esperado, efeito equivalente ou terapêutico mais potente sobre olho seco com uma menor concentração. Uma composição oftálmica compreendendo diquafosol ou um sal do mesmo e polivinilpirrolidona, que é um tipo de polímero catiônico, não exibe neuroestimulador e, assim, permite uma melhora do toque ao pingar da solução oftálmica.
Claims (28)
1. Composição oftálmica, caracterizada pelo fato de que compreende diquafosol ou um sal do mesmo e um polímero catiônico, o polímero catiônico sendo pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de (met)acrilato catiônico, um polímero de silicone catiônico, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida, queratina hidrolisada catiônica, seda hidrolisada catiônica, colágeno hidrolisado catiônico, caseína hidrolisada catiônica, proteína de soja hidrolisada catiônica, um copolímero de vinilpirrolidona catiônica, polivinilpirrolidona, um homopolímero de cloreto de dimetildiacrilamônio, um copolímero de ácido adípico-dimetilaminohidroxipropil dietilenotriamina, um copolímero de ácido adípico- epoxipropildietilenotriamina e um copolímero de acrilamida- β-sulfato de metacriloiloxietiltrimetilamôniometila.
2. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero catiônico é pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana, um derivado de quitosana, um copolímero de sal de dialil amônio quaternário-acrilamida e polivinilpirrolidona.
3. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero catiônico é polivinilpirrolidona.
4. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 17 ou mais.
5. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 17 a
90.
6. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 30.
7. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 90.
8. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o polímero catiônico é pelo menos um selecionado dentre o grupo consistindo em quitosana e um derivado de quitosana.
9. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a concentração do polímero catiônico é 0,00001 a 10% (p/v).
10. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a concentração do diquafosol ou um sal do mesmo é 0,0001 a 10% (p/v).
11. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a concentração do diquafosol ou um sal do mesmo é 0,01 a 5% (p/v).
12. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a concentração do diquafosol ou um sal do mesmo é 1 a 5% (p/v).
13. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a concentração do diquafosol ou um sal do mesmo é 3% (p/v).
14. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição oftálmica é um colírio.
15. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a composição oftálmica é aquosa.
16. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que a composição oftálmica é uma composição de tipo suspensão ou de tipo de solução.
17. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que a viscosidade é 1 a 500 mPa⋅s a 25°C.
18. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que a viscosidade é 1 a 100 mPa⋅s a 25°C.
19. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o sal de diquafosol é diquafosol sódico.
20. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a composição oftálmica é uma composição para prevenção ou tratamento de olho seco.
21. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que a composição oftálmica é caracterizada por ser instilada em um olho 1 a 6 vezes por dia em uma dose de 1 a 5 gotas cada vez.
22. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que a composição oftálmica é caracterizada por ser instilada em um olho 2 a 4 vezes por dia em uma dose de 1 ou 2 gotas cada vez.
23. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que a composição oftálmica é caracterizada por ser instilada em um olho 3 ou 4 vezes por dia em uma dose de 1 ou 2 gotas cada vez.
24. Composição oftálmica, caracterizada pelo fato de que compreende diquafosol ou um sal do mesmo e polivinilpirrolidona.
25. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 17 ou mais.
26. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizada pelo fato de que compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 17 a 90.
27. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26, caracterizada pelo fato de que compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 30.
28. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 27, caracterizada pelo fato de que compreende polivinilpirrolidona tendo um valor K de 90.
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