IT201600072000A1 - Collirio a base di liposomi e suo uso per la valutazione in vivo dell'efficacia farmacologica della terapia medica e chirurgica anti-glaucoma - Google Patents
Collirio a base di liposomi e suo uso per la valutazione in vivo dell'efficacia farmacologica della terapia medica e chirurgica anti-glaucomaInfo
- Publication number
- IT201600072000A1 IT201600072000A1 IT102016000072000A IT201600072000A IT201600072000A1 IT 201600072000 A1 IT201600072000 A1 IT 201600072000A1 IT 102016000072000 A IT102016000072000 A IT 102016000072000A IT 201600072000 A IT201600072000 A IT 201600072000A IT 201600072000 A1 IT201600072000 A1 IT 201600072000A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- eye drops
- solution
- drug
- drops according
- liposomes
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims description 25
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims description 21
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 title description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 7
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 title description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 claims description 9
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 5
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M Patent blue Chemical compound [Na+].C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=CC=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 claims description 3
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- -1 infrocyanine green Chemical compound 0.000 claims description 3
- RWVGQQGBQSJDQV-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[[4-[(e)-[4-(4-ethoxyanilino)phenyl]-[4-[ethyl-[(3-sulfonatophenyl)methyl]azaniumylidene]-2-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene]methyl]-n-ethyl-3-methylanilino]methyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C(=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C)C=2C(=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C)C=C1 RWVGQQGBQSJDQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 15
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 10
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 5
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 3
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000008154 viscoelastic solution Substances 0.000 description 2
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000024304 Choroidal Effusions Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010045178 Tunnel vision Diseases 0.000 description 1
- 206010047555 Visual field defect Diseases 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RZWZDIVNLQZHGB-UHFFFAOYSA-N chloroform;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.ClC(Cl)Cl RZWZDIVNLQZHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N neostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000310 rehydration solution Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
- A61K49/0034—Indocyanine green, i.e. ICG, cardiogreen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0076—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion
- A61K49/0084—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion liposome, i.e. bilayered vesicular structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Collirio a base di liposomi e suo uso per la valutazione in vivo dell'efficacia farmacologica della terapia medica e chirurgica anti-glaucoma
Campo dell'invenzione.
La presente invenzione si riferisce ai mezzi di contrasto, più in particolare a mezzi di contrasto per uso nella immediata valutazione dell’efficacia di un farmaco o di un intervento chirurgico per il trattamento del glaucoma.
Stato dell'arte
Nei soggetti sani la pressione oculare è mantenuta costante dall'equilibrio fra la continua formazione di umore acqueo, da parte del corpo ciliare, e il deflusso di una medesima quantità di umore acqueo principalmente attraverso il trabecolato irido corneale, il canale di Schlemm e le vene acquose. Questo equilibrio tra produzione ed eliminazione consente all'occhio di avere una sua pressione.
Il mancato o insufficiente deflusso di tale liquido attraverso il canale di Schlemm può portare ad un aumento della pressione oculare che può essere ridotta mediante terapia medica, terapia parachirurgica e terapia chirurgica.
La terapia medica agisce essenzialmente o riducendo la quantità di umor acqueo prodotta nell’unità di tempo o facilitando il deflusso dello stesso dall’occhio attraverso la via convenzionale, trabecolare, o attraverso quella non convenzionale, uveo-sclerale.
La principale via di scarico è la trabecolare, pressione-dipendente, che scarica l’80%-85% dell’acqueo, con difficoltà progressivamente crescenti passando dal trabecolato uveale a quello cribriforme che è meno permeabile.
La molteplicità dei possibili “frattali” nel trabecolato influenza la resistenza al deflusso ed è una delle sedi principali responsabile dell’ipertono oculare. L’espressione genetica del glaucoma sicuramente si esprime anche attraverso questa struttura a frattale del trabecolato. Il deflusso attraverso questa via può aumentare per contrazione delle fibre longitudinali del muscolo ciliare con arretramento e apertura a ventaglio degli spazi trabecolari. Una seconda via è l’uveo-sclerale, pressione-indipendente, che utilizza la relativa pervietà del tessuto del muscolo ciliare e degli spazi sopra coroideali. Contribuisce per il 15%-20% del deflusso totale in condizioni normali, assumendo notevole importanza nelle situazioni d’intasamento della via principale.
La elevata pressione oculare conduce ad una diminuzione della capacità visiva del paziente restringendo progressivamente il suo campo visivo fino a determinare una visione tubolare. La IOP (intraocular pressure, pressione intraoculare) rappresenta l’unico fattore di rischio modificabile, ragion per cui diminuendo la IOP si riduce il rischio di danno al nervo ottico e si preserva il campo visivo. Inoltre, quanto più precoce e consistente è la riduzione della IOP, tanto migliore sarà la prognosi.
I pazienti glaucomatosi necessitano di controlli periodici. La malattia infatti può peggiorare senza che il paziente se ne accorga, in tal caso può essere necessario modificare il tipo di terapia. Una volta che il danno si è instaurato esso non è reversibile: i farmaci e la chirurgia sono usati per prevenire ulteriori danni e per conservare la funzione visiva esistente. Il trattamento del glaucoma è efficace solo se il paziente rispetta la terapia prescritta dal medico. Se la terapia medica non è efficace nel controllare la pressione intraoculare può rendersi necessario il ricorso alla terapia laser o alla chirurgia. Nella maggioranza dei casi gli interventi descritti riescono ad impedire l'evoluzione della malattia verso la cecità. Pertanto l’obiettivo di qualunque terapia antiglaucoma è raggiungere la IOP target, ovvero quella che non fa peggiorare il campo visivo. Ad ogni millimetro di pressione ridotta corrisponde una riduzione del rischio di peggioramento del campo visivo pari a circa il 19%.
Sfortunatamente, uno dei limiti del trattamento del glaucoma è che l’efficacia dell’approccio terapeutico (qualunque esso sia) può essere verificata solo a posteriori. Il paziente rischia di peggiorare prima di aver verificato che la scelta terapeutica sia stata o meno adeguata. In altre parole, l’efficacia o meno del principio farmacologico o della tecnica chirurgica prescelti nel diminuire la IOP potranno essere valutati solo sulla base del peggioramento o meno dei parametri morfo-funzionali, dopo un certo periodo di tempo.
I farmaci anti-glaucoma possono essere suddivisi fondamentalmente in 6 gruppi:
1. Miotici ad azione diretta (per esempio Pilocarpina, Carbacolo)
2. Miotici ad azione indiretta, inibitori della colinesterasi che sono più potenti rispetto ai precedenti, ma con maggiori effetti collaterali (per es. Neostigmina, Fisostigmina);
3. Agenti bloccanti i recettori beta-adrenergici che non determinano alterazioni a carico dell'accomodazione e delle dimensioni della pupilla, ma agiscono riducendo la produzione di umore acqueo (per es. timololo, levobunololo);
4. Agonisti adrenergici non selettivi che provocano midriasi e che abbassano la IOP riducendo la produzione deN’umore acqueo e aumentando il suo deflusso (per es. adenalina);
5. Agonisti adrenergici selettivi che abbassano la IOP riducendo la produzione deN’umore acqueo e aumentando il deflusso uveo-sclerale (per es. apralonidina, brimonidina);
6. Inibitori dell'anidrasi carbonica, utili come terapia aggiuntiva agli agenti topici (per es. dorzolamide e brinzolamide);
7. Agenti iperosmotici impiegati nell'attacco acuto di glaucoma (per es.
mannitolo e glicerina);
8. Analoghi delle prostaglandine (per es. latanoprost e travoprost)
La verifica preventiva dell'efficacia del trattamento sarebbe estremamente utile, e soprattutto di grande vantaggio per il paziente.
Ciò può essere effettuato attraverso una tecnica di imaging in vivo, in grado di evidenziare le vie di deflusso deN’umore acqueo.
In oftalmologia sono noti vari coloranti, chiamati coloranti vitali, che sono già utilizzati in diagnostica oculare per l’angiografia della retina e della coroide, per colorare la capsula del cristallino nella capsulo-ressi, e per visualizzare la membrana limitante interna nella chirurgia vitreo-retinica.
Fra questi, i più utilizzati sono: il verde indocianina, il verde infracianina, la fluoresceina sodica, il trypan blu, il Patent blu, il bromfenolo blu, il brillant blu G.
Le quantità di colorante utilizzate nella pratica chirurgica sono, però, tali da indurre un effetto tossico, sia direttamente sia da parte di loro metaboliti.
L’iniezione intravitreale del colorante alle concentrazioni richieste può infatti alterare l’osmolarità nella cavità vitreale, danneggiando la retina neurosensoriale, con possibilità di causare un danno iatrogeno sugli strati retinici interni, un’alta incidenza di emorragie retiniche, e difetti del campo visivo.
Sono stati segnalati, inoltre, disturbi del campo visivo dopo vitrectomia con l’utilizzo del verde di indocianina nella rimozione della membrana limitante interna.
Alla luce di quanto detto sopra è evidente l'importanza di poter disporre di un veicolo capace di utilizzare i coloranti suddetti, in maniera sicura, insieme con ciascun farmaco approvato per il trattamento medico del glaucoma al fine di verificarne l'efficacia e permettere quindi di decidere se continuare la terapia con esso o invece ricorrere ad un farmaco diverso.
Breve descrizione delle Figure
La Figura 1 mostra come avviene la produzione e drenaggio deN’umore acqueo. La Figura 2 (A-D) evidenzia il deflusso trabecolare mediante iniezione di soluzione contenente verde indocianina nel canale dello Schlemm.
Sommario dell’invenzione
E' descritto un collirio costituito da una dispersione viscoelastica comprendente solfato di condroitina ed eventualmente ialuronato sodico, un colorante vitreoretinico e un farmaco antiglaucoma del tipo sopra indicato, veicolati mediante nano-carrier a base di liposomi da somministrare per via topica come collirio. Descrizione dettagliata dell’invenzione
La presente invenzione consente di risolvere i problemi suddetti mettendo a disposizione del medico un mezzo di indagine che permette la valutazione immediata in vivo dell'efficacia farmacologica del farmaco testato.
E’ stato infatti trovato che un collirio costituito da una dispersione di liposomi in soluzione tamponata in cui detti liposomi contengono:
1 ) una soluzione acquosa viscoelastica;
2) un colorante vitale utilizzato in oftalmologia;
3) un farmaco per la riduzione della IOP
consente di evidenziare l'efficacia terapeutica di detto farmaco, mediante la visualizzazione dell’effetto sulla via di deflusso trabecolare o convenzionale dell’umore acqueo.
Secondo l'invenzione per soluzione tamponata si intende una soluzione acquosa avente pH compreso fra 6.8 - 7.5.
Preferibilmente la soluzione di cui sopra è una soluzione fisiologica ed il tampone utilizzato è PBS; particolarmente preferito è un valore di pH pari a 7.2. I liposomi sono, com'è noto, particelle sferiche, cave, la cui superficie è costituita da un doppio strato fosfolipidico e aventi normalmente un diametro dell’ordine di 100-200 nm capaci di trasportare sostanze idrofiliche nella loro cavità e sostanze di natura lipidica nel doppio strato fosfolipidico.
In particolare, secondo l'invenzione, i liposomi sono costituiti dal sistema binario lecitina/acqua o preferibilmente dal sistema ternario Lecitina-Acqua-Colesterolo. Modulando il rapporto ponderale lecitina/colesterolo i liposomi sviluppano prestazioni e stabilità differenti, che possono essere sfruttate in situazioni particolari.
I liposomi utilizzati secondo l<'>invenzione sono stati preparati con la tecnica della formazione del film disidratato e successiva reidratazione con tampone fosfato, utilizzando un rapporto ponderale lecitina colesterolo 4:1.
All’interno dei liposomi come sopra descritti vengono inserite una soluzione viscoelastica, un colorante vitale per uso oftalmologico ed un farmaco antiglaucoma scelto fra quelli sopra menzionati nella discussione dello stato dell’arte; a seconda della natura di questi composti (idrofila o lipofila), essi si disporranno ovviamente nella cavità o nella parte del liposoma.
Ad esempio se il farmaco è idrofilico si carica con la soluzione di reidratazione del liposoma, se invece è idrofobico si carica con un solvente misto per es. Cloroformio-dimetilsolfossido nella fase di solubilizzazione.
La soluzione viscoelastica secondo l'invenzione è una soluzione acquosa costituita, preferibilmente, da solfato di condroitina e ialuronato sodico.
Preferibilmente secondo l'invenzione il solfato di condroitina è presente nella soluzione in quantità compresa fra 4 a 40mg per mi, lo ialuronato sodico in quantità compresa fra 1.0 e 17mg per mi.
Il colorante vitale utilizzato per l'invenzione è uno di quelli normalmente utilizzati in oftalmologia ed è scelto ad esempio fra: il verde verde indocianina, il verde infrocianina, la fluoresceina sodica, il trypan blu, il Patent blu, il bromfenolo blu, il brillant blu G.
La quantità di colorante dipende dalla tipologia utilizzata; per il verde indocianina la concentrazione preferibilmente utilizzata è quella compresa fra 0.125 pg (microgrammi) a 25mg (milligrammi) per mi; preferibilmente la quantità utilizzata è stata 2.5 pg per mi.
Il farmaco da testare è presente ad una concentrazione variabile dallo 0.001%, ad esempio per gli analoghi delle prostaglandine, fino all’1% per la pilocarpina. Le percentuali indicate si riferiscono al peso calcolato sul peso totale del liposoma.
Una volta preparata, la soluzione è pronta per essere instillata come collirio estemporaneo.
Parte sperimentale
Esempiol
Collirio a base di liposomi per la valutazione in vivo, dell’efficacia farmacologica della Pilocarpina.
Si è utilizzato un collirio costituito da:
Soluzione acquosa tampone pH 7.2 3 mL
Liposomi (Lecitina/acqua/colesterolo) 0.5 mg/mL;
Soluzione viscoelastica e verde indocianina 52,5 mg/mL;
Pilocarpina 10 pg/mL.
L’attività del collirio è stata studiata negli occhi di coniglio.
È stata misurata la pressione intraoculare (IOP) utilizzando un tonometro di Schiotz, prima e dopo la somministrazione topica con farmaco libero, e con farmaco in dispersione liposomiale. I risultati hanno mostrato che la somministrazione della dispersione liposomiale prolunga l'effetto rispetto alla somministrazione del farmaco libero. La stabilità della preparazione liposomiale studiata misurando la transizione di fase e la distribuzione granulometrica mediante tecnica di dispersione della luce ha dimostrato che i liposomi con Pilocarpina hanno mantenuto l'integrità e la proprietà fisico-chimiche per almeno 12 mesi, il che li rende adatti per uso commerciale.
A tale preparazione è stato aggiunto sia il tracciante che il viscoelastico.
L'azione principale del farmaco è esercitata attraverso la contrazione del muscolo ciliare, che a sua volta sposta lo sperone sclerale e i tessuti trabeculari, in maniera tale da allargare gli spazi per il drenaggio deN’umor acqueo (Duke-Elder, 1958). In vivo a tale evenienza corrisponde un aumento significativo del deflusso convenzionale deN’umor acqueo se le vie a valle del trabecolato (canale dello Schlemm, canali collettori, vene episclerali) sono funzionanti.
Esempio2:
Collirio a base di liposomi per la valutazione in vivo, dell’efficacia farmacologica dei beta-bloccanti
Si è utilizzato un collirio costituito da:
Soluzione acquosa tampone pH 7.2 3 mL Liposomi (Lecitina/acqua/colesterolo) 0.5 mg/mL;
Soluzione viscoelastica e verde indocianina 52,5 mg/mL;
Timololo 50 pg/mL.
Sono stati allestiti liposomi caricati con timololo maleato. A tale preparazione è stato aggiunto sia il tracciante che il viscoelastico. È stata misurata la pressione intraoculare (IOP) utilizzando un tonometro di Schiotz, prima e dopo la somministrazione topica con farmaco libero, e con farmaco in dispersione liposomiale. Confrontato con il farmaco libero, la formulazione in dispersione liposomiale dimostrava un significativo aumento della penetrazione corneale. Poiché l'azione principale del farmaco è esercitata attraverso la diminuzione della produzione di umor acqueo, in vivo a tale evenienza corrisponde una significativa riduzione della clearance deN’umor acqueo.
Esempio 3:
Collirio a base di liposomi per la valutazione in vivo dell’efficacia farmacologica degli analoghi delle prostaglandine e dei prostanoidi
Si è utilizzato un collirio costituito da:
Soluzione acquosa tampone pH 7.2 3 mL Liposomi (Lecitina/acqua/colesterolo) 0.5 mg/mL;
Soluzione viscoelastica e verde indocianina 52,5 mg/mL;
Latanoprost 50 μg/mL.
È stata misurata la pressione intraoculare (IOP) utilizzando un tonometro di Schiotz, prima e dopo la somministrazione topica con farmaco libero, e con farmaco in dispersione liposomiale. Confrontato con il farmaco libero, la formulazione in dispersione liposomiale dimostrava un significativo aumento della penetrazione corneale. L'azione principale del farmaco è esercitata attraverso l’aumento del deflusso uvesclerale in vivo a tale evenienza corrisponde un aumento del deflusso per la via non convenzionale, con normale deflusso trabecolare.
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Collirio costituito da una dispersione di liposomi in soluzione tamponata in cui detti liposomi contengono: una soluzione acquosa viscoelastica; un colorante vitale utilizzato in oftalmologia; un farmaco per la riduzione della IOP.
- 2. Collirio secondo la rivendicazione 1 in cui detta soluzione tamponata è una soluzione fisiologica tamponata a pH compreso fra 6.8-7.5, preferibilmente 7.2
- 3. Collirio secondo la rivendicazione 1 in cui detta soluzione acquosa viscoelastica è soluzione acquosa contenente ialuronato sodico e solfato di condroitina.
- 4. Collirio secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui detti liposomi sono costituiti da lecitina e colesterolo in rapporto ponderale 4:1.
- 5. Collirio secondo le rivendicazioni 1 - 4 in cui il solfato di condroitina è presente nella soluzione in quantità compresa fra 4 a 40mg per mi e lo ialuronato sodico in quantità compresa fra 1.0 e 17mg per mi.
- 6. Collirio secondo la rivendicazione 1 in cui il colorante vitale è scelto fra: verde indocianina, verde infrocianina, fluoresceina sodica, trypan blu, Patent blu, bromfenolo blu, brillant blu G.
- 7. Collirio secondo le rivendicazioni 1 - 6 in cui il farmaco è presente in concentrazione compresa fra 0.001% e 1% in peso, calcolato sul peso totale del liposoma.
- 8. Uso del collirio secondo le rivendicazioni 1 - 7 per evidenziare l'efficacia terapeutica di detto farmaco, mediante la visualizzazione dell’effetto sulla via di deflusso trabecolare o convenzionale dell’umore acqueo
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102016000072000A IT201600072000A1 (it) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | Collirio a base di liposomi e suo uso per la valutazione in vivo dell'efficacia farmacologica della terapia medica e chirurgica anti-glaucoma |
| PCT/IB2017/054164 WO2018011705A1 (en) | 2016-07-11 | 2017-07-11 | Liposome-based eye drops and use thereof for in vivo evaluation of the drug efficacy of medical and surgical anti-glaucoma therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102016000072000A IT201600072000A1 (it) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | Collirio a base di liposomi e suo uso per la valutazione in vivo dell'efficacia farmacologica della terapia medica e chirurgica anti-glaucoma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT201600072000A1 true IT201600072000A1 (it) | 2018-01-11 |
Family
ID=57610074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102016000072000A IT201600072000A1 (it) | 2016-07-11 | 2016-07-11 | Collirio a base di liposomi e suo uso per la valutazione in vivo dell'efficacia farmacologica della terapia medica e chirurgica anti-glaucoma |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT201600072000A1 (it) |
| WO (1) | WO2018011705A1 (it) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110559261A (zh) * | 2018-06-06 | 2019-12-13 | 常州药物研究所有限公司 | 含有纳米交联透明质酸的脂质体微乳及其制备方法和应用 |
| WO2022008703A1 (en) * | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Universiteit Gent | Dyes for use in a method of photoporation of the inner limiting membrane |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0522226A1 (en) * | 1991-07-12 | 1993-01-13 | Ciro Costagliola | Eyedrop solution for the treatment of ocular hypertension containing ketauserin |
-
2016
- 2016-07-11 IT IT102016000072000A patent/IT201600072000A1/it unknown
-
2017
- 2017-07-11 WO PCT/IB2017/054164 patent/WO2018011705A1/en active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0522226A1 (en) * | 1991-07-12 | 1993-01-13 | Ciro Costagliola | Eyedrop solution for the treatment of ocular hypertension containing ketauserin |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| A.SOLTAN MONEM ET AL: "Prolonged effect of liposomes encapsulating pilocarpine HCl in normal and glaucomatous rabbits", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, 1 January 2000 (2000-01-01), NETHERLANDS, pages 29 - 38, XP055359960, Retrieved from the Internet <URL:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378517399003488/pdfft?md5=a3fb89b8b8940256fc0f104b2e3be517&pid=1-s2.0-S0378517399003488-main.pdf> DOI: 10.1016/S0378-5173(99)00348-8 * |
| LUIGI AMBROSONE ET AL: "Corneal Epithelial Wound Healing Promoted by Verbascoside-Based Liposomal Eyedrops", BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, vol. 2014, 1 January 2014 (2014-01-01), pages 1 - 8, XP055360437, ISSN: 2314-6133, DOI: 10.1155/2014/471642 * |
| NAKAMURA SHIGERU ET AL: "Development of a rabbit model of tear film instability and evaluation of viscosity of artificial tear preparations", vol. 23, no. 4, 1 May 2004 (2004-05-01), pages 390 - 397, XP008184072, ISSN: 0277-3740, Retrieved from the Internet <URL:http://journals.lww.com/corneajrnl/Abstract/2004/05000/Development_of_a_Rabbit_Model_of_Tear_Film.15.aspx> * |
| RANIA M. HATHOUT ET AL: "Liposomes as an ocular delivery system for acetazolamide: In vitro and in vivo studies", AAPS PHARMSCITECH, vol. 8, no. 1, 1 March 2007 (2007-03-01), pages E1 - E12, XP055360402, DOI: 10.1208/pt0801001 * |
| TINA T. WONG ET AL: "Nanomedicine for glaucoma: sustained release latanoprost offers a new therapeutic option with substantial benefits over eyedrops", DRUG DELIVERY AND TRANSLATIONAL RESEARCH, vol. 4, no. 4, 31 March 2014 (2014-03-31), Germany, pages 303 - 309, XP055359873, ISSN: 2190-393X, DOI: 10.1007/s13346-014-0196-9 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018011705A1 (en) | 2018-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Koevary | Pharmacokinetics of topical ocular drug delivery: potential uses for the treatment of diseases of the posterior segment and beyond | |
| CN103200931B (zh) | 用于眼后节疾病治疗的液体药物组合物 | |
| Whitson et al. | Assessment of corneal epithelial integrity after acute exposure to ocular hypotensive agents preserved with and without benzalkonium chloride | |
| BR112012023421B1 (pt) | Composição farmacêutica para tratamento de aumento de pressão intraocular | |
| KR20110005268A (ko) | 녹내장 및 고안압증을 치료하기 위한 활성 제제의 서방성 전달 방법 | |
| WO1993024121A1 (en) | Remedy for glaucoma | |
| US20210228595A1 (en) | Ophthalmic compositions comprising tafluprost for the treatment of glaucoma | |
| KR20210080388A (ko) | 안구 표면 손상 및 건조 증상 치료를 위한 안약 조성물 | |
| CN111867560A (zh) | 包含噻吗洛尔的药物组合物 | |
| IT201600072000A1 (it) | Collirio a base di liposomi e suo uso per la valutazione in vivo dell'efficacia farmacologica della terapia medica e chirurgica anti-glaucoma | |
| BR112020017838A2 (pt) | Composições farmacêuticas que compreendem nebivolol | |
| Sikandar et al. | Ocular drug delivery system: an overview | |
| US20200188297A1 (en) | LXR Agonist in Topical Ophthalmic Formulation for Treatment of Dry-Eye Disorder | |
| ES2386094T3 (es) | Agente terapéutico para el edema macular diabético | |
| KR102315264B1 (ko) | 안약 전달용의 안정한 리포솜 제형물 | |
| ITRM970613A1 (it) | Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma | |
| Sharma et al. | Recent overviews on the drug delivery aspects and applications of brinzolamide for the management of glaucoma | |
| Green et al. | Ocular penetration of topical? 9-tetrahydrocannabinol from rabbit corneal or cul-de-sac application site | |
| BUCOLO et al. | Pharmacological profile of a new topical pilocarpine formulation | |
| Simroth‐Loch et al. | Ophthalmic dosage forms | |
| Chen et al. | Medical Treatment Strategy for Glaucoma | |
| Meier-Gibbons et al. | Aqueous Humor Dynamics and Its Influence on Glaucoma | |
| US20230338307A1 (en) | Prophylactic agent, ameliorating agent, and therapeutic agent for dry eye | |
| Nowak et al. | Protective effect on visual functions of long-term use of trimetazidine in treatment of primary open angle glaucoma and degenerative myopia | |
| IT202100015098A1 (it) | Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina |