WO2017033967A1

WO2017033967A1 - 眼科用フィルム製剤

Info

Publication number: WO2017033967A1
Application number: PCT/JP2016/074654
Authority: WO
Inventors: 文孝田坂; 孝司稲垣; 慎也梅崎; 敦義堂田; 沙奈英市川; 美佐夫西村; 晴日浅野
Original assignee: 参天製薬株式会社; ツキオカフィルム製薬株式会社
Priority date: 2015-08-24
Filing date: 2016-08-24
Publication date: 2017-03-02
Also published as: TW201722419A; JP2017043607A

Abstract

生理食塩水を滴下する必要がなく、眼表面に存在する涙液で速やかに色素、検査薬または局所麻酔薬が眼表面に移行する眼科用フィルム製剤、及びこの眼科用フィルム製剤とともに用いられる治療剤を提供すること。本発明に係る眼科用フィルム製剤１０は、非水溶性支持体２０と、色素、検査薬または局所麻酔薬と、ポリビニルピロリドンとを含有する水溶性フィルム３０とからなり、非水溶性支持体２０の表面の一部と水溶性フィルム３０が接している。

Description

眼科用フィルム製剤

　本発明は、眼科用フィルム製剤に関する。

　従来、蛍光造影診断薬として、例えばフルオレセインナトリウムなどの検査薬を含有するフローレス眼検査用試験紙が使用されている（非特許文献１）。この試験紙は、生理食塩水１滴を試験紙の薬剤含有部（橙赤色部分）に滴下した後、この薬剤含有部を結膜に接触させて薬剤を眼表面に移行させて用いる。

　しかし、この試験紙は、生理食塩水を滴下して使用しなければならない点で不便であり、また、生理食塩水を滴下せずに使用すれば、検査薬の眼表面への移行が不充分となり、痛みを伴うこともある。

フローレス（登録商標）眼検査用試験紙０．７ｍｇ　添付文書

　本発明は、生理食塩水を滴下する必要がなく、眼表面に存在する涙液で速やかに色素、検査薬または局所麻酔薬が眼表面に移行する眼科用フィルム製剤、及びこの眼科用フィルム製剤とともに用いられる治療剤を提供することを目的とする。

　本発明は、以下に関する。

　（１）　非水溶性支持体と、色素、検査薬または局所麻酔薬と、ポリビニルピロリドンとを含有する水溶性フィルムとからなり、前記非水溶性支持体の表面の一部と前記水溶性フィルムとが接している眼科用フィルム製剤。

　（２）　前記水溶性フィルムの面積が３～１００ｍｍ^２であり、膜厚が１～３０μｍである（１）記載の眼科用フィルム製剤。

　（３）　前記非水溶性支持体の厚さが１０～５００μｍである（１）または（２）記載の眼科用フィルム製剤。

　（４）　前記水溶性フィルムは、前記非水溶性支持体から平面方向に１ｍｍを超えては突出しない（１）から（３）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。

　（５）　前記非水溶性支持体が非水溶性フィルムのみからなる（１）から（４）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。

　（６）　前記非水溶性支持体が非水溶性フィルムと紙製シートとの積層体である（１）から（５）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。

　（７）　前記色素がローズベンガルを含む（１）から（６）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。

　（８）　前記検査薬がフルオレセインまたはその塩を含む（１）から（７）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。

　（９）　前記局所麻酔薬がオキシブプロカインまたはその塩を含む（１）から（８）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。

　（１０）　前記ポリビニルピロリドンが、Ｋ値２５～９０のポリビニルピロリドンを含む（１）から（９）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。

　（１１）　前記ポリビニルピロリドンが、Ｋ値３０のポリビニルピロリドンとＫ値９０のポリビニルピロリドンとを含む（１０）記載の眼科用フィルム製剤。

　（１２）　前記水溶性フィルム中の前記色素、前記検査薬及び前記局所麻酔薬の合計含有量が１～７０質量％である（１）から（１１）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。

　（１２－１）　（１）から（１１）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤の、眼科用製剤としての使用。

　（１３）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査用である（１）から（１２）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　（１３－１）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査に使用するための（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　（１３－２）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査のための（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤の製造のための、色素、検査薬または局所麻酔薬の使用。
　（１３－３）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査のための（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤の製造のための、ポリビニルピロリドンの使用。
　（１３－４）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査のための、（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤の使用。
　（１３－５）　（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤を製造するための、色素、検査薬または局所麻酔薬の使用。
　（１３－６）　（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤を製造するための、ポリビニルピロリドンの使用。
　（１３－７）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査を必要とする対象に（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤を使用することにより、外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査又はこれらの検査に基づく診断を行う方法。

　（１４）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤と組み合わせて使用される（１３）記載の眼科用フィルム製剤。
　（１４－１）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤と組み合わせて使用するための、（１３）記載の眼科用フィルム製剤。
　（１４－２）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤と組み合わせて用いる、（１３）記載の眼科用フィルム製剤の使用。
　（１４－３）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査を必要とする対象、及び／あるいは、外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患または眼圧関連疾患の治療を必要とする対象に、（１）～（１２）記載の眼科用フィルム製剤と、外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤とを組み合わせて投与することにより、外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査ないしこれらの検査に基づく診断を行う方法、及び／あるいは、外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患または眼圧関連疾患を治療する方法。

　（１５）　宇宙空間または無重力空間における眼への投与に用いられる（１）から（１２）いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　（１５－１）　宇宙空間または無重力空間における眼への投与に使用するための、（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　（１５－２）　宇宙空間または無重力空間における眼への投与に用いる、（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤の使用。
　（１５－３）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査を必要とする対象に（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤を宇宙空間または無重力空間において適用して、色素、検査薬または局所麻酔薬を眼に投与する方法。
　（１５－４）　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査を必要とする対象に（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤を宇宙空間または無重力空間において適用して、外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査ないしこれらの検査に基づく診断を行う方法。

　（１６）　（１３）記載の眼科用フィルム製剤を用いた外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査と組み合わせて使用される外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤。
　（１６－１）　（１３）記載の眼科用フィルム製剤を用いた外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査と組み合わせて使用される外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療または眼圧関連疾患治療に使用するための、外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤。
　（１６－２）　（１３）記載の眼科用フィルム製剤を用いた外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査と組み合わせて使用される外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤の製造のための、色素、検査薬または局所麻酔薬の使用。
　（１６－３）　（１３）記載の眼科用フィルム製剤を用いた外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査と組み合わせて使用される外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤の製造のための、ポリビニルピロリドンの使用。
　（１６－４）　（１３）記載の眼科用フィルム製剤を用いた外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査と組み合わせて使用される外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤の製造のための、前記眼科用フィルム製剤の使用。
　（１６－５）　（１）～（１２）記載の眼科用フィルム製剤を用いた外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査と組み合わせて、外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤を使用することによる眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療方法または眼圧関連疾患治療方法。

　（１７）　（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤を用いて、色素、検査薬または局所麻酔薬を眼表面に移行させる方法。
　（１７－１）　前記眼科用フィルム製剤を眼表面に接触させる工程を含む、（１７）記載の方法。
　（１７－２）　前記眼科用フィルム製剤に予め生理食塩水を滴下しない、（１７）記載の方法。

　（１８）　（１）から（１２）のいずれか１項記載の眼科用フィルム製剤を製造する方法であって、
色素、検査薬または局所麻酔薬と、ポリビニルピロリドンとを含有する水溶性フィルム塗工液を非水溶性支持体上に塗布する工程を含む、方法。

　本発明によれば、生理食塩水を滴下する必要がなく、眼表面に存在する涙液で速やかに色素、検査薬または局所麻酔薬を眼表面に移行させることができる。
　また、生理食塩水を滴下する必要がないので、生理食塩水による、涙液の質や量への影響はなく、涙液層破壊時間検査への使用が可能となる。
　さらに、本発明の眼科用フィルム製剤は、従来の点眼剤とは異なって重力による滴下操作（点眼操作）を必要とせず、眼科用フィルム製剤を眼表面に接触させるだけで簡便に色素、検査薬または局所麻酔薬を眼に投与することができるので、宇宙空間や無重力空間でも色素、検査薬または局所麻酔薬の眼への適正投与が可能となる。

本発明の一実施形態に係る眼科用フィルム製剤の側面図である。本発明の一実施形態に係る眼科用フィルム製剤の平面図である。本発明の別の実施形態に係る眼科用フィルム製剤の平面図である。

　以下、本発明に係る眼科用フィルム製剤の一実施形態について、図面に基づいて詳細に説明する。

＜眼科用フィルム製剤＞
　本実施形態の眼科用フィルム製剤１０は、図１及び図２に示すように、非水溶性支持体２０と、色素、検査薬または局所麻酔薬とポリビニルピロリドンとを含有する水溶性フィルム３０とからなり、非水溶性支持体２０の表面である上面２１の一部（図１）又は非水溶性支持体２０の上面２１に垂直若しくは略垂直な端部２３（図２）と、水溶性フィルム３０とが接している。本明細書において、図１及び図２に示すような、非水溶性支持体２０と水溶性フィルム３０とが接している構造を「二層構造」ということがある。非水溶性支持体２０は、涙液・水に対して安定である一方、水溶性フィルム３０は、高い水溶性を有し、涙液に接触することで速やかに溶解するため、該フィルムに含有される色素、検査薬または局所麻酔薬は眼表面に速やかに移行する。水溶性フィルム３０は、予め水を滴下して当該水溶性フィルム３０を濡らす必要がなく、涙液に接触することで速やかに溶解する。

　本実施形態の眼科用フィルム製剤１０は、色素、検査薬または局所麻酔薬を投与することを目的とするため、色素、検査薬または局所麻酔薬の投与に当たっては、即溶性であることが望ましく、本実施形態に係る眼科用フィルム製剤１０は、非水溶性支持体２０と水溶性フィルム３０との二層構造とすることができる。それにより、眼科用フィルム製剤１０は、円滑にかつ短時間で色素、検査薬または局所麻酔薬の眼表面への投与が可能となる。

　除放性が必要な眼科用フィルム製剤の場合は、薬剤層の溶解速度が遅いため、薬剤層が非水溶性支持体から離脱するまでにかなりの時間を要する。この課題は、例えば、薬剤層と非水溶性支持体との間に薬剤層よりも水溶性が高く設定された溶解分離層が形成されている三層からなる構造体とすることによって解決される。溶解分離層が涙液と接触して速やかに溶解することにより、薬剤層が眼表面に投与され、投与された薬剤層は眼表面で時間をかけて溶出することで薬効を発揮する。このような三層からなる構造体となる眼科用フィルム製剤に比べ、本実施形態の眼科用フィルム製剤１０は、二層構造である場合、安価簡便な方法で製造することができ、円滑にかつ短時間で色素、検査薬または局所麻酔薬の眼表面への移行が可能となる。尚、本実施形態の眼科用フィルム製剤１０は、水溶性フィルム３０が色素、検査薬または局所麻酔薬を含有する薬剤層と、ポリビニルピロリドンを含有する溶解分離層とを含む態様であってもよい。該態様の場合、本実施形態の眼科用フィルム製剤１０は、薬剤層と溶解分離層と非水溶性支持体２０とがこの順に積層した三層構造の積層体であることが好ましい。

　水溶性フィルム３０は、非水溶性支持体２０の上面２１の一部と接している構成であればよく、例えば、図１に示すように、その端部３３が非水溶性支持体２０の端部２３と略一致するように位置してもよく、具体的には、非水溶性支持体２０の上面２１若しくは下面と垂直な長手方向の断面又は側面において、水溶性フィルム３０の端部３３と非水溶性支持体２０の端部２３とが、該上面２１に対する１つの垂線上に位置してもよい。本明細書において、「略一致」とは、「一致」を含んでもよく、「実質的に一致」であってもよい。これにより、非水溶性支持体２０によって水溶性フィルム３０の片面全体が被覆され、吸湿に対する安定化を図ることが可能となり、また、色素、検査薬または局所麻酔薬を投与するために眼科用フィルム製剤１０の端部を眼表面に接触させればよいので、操作が簡単である。なお、水溶性フィルム３０は、その端部が非水溶性支持体２０の端部と一致しない位置であってもよい。

　本実施形態の眼科用フィルム製剤１０の形態は、図１及び図２に示すものに限定されない。例えば、図１及び図２に示す眼科用フィルム製剤１０は、非水溶性支持体２０の端部２３と水溶性フィルム３０の端部３３との形状が、非水溶性支持体２０の上面２１若しくは下面と垂直な長手方向の断面又は側面において、直線状に形成されていたが、これに限定されない。

　図３に示す眼科用フィルム製剤１０Ａは、非水溶性支持体２０Ａと、非水溶性支持体２０Ａの表面の一部と接する水溶性フィルム３０とから構成され、非水溶性支持体２０Ａの端部２３Ａと水溶性フィルムの端部３３Ａとが円弧状に形成されており、具体的には、非水溶性支持体２０Ａの端部２３Ａに接している水溶性フィルム３０の非水溶性支持体２０Ａと反対側の端部３３Ａが、非水溶性支持体２０の上面２１若しくは下面と垂直な長手方向の断面又は側面において、円弧状に形成されていてもよい。このように構成される眼科用フィルム製剤１０Ａは、眼表面と接触する端部２３Ａ、３３Ａの形状が円弧状であるため、患者の恐怖感を低減するのに効果的であり、それにより、二層構造体である本実施形態の１０Ａでも、円滑にかつ短時間で色素、検査薬または局所麻酔薬の眼表面への投与が可能となる。

［非水溶性支持体］
　上記非水溶性支持体２０は、水溶性フィルム３０よりも長い寸法を有する形態であることが好ましく、水溶性フィルム３０が形成されていない非水溶性支持体２０の部分が、水溶性フィルム３０の滅菌状態を維持しつつ眼科用フィルム製剤１０を把持するための持ち手となる。他方、非水溶性支持体２０の端部２３は、眼表面への接触部位となる可能性もある。したがって、非水溶性支持体２０のサイズは特に制限されないが、幅１～６ｍｍ程度、長さ１０～６０ｍｍ程度であることが好ましい。非水溶性支持体２０は、持ち手としての操作性の観点から、幅１ｍｍ以上、長さ１０ｍｍ以上あることが好ましい。また、非水溶性支持体２０は、眼表面への接触部位となる可能性があるため、患者への恐怖感を与えない幅６ｍｍ以下が好ましく、使用者が眼表面の適正な位置に水溶性フィルム３０を投与できるように長さ１００ｍｍ以下にすることが好ましい。なお、非水溶性支持体２０の幅は、長手方向に亘って同一でなくてもよく、端部２３の幅と、端部２３とは長手方向反対側の端部の幅が異なっていてもよい。

　非水溶性支持体２０は、眼科用フィルムを眼表面に接触させた時に与える異物感を和らげるために適度な弾力性を持つことが好ましく、そのような厚みを有することが好ましい。したがって、非水溶性支持体２０の平均厚みが１０μｍ以上であることが好ましく、より好ましくは２０μｍ以上である。他方、非水溶性支持体２０の厚みが大きすぎると、非水溶性支持体２０が眼表面に接触した際に、非水溶性支持体２０の剛性で患者に不快感を与え得るし、非水溶性支持体２０の作成コストの懸念もある。このため、非水溶性支持体２０の平均厚みは、５００μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは３００μｍ以下であり、さらにより好ましくは１００μｍ以下である。

　非水溶性支持体２０の材質は特に限定されないが、非水溶性フィルム、非水溶性フィルムと紙製シートとの積層体などが好ましく用いられる。眼科用フィルム製剤１０と眼表面との接触が極めて短時間であることから、非水溶性支持体２０は通常は非水溶性フィルムのみから構成されることが好ましいが、非水溶性フィルムと紙製シートとの積層体としてもよい。非水溶性フィルムと紙製シートとを接着する手段は、特に制限されないが、例えば両面テープ、液状接着剤等の接着剤を用いて非水溶性フィルムと紙製シートとを貼り合わせてもよい。非水溶性フィルムと紙製シートとの積層体としては、具体的には、非水溶性フィルムと接着剤層と紙製シートとの積層体であってよく、非水溶性フィルムと接着剤層と紙製シートとがこの順に積層した積層体が好ましく、その場合、水溶性フィルム３０は非水溶性フィルム上に積層されることが好ましい。

　非水溶性フィルムとしては、水に不溶性（少なくとも水溶性フィルム３０よりも水不溶性であることは必須）のフィルムであれば制限されないが、例えばポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエステル、ポリカーボネート、及びこれらの組み合わせからなる高分子フィルムが挙げられる。非水溶性フィルムの色は特に制限されないが、水溶性フィルム３０の色と異なることが好ましい。例えば、検査薬としてフルオレセインのナトリウム塩を用いる場合には、非水溶性フィルムの色はフルオレセインのナトリウム塩の黄色～橙色と区別できることが好ましく、例えば白色、透明などが挙げられる。

［水溶性フィルム］
　上記水溶性フィルム３０は、眼表面の涙液に接触して速やかに溶解し（少なくとも前述の非水溶性フィルムよりも速やかに溶解することは必須）、色素、検査薬または局所麻酔薬を速やかに眼表面に移行させる役割を有する。水溶性フィルムの材質は、ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと表記することがある）であれば特に制限されないが、Ｋ値の異なるポリビニルピロリドンを組み合わせて用いることがより好ましい。

　上記水溶性フィルム３０の面積は、特に限定されないが、３～１００ｍｍ^２が好ましく、より好ましくは１０～３０ｍｍ^２である。ここで、水溶性フィルム３０の面積は、非水溶性支持体２０との接触面またはその反対面の面積である。上記水溶性フィルム３０の面積が３ｍｍ^２以上であれば、必要な量の色素、検査薬、局所麻酔薬を存置させることが可能であり、１００ｍｍ^２以下であれば、眼表面に接触させる箇所の面積も大きくなく、患者の恐怖感も低減される。

　水溶性フィルム３０の乾燥後の平均厚みは、特に限定されないが１～３０μｍが好ましく、より好ましくは５～１５μｍである。上記水溶性フィルム３０の厚みを小さくすれば、必要な量の色素、検査薬、局所麻酔薬を存置するために水溶性フィルム３０の面積が大きくなるが、水溶性フィルム３０の乾燥後の平均厚みを１μｍ以上とすることにより、必要な量の色素、検査薬、局所麻酔薬を存置しつつ、面積を過大にせずに速溶効果を発揮できる。また、水溶性フィルム３０の平均厚みを３０μｍ以下とすることにより、涙液接触開始から溶解終了までの時間を短縮して、患者への負担を減らすことができる。

　また、水溶性フィルム３０は、非水溶性支持体２０から平面方向に１ｍｍを超えて突出させないことが好ましい。突出部分は、その両面が雰囲気に曝され吸湿安定性の点で懸念されるが、非水溶性用支持体によって片面が被覆されることで、吸湿に対する安定化を図ることが可能である。

　上述した特性を満たす上記水溶性フィルム３０は、ポリビニルピロリドンと、色素、検査薬または局所麻酔薬とを含有する。水溶性フィルム３０には、水溶性を高めるためにマンニトールなどの糖アルコールやオリゴマー、テロマーなどの分子量が大きくない水溶性高分子を添加したり、気泡を導入したりすることもできる。必要に応じて２種以上の水溶性ポリマーを配合することもできる。

　また、水溶性フィルム３０には、必要に応じて可塑剤や乳化剤を配合することができる。可塑剤としては、濃グリセリン、マクロゴール、乳化剤としては、ポリソルベート８０などが好適に用いられる。水溶性フィルム３０に可塑剤を含有させることによって、水溶性フィルム３０の柔軟性が増し、ひび割れや非水溶性支持体からの剥離を確実に防止することができる。

［ポリビニルピロリドン］
　ポリビニルピロリドンは、水溶性ポリマーの中でも水への溶解性に優れる。このため、涙液に接触して速やかに溶解する必要がある水溶性フィルム３０に好適に用いられる。

　本実施形態で使用されるポリビニルピロリドンのＫ値は２５～９０のものが好ましく、例えばポリビニルピロリドンＫ－３０、ポリビニルピロリドンＫ－８５、ポリビニルピロリドンＫ－９０などが挙げられる。なお、ポリビニルピロリドンのＫ値は、分子量と相関する粘性特性値で、毛細管粘度計により測定される相対粘度値（２５℃）を下記のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの式（１）に適用して計算される数値である。

式（１）中、ηｒｅｌは、ポリビニルピロリドン水溶液の水に対する相対粘度、ｃは、ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度（％）である。

　ポリビニルピロリドンＫ－３０は、水への溶解性は良好だが、吸湿性が高く物理的にやや不安定であるため保存安定性にやや劣るのに対し、ポリビニルピロリドンＫ－９０は、水への溶解性はやや劣るが、吸湿性が低く物理的に安定であるため保存安定性に優れている。したがって、例えばポリビニルピロリドンＫ－３０とポリビニルピロリドンＫ－９０を混合すれば、眼表面への染色性及び保存安定性の良好な眼科用フィルム製剤１０の水溶性フィルム３０が得られる。

　Ｋ値の異なるポリビニルピロリドンの混合割合を変化させることにより、水への溶解性にも、保存安定性にも優れた水溶性フィルム３０を得ることが可能となる。例えば、ポリビニルピロリドンＫ－３０とポリビニルピロリドンＫ－９０とを混合する場合には、ＰＶＰ　Ｋ３０に対して、ＰＶＰ　Ｋ９０を１０質量％～５０％質量％混合させるのが好ましく、より好ましくは１５質量％～４５質量％である。

［色素］
　色素としては、例えばローズベンガル、リサミングリーン、インドシアニングリーンなどの眼用色素が挙げられる。色素は眼表面を染色できる濃度であれば問題ないので、水溶性フィルム３０中の色素の含有量は、特に制限されないが、好ましくは１～６０質量％である。

［検査薬］
　検査薬としては、例えばフルオレセインまたはその塩、トロピカミド、フェニレフリンなどの眼溶検査薬が挙げられる。フルオレセイン二ナトリウム塩（以下、フルオレセインナトリウムと表記する）は、眼科における検査用試薬として広く用いられ、角結膜障害の診断、例えばドライアイ、角結膜の擦過傷、潰瘍、角膜ヘルペスなどの診断に有効である。水溶性フィルム３０中の検査薬の含有量は、特に制限されないが、例えばフルオレセインナトリウムの場合には、医療現場での迅速な染色を前提にすると５～７０質量％が好ましく、より好ましくは４０～６０質量％である。

［局所麻酔薬］
　局所麻酔薬としては、例えば、オキシブプロカインまたはその塩が挙げられる。オキシブプロカインの塩としては、塩酸オキシブプロカイン（ベノキシール）などが挙げられる。他に、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。これら局所麻酔薬の含有量は、特に制限されないが、薬効を得るうえで、１～５０質量％が好ましく、より好ましくは２～２０質量％である。

　水溶性フィルム３０は、色素、検査薬、局所麻酔薬から選ばれる少なくとも１種を含有し、色素、検査薬、局所麻酔薬のすべてを含有することもできる。色素、検査薬及び局所麻酔薬の合計含有量は、水溶性フィルム３０中、１～７０質量％であることが好ましい。色素、検査薬及び局所麻酔薬の合計含有量を１質量％以上とすることにより、色素、検査薬局所麻酔薬の薬効等を期待することができる。色素、検査薬及び局所麻酔薬の含有量が多すぎると水溶性フィルムを構成する水溶性ポリマーの量が足りず、涙液に対する速溶性が足りなくなりやすい。よって、色素、検査薬及び局所麻酔薬の含有量を７０質量％以下とすることにより、十分な速溶性を確保することができる。

＜眼科用フィルム製剤の製造方法＞
　本実施形態の眼科用フィルム製剤は、例えば、色素、検査薬または局所麻酔薬と、ポリビニルピロリドンとを含有する水溶性フィルム塗工液を非水溶性支持体上に塗布する工程を含む方法により、製造することができる。
水溶性フィルム塗工液は、その固形分が例えば１～６０質量％、好ましくは５～５０質量％、より好ましくは１０～４０質量％である液体であってよい。水溶性フィルム塗工液は、例えば、少なくともポリビニルピロリドンを溶解し得る溶剤に溶解することにより、調製することができる。該溶剤としては特に限定されず、例えば、水、エタノール等のアルコールまたは水とアルコールの混合溶剤が挙げられ、特に水とエタノールの混合溶剤が好ましい。

水溶性フィルム塗工液を非水溶性支持体上に塗布する方法としては、特に限定されず、例えば、ディップコーター、ロールコーター、カーテンコーター、スプレーコーター等を用いて塗布する方法等が挙げられる。水溶性フィルム塗工液を非水溶性支持体上に塗布して得られる塗布膜の膜厚は、乾燥後の水溶性フィルムが所望の平均厚みとなるように適宜調整すればよく、例えば、該乾燥後の平均厚みを１μｍとする場合、１～２００μｍとすることができ、乾燥後の平均厚みを５μｍとする場合、５～２００μｍとすることができ、乾燥後の平均厚みを１５μｍとする場合、１５～４５０μｍとすることができ、乾燥後の平均厚みを３０μｍとする場合、３０～６００μｍとすることができる。

水溶性フィルム塗工液を非水溶性支持体上に塗布した後、温風、オーブン、ホットプレート等の加熱装置上に載置することによる加熱、放置等の方法により乾燥して、不要な溶剤を除去することが好ましい。その後、特に水溶性フィルムが眼科用フィルム製剤１つ当りの望ましい面積となるように適切な大きさに切断すること等により、眼科用フィルム製剤を調製することができる。非水溶性支持体が非水溶性フィルムと紙製シートとの積層体である場合、上記非水溶性支持体として該積層体を用いてもよいし、上記水溶性フィルム塗工液の塗布を非水溶性フィルム上に行い、上記切断後に両面テープ等の接着剤を用いて非水溶性フィルムと紙製シートとを貼り合わせて作製してもよい。

＜眼科用フィルム製剤の使用方法＞
　次に、この眼科用フィルム製剤１０の使用方法について説明する。例えば、角膜、眼瞼結膜または結膜襄などの前眼部に投与されるが、水溶性フィルム３０を眼表面に投与する場合を例に挙げて説明する。使用者は、眼科用フィルム製剤１０の非水溶性支持体２０の端部２３とは反対側の端部近傍を指で摘み、水溶性フィルム３０を投与部位に近づける。本実施形態では、一方の手の指で下眼瞼を引き下げて結膜を露出させるとともに、他方の手の指で非水溶性支持体２０の端部２３とは反対側の端部近傍部位を摘んで、非水溶性支持体２０の端部２３及び水溶性フィルム３０の端部３３を眼表面に近づけて露出した結膜に接触させる。この際、結膜に接触した水溶性フィルム３０は、涙液で速やかに溶解し、色素、検査薬または局所麻酔薬を眼表面に確実に移行させることができる。

　上述した眼科用フィルム製剤１０、１０Ａは、外眼部、前眼部及び涙器の疾患の治療前の検査、及び／または治療後に治療効果を確認するための検査に用いる検査薬として好適に用いることができる。例えば、涙液層破壊時間検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査などが挙げられる。従来、点眼投与が一般的であった手法に対して、より簡便に色素、検査薬または局所麻酔薬を眼表面に投与することができる。特に上を向いたままの姿勢で点眼をすることができない患者に有用であり、また、重力による点眼が不可能となる宇宙空間などの無重力空間でも色素、検査薬または局所麻酔薬の眼への適正投与が可能となる。

　涙液層破壊時間検査は、目の表面を覆っている涙液層が破壊し始める時間を調べる検査である。フルオレセイン等の検査薬が投与され、細隙灯顕微鏡で青色光を用いて目の表面を観察すると、涙に混ざって緑色に見える。まばたきを止めて、真っすぐ正面を見ていると、しだいに涙液層が破壊して色調に変化が生じる。この時間をＢＵＴ（Ｔｅａｒ　Ｂｒｅａｋ　Ｕｐ　Ｔｉｍｅ）と呼び、一般的には、１０秒以上ならば正常、５秒以下ならばドライアイと診断される。

　また、上述した眼科用フィルム製剤１０、１０Ａは、外眼部、前眼部及び涙器の疾患の治療剤または眼圧関連疾患治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、外眼部、前眼部及び涙器の疾患治療剤として用いられる人工涙液、ジクアホソル点眼液、ヒアルロン酸ナトリウム点眼液、レバミピド点眼液などの点眼液と組み合わせて使用することができる。眼圧関連疾患治療剤として用いられるラタノプロスト点眼液、タフルプロスト点眼液、チモロール点眼液などの点眼液と組み合わせて使用することもできる。眼圧関連疾患治療剤は、例えば、緑内障治療剤、高眼圧症治療剤等の眼圧の異常を来す場合がある疾患の治療剤である。

　本発明は、上述した眼科用フィルム製剤を用いた外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査と組み合わせて使用される外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤も包含する。外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤の具体例は、前述の通りである。

　以下、各実施例に基づき眼科用フィルム製剤の製法について詳述する。以下の記載において「％」は、特に別の記載がなければ「質量％」を表す。

［実施例１］
　フルオレセインナトリウム４ｇ及びＰＶＰ　Ｋ９０　３６ｇをエタノール１６０ｇに溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分２０％）を調製した。この塗工液を、非水溶性支持体となる厚さ５０μｍの無色ポリプロピレン上にコーター機で厚さ約１μｍ、幅４０ｍｍとなるように塗布後、温風で乾燥させた。そして、図１に示すように、非水溶性支持体（幅４ｍｍ、長さ５０ｍｍ）２０の上面２１の一部と、水溶性フィルム（幅４ｍｍ、長さ４ｍｍ）３０とが接している形態となるように切断した。これを両面テープで厚さ１５０μｍの紙製シートと貼り合わせて眼科用フィルム製剤１を得た。

［実施例２］
　フルオレセインナトリウム２ｇ及びＰＶＰ　Ｋ９０　２ｇをエタノール３６ｇに溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分１０％）を調製した。この塗工液を用いて、実施例１と同様の操作をして眼科用フィルム製剤２を得た。

［実施例３］
　フルオレセインナトリウム７．５ｇ及びＰＶＰ　Ｋ９０　７．５ｇをエタノール１３５ｇに溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分１０％）を調製した。この塗工液を、非水溶性支持体となる厚さ３８μｍの無色ポリエチレンテレフタラート上にコーター機で厚さ約１０μｍ、幅４０ｍｍとなるように塗布後、温風で乾燥させた。そして、図１に示すように、非水溶性支持体（幅４ｍｍ、長さ５０ｍｍ）２０の上面２１の一部と、水溶性フィルム（幅４ｍｍ、長さ４ｍｍ）３０とが接している形態となるように切断した。これを両面テープで厚さ１５０μｍの紙製シートと貼り合わせて眼科用フィルム製剤３を得た。

［実施例４］
　フルオレセインナトリウム２ｇ、ＰＶＰ　Ｋ９０　５．４ｇ及びＰＶＰ　Ｋ３０　１２．６ｇをエタノール　６４ｇに溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分２３．８％）を調製した。この塗工液を、非水溶性支持体となる厚さ５０μｍの無色ポリプロピレン上にコーター機で厚さ約１０μｍ、幅４０ｍｍとなるように塗布後、温風で乾燥させた。そして、図１に示すように、非水溶性支持体（幅４ｍｍ、長さ５０ｍｍ）２０の上面２１の一部と、水溶性フィルム（幅４ｍｍ、長さ４ｍｍ）３０とが接している形態となるように切断した。これを両面テープで厚さ１５０μｍの紙製シートと貼り合わせて眼科用フィルム製剤４を得た。

［実施例５］
　フルオレセインナトリウム１５ｇ、ＰＶＰ　Ｋ９０　４．５ｇ及びＰＶＰ　Ｋ３０　１０．５ｇをエタノール１２０ｇに溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分２０％）を調製した。この塗工液を用いて、実施例３と同様の操作をして眼科用フィルム製剤５を得た。

［実施例６］
　フルオレセインナトリウム２２．５ｇ、ＰＶＰ　Ｋ９０　３．３８ｇ及びＰＶＰ　Ｋ３０　１９．１３ｇをエタノール８４ｇと水２１ｇの混合液に溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分３０％）を調製した。この塗工液を用いて、実施例３と同様の操作をして眼科用フィルム製剤６を得た。

［実施例７］
　フルオレセインナトリウム８ｇ、ＰＶＰ　Ｋ９０　２．４ｇ及びＰＶＰ　Ｋ３０　５．６ｇをエタノール６４ｇに溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分２０％）を調製した。この塗工液を非水溶性支持体となる厚さ１００μｍの白色ポリエチレンテレフタラート上にコーター機で厚さ約１０μｍ、幅４０ｍｍとなるように塗布後、温風で乾燥させた。そして、図１に示すように、非水溶性支持体（幅４ｍｍ、長さ５０ｍｍ）２０の上面２１の一部と、水溶性フィルム（幅４ｍｍ、長さ４ｍｍ）３０とが接している形態となるように切断して眼科用フィルム製剤７を得た。

［実施例８］
　フルオレセインナトリウム０．５７ｇ、グリセリン０．０３ｇ、ＰＶＰ　Ｋ９０　０．１８ｇ、ＰＶＰ　Ｋ３０　０．４２ｇをエタノール１．５ｇと水０．３ｇの混合液に溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分４０％）を調製した。この塗工液を厚さ１００μｍの白色ポリエチレンテレフタラート上にコーター機で厚さ約１０μｍ、幅３５ｍｍとなるように塗布後、温風で乾燥させた。そして、図１に示すように、非水溶性支持体（幅４ｍｍ、長さ５０ｍｍ）２０の上面２１の一部と、水溶性フィルム（幅４ｍｍ、長さ４ｍｍ）３０とが接している形態となるように切断して眼科用フィルム製剤８を得た。

［実施例９］
　フルオレセインナトリウム１．２ｇ及びＰＶＰ　Ｋ９０　２．８ｇをエタノール３６ｇに溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分１０％）を調製した。この塗工液を非水溶性支持体となる厚さ５０μｍの無色ポリプロピレン上にコーター機で厚さ約３０μｍ、幅４０ｍｍとなるように塗布後、温風で乾燥させた。そして、図１に示すように、非水溶性支持体（幅２ｍｍ、長さ５０ｍｍ）２０の上面２１の一部と、水溶性フィルム（幅２ｍｍ、長さ２ｍｍ）３０とが接している形態となるように切断した。これを両面テープで厚さ１５０μｍの紙製シートと貼り合わせて眼科用フィルム製剤９を得た。

［実施例１０］
　フルオレセインナトリウム２．４ｇ、ＰＶＰ　Ｋ９０　３．２４ｇ及びＰＶＰ　Ｋ　３０　１８．３６ｇをエタノール５６ｇに溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分３０％）を調製した。この塗工液を非水溶性支持体となる厚さ５０μｍの無色ポリプロピレン上にコーター機で厚さ約１０μｍ、幅４０ｍｍとなるように塗布後、温風で乾燥させた。そして、図１に示すように、非水溶性支持体（幅４ｍｍ、長さ５０ｍｍ）２０の上面２１の一部と、水溶性フィルム（幅４ｍｍ、長さ４ｍｍ）３０とが接している形態となるように切断した。これを両面テープで厚さ１５０μｍの紙製シートと貼り合わせて眼科用フィルム製剤１０を得た。

［実施例１１］
　フルオレセインナトリウム６ｇ、ＰＶＰ　Ｋ９０　１．８ｇ及びＰＶＰ　Ｋ３０　４．２ｇをエタノール１５ｇと水３ｇの混合液に溶解させて水溶性フィルム塗工液（固形分４０％）を調製した。この塗工液を用いて、実施例７と同様の操作をして眼科用フィルム製剤１１を得た。

　眼科用フィルム製剤１～１１の組成などを下記の表１に示す。

　以下、フィルム製剤１～６の染色性を評価した。

［染色性試験（ウサギを用いた眼への投与試験）］
　正常ウサギ（オス（♂）、日本白色種、北山ラベス）の下眼瞼結膜中央に、実施例１～実施例６で作成したフィルム製剤１～６を１～５秒間押し付け、フルオレセインナトリウムを投与した。投与後に３回瞬目させ、投与後１５秒に下眼瞼涙液メニスカスより涙液を採取し、涙液中フルオレセイン濃度を測定した。また、比較のため、１％フルオレセインナトリウム溶液２μｌの点眼投与１５秒後に下眼瞼涙液メニスカスより涙液を採取し、涙液中フルオレセイン濃度を測定した。

　１％フルオレセインナトリウム溶液を点眼投与したときの涙液中のフルオレセイン濃度を基準（「１」とする）にして、眼科用フィルム製剤１～６を用いて投与したときの各涙液中のフルオレセイン濃度を、染色性として数値化した。その結果を表２に示す。

　表２の結果から、非水溶性支持体及び水溶性フィルムの二層という簡素な構造体にもかかわらず、ポリビニルピロリドンの種類、水溶性フィルム塗工液中の検査薬（フルオレセインナトリウム）濃度、眼科用フィルム製剤のサイズ、膜厚などを変化させるだけで、所望の染色性が得られることがわかる。

　（比較例１）
　水溶性フィルムの材料として、ポリビニルピロリドンの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い、実施例１に準じて眼科用フィルム製剤を作成した。
　（比較例２）
　水溶性フィルムの材料として、ポリビニルピロリドンの代わりにカルボキシメチルセルロースを用い、実施例１に準じて眼科用フィルム製剤を作成した。

　実施例１、比較例１及び比較例２で得た眼科用フィルム製剤について、水溶性フィルム部分を生理食塩水に浸したところ、実施例１の眼科用フィルム製剤では、比較例１または比較例２の眼科用フィルム製剤に比べて、水溶性フィルム部分の溶解及び検査薬の移行が顕著に短時間で終了した。

　１０、１０Ａ　眼科用フィルム製剤
　２０、２０Ａ　非水溶性支持体
　２１　上面
　２３、２３Ａ　端部
　３０、３０Ａ　水溶性フィルム
　３３、３３Ａ　端部

Claims

　非水溶性支持体と、色素、検査薬または局所麻酔薬と、ポリビニルピロリドンとを含有する水溶性フィルムとからなり、前記非水溶性支持体の表面の一部と前記水溶性フィルムとが接している眼科用フィルム製剤。
　前記水溶性フィルムの面積が３～１００ｍｍ^２であり、平均膜厚が１～３０μｍである請求項１記載の眼科用フィルム製剤。
　前記非水溶性支持体の平均厚さが１０～５００μｍである請求項１または２記載の眼科用フィルム製剤。
　前記水溶性フィルムは、前記非水溶性支持体から平面方向に１ｍｍを超えては突出しない請求項１から３いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　前記非水溶性支持体が非水溶性フィルムを含む請求項１から４いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　前記非水溶性支持体が非水溶性フィルムと紙製シートとの積層体である請求項１から５いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　前記色素がローズベンガルを含む請求項１から６いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　前記検査薬がフルオレセインまたはその塩を含む請求項１から７いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　前記局所麻酔薬がオキシブプロカインまたはその塩を含む請求項１から８いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　前記ポリビニルピロリドンが、Ｋ値２５～９０のポリビニルピロリドンを含む請求項１から９いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　前記ポリビニルピロリドンが、Ｋ値３０のポリビニルピロリドンとＫ値９０のポリビニルピロリドンとを含む請求項１０記載の眼科用フィルム製剤。
　前記水溶性フィルム中の前記色素、前記検査薬及び前記局所麻酔薬の合計含有量が１～７０質量％である請求項１から１１いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査用である請求項１から１２いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤と組み合わせて使用される請求項１３記載の眼科用フィルム製剤。
　宇宙空間または無重力空間における眼への投与に用いられる請求項１から１２いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤。
　請求項１３記載の眼科用フィルム製剤を用いた外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患の検査、眼圧測定、ハードコンタクトレンズ装着検査または涙液層破壊時間検査と組み合わせて使用される外眼部、前眼部もしくは涙器の疾患治療剤または眼圧関連疾患治療剤。
請求項１から１２いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤を用いて、色素、検査薬または局所麻酔薬を眼表面に移行させる方法。
請求項１から１２いずれか１項記載の眼科用フィルム製剤を製造する方法であって、
色素、検査薬または局所麻酔薬と、ポリビニルピロリドンとを含有する水溶性フィルム塗工液を非水溶性支持体上に塗布する工程を含む、方法。