KR20100133980A - 안약 조성물 - Google Patents

Abstract

치료 유효량의 베타 차단제 및, 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성된 중합성 비히클을 포함하는 안약 조성물로서, 상기 조성물이 20cps 내지 60cps의 점도를 갖는 투명한 수용액인 안약 조성물.

Description

안약 조성물{OPTHALMIC COMPOSITION}

본 발명은 치료 유효량의 베타 차단제를 포함하고 장시간 작용하는 안약 조성물에 관련된다.

녹내장은 높은 안압으로 인한 안질환으로서 치료되지 않을 경우 시신경 유두 손상을 일으켜 돌이킬 수 없는 시야 손상을 초래하고 결국 실명에 이르게 한다. 높아진 안압은 녹내장의 주요 리스크 인자이기 때문에 다양한 약물에 의해 이를 낮추는 것이 녹내장 치료의 핵심이다.

통상적으로 녹내장 환자에게 사용될 수 있는 5가지 부류의 약물이 입수가능하며 이 중에서 베타 차단제가 주로 사용된다. 이들은 수양액의 생성을 감소시키는 것에 의해 눈에서 압력을 낮춘다.

티몰롤, 비-선택적 베타 차단제는 1978년 눈에 사용되도록 FDA에 의해 최초로 승인되었으며, 녹내장 치료용 국소 투여 조성물(주요 조성물이 수성 안약 용액임)로서 입수가능하다. 그러나, 수성 액체 제형과 관련된 단점은 눈에 투여된 많은 퍼센트의 약물이 누액 배출로 인해 손실된다는 것이다. 그 결과 투여된 약물 중 소량만이 수 분간 각막과 접촉하여 잔류하고 더 적은 분획이 눈에 스며든다.

이러한 단점을 극복하기 위해, 젤-형성 중합체를 포함하는 다양한 젤 약물 전달 시스템이 개발되었고, 이 시스템은 다양한 메커니즘을 이용하는 액체-젤 상 전이가 진행되며, 예컨대 이온 강도의 증가(미국특허 제5,403,841호 및 제4861760호), 눈물액 내에 존재하는 효소-리소좀과의 상호작용(미국특허 제6174524호), pH의 변화(미국특허 제4,136,173호 및 제4,136,177호) 또는 온도의 변화(미국특허 제4,474,751호; 제4,474,752호; 및 제4,188,373호)을 들 수 있다. 이들은 액체 드롭으로서 국소 투여되며, 눈의 생리적 액체와 접촉하자 마자 젤상태가 되어 접촉 위치에서 전이가 발생한다. 젤 형성 용액의 형태로 공급된 활성 성분은 장점 및 단점을 갖는다. 젤-형성 아이 드롭과 관련하여 많은 제조, 보관, 투여 및 사용 제약이 존재한다. 또한 눈의 불쾌감도 단점이다.

또한 일부 새로운 조성물 즉, 젤-형성 조성물 보다 개량된 젤 제형이 개발되었다. 미국특허 제5397657호는 소망하는 잔류 점도를 얻기 위해 2개의 중합체를 조합한 안약 조성물을 개시하고 있다. 눈에 적하시 생기는 잔류 점도는 젤의 상용성 및 잔류 시간을 본질적으로 결정하는 요소이다. 이 제형들은 폴리비닐알코올 성분으로 인한 우수한 필름 형성 특성 및 카보머 성분으로 인한 생물학적 접착성을 갖는다. 이러한 젤 형성제는 이미 기술된 젤-형성 조성물 보다 개량된 것이지만, 잔류 점도가 접착 효과를 나타내기에 너무 높기 때문에 이물감이 존재하는 느낌의 환자 통증과 같은 상용성 문제를 일으킨다.

미국특허 제6645963호는 젤 형성 성분을 사용하지 않지만 활성 약제의 서방성을 제공하는 아이 드롭을 개시하고 있다. 이 조성물은 투과성을 증가시키고 눈 조직에서 잔류 시간을 향상시키기 위해 소르빈산과 같은 단쇄 지방산을 사용한다. 따라서 눈 조직은 약물 작용을 연장하는 약물 보관 위치로서 작용한다. 상기 조성물은 이러한 효과를 얻기 위해 고농도의 소르빈산을 이용한다. 높은 조직 농도의 장시간 효과는 불리할 수 있다.

미국특허 제7147844호는 콘텍트렌즈 착용자의 눈에 대한 건조감 및 불쾌감을 제거하여 양호함 및 촉촉함을 느끼도록 하기 위해 콘텍트렌즈 상부의 누액(lachrymal fluid) 층을 안정화시키는 시스템을 개시하고 있다. 발명자는 폴리비닐피롤리돈이 이온성 콘택트 렌즈에 흡착하고, 이어서 그의 수분 잔류 성능을 향상시키며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 점도 증가제를 추가로 사용하면 착용자의 눈에 상기에 기술한 개량 효과를 유지한다는 것을 밝혀내었다. 이 조성물은 1-8mm²/sec의 동적 점도를 갖는다. 발명자는 치료학적 응용을 포함하지 않고 콘텍트렌즈 착용자의 눈에 편안함을 보장하는 조성물을 제공한다. 이 특허는 1일 1회 사용을 위한 임의의 치료학적 안약 조성물을 개시하고 있지 않다.

미국특허 제7306802호('802 특허), 제7244440호('440 특허) 및 제7329411호 ('411 특허)는 3개의 중합체의 상승작용적 조합을 함유하는 안약 조성물에 관련된다. '802 특허는 조성물의 점도에 상승작용적 효과를 갖는 3개의 중합성 성분을 포함하는 국소적 안약 투여에 적합한 수성 조성물을 제공하고 있으며, 이때 상기 3개의 중합성 성분은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및, 구아-검 및 카르복시비닐 중합체; 구아 검 및 히드록시에틸 셀룰로오스, 구아 검 및 덱스트란, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 카르복시비닐 중합체 및 덱스트란 및 카르복시비닐 중합체로 구성된 조합의 군에서 선택된 2개의 중합체의 조합을 포함한다. 이 조성물은 인공 눈물로서 또는 안약을 위한 비히클(vehicle)로서 사용하기에 적합하다. 본 발명의 조성물은 상기 특허에 개시되어 있지 않다.

'440 특허 및 '411 특허는 '802 특허에 개시된 바와 같은 수성 조성물을 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 안구건조증을 완화시키는 방법을 제공한다.

미국특허 출원번호 제20070128156호 및 제20040253280호는 인공 눈물로서 사용하거나 또는 안약을 위한 비히클로서 사용하기에 적합한 수성 안약 조성물을 개시하고 있으며, 이는 조성물의 점도에 상승작용적 효과를 갖는 2개의 중합체의 조합을 점도 향상량으로 포함하고, 또 이때 상기 2개의 중합체의 조합은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 구아 검; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 카르복시비닐 중합체; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시에틸셀룰로오스; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히알우론산; 히알우론산 및 카르복시비닐 중합체; 히알우론산 및 구아 검; 또는 카르복시비닐 중합체 및 구아 검으로 이루어진 군에서 선택된다.

아이 드롭 제형의 상술한 단점을 제거하고 상용성, 향상된 투과성 및 투여의 용이성과 함께 오랜 잔류 시간의 유리성, 필름-형성 특성 및 눈 내에서 치료약의 서방성과 같은 장점이 조합된 제형은 안과 치료를 위한 가장 바람직한 안약 제형이다. 본 발명은 그러한 안약 조성물을 제공한다.

놀랍게도 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐피로리돈이 일정 비율로 조합될 때 제형의 점도가 상승작용적으로 증가하고 그 결과 양호한 필름-형성 특성 및 오랜 잔류 시간과 함께 치료약의 서방성을 제공하며, 제형이 투명하다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 부가적인 양상 및 장점은 당업자면 명세서를 읽는 것에 의해 명확하게 이해할 수 있으며, 본 발명의 바람직한 구체예는 본 발명을 실시하기에 최적인 것으로 고려되는 예에 대한 설명을 나타낸다. 또한 본 발명은 다른 구체예 및 자명한 상세예들도 가능하며 본 발명으로부터 벗어나지 않는 한 다양한 변형도 가능하다. 따라서, 도면 및 명세서는 설명을 위한 것이며 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명은 치료 유효량의 베타 차단제를 포함하고 장시간 작용하는 안약 조성물에 관련된다.

본 발명의 하나의 목적은 1일 1회 적하에 적합한 베타 차단제를 포함하고 장시간 작용하는 서방성 안약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 특히 녹내장과 관련하여 높아진 안압(IOP)을 감소시키고 조절하기 위한 1일 1회 안약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 투명한 수용액이고; 안액(ocular fluids)과 등장성이고 상용성이며; 오래지속되는 잔류시간을 갖고; 양호한 필름-형성 특성을 나타내며; 비-자극적이고; 양호한 항균 특성을 갖는 안약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기와 같이 요약될 수 있다:

(A) 본 발명은 치료 유효량의 베타 차단제 및, 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성된 약제학적으로 허용가능한 중합성 비히클을 포함하는 안약 조성물로서, 상기 조성물이 20cps 내지 60cps의 점도를 갖는 투명한 수용액인 안약 조성물을 제공한다.

(B) 베타 차단제가 트리몰롤 말레이트인 (A)에 정의된 안약 조성물.

(C) 치료 유효량의 티몰롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 2 % w/v 수용액이 20℃에서 약 3500cps 내지 약 5600cps 범위의 점도를 갖는 셀룰로오스 유도체 및 10 % w/v 수용액이 20℃에서 약 300cps 내지 약 700cps 범위의 점도를 갖는 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 (A)에 정의된 안약 조성물로서, 상기 조성물이 20cps 내지 60cps의 점도 및 25dynes/cm 내지 50dynes/cm의 표면 장력을 갖는 투명한 수용액인 안약 조성물.

(D) 셀룰로오스 유도체가 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 (A) 내지 (C)에 정의된 안약 조성물.

(E) 셀룰로오스 유도체가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이고 약 60:40 내지 약 20:80 범위의 중량비로 폴리비닐피롤리돈과 조합되어 사용되는 (A) 내지 (C)에 정의된 안약 조성물.

(E) 중합체가 조성물의 약 1.4중량% 내지 약 5.0중량%의 농도로 존재하는 (A)에 정의된 안약 조성물.

(F) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 조성물의 약 0.3중량% 내지 약 2.0중량%의 양으로 사용되고 상기 폴리비닐피롤리돈이 조성물의 약 1.0중량% 내지 약 5.0중량%의 양으로 사용되는 (A)에 정의된 안약 조성물.

(G) 1일 1회 적하에 적합한 (A) 또는 (C)에 정의된 안약 조성물.

(H) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 농도가 조성물의 0.5중량%이고 폴리비닐피롤리돈의 농도가 조성물의 2.0중량%인 (C)에 정의된 안약 조성물.

(I) 퍼센트 투과율이 95%를 초과하고, 상기 점도가 35cps를 초과하는 (A)에 정의된 안약 조성물.

(J) 치료 유효량의 베타 차단제 및, 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성된 중합성 비히클을 포함하는 안약 조성물로서, 상기 수용성 셀룰로오스 유도체와 폴리비닐 피롤리돈의 비가 60:40 내지 20:80의 범위이고 상기 중합체의 농도가 조성물의 1.4중량% 내지 5.0중량%인 안약 조성물.

(K) 수용성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 (J)에 정의된 안약 조성물.

(L) 폴리비닐 피롤리돈의 분자량이 1,000,000 내지 1,500,000인 (K)에 정의된 안약 조성물.

(M) 중합성 비히클이 2중량% 수용액의 3500cps 내지 5600cps 점도의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 10% w/v 수용액의 300cps 내지 700cps 점도의 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성되는 (L)에 정의된 안약 조성물.

도 1은 조성물의 0.1중량%의 농도로 티몰롤 말레이트를 갖는 시판품 NYOGEL 조성물(Novartis Pharmaceuticals Ltd.)과 함께 실시예 3에 따라 제조된 안약 조성물의 국소 적용에 있어서 수양액에 유지되어 있는 약물의 농도-시간 프로필의 비교를 나타낸다.

본 발명은 치료 유효량의 베타 차단제 및, 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성된 약제학적으로 허용가능한 중합성 비히클을 포함하는 안약 조성물로서, 상기 조성물이 20cps 내지 60cps의 점도를 갖는 투명한 수용액인 안약 조성물을 제공한다.

본 발명의 안약 조성물은 투명한 수용액인 것을 특징으로 한다. 본 발명에서 언급된 "투명한 수용액"은 눈에 국소 적하되었을 때 임의의 시각적 장애를 일으키지 않고 및/또는 시정에 영향을 미치지 않으며, 시계의 안정한 상태에서 조사하였을 때 사실상 투명하고 사실상 입자가 존재하지 않는 용액으로 정의된다. 90%를 초과하는 퍼센트 투과율을 나타내는 중합체를 포함하는 안약 조성물이 '투명한 수용액'으로 지칭된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 '퍼센트 투과율'은 하기와 같이 정의된다: 빛이 본 발명의 안약 조성물을 통과하여 지나갈 때 용액을 통과하여 투과되는 입사광의 퍼센트가 퍼센트 투과율로 지칭된다. 언급된 바와 같이 "퍼센트 투과율"의 특성은 수용액 또는 조성물의 투명도에 관련된다. 퍼센트 투과율이 85% 미만이면 조성물의 투명도가 불량하다. 바람직하게는 퍼센트 투과율은 90%를 초과한다. 일반적으로, 퍼센트 투과율은 약 650nm의 파장에서 측정되지만, 다른 임의의 다른 적합한 파장도 용액의 투명도를 측정하기 위해 선택될 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 중합성 비히클을 포함하는 본 발명의 조성물은 추가적으로 20cps 내지 60cps(centipoises per second)의 점도를 갖는 것을 특징으로 하며; 바람직하게는 상기 약제학적으로 허용가능한 중합체가 상승작용적 점도를 제공하는 양으로 사용된다.

본 발명에서 사용되는 용어 '상승작용적 점도'는 본 발명의 조성물에 의해 획득되는 점도를 지칭(수용성 셀룰로오스 유도체(A) 및 폴리비닐 피롤리돈(B)의 조합으로 구성되고, 획득된 점도(cps)가 2개의 수성 조성물 'A' 및 'B'의 점도의 합을 초과하며, 이때 'A'는 셀룰로오스 유도체만 함유하고, 'B'는 비닐 유도체만 함유한다)한다.

국소 투여가능한 안약 조성물에 대한 표적 점도를 얻기 위한 하나의 접근 방법은 단순히 충분한 양의 하나의 중합성 성분을 부가하는 것일 수 있다. 그러나, 이것은 바람직하지 않은 다량의 중합체의 사용을 필요로 할 수 있다. 그 대신 국소 안약 조성물에 있어서 중합성 성분의 총량을 최소화하는 것이 유리하고 바람직하다. 따라서 상승작용적 점도를 제공하도록 상호작용할 수 있는 2개 이상의 중합체를 함유하는 혼합 중합계의 사용을 포함하는 다른 접근법은 비교적 매우 적은 양에서 소망하는 전체 중합체의 표적 점도를 얻을 수 있기 때문에 재료의 비용을 감소시킬 수 있다.

본 발명은 2가지 카테고리의 중합체, 즉 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성된 약제학적으로 허용가능한 중합성 비히클을 포함하고, 이때 20cps 내지 60cps의 상승작용적 점도를 제공하며 95%를 초과하는 투명도를 제공하여 국소 투여되는 조성물에 바람직한 등급, 비율 및 농도로 포함하는 안약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에 의해 획득되는 20cps 내지 60cps의 상승작용적 점도는 2개의 중합체 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 특정 비율로 조합되어 얻어지며, 이것은 눈 표면에서 제형의 잔류(체류) 시간을 연장시키고, 그로부터 치료약이 서서히 방출될 수 있도록 하여 치료약이 장시간 작용할 수 있도록 함으로써 1일 1회 투여를 촉진시키는데 유용하다.

본 발명은 적하시 잔류 점도의 현저한 변화를 나타내지 않는 안약 조성물을 제공하며, 이는 환자간 변형을 최소화할 수 있게 한다. 잔류 점도는 아이 드롭이 눈물액과 혼합하여 눈에 영향을 준다.

본 발명의 안약 조성물이 인공 눈물액과 거의 동일한 표면 장력을 나타내지만, 조성물에 의해 발현되는 점도는 공지된 인공 눈물액에 비하여 약 20cps 내지 60cps이다.

이론에 구속됨이 없이, 본 출원인은 본 발명의 조성물에 사용되는 폴리비닐 피롤리돈이 수용성 셀룰로오스 유도체와 상호작용하여 수소 결합 작용을 통해 서로 관통하는 망목구조를 형성하는 것으로 믿는다. 서로 관통하는 망목구조가 형성되면 상승작용적 점도 상승을 일으켜 약물의 지연 방출을 위한 매트릭스를 제공하게 된다. 상기 상호작용은 중합체 비율 및 농도에 따라 매우 현저할 수 있으며, 액체 코아세르베이트 형성/상 분리가 조성물의 감소된 투명도를 초래할 수 있다. 놀랍게도, 본 발명의 조성물은 현저한 상승작용적 점도를 나타내지만 상 분리를 나타내지 않는 투명한 용액인 것으로 나타났다. 안약 조성물은 치료 유효량의 베타 차단제 및 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성된 중합성 비히클을 포함하며, 이때 상기 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈의 비는 60:40 내지 20:80이고 상기 중합체의 농도는 조성물의 1.4중량% 내지 5.0중량% 범위이다.

본 발명의 안약 조성물은 녹내장의 치료에 유용한 치료 유효량의 치료제(항-녹내장제)를 포함한다. 이것은 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카르테올롤, 그의 유도체, 염 및 그의 혼합물과 같은 베타 차단제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 하나의 구체예에서, 사용되는 치료제는 티몰롤의 염이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 사용되는 치료제는 티몰롤 말레이트이다.

티몰롤, 비-선택적 베타-아드레날린 차단제는 432.50의 분자량을 갖고, 안약 용액으로서 국소적으로 투여될 때 눈에 안압을 감소시킨다. 따라서 고안압증 또는 개방각 녹내장 환자에서 표지된다. 또한 (1) 심장에서 베타 아드레날린 수용체 차단하여 건강한 피검체와 심장병이 있는 환자 모두에서 심박출량을 감소시키고 및 (2) 기관지 및 세기관지에서 베타-아드레날린 수용체를 차단하여 무저항의 부교감신경 작용으로부터 증가된 기도 저항을 일으키는 것을 포함하는 특정 시스템적 효과를 나타낸다. 따라서, 약물은 베타-아드레날린 차단이 바람직하지 않은 환자에게는 주의하여 사용되어야 한다. 따라서 녹내장 치료를 위한 티몰롤은 폐 기능에 면역반응이 제대로 작동하지 않는 환자 및 시스템적 심혈관 작용을 용인할 수 없는 환자에게는 사용을 금한다. 티몰롤 말레이트는 치료 유효량으로 본 발명의 조성물에 사용된다. 티몰롤 말레이트는 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 2.0중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0.05중량% 내지 약 1.0중량% 및 가장 바람직하게는 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 0.5중량%의 양으로 사용될 수 있다.

상기 안약 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스와 같은 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 필수적으로 구성된 약제학적으로 허용가능한 중합성 비히클을 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 상기 약제학적으로 허용가능한 중합성 비히클은 수용성 셀룰로오스 유도체로 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물이다.

본 발명의 조성물에 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)는 셀룰로오스 중합체, 특히 메틸셀룰로오스의 프로필렌 글리콜 에테르이다. 이것은 PVP와의 상승작용을 통해 소망하는 수준의 점도를 제공하며 또한 완화 활성을 나타낸다. HPMC는 몇 가지 상표명으로 다양한 등급이 입수가능하다. 다양한 등급은 메톡시 및 히드록시프로필 함량, 뿐만 아니라 분자량 및 점도(20℃에서 2% 수용액) 면에서 다르다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 셀룰로오스 에테르는 임의의 입수가능한 등급의 HPMC로부터 선택될 수 있다. 적합한 물질은 '다우 케미칼사'("Dow")에 의해 상표명 METHOCEL로 시판되고 있다. 본 발명의 조성물에 사용되도록 선택될 수 있는 HPMC 등급은 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다:

METHOCEL E, (USP grade 2910/HYPROMELLOSE 2910)로서, (a) 28-30중량% 메톡시 함량, 7-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 2.4-3.6cps인 METHOCEL E3(Premium LV), (b) 28-30중량% 메톡시 함량, 7-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 4.0-6.0cps인 METHOCEL E5(Premium LV), (c) 28-30중량% 메톡시 함량, 7-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 5.0-7.0cps인 METHOCEL E6(Premium LV), (d) 28-30중량% 메톡시 함량, 7-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 12.0-18.0cps인 METHOCEL E15(Premium LV), (e) 28-30중량% 메톡시 함량, 7-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 40.0-60.0cps인 METHOCEL E50(Premium LV), (f) 28-30중량% 메톡시 함량, 7-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 3000.0-5600.0cps인 METHOCEL E4M(Premium), (g) 28-30중량% 메톡시 함량, 7-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 7500.0-14000.0cps인 METHOCEL E10M(Premium CR)을 포함.

METHOCEL F, (USP grade 2906/ HYPROMELLOSE 2906)로서, (a) 27-30중량% 메톡시 함량 및 4-7.5중량% 히드록시프로필 함량을 갖는 METHOCEL F50(Premium) (b) METHOCEL F4M(Premium LV)을 포함. METHOCEL K, (USP grade 2208/HYPROMELLOSE 2208)로서, (a) 19-24중량% 메톡시 함량, 4-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 2.4-3.6cps인 METHOCEL K3(Premium LV), (b) 19-24중량% 메톡시 함량, 4-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 80.0-120.0cps인 METHOCEL K100(Premium LV), (c) 19-24중량% 메톡시 함량, 4-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 3000.0-5600.0cps인 METHOCEL K4M(Premium), (d) 19-24중량% 메톡시 함량, 4-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 11,250.0-21,000.0cps인 METHOCEL K15M(Premium), (e) 19-24중량% 메톡시 함량, 4-12중량% 히드록시프로필 함량을 갖고 2% 수용액의 점도가 80,000.0-120,000.0cps인 METHOCEL K100M(Premium)을 포함.

METHOCEL A15(Premium LV); METHOCEL A4C(Premium); METHOCEL A15C (Premium); METHOCEL A4M(Premium), HPMC USP Grade 1828로서 16.5-20중량% 메톡시 함량, 23-32중량% 히드록시프로필 함량을 가짐.

본 발명의 조성물에 사용하기 위한 가장 바람직한 등급은 METHOCEL E4M(USP 2910)이며, 28-30중량% 메톡시 함량, 7-12중량% 히드록시프로필 함량 및 2% 수용액 점도가 3500-5600cps(centipoises per second)인 특성을 갖는다.

그러나, 본 발명은 임의의 특정 히드록시프로필 메틸셀룰로오스에 한정되지 않으며; 및 약제학적 등급의 임의의 동등한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 동등한 결과를 얻기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해된다.

히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 사용되는 구체예에서, 이것은 조성물의 약 0.05중량% 내지 약 8.0중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 4.0중량%, 보다 바람직하게는 조성물의 약 0.3중량% 내지 약 2.0중량%의 양으로 존재할 수 있고, 그 양은 사용되는 중합체의 등급에 따라 변경된다.

수용성 중합체가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈인 구체예에서, 상기 2개의 중합체는 약 95:5 내지 약 5:95, 바람직하게는 60:40 내지 약 20:80 범위의 중량비로 사용될 수 있다. 상기 2개의 중합체는 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 10.0중량%, 바람직하게는 조성물의 약 1.0중량% 내지 약 8.0중량%, 보다 바람직하게는 조성물의 약 1.0중량% 내지 약 5.0중량%의 양으로 조성물에 존재할 수 있고; 그 양은 사용되는 중합체의 등급에 따라 변경된다.

본 발명의 다른 구체예에 따라, 사용되는 수용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시에틸 셀룰로오스이다. 히드록시에틸 셀룰로오스는 비이온성, 수용성 중합체이다. 이것은 보통 Cellosize 및 Natrosol로서 알려져 있다. 상기 중합체는 주로 안약 및 국소 제형에서 증점제로서 사용된다. 이것은 넓은 범위의 점도 형태로 입수가능하며, 예컨대 Cellosize는 11 레귤러 점도 등급으로 제조된다. 히드록시에틸 셀룰로오스 등급은 주로 수용액 점도에 있어서 2% w/v 수용액에 대하여 2-200mPas 범위로 다르다. Cellosize의 경우 2가지 타입 즉, 표준 용해 물질인 WP-타입 및 신속-분산 물질인 QP-타입이 제조된다. 최저 점도 등급은 WP-타입만 입수가능하다. 5개의 점도 등급(09, 3, 40,300 및 4400)은 WP- 및 QP-타입 모두 제조된다. Natrosol 250는 2.5의 치환도를 가지며 10개 점도 타입으로 제조된다. 중합성 비히클 내에서 히드록시에틸 셀룰로오스는 0.1% 내지 2% w/v, 바람직하게는 0.2% 내지 0.6% 및 가장 바람직하게는 약 0.5% w/v 범위의 양으로 존재한다. 다른 바람직한 구체예에서, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리돈은 1:4의 비로 사용된다. 히드록시에틸 셀룰로오스 대 폴리비닐 피롤리돈의 비가 약 1:4인 경우, 사용되는 폴리비닐 피롤리돈의 점도는 바람직하게는 3cps 초과, 바람직하게는 300cps 초과, 가장 바람직하게는 약 700cps이다. 이러한 2개의 중합체의 비가 약 1:4인 경우, 고점도 즉, 90K의 폴리비닐 피롤리돈이 사용될 때 점도 상의 상승작용적 효과가 현저한 것으로 나타났다.

본 발명의 다른 구체예에서, 상기 중합성 비히클은 수용성 셀룰로오스 유도체로서 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다. 다른 구체예에서, 메틸셀룰로오스가 수용성 셀룰로오스 유도체로서 사용된다.

본 발명의 조성물의 중합성 비히클은 다른 약제학적으로 허용가능한 중합체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 3급 아미드 중합체를 포함한다. 이것은 1-비닐-2-피롤리돈기의 선형 중합체로서, 중합도는 다양한 분자량의 중합체를 만든다. 수용액에서의 점도가, 물의 그것에 대비하여, K-값으로 표시될 때, 10 내지 120으로, 다양한 등급을 구성하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 폴리비닐피롤리돈은 임의의 입수 가능한 등급의 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택될 수 있다. 그러한 물질은 ISP Technologies, Inc.에 의해 상표명 PLASDONE로 시판되고 있다.

본 발명의 조성물에 사용되도록 선택될 수 있는 PVP 등급은 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다:

10% w/v 수용액이 20℃에서 약 1.3cps 내지 약 2.3cps의 역학 점도를 갖는 PVP K-11/14,

10% w/v 수용액이 20℃에서 약 1.5cps 내지 약 3.5cps의 역학 점도를 갖는 PVP K-16/18,

10% w/v 수용액이 20℃에서 약 3.5cps 내지 약 5.5cps의 역학 점도를 갖는 PVP K-24/27,

10% w/v 수용액이 20℃에서 약 5.5cps 내지 약 8.5cps의 역학 점도를 갖는 PVP K-28/32,

10% w/v 수용액이 20℃에서 약 300.0cps 내지 약 700.0cps의 역학 점도를 갖는 PVP K-85/95.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 바람직한 등급은 PVP K-30, PVP K-60 및 PVP K-90을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용되는 가장 바람직한 등급은 10% w/v 수용액이 20℃에서 약 300.0cps 내지 약 700.0cps 범위의 역학 점도를 갖고 약 1,000,000 내지 1,500,000의 분자량을 갖는 PVP K-90이다.

그러나, 본 발명은 임의의 특정 폴리비닐피롤리돈으로 한정되지 않는 것으로 이해되며; 및 약제학적 등급의 임의의 동등한 폴리비닐피롤리돈이 동등한 결과를 얻기 위해 사용될 수 있다.

폴리비닐피롤리돈(PVP)은 점성제로서 작용할 뿐만 아니라 특히 습윤제로서 유용하기 때문에 선택된다. PVP는 안약 용액(ophthalmic solution)에 있어서 다른 공지 성분과 잘 조합되는 많은 다른 특성을 갖는다. 폴리비닐피롤리돈은 안액(eye fluids)에 존재하는 항독소와 결합하여 이들을 무해하게 만드는 해독제로서 작용한다. 부가적으로, PVP 다양한 용액을 눈에 스프레드하여 돕는 접착 및 윤활 특성을 조합하는 것에 의해 진통 윤활제로서 작용한다. PVP는 눈물층 안정도 및 각막 표면의 습윤성을 제공하며, 또한 용액 내에서 효과적인 방부 농도로 벤즈알코늄 클로라이드를 사용하도록 허용한다. PVP는 조성물의 약 0.01중량% 내지 약 10.0중량%, 바람직하게는 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 8.0중량%, 보다 바람직하게는 조성물의 약 1.0중량% 내지 약 5.0중량% 범위의 양으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있으며, 그 양은 사용되는 중합체의 등급에 따라 달라진다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 바람직한 조합은 2% w/v 수용액이 20℃에서 약 3500cps 내지 약 5600cps 범위의 점도는 갖는 HPMC(HPMC E4M로 칭한다) 및 10% w/v 수용액이 20℃에서 약 300cps 내지 약 700cps의 점도를 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP K90이라 칭한다)이다. 이러한 조합은 바람직하게는 약 80:20 내지 약 10:90의 중량비(HPMC E4M: PVP K90)로 사용된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 HPMC E4M을 조성물의 0.5중량% 및 폴리비닐피롤리돈 K-90을 조성물의 2.0중량%의 양으로 포함한다. 이러한 조합은 중량비(HPMC E4M:PVP K90)가 약 80:20 내지 약 10:90로 사용될 수 있고 이때 점도는 약 25cps, 바람직하게는 약 40cps 및 퍼센트 투과율은 90% 초과, 바람직하게는 95% 초과이다.

본 발명은 1일 1회 적하에 적합한 장시간 작용하는 안약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물은 녹내장 토끼 모델에서 안압을 감소시키는 효능에 대해 테스트한다. 본 발명에 따른 조성물은 15-18h 까지 증가된 안압을 감소시키는 것으로 나타났고, 시판되는 1일 1회 조성물에 필적한다. 또한 본 발명의 조성물은 각막, 홍채 및 결막에 대한 자극 면에서 안전한 것으로 나타났다.

본 발명의 조성물은 약 분야에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 부가적으로 포함할 수 있다. 그러한 약제학적으로 허용가능한 전형적인 부형제는 삼투/강장-조절제, 방부제, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 완충제 및 pH-조절제, 용해제, 비히클 및 안약 조성물을 제조하는데 통상적으로 사용될 수 있는 당업계에 통상적으로 사용되는 다른 시약을 포함한다.

상기 안약 조성물은 인간 눈에 존재하는 안액(ophthalmic fluids)에 대하여 등장성이 요구된다. 이러한 용액은 250-375mOsm/kg의 삽투압을 갖는다. 용액의 삽투압은 삼투/강장 조절제의 부가에 의해 조정된다. 인간 눈에 존재하는 안액과 등장성을 갖기 위해 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 삼투제는 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소듐 브로마이드, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 덱스트로스, 수크로스 등 및 그의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 삼투제로서 만니톨이 사용된다. 만니톨은 조성물의 약 2.0중량% 내지 약 6.0중량%, 바람직하게는 조성물의 약 3.0중량% 내지 약 5.0중량% 및 가장 바람직하게는 조성물의 약 4.5중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다

또한, 본 발명의 안약 조성물은 유효량의 방부제를 포함할 수 있다. 방부제의 항균 효과는 방부 효과 테스트 또는 항균 효과 테스트를 수행하는 것에 의해 측정될 수 있다. 이러한 테스트는 United States Pharmacopoeia 29-National Formulary 24 (USP 29-NF 24)의 챕터 51에 개시되어 있다. 방부제는 'Remington's Pharmaceutical Sciences' 및 'Handbook of Pharmaceutical Excipients'과 같은 표준 참고 서적에 개시되어 있는 농도 범위의 양으로 사용될 수 있다.

상기 방부제는 하기 성분에서 선택될 수 있다: 벤즈알코늄 클로라이드(BKC) 및 벤즈에토늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄 화합물; 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 니트레이트 및 티메로살과 같은 유기 물질; 메틸 및 프로필 파라벤과 같은 파라벤; 에틸 파라옥시벤조에이트 또는 부틸 파라옥시벤조에이트; 소르빈산, 포타슘 소르베이트, 붕산, 보렉스, 살리실산과 같은 산 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 클로로부탄올, 벤질 알코올과 같은 치환된 알코올 및 페놀; 페닐 에탄올; 아세트아미드와 같은 아미드; 및 그의 조합물. 바람직하게는 본 발명의 안약 조성물은 방부제로서 '4급 암모늄 화합물', 특히 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 벤즈알코늄 클로라이드는 알킬디메틸 벤질암모늄 클로라이드의 혼합물이다. 이것은 본 발명의 조성물에서 바람직하게는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.02중량% 농도로 사용된다.

본 발명의 다른 구체예에 따라, 상기 안약 조성물은 자체 방부성(self preserving)일 수 있다. 자체 방부성 조성물로 만들기 위한 성분은 트로메타민의 존재 하에 아연염 및 붕산의 조합을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

최적의 pH를 얻고 실질적으로 유지하기 위해서, 상기 안약 조성물은 pH 조절제 및/또는 완충제를 필수적으로 함유한다. 안약 제형의 바람직한 pH 범위는 약 6.8 내지 약 7.8이고, 가장 바람직하게는 약 7.4이다.

본 발명의 안약 조성물은 아세트산 또는 그의 염, 붕산 또는 그의 염, 인산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 타르타르산 또는 그의 염, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카보네이트, 소듐하이드로젠카보네이트, 트로메타몰 등 및 그의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 pH 조절제를 포함한다. 특히, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 바람직한 pH 조절제는 아세트산, 염산, 소듐 카보네이트 및 소듐 하이드록사이드를 포함한다. 이러한 시약은 약 6.0 내지 약 8.0 범위의 pH를 제공하는데 필요한 양으로 사용된다.

상기에 언급된 성분 이외에, 본 발명의 제형은 당업계에 잘 알려져 있는 바와 같이 다양한 효과를 제공하기 위해 다수의 부가적인 성분을 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 조성물은 공-방부제(co-preservative) 및 킬레이트제로서 작용할 수 있는 에데테이트 디소듐(edetate disodium)을 포함할 수 있다.

본 발명의 안약 조성물은 하기에 기술된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다:

WFI를 각각 오버헤드 교반기가 장착된 2개의 스테인레스 스틸(SS316) 용기 내에 넣는다. 2개의 중합체 HPMC-E4M 및 PVP K-90을 교반 하에 개별적으로 2개의 용기 내에서 WFI에 서서히 분산시켜 균질한 분산액을 얻는다. WFI 내에 치료학적 활성제인 티몰롤 말레이트 및 삽투압제(존재하는 경우 만니톨)의 용액을 준비한다. 이것을 교반하에 PVP K-90 분산액에 부가한다. 교반하에 PVP K-90 분산액과 HPMC 상을 균질하게 혼합한다. 계속 교반하면서 여기세 방부제(벤즈알코늄 클로라이드) 용액을 부가한다. 아세트산 또는 소듐 하이드록사이드로 pH를 약 7.4로 조정한다. 부피를 WFI를 이용하여 100%로 만든다. 벌크 용액을 20분 동안 121℃에서 오토클레이브하고, 냉각하며 필요한 경우 여과한다. 이 방법에 의해 본 발명의 소망하는 안약 조성물을 얻는다.

본 발명의 하나의 구체예에서, 상기 안약 조성물은 방부제가 존재하지 않는다. 이것은 먼저 중합성 비히클 예컨대 교반 하에 개별적으로 주사용수(water for injection)에 용해된 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K100M(HPMC K100M) 및 PVP K 30를 만드는 것에 의해 제조된다. 2개의 중합체 상을 교반하에 혼합하고 121℃에서 20분 동안 오토클레이브한 후 교반하에 실온으로 냉각한다. 교반은 모든 탁한, 팽창한 또는 젤라틴화된 입자가 용해될 때까지 유지한다(상 I, 중합체 상). 티몰롤 말레이트, 트로메타민, 소듐 클로라이드, 붕산 및 염화아연을 지속적인 교반 하에 20-25℃의 WFI 내에서 각각 용해시킨다(상 II, 약물 상). 상기 약물 상을 교반 하에 상 I(중합체 상)의 용액과 혼합하고 연속으로 2.0 - 0.2μ 필터를 통해 무균적으로 여과시킨다. 마지막으로 부피를 WFI로 100%가 되게 조정하고 2.0 미크론의 필터를 통해 무균 상태 하에서 여과시킨다.

정확한 방법은 사용되는 성분에 따라 약간 변경된다. 상세한 내용은 실시예에 포함되어 있다.

본 발명은 치료제(베타 차단제)를 포함하는 본 발명의 안약 조성물을 국소적으로 1일 1회 눈에 투여하는 단계, 및 활성제가 지연 방출됨으로써 특히 녹내장과 관련하여 높아진 안압 IOP를 감소 및 조절하는 단계를 포함하는 녹내장의 치료방법을 제공한다.

본 발명을 상기에 일반적으로 기술하였지만, 부가적인 양상이 하기 실시예를 참고로 하여 추가로 논의되고 기술될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 단지 본 발명의 설명을 위해 제공된 것이며 이에 한정되는 것으로 이해되서는 안된다.

실시예 1

본 발명에 따른 1일 1회 적하용 안약 조성물을 표 1에 나타내었다.

표 1

WFI를 각각 오버헤드 교반기가 장착된 2개의 스테인레스 스틸(SS316) 용기 내에 넣었다. HPMC-E4M 및 PVP K-90을 교반 하에 개별적으로 2개의 용기 내에서 WFI에 서서히 분산시켜 균질한 분산액을 얻었다. 다른 비이커에, 소듐 카보네이트를 소정 부피의 WFI 내에서 용해시켜 예비농축(preconcentrate) (10%w/v) 용액을 얻었다. 여기에 약물 티몰롤 말레이트를 부가하고 이것을 1시간 동안 유지하여 오일 베이스의 티몰롤 베이스를 형성하였다. 얻어진 오일 베이스를 교반 하에 PVP K-90 분산액에 부가하고, 오일 방울이 용해할 때까지 계속 교반하였다. HPMC-E4M 상을 교반 하에 PVP K-90 분산액과 함께 균질하게 혼합하였다. 또한, 벤즈알코늄 클로라이드 용액(BKC 용액)을 교반하에 부가하고 아세트산으로 pH를 약 7.4가 되도록 조정하였다. 마지막으로 부피를 WFI로 100%가 되도록 조정하고; 벌크 용액을 121℃에서 20분 동안 오토클레이브 하며 냉각하여 최종 제형을 수득하였다.

실시예 2

본 발명에 따른 1일 1회 적하용 안약 조성물을 표 2에 나타내었다.

표 2

주사용수를 각각 오버헤드 교반기가 장착된 2개의 스테인레스 스틸(SS316) 용기 내에 넣었다. HPMC-E4M 및 PVP K-90을 교반 하에 개별적으로 2개의 용기 내에서 WFI에 서서히 분산시켜 균질한 분산액을 얻었다. 다른 비이커에, 약물 티몰롤 말레이트를 소정 양의 WFI 내에서 용해시켰다. 약물 용액을 교반 하에 PVP K-90 분산액에 부가한 후 소정량의 아세트산을 교반하에 부가하였다. 소듐 하이드록사이드 용액으로 pH를 7.0이 되도록 조정하였다. PVP K-90 분산액을 HPMC-E4M 상과 함께 균질하게 혼합한 후 교반 하에 BKC 용액을 부가하였다. 소듐 하이드록사이드 용액으로 pH를 7.4이 되도록 조정하였다. 마지막으로 부피를 WFI로 100%가 되도록 조정하였다. 벌크 용액을 2-20 미크론의 유리 섬유 필터를 통해 여과한 후, 121℃에서 20분 동안 오토클레이브 하였다. 이어서 상기 용액을 실온으로 냉각하여 최종 제형을 수득하였다.

실시예 3

본 발명에 따른 1일 1회 적하용 안약 조성물을 표 3에 나타내었다.

표 3

실시예 3의 안약 조성물은 상기 실시예 2에 기재된 동일한 방법에 따라 제조하였다.

실시예 4

본 발명에 따른 1일 1회 적하용 안약 조성물을 표 4에 나타내었다.

표 4

실시예 4a의 안약 조성물은 상기 실시예 2에 기재된 동일한 방법에 의해 제조하였으며 약물 상에서 만니톨 용해 단계를 포함한다.

실시예 4b의 안약 조성물은 하기와 같이 제조하였다: 주사용수를 각각 오버헤드 교반기가 장착된 2개의 스테인레스 스틸(SS316) 용기 내에 넣었다. HPMC-E4M 및 PVP K-90을 교반 하에 개별적으로 2개의 용기 내에 WFI에 서서히 분산시켜 균질한 분산액을 얻었다. 만니톨을 PVP 상에 용해시켰다. PVP 상을 HPMC 상에 부가하고 상기 혼합물을 전체적으로 혼합하며 2-20 미크론의 유리 섬유 필터를 통해 여과시키고 20분 동안 121℃에서 오토클레이브한 후 실온으로 냉각시켰다. 다른 비이커에, 약물 티몰롤 말레이트를 소정 양의 WFI 내에서 용해시킨 후 교반 하에 BKC 용액을 부가하였다. 이 용액을 0.2 미크론의 나일론 필터를 통해 무균적으로 여과하고 교반 하에 오토클레이브된 중합체 상에 부가하였다. 트로메타민 용액으로 pH를 7.4로 조정하였다. 마지막으로 부피를 WFI로 100%가 되도록 조정하였다.

실시예 4a 및 4b에 따라 제조한 제형을 가속화된 안정 상태에 두었다. 조성물의 화학적 안정성을 체크하기 위해 트리몰롤 함량을 측정하였다. 조성물은 실온에서 안정한 것으로 나타났다.

실시예 4a 및 4b에 따라 제조한 제형은 각각 약 47.87 및 44.21cps의 점도를 갖고 98.43 및 100.0%의 % 투과율을 갖는다. 실시예 4b의 제형의 잔류 점도를 측정하였다. 10ml의 제형을 0.45ml의 20% 소듐 클로라이드 용액과 혼합하였다. 혼합 후 용액의 점도를 본 발명에 개시된 브룩필드 점도계에서 측정하였다. 점도가 42.90cps이고 식염수와 혼합한 후 40.68cps이었다. 점도 상에 현격한 변화는 없었다. 20-25℃의 공정 온도를 유지하는 Kruss K12MK6 장력계(플레이트 방법)에서 측정된 실시예 4a 및 4b에 따라 제조된 제형의 표면 장력은 각각 약 30-32dynes/cm, 및 약 35-40dynes/cm이었다.

실시예 4a에 따라 제조된 조성물의 효능 연구를 실시하였다. 효능은 녹내장 토끼의 안압 감소를 시험하는 것에 의해 평가하였다. 만성 고안압증 토끼는 동물의 안후부 챔버 내에 알파-키모트립신을 단일 주사하는 것에 의해 유도된다. 일정하게 높아진 안압을 얻고 70㎕의 테스트 제형을 각 동물의 왼쪽 눈에 적하하였다. 조성물의 적하 후에 pneumatotonometer, Model 30 Classic (Reichert, USA)을 사용하여 30분, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간의 다른 지점에서 안압을 측정하였다. 안압에 있어서 % 감소를 초기 리딩과 비교하여 계산하였다. 실시예 4a의 테스트 조성물이 약 15-18시간에 대하여 안압을 현저하게 감소시켰으며 녹내장 토끼에 있어서 표지된 조성물 1 및 2에 필적하는 것으로 나타났다.

또한 시험 조성물에 대하여 안전성 연구를 실시하였다. 2개의 제형을 뉴질랜드 토끼에서 눈 자극성 테스트를 실시하였다. 이 연구는 각각 3마리 토끼에 대하여 오른쪽 눈에 단일 눈 적하(마이크로 피펫을 이용하여 100㎕)하고 왼쪽 눈에 동일한 부피의 플라세보를 적하하여 실시하였다. 즉시 토끼를 조사하여 조성물 적하 4, 24, 48 및 72시간 후의 눈 자극성의 표시/증상이 있는 경우 이를 기록하였다. 각막, 홍채 및 결막에 자극이 없는 것으로 나타났다.

실시예 5

HPMC-E4M 및 PVP K-90의 비를 변경하는 것에 의해 연구를 수행하고(0.5% w/v에서 HPMC-E4M의 농도를 일정하게 유지), 제형의 점도상에서 및 퍼센트 투과율 상에서 의 효과를 평가하였다. 제형의 퍼센트 투과율 및 점도는 하기 방법에 의해 평가하였다.

퍼센트 투과율의 측정: 광학 연구

제형의 퍼센트 투과율의 평가를 포함하는 광학 연구는 UV-1700 광학기기, Shimadzu, Japan를 이용하여 수행하였다. 다양한 제형에서 얻어진 결과를 표 5 및 6에 나타내었다.

점도의 측정: 레올로지 연구

제형의 점도를 측정하는 것을 포함한 레올로지 연구는 브룩필드 dv-(iii) 울트라 프로그래머블 유량계(Spindle CPE 40, Entry Code: 40)를 이용하여 수행하였다.

방법-0.5g의 제형을 유량 컵에 넣고 눈금이 매겨진 스프링을 통해 스핀들을 테스트 액에 침지하여 시료 액에 침지되어 있는 동안 일정 속도에서 스핀들을 회전시키는데 필요한 토크를 감지하는 것에 의해 점도를 측정하였다. 토크는 침지된 스핀들 상에서 점성 드래그에 비례하며 그에 따라 액의 점도에 비례한다. 스핀들에 대한 액의 점성 드래그는 스프링 굴절에 의해 측정하였다. 스프링 굴절은 회전 변환기로 측정하였다. 몇 가지 다른 속도에서 스핀들을 회전시키는 것에 의해 액의 움직임에 따른 전단(shear)도 검출 및 분석될 수 있다.

하기 표 5는 HPMC-E4M:PVP K-90의 비율을 100:0 내지 0:100로 변경하여 얻어진 다양한 조성물을 개시한다. 또한 이것은 대응하는 조성물에 대한 퍼센트 투과율 및 점도(cps)의 측정값을 포함한다.

표 5

상기 값은 조성물의 점도(cps)가 전체 중합체의 PVP 중량%를 증가시키거나 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC-E4M): 폴리비닐피롤리돈(PVP K90)의 중량비를 100:0 내지 0:100로 증가시키는 것에 의해 증가되는 것을 나타낸다. 60:40 내지 20:80(HPMC-E4M: PVP K-90)의 비에서 상승작용적 점도가 관찰되었다. 또한 상기 조성물은 90%를 초과하는 퍼센트 투과율을 갖는 투명한 수용액이었다.

실시예 6

상기 실시예 3의 안약 조성물을 토끼 눈에 국소 도포함에 있어서 토끼 수양액에 잔류하는 약물의 농도 측정, 및 시판품 NYOGEL(Novartis Pharmaceuticals Ltd)를 적하하여 얻어진 농도-시간 프로필의 비교에 관한 연구

방법을 하기에 기술하고 관찰 결과를 도 1에 나타내었다.

방법: 1.5-3.0Kg의 무게를 갖는 2마리의 수컷 NZ(뉴질랜드) 토끼를 준비했다. 제 1 토끼의 양 눈에 조성물의 0.1중량% 농도의 티몰롤 말레이트를 갖는 본 발명의 실시예 3의 조성물을 단일 도스의 70㎕을 적하하고, 제 2 토끼의 양 눈에 조성물의 0.1중량% 농도의 티몰롤 말레이트를 갖는 시판품 NYOGEL을 단일 도스의 70㎕을 적하하였다. 약물 적하 15분, 30분, 1시간 및 3시간 후, 티오펜탈 나트륨를 정맥 주사하여 동물을 희생시키고 가장자리에서 전방 챔버를 구멍낸 후 수양액을 인슐린 시린지로 흡입(1ml, BD Ultra fine)하고 시료를 분석할 때까지 -70℃에서 유지하였다. 이러한 수양액 시료를 HPLC로 분석하고 다양한 조성물에서 얻어진 데이터를 비교하였다 (도 1 참조).

얻어진 결과를 분석하면, 도 1에 도시된 바와 같이, 시판품 NYOGEL(조성물의 0.1중량%의 농도로 티몰롤 말레이트를 갖는 1일 1회 제제)에 의해 제공되는 것에 비하여, 본 발명의 조성물(조성물의 0.1중량%의 농도로 티몰롤 말레이트를 갖는 실시예 3)은 비교적 더 높은 농도의 약물을 제공하 수 있고; 즉 우수한 Cmax 및 AUC; 작용 부위에서, 소망하는 치료 범위로 더 오랜 시간 동안 농도가 유지되는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 조성물은 녹내장 치료에 적합한 1일 1회 적하에 매우 효과적인 안약 조성물인 것으로 밝혀졌다.

실시예 7

본 발명에 따른 1일 1회 적하용 안약 조성물을 표 6에 나타내었다.

표 6

히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K100M(HPMC K100M) 및 PVP K 30을 교반 하에 WFI 내에서 각각 용해시켰다. 2개의 중합체 상을 교반 하에 혼합하고 20분 동안 121℃에서 오토클레이브한 후 교반 하에 실온으로 냉각시켰다. 모든 탁한, 팽창한 또는 젤라틴화된 입자가 용해될 때까지 교반을 유지하였다(상 I, 중합체 상). 티몰롤 말레이트, 트로메타민, 소듐 클로라이드, 붕산 및 염화아연을 지속적인 교반 하에 20-25℃의 WFI 내에서 순차적으로 용해시켰다(상 II, 약물 상). 상기 약물 상을 교반 하에 상 I(중합체 상)의 용액과 혼합하고 연속으로 2.0-0.2μ 필터를 통해 무균적으로 여과시켰다. 마지막으로 부피를 WFI로 100%가 되게 조정하고 2.0 미크론의 필터를 통해 무균 상태 하에서 여과시켰다.

650nm에서 투과율은 약 99.0%인 것으로 나타났고 점도는 약 33-40Cps인 것으로 나타났다.

실시예 8

본 발명에 따른 1일 1회 적하용 안약 조성물을 표 7에 나타내었다.

표 7

히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 K100M(HPMC K100M) 및, PVP K 30을 교반 하에 WFI 내에서 각각 용해시켰다. 2개의 중합체 상을 교반 하에 혼합하고 20분 동안 121℃에서 오토클레이브한 후 교반 하에 실온으로 냉각시켰다. 모든 탁한, 팽창한 또는 젤라틴화된 입자가 용해될 때까지 교반을 유지하였다(상 I, 중합체 상). 티몰롤 말레이트, 트로메타민, 및 벤즈알코늄 클로라이드를 지속적인 교반 하에 20-25℃의 WFI 내에서 순차적으로 용해시켰다(상 II, 약물 상). 상기 약물 상을 교반 하에 상 I(중합체 상)의 용액과 혼합하고 연속으로 2-20 유리 섬유 및 0.2㎛ 나일론 필터에 무균적으로 여과시켰다. 마지막으로 부피를 WFI로 100%가 되게 조정하고 2-20 미크론의 필터를 통해 무균 상태 하에서 여과시켰다. 650nm에서 % 투과율은 99.671인 것으로 나타났고 점도는 28.52cps인 것으로 나타났다.

실시예 9

실시예 9의 안약 조성물은 실시예 8에 기재된 동일한 방법에 의해 제조하였다. 650nm에서 % 투과율은 99.972인 것으로 나타났고 점도는 65.66Cps인 것으로 나타났다.

실시예 10

실시예 9의 안약 조성물은 실시예 8에 기재된 동일한 방법에 의해 제조하였다.

실시예 11

실시예 9의 안약 조성물은 실시예 8에 기재된 동일한 방법에 의해 제조하였다. 650nm에서 % 투과율은 98.792인 것으로 나타났고 점도는 37.15인 것으로 나타났다.

Claims (12)

1. 치료 유효량의 베타 차단제 및, 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성된 중합성 비히클을 포함하는 안약 조성물로서, 상기 조성물이 20cps 내지 60cps의 점도를 갖는 투명한 수용액인 안약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 점도가 35cps 내지 50cps이고 % 투과율이 95%인 안약 조성물.
3. 제1항에 있어서, 베타 차단제가 티몰롤 말레이트인 안약 조성물.
4. 제1항에 있어서, 수용성 셀룰로오스 유도체가 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 안약 조성물.
5. 제3항에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 2% w/v 수용액에 대하여 20℃에서 3500cps 내지 5600cps 범위의 점도를 갖고 10% w/v 수용액의 폴리비닐 피롤리돈이 20℃에서 300cps 내지 700cps 범위의 점도를 갖는 안약 조성물.
6. 제1항에 있어서, 수용성 셀룰로오스 유도체와 폴리비닐피롤리돈의 비가 60:40 내지 20:80 범위인 안약 조성물.
7. 제1항에 있어서, 중합성 비히클이 조성물의 1.4중량% 내지 5.0중량%의 농도로 존재하는 안약 조성물.
8. 제1항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 조성물의 0.5중량%의 양으로 존재하고 폴리비닐피롤리돈이 조성물의 2.0중량%의 양으로 존재하는 안약 조성물.
9. 치료 유효량의 베타 차단제 및, 수용성 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성된 중합성 비히클을 포함하는 안약 조성물로서, 상기 수용성 셀룰로오스 유도체와 폴리비닐 피롤리돈의 비가 60:40 내지 20:80의 범위이고 상기 중합체의 농도가 조성물의 1.4중량% 내지 5.0중량%인 안약 조성물.
10. 제9항에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 안약 조성물.
11. 제9항에 있어서, 폴리비닐 피롤리돈의 분자량이 1,000,000 내지 1,500,000인 안약 조성물.
12. 제9항에 있어서, 중합성 비히클이 2중량% 수용액의 3500cps 내지 5600cps 점도의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 10% w/v 수용액의 300cps 내지 700cps 점도의 폴리비닐 피롤리돈으로 필수적으로 구성되는 안약 조성물.
    
    
    

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