KR20210134676A

KR20210134676A - 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물

Info

Publication number: KR20210134676A
Application number: KR1020217030145A
Authority: KR
Inventors: 겐지 모리시마; 히로유키 아사다; 유스케 모모카와; 아스카 가미무라; 겐이치 엔도
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2020-02-26
Publication date: 2021-11-10
Also published as: TWI833913B; US20220054520A1; EP3932488A4; CN113518646A; TW202045188A; JPWO2020175525A1; WO2020175525A1; EP3932488A1; CN113518646B

Abstract

디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물. 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 드라이 아이의 예방 또는 치료제. 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스 및 K값이 30인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는, 용해형 또한 수성의 드라이 아이 치료용 점안제로서, 1회 1∼2적, 1일 3회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는, 드라이 아이 치료용 점안제.

Description

디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물

본 발명은 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

디쿠아포솔은 P¹,P⁴-디(우리딘-5')사인산 또는 Up4U라고도 불리는 퓨린 수용체 아고니스트이며, 누액 분비 촉진 작용을 가지고, 그 염인 디쿠아포솔나트륨은 「디쿠아스^{(등록상표)} 점안액 3%」(이하, 「디쿠아스^{(등록상표)} 점안액」이라고도 함)로서 드라이 아이의 치료에 사용되고 있다(일본 특허 제3652707호 공보(특허문헌 1), 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액 3% 첨부 문서(비특허문헌 1)). 한편, 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액의 용법 용량은, 통상, 1회 1적, 1일 6회 점안이다(비특허문헌 1). 그러나, 일상 생활에 있어서, 매일 규칙적으로 빈번하게 점안하기 어려운 상황이 있기 때문에, 점안 어드히어런스(adherence) 불량에 의해 기대한 대로의 효과를 얻지 못한 환자가 존재한다.

보다 높은 누액량 증가 작용을 갖는 새로운 드라이 아이 치료제를 탐색하는 시도로서, 디쿠아포솔 또는 그 염과 기존의 드라이 아이 치료제를 병용하는 것이 알려져 있다. 일본 특허 공개 제2012-077080호 공보(특허문헌 2)에는, 디쿠아포솔 또는 그 염 및 드라이 아이 치료제인 히알루론산을 병용함으로써, 누액 분비가 상승적으로 촉진되는 것이 개시되어 있다. 일본 특허 공개 제2015-160826호 공보(특허문헌 3)에는, 디쿠아포솔 또는 그 염 및 드라이 아이 치료제인 레바미피드를 병용함으로써, 누액 분비가 상승적으로 촉진되는 것이 개시되어 있다.

특허문헌 1: 일본 특허 제3652707호 공보 특허문헌 2: 일본 특허 공개 제2012-077080호 공보 특허문헌 3: 일본 특허 공개 제2015-160826호 공보

비특허문헌 1: 디쿠아스(등록상표) 점안액 3% 첨부 문서

보다 높은 누액량 증가 작용을 가지고, 점안 어드히어런스의 향상을 가능하게 하는, 디쿠아포솔 또는 그 염을 함유하는 신규의 안과용 조성물을 제공하는 것은 흥미 깊은 과제이다.

본 발명자들은 예의 연구한 결과, 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물(이하, 「본 조성물」이라고도 함)이, 높은 누액량 증가 작용을 갖는 것, 기존의 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액보다 점안 횟수를 저감시켜도 동등한 치료 효과를 갖는 것을 발견하였다. 게다가, 본 조성물이 신경 자극성을 나타내지 않고, 점안액의 점안감을 보다 개선할 수 있는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명은, 이하에 관한 것이다.

(1) 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물.

(2) 상기 비닐계 고분자가, 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, (1)에 기재된 안과용 조성물.

(3) 상기 셀룰로오스계 고분자가, 히드록시에틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는, (1) 또는 (2)에 기재된 안과용 조성물.

(4) K값이 17 이상인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(5) K값이 17∼90인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(6) K값이 30인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(7) 상기 비닐계 고분자의 농도가, 0.001%(w/v) 이상인, (1)∼(6) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(8) 상기 셀룰로오스계 고분자의 농도가, 0.0001∼5%(w/v)인, (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(9) 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가, 0.0001∼10%(w/v)인, (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(10) 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가, 0.01∼5%(w/v)인, (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(11) 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가, 1∼5%(w/v)인, (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(12) 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가, 3%(w/v)인, (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(13) 점안제인, (1)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(14) 수성인, (1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(15) 용해형인, (1)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(16) 점도가 25℃에 있어서 1∼500 m㎩·s인, (1)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(17) 상기 디쿠아포솔의 염이, 디쿠아포솔나트륨인, (1)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(18) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한, (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(19) 1회 1∼5적, 1일 1∼6회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는, (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(20) 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는, (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(21) 1회 1∼2적, 1일 3회 또는 4회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는, (1)∼(20) 중 어느 하나에 기재된 안과용 조성물.

(22) 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 드라이 아이의 예방 또는 치료제.

(23) 1회 1∼2적, 1일 3회 또는 4회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는, (22)에 기재된 드라이 아이의 예방 또는 치료제.

(24) 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스 및 K값이 30인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는, 용해형 또한 수성의 드라이 아이 치료용 점안제로서, 1회 1∼2적, 1일 3회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는, 드라이 아이 치료용 점안제.

(25) 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 드라이 아이의 치료 방법.

(26) 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물의 사용.

(27) 드라이 아이의 예방 또는 치료에 이용되는, 디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물.

후술하는 시험 결과로부터도 분명한 바와 같이, 본 조성물은 높은 누액량 증가 작용을 갖는다. 따라서, 본 조성물은 기존의 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액을 점안 투여한 경우와 비교하여, 보다 강한 드라이 아이 치료 효과가 기대된다. 또한, 기존의 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액은 1일 6회 점안해야 하여, 점안 어드히어런스 불량에 의해 기대한 대로의 효과를 얻지 못한 환자도 존재하지만, 본 조성물은 드라이 아이에 대하여 충분한 치료 효과를 가지면서 점안 횟수를 저감하여, 점안 어드히어런스의 향상이 기대된다. 게다가, 기존의 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔사나트륨염을 함유하지만, 본 조성물은 보다 저농도이며 같은 정도 또는 그 이상의 드라이 아이 치료 효과를 발휘하는 것이 기대된다. 또한, 본 조성물은 신경 자극성을 나타내지 않아, 점안액의 점안감을 개선할 수 있다.

도 1은 피험약 점안 투여 후의 각막의 플루오로세인 염색 스코어를 나타내는 그래프이다.
도 2는 디쿠아포솔나트륨 첨가 후의 최대 형광 강도(RFUmax)를 나타내는 도면이다.

본 발명에 대해서 더욱 자세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서, 「(w/v)%」는, 본 발명의 안과용 조성물 100 mL 중에 포함되는 대상 성분의 질량(g)을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「PVP」는, 폴리비닐피롤리돈을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「HEC」는, 히드록시에틸셀룰로오스를 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「MC」는, 메틸셀룰로오스를 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「CMC-Na」는, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 의미한다.

본 명세서에 있어서, 「HPMC」는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 의미한다.

「디쿠아포솔」은, 하기 화학 구조식으로 나타내는 화합물이다.

「디쿠아포솔의 염」으로서는, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없고, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연 등과의 금속염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 초산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염; 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염; 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염; 암모니아와의 염; 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-아미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「디쿠아포솔 또는 그 염」에는, 디쿠아포솔(프리체) 또는 그 염의 수화물 및 유기 용매화물도 포함된다.

「디쿠아포솔 또는 그 염」에, 결정 다형 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우에는, 이들 결정 다형체 및 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명의 범위에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출, 보존 등의 조건 및 상태에 따라, 결정형이 변화하는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및 그 과정 전체를 의미한다.

본 발명의 「디쿠아포솔 또는 그 염」으로서 바람직한 것은 디쿠아포솔의 나트륨염이며, 하기 화학 구조식으로 나타내는 디쿠아포솔사나트륨염(본 명세서 중에 있어서, 단순히 「디쿠아포솔나트륨」이라고도 함)이 특히 바람직하다.

디쿠아포솔 또는 그 염에 대해서는, 일본 특허 공표 제2001-510484호 공보에 개시된 방법 등에 따라 제조할 수 있다.

본 조성물은 디쿠아포솔 또는 그 염 이외의 유효 성분을 함유할 수도 있고, 디쿠아포솔 또는 그 염을 유일한 유효 성분으로서 함유할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대, 0.0001∼10%(w/v)인 것이 바람직하고, 0.001∼5%(w/v)인 것이 보다 바람직하고, 0.01∼5%(w/v)인 것이 더욱 바람직하고, 0.1∼5%(w/v)인 것이 보다 더욱 바람직하고, 1∼5%(w/v)인 것이 더 바람직하고, 3%(w/v)인 것이 특히 바람직하다. 보다 구체적으로는, 0.001%(w/v), 0.002%(w/v), 0.003%(w/v), 0.004%(w/v), 0.005%(w/v), 0.006%(w/v), 0.007%(w/v), 0.008%(w/v), 0.009%(w/v), 0.01%(w/v), 0.02%(w/v), 0.03%(w/v), 0.04%(w/v), 0.05%(w/v), 0.06%(w/v), 0.07%(w/v), 0.08%(w/v), 0.09%(w/v), 0.1%(w/v), 0.2%(w/v), 0.3%(w/v), 0.4%(w/v), 0.5%(w/v), 0.6%(w/v), 0.7%(w/v), 0.8%(w/v), 0.9%(w/v), 1%(w/v), 1.5%(w/v), 2%(w/v), 2.5%(w/v), 3%(w/v), 3.5%(w/v), 4%(w/v), 4.5%(w/v) 또는 5%(w/v)가 바람직하다.

본 발명에 있어서, 「비닐계 고분자」란, 이중 결합을 갖는 비닐 화합물을 중합하여 얻어지는 합성 고분자의 1종이다. 비닐계 고분자는, 의약으로서 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 폴리비닐알코올 등의 비닐알코올계 고분자, 폴리비닐피롤리돈 등의 비닐피롤리돈계 고분자, 카르복시비닐폴리머 등을 들 수 있다. 그 중에서도 폴리비닐피롤리돈 등의 비닐피롤리돈계 고분자가 바람직하다.

또한, 비닐계 고분자의 분자량은, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 예컨대, 중량 평균 분자량 2500∼300만, 바람직하게는 1만∼150만, 보다 바람직하게는 1만∼50만, 더욱 바람직하게는 1만∼40만 정도의 것을 사용할 수 있다.

또한, 이들 비닐계 고분자는, 시판의 것을 이용할 수 있고, 이들 화합물의 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용하여도 좋다.

본 발명에 있어서, 비닐계 고분자의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대, 0.001%(w/v) 이상, 바람직하게는 0.001∼10%(w/v), 보다 바람직하게는 0.01∼10%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.05∼10%(w/v), 보다 더욱 바람직하게는 0.1∼10%(w/v), 특히 바람직하게는 0.1∼5%(w/v), 특별히 바람직하게는 1∼5%(w/v)여도 좋다.

본 발명에 있어서, 폴리비닐피롤리돈이란, N-비닐-2-피롤리돈이 중합한 고분자 화합물이다. 본 발명에서 사용되는 폴리비닐피롤리돈의 K값은, 17 이상이 바람직하고, 17∼90이 보다 바람직하고, 25∼90이 더욱 바람직하고, 30∼90이 보다 더욱 바람직하고, 30이 특히 바람직하다. 예컨대, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 폴리비닐피롤리돈 K30, 폴리비닐피롤리돈 K40, 폴리비닐피롤리돈 K50, 폴리비닐피롤리돈 K60, 폴리비닐피롤리돈 K70, 폴리비닐피롤리돈 K80, 폴리비닐피롤리돈 K85, 폴리비닐피롤리돈 K90, 폴리비닐피롤리돈 K120 등을 들 수 있다. 또한, 폴리비닐피롤리돈의 K값은, 분자량과 상관하는 점성 특성값이며, 모세관 점도계에 의해 측정되는 상대 점도값(25℃)을 하기의 Fikentscher의 식 (1)에 적용하여 계산되는 수치이다.

식 (1) 중, η_rel은, 폴리비닐피롤리돈 수용액의 물에 대한 상대 점도, c는, 폴리비닐피롤리돈 수용액 중의 폴리비닐피롤리돈 농도(%)이다.

본 발명에 있어서, 폴리비닐피롤리돈은 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 또한 K값이 다른 2종 이상의 폴리비닐피롤리돈을 임의로 조합하여 사용하여도 좋다.

본 발명에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대, 0.001%(w/v) 이상, 바람직하게는 0.001∼10%(w/v), 보다 바람직하게는 0.01∼10%(w/v), 더욱 바람직하게는 0.05∼10%(w/v), 보다 더욱 바람직하게는 0.1∼10%(w/v), 특히 바람직하게는 0.1∼5%(w/v), 특별히 바람직하게는 1∼5%(w/v)여도 좋다.

본 조성물은, 셀룰로오스계 고분자를 더 함유한다. 셀룰로오스란, D-글루코피라노오스가 β1→4 글루코시드 결합으로 연속한 섬유형의 고분자이다. 본 발명에 있어서, 「셀룰로오스계 고분자」란, 셀룰로오스 또는 그 유도체를 단위로 하여 구성되는 고분자이다.

셀룰로오스계 고분자로서는, 의약으로서 허용되는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스 등을 들 수 있고, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스가 바람직하고, 히드록시에틸셀룰로오스가 보다 바람직하다.

본 발명에 있어서, 셀룰로오스계 고분자는 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 또한 2종 이상의 셀룰로오스계 고분자를 임의로 조합하여 사용하여도 좋다.

본 조성물 중의 셀룰로오스계 고분자의 농도는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예컨대, 0.0001∼5%(w/v)인 것이 바람직하고, 0.001∼3%(w/v)인 것이 보다 바람직하고, 0.01∼2%(w/v)인 것이 더욱 바람직하고, 0.1∼1%(w/v)인 것이 보다 더욱 바람직하다.

본 조성물에 이용하는 비닐계 고분자와 셀룰로오스계 고분자의 조합으로서 바람직한 것은, 폴리비닐피롤리돈과 히드록시에틸셀룰로오스의 조합이며, K값이 30인 폴리비닐피롤리돈(폴리비닐피롤리돈 K30)과 히드록시에틸셀룰로오스의 조합이 보다 바람직하다. K값이 30인 폴리비닐피롤리돈과 히드록시에틸셀룰로오스를 조합하여 이용하는 경우, K값이 30인 폴리비닐피롤리돈의 농도는, 예컨대, 0.1∼5%(w/v)인 것이 바람직하고, 히드록시에틸셀룰로오스의 농도는 0.01∼2%(w/v)인 것이 바람직하다.

또한, 본 조성물에 부가하는 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시에틸셀룰로오스의 양은, 본 조성물의 점도가 후술하는 바람직한 범위가 되도록 할 수도 있다.

본 조성물에는, 폴리비닐피롤리돈, 바람직하게는 K값이 30인 폴리비닐피롤리돈을 유일한 비닐계 고분자로서, 히드록시에틸셀룰로오스를 유일한 셀룰로오스계 고분자로서 함유시킬 수 있다.

본 조성물에는, 범용되는 기술을 이용하여, 필요에 따라 제약학적으로 허용되는 첨가제를 더 첨가할 수 있다. 예컨대, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 인산수소나트륨 수화물, 인산이수소나트륨, 초산나트륨, 입실론-아미노카프론산 등의 완충화제; 염화칼슘, 염화나트륨, 염화칼륨, 농(濃)글리세린 등의 등장화제; 에데트산나트륨, 에데트산나트륨 수화물 등의 안정화제; 폴리솔베이트 등의 계면 활성제; 아스코르브산 등의 항산화제; 염화벤잘코늄, 클로로헥시딘글루콘산염 등의 방부제; 염산, 수산화나트륨 등의 pH 조절제 등을 필요에 따라 선택하여, 첨가할 수 있다. 이들 첨가제는, 1종 단독으로 사용하여도 좋고, 또한 2종 이상을 임의로 조합하여 사용하여도 좋다.

전술한 바와 같이, 본 조성물은, 염화벤잘코늄, 클로로헥시딘글루콘산염 등의 방부제를 함유하여도 좋지만, 방부제를 함유하지 않거나, 또는 방부제를 실질적으로 함유하지 않아도 좋다.

본 조성물의 pH는, 의약으로서 허용되는 범위이면 특정한 값에 한정되지 않는다. 그러나, 본 조성물의 pH는, 바람직하게는 8 이하, 보다 바람직하게는 4∼8의 범위, 더욱 바람직하게는 5∼8의 범위, 보다 더욱 바람직하게는 6∼8의 범위, 특히 바람직하게는 7 근방이다.

본 발명에 있어서, 「안과용 조성물」이란, 안질환 등의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 조성물을 말한다. 그 제형으로서는, 예컨대 점안제, 안연고, 주사제, 연고(예컨대, 안검 피부에 투여할 수 있음) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 점안제이다. 여기서 점안제란 점안액 또는 점안약과 동의이며, 콘택트 렌즈용 점안제도 점안제의 정의에 포함된다.

본 조성물은, 물을 용매(기제)로 하는 수성의 안과용 조성물인 것이 바람직하고, 수성 점안제인 것이 보다 바람직하다.

본 조성물은, 유효 성분이나 첨가물의 성질, 함량 등에 따라, 용해형 점안제여도 좋고, 현탁형 점안제여도 좋다.

본 조성물의 점도는, 의약으로서 허용되는 범위이면 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 1∼500 m㎩·s의 범위, 보다 바람직하게는 1∼100 m㎩·s의 범위, 더욱 바람직하게는 1∼50 m㎩·s의 범위, 보다 더욱 바람직하게는 1∼40 m㎩·s의 범위가 되도록 조정되고, 회전 점도계(25℃; 50 s^-1의 전단 속도)로 측정된다.

본 조성물의 침투압은, 의약으로서 허용되는 범위이면 특정한 값에 한정되지 않는다. 그러나, 본 조성물의 침투압은, 바람직하게는 2 이하, 보다 바람직하게는 0.5∼2의 범위, 더욱 바람직하게는 0.7∼1.6의 범위, 보다 더욱 바람직하게는 0.8∼1.4의 범위, 특히 바람직하게는 0.9∼1.2이다.

본 조성물은, 여러 가지 소재로 제조된 용기에 수용되어 보존할 수 있다. 예컨대, 폴리에틸렌제, 폴리프로필렌제 등의 용기를 이용할 수 있다. 본 조성물이 점안제인 경우, 점안 용기에 수용되고, 보다 자세하게는 「멀티도즈형 점안 용기」 또는 「유닛도즈형 점안 용기」에 수용된다.

본 발명에 있어서, 「멀티도즈형 점안 용기」란, 용기 본체와 그 용기 본체에 장착 가능한 캡을 구비한 점안 용기로서, 캡의 개봉, 재봉(reseal)을 자유롭게 행할 수 있는 점안 용기를 말한다. 상기 멀티도즈형 점안 용기에는, 통상 일정 기간 사용하기 위해 복수회분의 점안액이 수용되어 있다.

한편, 「유닛도즈형 점안 용기」란, 병 입구부에 캡이 융착 봉지되어, 사용 시에 그 캡과 병형 본체의 융착부를 파단 개봉하여 사용하는 것을 목적으로 한 점안 용기를 말한다. 상기 유닛도즈형 점안 용기에는, 1회 또는 수회 사용분의 점안액이 수용되어 있다. 또한, 유닛도즈형 점안 용기에 수용되는 점안액은 염화벤잘코늄 등의 방부제를 함유하지 않거나 또는 실질적으로 함유하지 않는 것이 일반적이다.

본 조성물의 용법은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절하게 바꿀 수 있지만, 예컨대, 제형으로서 점안제를 선택한 경우에는, 1회량 1∼5적, 바람직하게는 1∼3적, 보다 바람직하게는 1∼2적, 특히 바람직하게는 1적을, 1일 1∼6회, 바람직하게는 1일 1∼4회, 보다 바람직하게는 1일 1∼2회, 매일∼1주일마다 점안 투여할 수 있다. 여기서 점안 횟수는, 보다 구체적으로는, 예컨대, 1일 6회, 1일 5회, 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회가 바람직하고, 1일 6회, 1일 4회, 1일 3회 또는 1일 2회가 보다 바람직하고, 1일 4회 또는 1일 3회가 보다 더욱 바람직하고, 1일 3회가 특히 바람직하다.

또한, 본 조성물 중의 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 3%(w/v)인 경우, 1회량 1∼5적, 바람직하게는 1∼3적, 보다 바람직하게는 1∼2적, 특히 바람직하게는 1적을, 1일 6회, 1일 5회, 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회, 바람직하게는 1일 6회, 1일 4회, 1일 3회 또는 1일 2회, 보다 바람직하게는 1일 4회 또는 1일 3회, 특히 바람직하게는 1일 3회 점안 투여할 수 있다.

또한, 1적은, 바람직하게는 약 0.1∼30 μL이고, 보다 바람직하게는 약 0.5∼20 μL이고, 더욱 바람직하게는 약 1∼15 μL이다.

본 조성물은, 드라이 아이의 예방 또는 치료제로서 유효하다. 드라이 아이는 「여러 가지 요인에 의한 누액 및 각결막 상피의 만성 질환이며, 안불쾌감이나 시각 이상을 수반하는 질환」이라고 정의되고, 건성 각결막염(KCS: keratoconjunctivitis sicca)은 드라이 아이에 포함된다. 본 발명에 있어서는, 소프트 컨택트 렌즈 착용을 원인으로 하는 드라이 아이 증상의 발생도 드라이 아이에 포함되는 것으로 한다.

드라이 아이 증상에는, 안건조감, 안불쾌감, 안피로감, 둔중감, 수명감(羞明感), 안통, 무시(霧視)(침침한 눈) 등의 자각 증상 외에, 충혈, 각결막 상피 장애 등의 타각 소견도 포함된다.

드라이 아이의 병의 원인에 대해서는 불명점도 많지만, 쇼그렌 증후군; 선천성 무누선증; 사르코이도시스; 골수 이식에 의한 이식편 대 숙주병(GVHD: Graft Versus Host Disease); 안류 천포창; 스티븐스·존슨 증후군; 트라코마 등을 원인으로 하는 누기 폐색; 당뇨병; 각막 굴절 교정 수술(LASIK: Laser(-assisted) in Situ Keratomileusis) 등을 원인으로 하는 반사성 분비의 저하; 마이봄선 기능 부전; 안검염 등을 원인으로 하는 유층 감소; 안구 돌출, 토안 등을 원인으로 하는 순목(瞬目) 부전 또는 폐검(閉瞼) 부전; 배세포로부터의 뮤신 분비 저하; VDT(Visual Display Terminals) 작업 등이 그 원인이라고 보고되어 있다.

또한, 본 조성물은, 소프트 콘택트 렌즈가 착용된 드라이 아이 환자의 눈에 점안할 수 있다. 여기서, 소프트 콘택트 렌즈가 착용된 드라이 아이 환자의 눈에 점안한다는 것은, 드라이 아이 환자의 각막 상에 소프트 콘택트 렌즈가 착용된 상태에서, 점안액이 점안되는 것을 의미한다.

실시예

이하에, 약리 시험의 결과 및 제제예를 나타내는데, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.

[시험 1]

정상 웅성 백색 토끼를 이용하여, 본 조성물의 점안 후에 있어서의 누액량의 경시 변화를 평가하였다.

(약품 조제 방법)

점안액 1:

표 1에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 1을 조제하였다(표 1 중, 단위는 g/100 mL). 즉, 디쿠아포솔나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균 정제수에 용해하여 50 mL로 하여 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균 정제수 5 mL를 혼합 후, PVP K30(1.2 g)을 용해 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균 정제수를 부가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. 히드록시에틸셀룰로오스(15 g)를 멸균 정제수에 용해하여, 전량을 1500 g으로 한 후, 고압 증기 멸균(121℃, 20분)하여, 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액을 얻었다. 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액 3.6 g에 3배 농후액 4 mL를 첨가하고, 멸균 정제수를 부가하여 전량 12 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 1을 조제하였다.

점안액 2:

표 1에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 2를 조제하였다. 즉, 디쿠아포솔나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균 정제수에 용해하여 50 mL로 하여 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균 정제수 5 mL를 혼합 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균 정제수를 부가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. PVP K90(4 g)을 멸균 정제수에 용해하여, 전량을 100 g으로 한 후에 고압 증기 멸균(121℃ 20분)하여, 4.00%(w/w) PVP K90 용액으로 하였다. 4.00%(w/w) PVP K90 용액 6.0 g에 3배 농후액 4 mL를 첨가하고, 멸균 정제수를 부가하여 전량 12 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 2를 조제하였다.

점안액 3:

표 1에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 3을 조제하였다. 즉, 디쿠아포솔나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균 정제수에 용해하여 50 mL로 하여 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균 정제수 5 mL를 혼합 후, PVP K30(1.2 g)을 용해 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균 정제수를 부가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. 3배 농후액 4 mL에, 멸균 정제수를 부가하여 전량 12 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 3을 조제하였다.

점안액 4:

표 1에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 4를 조제하였다. 즉, 디쿠아포솔나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균 정제수에 용해하여 50 mL로 하여 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균 정제수 5 mL를 혼합 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균 정제수를 부가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. 히드록시에틸셀룰로오스(15 g)를 멸균 정제수 1500 mL에 용해하고, 고압 증기 멸균(121℃, 20분)하여, 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액으로 하였다. 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액 3.6 g에 3배 농후액 4 mL를 첨가하고, 멸균 정제수를 부가하여 전량 12 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 4를 조제하였다.

점안액 5:

표 1에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 5를 조제하였다. 즉, 디쿠아포솔나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균 정제수에 용해하여 50 mL로 하여 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균 정제수 5 mL를 혼합 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균 정제수를 부가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. 3배 농후액 4 mL에, 멸균 정제수를 부가하여 전량 12 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 5를 조제하였다.

점안액 6:

표 2에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 6을 조제하였다(표 2 중, 단위는 g/100 mL). 즉, 디쿠아포솔나트륨(18 g), 인산수소나트륨 수화물(1.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.06 g)을 멸균 정제수에 용해하여 100 mL로 하여 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 5 mL와 멸균 정제수 5 mL를 혼합 후, PVP K25(0.9 g), 염화나트륨(0.135 g)을 용해하고, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균 정제수를 부가하여 15 mL로 하여, 2배 농후액을 얻었다. 히드록시에틸셀룰로오스(15 g)를 멸균 정제수에 용해하여, 전량을 1500 g으로 한 후, 고압 증기 멸균(121℃, 20분)하여, 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액을 얻었다. 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액 3.75 g에 2배 농후액 7.5 mL를 첨가하고, 멸균 정제수를 부가하여 전량 15 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 6을 조제하였다.

점안액 7:

표 2에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 7을 조제하였다. 즉, 디쿠아포솔나트륨(18 g), 인산수소나트륨 수화물(1.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.06 g)을 멸균 정제수에 용해하여 100 mL로 하여 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 20 mL와 멸균 정제수 20 mL를 혼합 후, PVP K30(2.4 g), 염화나트륨(0.54 g)을 용해하고, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균 정제수를 부가하여 60 mL로 하여, 2배 농후액을 얻었다. 히드록시에틸셀룰로오스(15 g)를 멸균 정제수에 용해하여, 전량을 1500 g으로 한 후, 고압 증기 멸균(121℃, 20분)하여, 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액을 얻었다. 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액 25 g에 2배 농후액 50 mL를 첨가하고, 멸균 정제수를 부가하여 전량 100 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 7을 조제하였다.

점안액 8:

표 2에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 8을 조제하였다. 즉, 디쿠아포솔나트륨(18 g), 인산수소나트륨 수화물(1.2 g), 에데트산나트륨 수화물(0.06 g)을 멸균 정제수에 용해하여 100 mL로 하여 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 2.5 mL와 멸균 정제수 5 mL를 혼합 후, PVP K60 45% 수용액(0.67 g)과 염화나트륨(0.068 g)을 용해 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균 정제수를 부가하여 15 mL로 함으로써, 점안액 8을 조제하였다.

점안액 9∼11:

표 3에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 9를 조제하였다(표 3 중, 단위는 g/100 mL). 즉, 디쿠아포솔나트륨(9 g), 인산수소나트륨 수화물(0.6 g), 에데트산나트륨 수화물(0.03 g) 및 염화나트륨(1.35 g)을 멸균 정제수에 용해하여 50 mL로 하여 6배 농후액을 얻었다. 또한, 6배 농후액 10 mL와 멸균 정제수 5 mL를 혼합 후, PVP K30(1.2 g)을 용해 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정하고, 멸균 정제수를 부가하여 20 mL로 하여, 3배 농후액을 얻었다. 메틸셀룰로오스(2 g)를 멸균 정제수에 용해하고, 전량을 100 g으로 한 후, 고압 증기 멸균(121℃, 20분)하여, 2.00%(w/w) 메틸셀룰로오스 용액을 얻었다. 2.00%(w/w) 메틸셀룰로오스 용액 3.0 g에 3배 농후액 4 mL를 첨가하고, 멸균 정제수를 부가하여 전량 12 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 9를 조제하였다.

점안액 10, 11은 점안액 9와 동일한 방법에 따라 조제하였다.

또한, 조제한 점안액 1∼11의 점도는, 회전 점도계 Kinexus pro+를 이용하여, 온도 25℃, 전단 속도 50 s^-1에서 측정하였다.

(시험 방법 및 약품 투여 방법)

정상 웅성 백색 토끼(계 23마리 46안)에 베녹실^{(등록상표)} 점안액 0.4%(산텐 제약 주식회사 제조)를 점안하여, 국소 마취를 실시하였다. 3분 후에 하안검에 쉬르머 시험지(아유미 제약 주식회사 제조)를 삽입하고, 삽입 1분 후에 빼내어, 젖은 부분의 길이(누액량)를 판독하였다. 이것을 전값으로 하였다. 다음에, 각 점안액 1∼11을 1회 점안하였다(1군 4마리 8안, 점안액 5만 16마리 32안). 하안검에 쉬르머 시험지(아유미 제약 주식회사 제조)를 삽입하기 3분 전에, 베녹실^{(등록상표)} 점안액 0.4%(산텐 제약 주식회사 제조)를 점안하여, 국소 마취를 실시하였다. 각 점안액 점안 60분 후에, 하안검에 쉬르머 시험지(아유미 제약 주식회사 제조)를 삽입하고, 삽입 1분 후에 빼내어, 젖은 부분의 길이(누액량)를 판독하였다.

(평가 방법)

점안액 점안 전후의 누액량의 변화를 Δ누액량(㎜/분)으로서 산출하였다.

(시험 결과)

점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(㎜/분)을 표 1∼3에 나타낸다(각 값은 8안의 평균값. 단, 점안액 5만 32안의 평균값). 또한, 본 조성물의 누액량 증가 작용을 이하의 기준에 따라 평가하였다.

+++: 점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(㎜/분)이 4 ㎜/분 이상

++: 점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(㎜/분)이 1 ㎜/분 이상, 4 ㎜/분 미만

+: 점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(㎜/분)이 0 ㎜/분 초과 내지 1 ㎜/분 미만

-: 점안 후 60분에 있어서의 Δ누액량(㎜/분)이 0 ㎜/분 이하

상기 표 1의 결과에 나타내는 바와 같이, PVP K30을 함유하는 점안액(점안액 3)은 그것을 함유하지 않는 점안액(점안액 5)과 동일하게 점안 후 60분에 있어서의 누액량 증가 작용은 인정되지 않았다. 또한, 일반적으로 HEC는 증점제로서도 사용되지만, HEC를 함유하는 점안액(점안액 4)은, 비교적 높은 점도를 가짐에도 불구하고, 점안액 5와 동일하게 점안 후 60분에 있어서의 누액량 증가 작용은 인정되지 않았다. 그에 대하여, PVP K30 및 HEC를 함유하는 점안액(점안액 1)은, 놀랍게도, 점안액 3∼5보다 매우 높은 누액량 증가 작용을 나타내었다.

상기 표 2의 결과에 나타내는 바와 같이, PVP의 K값이 30인 것 외에, 25여도, PVP 및 HEC를 함유하는 점안액(점안액 6, 7)은, 높은 누액량 증가 작용을 갖는다.

상기 표 3의 결과에 나타내는 바와 같이, PVP K30 및 MC를 함유하는 점안액(점안액 9)은, 높은 누액량 증가 작용을 갖는다. 한편, PVP K30 및 HPMC를 함유하는 점안액(점안액 10)이나 PVP K30 및 CMC-Na를 함유하는 점안액(점안액 11)에는 누액량 증가 작용은 인정되지 않았다.

[시험 2]

랫트 안와외 누선 적출 모델은, 드라이 아이를 원인으로 하는 각막 상피 장애의 치료 효과를 평가하는 모델로서 범용되고 있고, 또한, P2Y₂ 수용체 작동약의 치료 효과를 평가하는 모델로서도 이용되고 있다(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100(2001)). 상기 드라이 아이 모델을 이용하여, 본 조성물을 점안 투여함으로써 각막 상피 장애의 개선 효과가 얻어지는지의 여부를 검토하였다.

(드라이 아이 모델의 제작 방법)

웅성 SD 랫트를 이용하여, Fujihara 등의 방법(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42(1), 96-100(2001))에 준하여 랫트 안와외 누선 적출 모델을 제작하였다. 즉, 솜노펜틸을 투여하여 전신 마취를 실시한 후, 안와외 누선을 적출하여, 각막 상피 장애를 유발하였다.

(시료 조제 방법)

점안액 A:

표 4에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 A를 조제하였다(표 4 중, 단위는 g/100 mL). 즉, 인산수소나트륨 수화물(4 g), 염화나트륨(9 g)을 멸균 정제수에 용해하여 전량을 200 mL로 하여 10배 완충액을 얻었다. 또한, 디쿠아포솔나트륨(15 g)을 멸균 정제수에 용해하고, 전량을 50 g으로 하여 30% 디쿠아포솔나트륨 수용액을 얻었다. 히드록시에틸셀룰로오스(2 g)를 멸균 정제수에 용해하고, 전량을 200 g으로 한 후에 고압 증기 멸균(121℃, 40분)하여, 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액을 얻었다. 멸균 정제수 50 mL, 10배 완충액 20 mL, 30% 디쿠아포솔나트륨 수용액 20 mL, PVP K30(4 g)을 혼합·용해하여, pH 조정제를 이용하여 pH를 7로 조정한 후, 전량을 100 mL로 하여 2배 농후액을 얻었다. 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액 25 g에 2배 농후액 50 mL를 첨가하고, 멸균 정제수를 부가하여 전량 100 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 A를 조제하였다.

점안액 B:

표 4에 나타내는 처방표에 따라, 점안액 B를 조제하였다. 즉, 인산수소나트륨 수화물(4 g), 염화나트륨(9 g)을 멸균 정제수에 용해하여 전량을 200 mL로 하여 10배 완충액을 얻었다. 히드록시에틸셀룰로오스(2 g)를 멸균 정제수에 용해하고, 전량을 200 g으로 한 후에 고압 증기 멸균(121℃, 40분)하여, 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액을 얻었다. 멸균 정제수 50 mL, 10배 완충액 20 mL, 염화나트륨(0.76 g), PVP K30(4 g)을 혼합·용해하고, pH 조정제를 이용하여 pH를 7로 조정한 후, 전량을 100 mL로 하여 2배 농후액을 얻었다. 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액 25 g에 2배 농후액 50 mL를 첨가하고, 멸균 정제수를 부가하여 전량 100 mL로 조정 후, pH 조절제를 적절하게 첨가하여 pH를 7로 조정함으로써, 점안액 B를 조제하였다. 또한, 점안액 B는 점안액 A의 기제이다.

점안액 X:

점안액 X로서, 드라이 아이 치료약으로서 사용되고 있는 「디쿠아스^{(등록상표)} 점안액 3%」(산텐 제약 주식회사 제조)를 사용하였다. 점안액 X는, 물 1 mL 중, 유효 성분으로서 디쿠아포솔나트륨을 30 mg 함유하고, 첨가물로서 염화칼륨, 염화나트륨, 클로로헥시딘글루콘산염액, 인산수소나트륨 수화물, 에데트산나트륨 수화물, pH 조절제를 함유한다.

(시험 방법 및 약품 투여 방법)

상기 각막 상피 장애가 유발된 랫트에 대하여, 점안액 A, 점안액 B, 점안액 X를 이하와 같이 투여하였다.

·점안액 A, 1일 2회 투여군: 점안액 A를 양 눈에 1일 2회, 4주간 점안하였다(1군 6마리 12안),

·점안액 A, 1일 3회 투여군: 점안액 A를 양 눈에 1일 3회, 4주간 점안하였다(1군 6마리 12안),

·점안액 A, 1일 4회 투여군: 점안액 A를 양 눈에 1일 4회, 4주간 점안하였다(1군 6마리 12안),

·점안액 X, 1일 6회 투여군: 점안액 A를 양 눈에 1일 6회, 4주간 점안하였다(1군 6마리 12안),

·점안액 B, 1일 4회 투여군(기제 투여군): 점안액 B를 양 눈에 1일 4회, 4주간 점안하였다(1군 6마리 12안).

또한, 상기 각막 상피 장애가 유발된 랫트 중, 4주간 무점안이었던 것을 무점안군으로 하였다(1군 4마리 8안).

점안 개시 4주간 후, 각막의 장애 부분을 플루오레세인으로 염색하고, 무라카미 등의 방법(아타라시이 안과, 21(1), 87-90(2004))에 따라, 각막 상피 장애를 판정하였다. 즉, 각막의 상부, 중간부 및 하부의 각각에 대해, 플루오레세인에 의한 염색의 정도를 하기의 기준에 따라 스코어 판정하고, 이들 스코어의 합계의 평균값을 산출하였다. 또한, 0, 1, 2 및 3의 각 스코어 간에 중간값으로서 0.5를 마련하였다.

(판정 기준)

0: 염색되지 않았다,

1: 염색이 성기며, 각 점형의 염색 부분은 떨어져 있다,

2: 염색이 중정도이며, 점형의 염색 부분의 일부가 인접하고 있다,

3: 염색이 빽빽하며, 각 점형의 염색 부분은 인접하고 있다.

(결과)

산출된 각 군의 플루오레세인 염색 스코어를 그래프화한 것을 도 1에 나타낸다. 또한, 스코어는 각 8 또는 12 예의 평균값+표준 오차이다.

도 1로부터 분명한 바와 같이, 점안액 A의 1일 3회 및 1일 4회 투여군에서는, 기제 투여군(점안액 B, 1일 4회 투여)과 비교하여 플루오로세인 염색 스코어의 개선이 인정되며, 점안액 X의 1일 6회 투여군과 동등한 플루오로세인 염색 스코어의 개선이 인정되었다. 점안액 X는 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액 3%로서 드라이 아이의 치료에 사용되고, 그 점안 횟수는 1일 6회이다. 그 때문에, 점안 어드히어런스 불량에 의해 기대한 대로의 효과를 얻지 못한 환자도 존재하지만, 본 조성물은 드라이 아이에 대하여 충분한 치료 효과를 가지면서 점안 횟수를 1일 3회 또는 1일 4회로 저감하여, 점안 어드히어런스의 향상이 기대된다.

[시험 3]

PVP 공존 하에서의 디쿠아포솔나트륨의 말초 신경에 대한 자극성을 검토하였다.

(시료 조제 방법)

처방액 1:

표 5에 나타내는 처방표에 따라, 처방액 1을 조제하였다(표 5 중, 단위는 g/100 mL). 즉, 염화나트륨(8.5 g), 인산수소나트륨 수화물(2 g)을 멸균 정제수에 용해하여 pH 조절제를 첨가하고, pH를 7.5로 조정 후, 전량을 100 mL로 조정하여 10배 완충액을 얻었다. PVP K30(16 g)을 멸균 정제수에 용해하고, 전량을 200 mL로 조정하여 8% PVP K30 수용액을 얻었다. 10배 완충액 2 mL, 8% PVP K30 수용액 5 mL를 칭량하여, 멸균 정제수로 전량을 20 mL로 조정하고, pH 조정제를 이용하여 pH를 7.5로 조정하여, 처방액 1을 얻었다.

처방액 2:

표 5에 나타내는 처방표에 따라, 처방액 2를 조제하였다. 즉, 염화나트륨(8.5 g), 인산수소나트륨 수화물(2 g)을 멸균 정제수에 용해하여 pH 조절제를 첨가하고, pH를 7.5로 조정 후, 전량을 100 mL로 조정하여 10배 완충액을 얻었다. 10배 완충액 2 mL, PVP K90(0.4 g)을 멸균 정제수에 용해하고, pH 조정제를 이용하여 pH를 7.5로 조정하고, 전량을 20 mL로 하여 처방액 2를 얻었다.

처방액 3:

표 5에 나타내는 처방표에 따라, 처방액 3을 조제하였다. 즉, 염화나트륨(8.5 g), 인산수소나트륨 수화물(2 g)을 멸균 정제수에 용해하여 pH 조절제를 첨가하고, pH를 7.5로 조정 후, 전량을 100 mL로 조정하여 10배 완충액을 얻었다. PVP K30(16 g)을 멸균 정제수에 용해하고, 전량을 200 mL로 조정하여 8% PVP K30 수용액을 얻었다. 10배 완충액 4 mL, 8% PVP K30 수용액 10 mL를 칭량하고, 멸균 정제수로 전량을 20 mL로 조정하고, pH 조정제를 이용하여 pH를 7.5로 조정하여, 처방액 3 2배 농후액을 얻었다. 히드록시에틸셀룰로오스(1 g)를 멸균 정제수에 용해하여, 전량을 100 g으로 한 후에 고압 증기 멸균(121℃, 25분)하여, 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액을 얻었다. 1.00%(w/w) 히드록시에틸셀룰로오스 용액 6 g, 처방액 3 2배 농후액 10 mL에 멸균 정제수를 부가하여, 전량을 20 mL로 조정하였다.

처방액 4:

표 5에 나타내는 처방표에 따라, 처방액 4를 조제하였다. 즉, 염화나트륨(8.5 g), 인산수소나트륨 수화물(2 g)을 멸균 정제수에 용해하여 pH 조절제를 첨가하고, pH를 7.5로 조정 후, 전량을 100 mL로 조정하여 10배 완충액을 얻었다. 10배 완충액 2 mL, 콘드로이틴황산나트륨(0.06 g)을 멸균 정제수에 첨가하고, pH 조정제를 이용하여 pH를 7.5로 조정하고, 용해를 확인하여 전량을 20 mL로 조정하여 처방액 4를 얻었다.

처방액 5∼7:

표 5에 나타내는 처방표에 따라, 처방액 4와 동일하게 처방액 5∼7을 조제하였다.

(시험 방법)

배양한 말초 신경 세포(랫트 후근 신경절 뉴런, 론자 재팬으로부터 구입)를, 세포내 칼슘 지시 형광 색소를 포함하는 완충액(FLIPR Calcium 6 Assay Kit, Molecular Devices사) 중에서 인큐베이션하였다. 완충액 전량의 40%를 상기 각 처방액으로 치환하였다. 또한, 무자극군 및 자극 대조군에는 처방액 대신에 완충액을 동일하게 처치하였다. 실온 하에서 정치한 후, 형광 플레이트 리더를 이용하여 칼슘 지시 색소의 경시적 형광 측정을 개시하였다. 개시로부터 60초 후에 디쿠아포솔나트륨(최종 농도: 0.3%)을 첨가하여, 형광 강도의 측정을 계속하였다.

(평가 방법)

디쿠아포솔나트륨 첨가 직전의 형광 강도(RFU)를 100%로 하여, 첨가 후의 최대 형광 강도(RFUmax)를 산출하였다.

(시험 결과)

결과를 도 2에 나타낸다. 자극 대조군 및 처방액 4∼7에서는, 디쿠아포솔나트륨 첨가 후에 RFU가 상승하여, 103.5% 이상의 RFUmax를 기록하였다. 한편, PVP를 함유하는 처방액 1∼3의 각 군에서는 RFUmax는 전부 101% 미만이었다.

(고찰)

어떠한 자극을 수용한 말초 신경 세포는 활동 전위를 발생하여 흥분 상태가 되고, 활동 전위로 변환된 자극의 신호는 그 후, 중추 신경계에 전달된다. 활동 전위란 칼슘 이온을 포함하는 양이온의 세포내 유입에 의해 생긴 세포막 전위 변화이다. 그 때문에, 신경 세포내 칼슘 이온 농도의 상승은, 신경 세포의 흥분 상태를 나타내는 지표로서 실험적으로 널리 이용되고 있다. 말초 신경 세포에 디쿠아포솔나트륨을 노출시키면 빠르게 세포내 칼슘 이온의 형광 강도에 상승이 보여지며, 신경 세포가 디쿠아포솔나트륨을 자극으로서 수용하여, 흥분 상태가 된 것으로 나타났다. 비교예로 한 PVP를 포함하지 않는 폴리머 처방액 4∼7의 각 군에 있어서도 동일한 자극 응답이 인정되며, 콘드로이틴황산나트륨, HPMC, CVP 및 CMC-Na의 각 폴리머는, 디쿠아포솔나트륨의 신경 자극성에 대하여 아무런 영향을 끼치지 않았다. 이에 대하여, PVP를 포함하는 처방액 1∼3 하에서는, 디쿠아포솔나트륨 첨가 후의 신경 세포내 칼슘 이온 시그널의 상승은 나타나지 않았다. 즉, PVP와 공존 하에 있는 디쿠아포솔나트륨은 신경 자극성을 나타내지 않고, PVP의 첨가나 PVP 및 HEC의 첨가에 의해 점안제의 점안감이 개선되는 것이 시사되었다.

[제제예]

제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것이 아니다.

(처방예 1: 점안제(3%(w/v))

100 mL 중

디쿠아포솔나트륨 3 g

인산수소나트륨 수화물 0.01∼0.5 g

염화나트륨 0.01∼1 g

에데트산나트륨 수화물 0.0001∼0.1 g

폴리비닐피롤리돈 0.0001∼10 g

히드록시에틸셀룰로오스 0.0001∼5 gpH

PH 조절제 적량

멸균 정제수에 디쿠아포솔나트륨 및 그 이외의 상기 성분을 부가하여, 이들을 충분히 혼합함으로써 상기 점안제를 조제할 수 있다.

본 조성물은 높은 누액량 증가 작용을 갖는다. 따라서, 본 조성물은, 기존의 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액을 점안 투여한 경우와 비교하여, 보다 강한 드라이 아이 치료 효과가 기대된다. 또한, 기존의 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액은 1일 6회 점안해야 하여, 점안 어드히어런스 불량에 의해 기대한 대로의 효과를 얻지 못한 환자도 존재하지만, 본 조성물은 드라이 아이에 대하여 충분한 치료 효과를 가지면서 점안 횟수를 저감하여, 점안 어드히어런스의 향상이 기대된다. 또한, 기존의 디쿠아스^{(등록상표)} 점안액은 3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔사나트륨염을 함유하지만, 본 조성물은 보다 저농도로 같은 정도 또는 그 이상의 드라이 아이 치료 효과를 발휘하는 것이 기대된다. 또한, 본 조성물은, 신경 자극성을 나타내지 않아, 점안액의 점안감을 개선할 수 있다.

Claims

디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 안과용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 비닐계 고분자가 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 안과용 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 고분자가 히드록시에틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종을 포함하는 안과용 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, K값이 17 이상인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 안과용 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, K값이 17∼90인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 안과용 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, K값이 30인 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 안과용 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비닐계 고분자의 농도가 0.001%(w/v) 이상인 안과용 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 고분자의 농도가 0.0001∼5%(w/v)인 안과용 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 0.0001∼10%(w/v)인 안과용 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 0.01∼5%(w/v)인 안과용 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 1∼5%(w/v)인 안과용 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디쿠아포솔 또는 그 염의 농도가 3%(w/v)인 안과용 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 점안제인 안과용 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수성인 안과용 조성물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용해형인 안과용 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 점도가 25℃에 있어서 1∼500 m㎩·s인 안과용 조성물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 디쿠아포솔의 염이 디쿠아포솔나트륨인 안과용 조성물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 드라이 아이의 예방 또는 치료를 위한 안과용 조성물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 1∼5적, 1일 1∼6회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 1∼2적, 1일 2∼4회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 1∼2적, 1일 3회 또는 4회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는 안과용 조성물.
디쿠아포솔 또는 그 염, 비닐계 고분자 및 셀룰로오스계 고분자를 함유하는 드라이 아이의 예방 또는 치료제.
제22항에 있어서, 1회 1∼2적, 1일 3회 또는 4회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는 드라이 아이의 예방 또는 치료제.
3%(w/v) 농도의 디쿠아포솔나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스 및 K값이 30인 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 용해형 또한 수성의 드라이 아이 치료용 점안제로서, 1회 1∼2적, 1일 3회 점안 투여되는 것을 특징으로 하는 드라이 아이 치료용 점안제.