ES2325892T3 - Metodo para tratar la querato conjuntivitis con antagonistas receptores purinergicos. - Google Patents
Metodo para tratar la querato conjuntivitis con antagonistas receptores purinergicos. Download PDFInfo
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Abstract
Preparación estéril adaptada para su administración tópica en el ojo, que comprende: - una cantidad efectiva de un compuesto que activa los receptores purinérgicos en tejidos lagrimales, seleccionándose dicho compuesto de un grupo consistente en uridina 5'' trifosfato como se describe en la fórmula I, dinucleótidos como los descritos en las fórmulas II, II(a) y II(b), derivados de adenosina 5''-trifosfato como se describen en la fórmula II y citidina 5''trifosfato como se muestra en la fórmula IV, así como sus análogos y derivados activos, y sus sales farmacológicamente aceptables; y - un vehículo fisiológicamente compatible seleccionado del grupo consistente en soluciones acuosas de electrolito, poliéteres, polivinilos, polímeros de ácido acrílico, lanolina y glucosaminoglicanos; -fomentando dicha preparación la secreción lagrimal de los tejidos lagrimales de un sujeto que precise dicho tratamiento:** ver fórmula** donde: X 1, X 2 y X 3 son independientemente O- o S-, R1 es O, imido, metileno o dihalometileno R2 es H o Br,** ver fórmula** donde X es oxígeno, imido, metileno o difluorometileno; n = 0 o 1; m = 0 o 1; n + m = 0, 1 o 2; y B son B'' independientemente un residuo de purina, como en la fórmula IIa, o un residuo de pirimidina, como en la fórmula IIb, enlazados a través de la posición 9- o 1-, respectivamente: ** ver fórmula** donde: R3 es hidrógeno o NHR, R 1 y R'' de los grupos 8-NHR se seleccionan en el grupo consistente en grupos hidrógeno, arilalquilo (C1-6) en los que el grupo arilo tiene opcionalmente grupos funcionales, alquilo, grupos alquilo con grupos funcionales, omega-A (alquil) CONH(alquil)- y omega-A(alquil) NHCO(alquil)- donde A es amino, mercapto, hidroxi o carboxil; R2 es O o está ausente; o R1 y R2 se toman de un anillo de imidazol en huso de 5 elementos, sustituido opcionalmente en las posiciones 4'' y 5''; donde: R4 es hidroxi, mercapto, amino, ciano, aralcoxi, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilamino y dialquilamino, estando opcionalmente los grupos alquilo enlazados para formar un heterociclo; R 5 es hidrógeno, acilo, C 1-6 alquilo, aroilo, C 1-5 alcanoilo, benzoilo, o sulfonato; R6 es hidroxi, amino, mercapto, alcoxi, aralcoxi, C1-6-alquilotio, C1-5 amino disustituido, triazolil, alquilamino o dialquilamino, donde los grupos alquilo están opcionalmente enlazados para formar un heterociclo o están enlazados a N 3 para formar un anillo opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquenil, con el grupo alquenil opcionalmente enlazado a través del oxígeno para formar un anillo opcionalmente sustituido en el carbono adyacente al oxígeno con grupos alquilo o arilo, alquinilo sustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, perhalometilo, C2-6 alquilo, C2-3 alquenilo o etenilo sustituido; o conjuntamente, R 6-R 7 pueden formar un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 elementos enlazado mediante N u O en R 6, pudiendo contener dicho anillo sustitutos que comprenden diversas funciones; siempre que cuando R 8 sea un amino o amino sustituido, R7 es hidrógeno; y R 8 es hidrógeno, alcoxi, arylalcoxi, alquilotio, arilalquilotio, carbozamidometilo, carboximetilo, metoxi, metiltio, fenoxi o feniltío. ** ver fórmula** donde: X1, X2 y X3 se definen como en la fórmula I. R3 y R4 son H mientras que R1 es imido, metileno o diahalometileno, R2 no es nada y hay un doble enlace entre N- 1 y C-6, o R3 y R4 son H mientras que R1 es O, imido, metileno o diahalometileno, R2 es O, y hay un doble enlace entre N-1 y C-6, o R 3, R 4 y R 2 tomados en conjunto son -CH=CH-, formando un anillo desde N-6 a N-1 con un doble enlace entre N- 6 y C-6, y R1 es imido, metileno o diahalometileno; donde: R 1, X 1, X 2 y X 3 se definen como en la fórmula I. R5 y R6 son H mientras que R7 no es nada y existe un doble enlace entre N-3 y C-4, o R5, R6 y R7 tomados en su conjunto son -CH=CH-, formando un anillo desde N-3 a N-4 con un doble enlace entre N-4 y C-4 opcionalmente sustituido en la posición 4- o 5-del anillo eteno.
Description
Método para tratar la querato conjuntivitis con
antagonistas receptores purinérgicos.
La presente solicitud constituye una
continuación parcial del documento de los Estados Unidos con el
número de serie 08/797.472, presentada el 6 de febrero de 1997.
La presente invención se refiere a un método
para regular las secreciones en y en torno al ojo de un paciente
mediante la administración de agonistas de los receptores
purinérgicos, como diversos trifosfatos de uridina, adenina o
citidina, así como otros compuestos fosfatados de nucleósidos.
La presente invención también se refiere a un
método de mejorar el vaciado del sistema lagrimal mediante la
administración de un agente farmacológico que aumenta la holgura
mucociliar del conducto nasolacrimal de los mamíferos. Entre estos
agentes se incluyen determinados trifosfatos de uridina, adenina o
citidina, así como otros compuestos fosfatados de nucleósidos.
Existen muchas situaciones en las que resulta
terapéuticamente deseable aumentar la cantidad de fluido lacrimal
producido por el ojo. La enfermedad del ojo seco es el término
general de los síntomas provocados por anormalidades de la película
lagrimal precorneal, caracterizados por una disminución de la
producción de lágrimas o un aumento de la evaporación de la película
lagrimal, junto con la enfermedad de la superficie ocular
resultante. Aproximadamente 38 millones de americanos están
afectados por algún tipo de desorden de sequedad ocular. Entre las
afecciones que se clasifican bajo el término general "enfermedad
del ojo seco" se encuentran: la querato conjuntivitis seca
(KCS), la sequedad ocular relacionada con la edad, el síndrome de
Stevens-Johnson, el Síndrome de Sjogren, la
penfigoide ocular cicatrizal, la blefaritis, las lesiones
corneales, infecciones, el síndrome de Riley-Day, la
alácrima congénita, desórdenes o deficiencias nutricionales
(incluyendo vitaminas), efectos secundarios farmacológicos, tensión
ocular y destrucción glandular y de tejidos, exposición
medioambiental al humo, contaminación, ambientes excesivamente
secos, partículas transportadas por el aire, desórdenes autoinmunes
y otros desórdenes inmunodeficientes, y pacientes comatosos
incapaces de parpadear. La presente invención también podría
resultar útil como solución de lavado o irrigación para individuos
conscientes, durante las intervenciones quirúrgicas, o para el
mantenimiento de los pacientes comatosos o aquellos que no pueden
parpadear a causa de un bloqueo neuromuscular o pérdida de
párpados.
Una película lagrimal precorneal sana realiza
varias funciones de gran importancia: 1) proteger la córnea contra
la desecación; 2) colaborar en la respuesta inmune a las
infecciones; 3) aumentar la infiltración de oxígeno en la córnea;
4) permitir el movimiento deslizante del globo ocular y de las
pestañas; y 5) ayudar a mantener la presión ocular mediante
ósmosis. Existen dos estructuras responsables de mantener las
propiedades de la película lagrimal - las glándulas lagrimales y la
conjuntiva (la membrana mucosa que rodea parte del globo ocular y
el interior de las pestañas). Estas estructuras mantienen la
película lagrimal mediante la regulación del transporte de agua y
electrolito y mediante la liberación de mucina por parte de las
células calciformes.
El avance de la enfermedad provocada por la
sequedad ocular se caracteriza por cuatro principales "hitos".
El primero es el descenso de la producción de lágrimas. En el caso
de los conejos, se ha demostrado que este descenso en la producción
de lágrimas está relacionado con un aumento de la osmolaridad en
las lágrimas. El segundo hito es la pérdida de células calciformes
conjuntivas que contienen mucina. Esta disminución de la densidad
de células calciformes se hace evidente al cabo de varias semanas
desde el inicio de la disminución en la producción de lágrimas. El
tercer hito en el avance del síndrome del ojo seco tiene lugar un
año más tarde, cuando se observa descamación del epitelio corneal.
El cuarto y último hito de la enfermedad es la desestabilización
de la relación córnea/lágrima (J. Gilbard, CLAO Journal
22(2), 141-45 (1996)).
En la actualidad, el tratamiento farmacéutico
del síndrome de ojo seco se limita mayoritariamente a la
administración de lágrimas artificiales (solución salina) para
rehidratar temporalmente los ojos. No obstante, el alivio es de
corta duración y se precisa una dosificación frecuente. Además, las
lágrimas artificiales suelen tener contraindicaciones e
incompatibilidades con las lentes de contacto blandas M. Lemp.,
Cornea 9(1), S48-550 (1990)). La utilización
de inhibidores de la fosfodiestarasa, como el
3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX) para estimular la secreción lagrimal se describe en la
patente estadounidense Nº 4.753.945. En la actualidad se está
investigando la efectividad de estos inhibidores de la
fosfodiestarasa (J. Gilbard, et al., Arch. Ophthal, 112,
1614-16 (1994) y 109, 672-76 (1991);
ídem, Inv. Ophthal. Vis. Sci. 31, 1381-88 (1990)).
La estimulación de la secreción lagrimal mediante la aplicación
tópica de melanocito estimulante de las hormonas se describe en la
patente estadounidense Nº 4868154.
Existen muchas situaciones en las que resulta
terapéuticamente deseable aumentar el vaciado del sistema lagrimal.
El sistema lagrimal tiene dos componentes funcionales: el
componente secretor, que produce lágrimas, y el componente
excretor, que conduce las lágrimas hacia la nariz. Cuando el
sistema de vaciado lagrimal no funciona adecuadamente, el resultado
puede ser un lagrimeo excesivo (epífora), descarga mucopurulenta y
dacriocistitis recurrente (C. Shermataro, et. al., JAOA, 94,
229 (1994)). De hecho, el lagrimeo es una de las quejas más
repetidas que llevan al paciente a la consulta del oftalmólogo (S.
T. Conway, Ophthal. Plas. Reconstr. Surg., 10, 185 (1994)).
La disfunción más corriente del sistema de
vaciado lagrimal es la obstrucción del conducto nasolacrimal, con
el resultado de estasis de las lágrimas en el saco lagrimal. La
acumulación de fluido y moco tiene como resultado lagrimeo y
expulsión de material mucopurulento, lo que hace que los párpados
estén pegados al despertarse por la mañana. La falta de holgura del
fluido lagrimal también provoca inflamación e infección crónica del
saco y de los conductos lagrimales (K. J. Hyde, et. al.,
Ophthal., 95, 1447 (1988); J. A. Blicker, et. al., Ophthal.
Plas. Reconstr. Surg., 9, 43 (1993); J. A. Mauriello Jr., et.
al., Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 8, 13 (1992)).
La obstrucción del conducto nasolacrimal puede
dividirse en dos clases etiológicas: obstrucción del conducto
lagrimal adquirida primaria (PYO), que se caracteriza por
hiperplasia y fibrosis del epitelio mucoso y la obstrucción del
conducto lagrimal adquirida secundaria (SYO), provocada por cáncer,
inflamación, infección, traumas y problemas mecánicos (G.B.
Bartley, Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 8, 237 (1992)). La
oclusión del conducto nasolagrimal es más corriente en mujeres de
mediana edad y niños. De hecho, hasta un 20% de todos los niños
resultan afectados por una obstrucción del conducto nasolagrimal, y
la mayoría de ellos dejan de presentar síntomas cuando cumplen un
año (J. D. H. Young, et. al., Eye, 10, 485 (1996)).
Los actuales tratamientos de la obstrucción del
conducto nasolagrimal son en su mayoría procedimientos invasivos o
quirúrgicos, cuya agresividad varía. La intervención puede
consistir en la introducción de una sonda en el conducto mediante
un catéter fino; no obstante, este procedimiento resulta difícil y
delicado, y requiere formación y equipos especiales (J. Kassoff,
et. al., Arch. Ophthal., 113, 1168 (1995); J. D. Griffiths,
Patentes de los EE.UU. 4921485 (1990) y 5062831 (1991); B. B.
Becker, et. al., Patentes de los EE.UU. 5021043 (1991) y 5169386
(1992)). En algunos casos, la intubación silástica del conducto
nasolagrimal aumenta el vaciado de las lágrimas a través del
conducto nasolagrimal (R. K. Dortzbach, et. al., Amer. J.
Ophthal., 94, 585 (1982); H. Al-Hussain, et.
al., Ophthal. Plas. Reconstr. Surg., 9, 32 (1993); J. S.
Crawford, et. al. Patente de los EE.UU. 4380239 (1983); W.
L. Ector, Jr., Patente de los EE.UU. 4658816 (1987)). Un
procedimiento más agresivo consiste en una dacriocistorrinostomía
que crea quirúrgicamente una nueva vía de vaciado por encima de la
obstrucción, permitiendo la continuidad entre el saco lagrimal y la
cavidad nasal (J. V. Linberg, et. al., Ophthal., 93, 1055
(1986); K. J. Tarbert, Ophthal., 102, 1065 (1995); F. E. O'Donnell,
Jr., Patente de los EE.UU. 5345948 (1994)). También se ha observado
que el masaje externo del conducto nasolagrimal aumenta el tiempo
de tránsito lagrimal a través del conducto nasolagrimal (J. A.
Foster, et. al., Ophthal. Plas. Reconstr. Surg., 12, 32
(1996)).
De este modo, como resultado de la ineficacia y
de la incomodidad de las actuales terapias, los investigadores
médicos han tratado de desarrollar alternativas al tratamiento de
los desórdenes de ojo seco y los del conducto nasolagrimal. Se ha
demostrado que la uridina 5' trifosfato (UTP) y la adenina 5'
trifosfato (ATP) son potentes agonistas del P2Y2, receptores
purinérgicos encontrados en la superficie del epitelio de las vías
aéreas humanas. La activación de estos receptores purinérgicos P2Y2
provoca la secreción de cloruro y agua, lo que ayuda a hidratar las
secreciones superficiales de las vías aéreas. La utilización de
UTP y ATP para el tratamiento de los desórdenes pulmonares
caracterizados por la retención de secreciones de mucosa pulmonar
se describe en la patente estadounidense número 5.292.498. Debido a
la capacidad demostrada de la UTP para aumentar la hidratación de
las secreciones epiteliales de las vías aéreas, los solicitantes se
sintieron motivados para investigar si la UTP y otros agonistas
receptores purinérgicos P2Y2 y P2Y4 podrían también estimular la
hidratación del epitelio ocular. Previamente se había demostrado
que los receptores purinérgicos del tipo P2 en células acinares
lagrimales de ratas y ratones respondían al ATP extracelular
incrementando el calcio intracelular (I. Sasaki, et al.,
Febs Lett. 264, 130-34 (1990); idem, J. Physio.
447, 103-18 (1992); P. Vincent, J. Physiol. 449,
313-31 (1992); J. Gromada, et al., Eur J.
Physiol. 429, 578 (1995); V. Lee, et al. Inv. Ophthal. Vis.
Sci. 38(4) (1997) resumen). El solicitante ha descubierto
que puede estimularse la secreción de lágrimas procedentes de
tejidos lagrimales accesorios a través de P2Y2 y/o P2Y4, mecanismos
en los que intervienen los receptores purinérgicos similares a los
que producen la hidratación del epitelio de las vías aéreas. El
solicitante también ha descubierto que los estimulantes del vaciado
mucociliar, cuando se aplican por vía tópica al ojo o se inyectan
en el sistema de vaciado nasolagrimal incrementan el caudal de
lágrimas a través del conducto nasolagrimal, por lo que se alivian
los síntomas asociados a la obstrucción del conducto nasolagrimal.
La UTP y otros agonistas receptores purinérgicos, administrados
tópica o sistémicamente, proporcionan un nuevo método de
tratamiento de los desórdenes provocados por la sequedad ocular y
la obstrucción del conducto nasolagrimal.
Una preparación estéril adaptada para su
administración por vía tópica en el ojo, y un método para estimular
la secreción de lágrimas en un sujeto que precise dicho
tratamiento. El método de la presente invención se puede utilizar
para aumentar la producción de lágrimas por cualquier motivo,
incluyendo, sin limitación, el tratamiento de la enfermedad del ojo
seco. La enfermedad del ojo seco incluye la queratoconjuntivitis
seca (KCS), la sequedad ocular relacionada con la edad, el síndrome
de Stevens- Johnson, el Síndrome de Sjogren, la penfigoide ocular
cicatrizal, la blefaritis, las lesiones corneales, infecciones, el
síndrome de Riley-Day, la alácrima congénita,
desórdenes o deficiencias nutricionales (incluyendo vitaminas),
efectos secundarios farmacológicos, tensión ocular y destrucción
glandular y de tejidos, exposición medioambiental al humo,
contaminación, ambientes excesivamente secos, partículas
transportadas por el aire, desórdenes autoinmunes y otros
desórdenes inmunodeficientes, y pacientes comatosos incapaces de
parpadear. La presente invención también podría resultar útil como
solución de lavado o irrigación para individuos conscientes,
durante las intervenciones quirúrgicas, o para el mantenimiento de
los pacientes comatosos o aquellos que no pueden parpadear a causa
de un bloqueo neuromuscular, daños nerviosos o pérdida de párpados.
Se ha demostrado que el compuesto trifosafto de uridina (UTP) es un
potente agonista de P2Y2 y P2Y4, receptores purinérgicos en
preparaciones de tejido lagrimal. Además, se llevó a cabo un
ejemplo in vivo de acuerdo con la invención en un modelo
animal (conejo) de enfermedad del ojo seco.
También se describe un método para mejorar el
vaciado del sistema lagrimal en sujetos que lo necesiten. El método
de este aspecto de la invención puede utilizarse para aumentar la
holgura del conducto nasolacrimal por cualquier motivo, incluyendo,
sin limitación, el tratamiento de la obstrucción del conducto
nasolagrimal. La obstrucción del conducto nasolagrimal se define de
forma que incluya la obstrucción del conducto lagrimal adquirida
primaria y secundaria, así como la obstrucción del conducto
lagrimal pediátrica. La presente invención también puede resultar
útil como solución de lavado o irrigación nasolagrimal en
individuos conscientes o durante la cirugía o intubación del
conducto nasolagrimal. Los compuestos revelados en este documento
también pueden utilizarse con agentes mucolíticos, como
desoxirribonucleasa, acetilcisteína y bromexina.
El método de la presente invención incluye la
administración por vía tópica de un líquido o suspensión gelificada
de P2Y2 y/o P2Y4, agonistas receptores purinergicos seleccionados a
partir del grupo consistente en uridina trifosfato [UTP] y sus
análogos,
P^{1}PÇ^{4}-di(uridina-5')tetrafosfato
[U_{2}P_{4}] y sus análogos, citidina
5'-trifosfato [CTP] y sus análogos, y análogos de
adenosina 5'-trifosfato [ATP], administrándose las
partículas de análogos de UTP, U_{2}P_{4}, CTP o ATP en una
cantidad eficaz para estimular la secreción lagrimal o mejorar la
holgura de los conductos nasolagrimales.
Un segundo aspecto de la presente invención
consiste en el uso de un compuesto de fórmula I-IV
para la fabricación de un medicamento para llevar a cabo un método
de tratamiento terapéutico como el descrito anteriormente.
Un tercer aspecto de la presente invención es un
compuesto farmacéutico que comprende un compuesto de Fórmula I, II,
III o IV, en una solución portadora farmacéutica, en una cantidad
efectiva para estimular la producción de lágrimas o aumentar la
holgura de los conductos nasolagrimales en los sujetos que necesiten
dicho tratamiento.
El documento DE 2330902 muestra compuestos
farmacéuticos adecuados para la administración ocular tópica, que
comprenden adenosina 5'-trifosfato (ATP). También se
ha descrito un aumento de la secreción lagrimal en el ojo humano
utilizando ATP para el tratamiento en el interior del ojo (Vovsi,
B.M. et. al: "Importance of hydrodynamic indices for
pathogenic treatment of penetrating wounds of the eye",
Zdravookhr. Tadzh (URSS), 1974, 21/3, pp.
35-37).
Se han descrito los usos de los trifosfatos y
dinucleótidos para el tratamiento de la discinesia ciliar (WO
97/35591), la sinusitis (WO 98/03177) y la neumonía (WO
98/03182).
La preparación estéril y el método de la
presente invención pueden utilizarse para aumentar la producción
lagrimal por cualquier motivo, incluyendo, sin limitación, el
tratamiento de la enfermedad del ojo seco. La enfermedad del ojo
seco incluye la queratoconjuntivitis seca (KCS), la sequedad ocular
relacionada con la edad, el síndrome de
Stevens-Johnson, el Síndrome de Sjogren, la
penfigoide ocular cicatrizal, la blefaritis, las lesiones
corneales, infecciones, el síndrome de Riley-Day,
la alácrima congénita, desórdenes o deficiencias nutricionales
(incluyendo vitaminas), efectos secundarios farmacológicos, tensión
ocular y destrucción glandular y de tejidos, exposición
medioambiental al humo, contaminación, ambientes excesivamente
secos, partículas transportadas por el aire, desórdenes autoinmunes
y otros desórdenes inmunodeficientes, y pacientes comatosos
incapaces de parpadear. La presente invención también podría
resultar útil como solución de lavado o irrigación para individuos
conscientes, durante las intervenciones quirúrgicas, o para el
mantenimiento de los pacientes comatosos o aquellos que no pueden
parpadear a causa de un bloqueo neuromuscular, daños nerviosos o
musculares o pérdida de párpados.
También se describe un método para la mejora del
vaciado del sistema lagrimal en sujetos que precisan dicho
tratamiento. El método de este aspecto de la invención puede
utilizarse para aumentar la holgura del conducto nasolagrimal por
cualquier motivo, incluyendo, sin limitación, el tratamiento de la
obstrucción del conducto nasolagrimal. La obstrucción del conducto
nasolagrimal se define de forma que incluya la obstrucción del
conducto lagrimal adquirida primaria y secundaria, así como la
obstrucción del conducto lagrimal pediátrica. La presente invención
también puede resultar útil como solución de lavado o irrigación
nasolagrimal en individuos conscientes o durante la cirugía o
intubación del conducto nasolagrimal. Los compuestos revelados en
este documento también pueden utilizarse con agentes mucolíticos,
como desoxirribonucleasa, acetilcisteína y bromexina.
El solicitante ha descubierto que la uridina 5'
trifosfato (UTP) es un potente agonista de los receptores
purinérgicos que se encuentran en las glándulas lagrimales y en las
preparaciones conjuntivales. El método de la presente invención
representa una mejora con respecto al tratamiento de la enfermedad
del ojo seco más corrientemente utilizado, es decir, las lágrimas
artificiales (solución salina), ya que la UTP estimula la propia
producción y secreción de lágrimas por parte del paciente, lo que
mantiene sus características protectoras y lubricantes naturales.
Asimismo, el método de la presente invención puede resultar útil
incluso cuando las glándulas lagrimales están disfuncionales o
ausentes. Además, el método de la presente invención puede resultar
útil a la hora de aumentar la holgura de los conductos
nasolagrimales obstruidos.
La presente invención se refiere principalmente
al tratamiento de seres humanos, pero también puede utilizarse
para el tratamiento de otros mamíferos, como perros y gatos, con
fines veterinarios.
El término "uridina trifosfato", tal y como
se utiliza en el presente documento, incluye las sales
farmacológicamente aceptables del mismo, como (sin limitación)
sales de metales alcalinos, como sodio o potasio; una sal de metal
alcalinotérreo, como magnesio o calcio; o una sal de amonio o de
tetralquilo de amonio, es decir, NX^{4+} (donde X es un alquil
C_{1-4}). Las sales farmacológicamente aceptables
son sales que mantienen la actividad biológica deseada del
compuesto padre y no transmiten efectos toxicológicos no
deseados.
El método de la presente invención incluye la
administración por vía tópica de un líquido o suspensión gelificada
de P2Y2 y/o P2Y4, agonistas receptores purinérgicos seleccionados a
partir del grupo consistente en la fórmula general I, es decir,
uridina trifosfato [UTP] y sus análogos, de la fórmula general II,
es decir,
P^{1}P^{4}-di(uridina-5')tetrafosfato
[U_{2}P_{4}] y sus análogos, de la fórmula general III, es
decir, citidina 5'-trifosfato [CTP] y sus análogos,
y análogos de la fórmula general IV, es decir, adenosina
5'-trifosfato [ATP], administrándose las partículas
de las fórmulas I, II, III o IV en una cantidad eficaz para
estimular la secreción lagrimal o aumentar la holgura de los
conductos nasolagrimales.
Los dinucleóticos anteriormente descritos
figuran en la tabla I, junto con sus referencias
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El UTP y sus análogos se muestran en la fórmula
general I
donde:
X_{1}, X_{2} y X_{3} son
independientemente O- o S-. Preferiblemente, X_{2} y X_{3} son
O-.
R_{1} es O, imido, metileno o dihalometileno
(por ejemplo, diclorometileno o difluorometileno). Preferiblemente,
R es oxígeno o imido.
R_{2} es H o Br. Preferiblemente, R_{2} es
H. Concretamente, los compuestos preferidos de la Fórmula I son
uridina 5' trifosfato (UTP) y uridina
5'-O-(3-tiotrifosfato) (UTPyS).
Un dinucleótido se muestra mediante la Fórmula
general II.
donde:
X es oxígeno, imido, metileno o
difluorometileno;
n = 0 o 1;
m = 0 o 1;
n + m = 0, 1 o 2; y
B y B' son cada uno de ellos independientemente
un residuo de purina o un residuo de pirimidina, enlazados a
través de la posición 9- o 1-, respectivamente. En el caso de que B
y B' sean uracil, unido en la posición N-1 al grupo
ribosil, el total de m + n puede entonces ser igual a 3 o 4 cuando
X es oxígeno. Los grupos ribosil se encuentran en la configuración
D-, como se muestra, pero también pueden adoptar las
configuraciones L-, o D- y L-. La configuración preferida es la
D-.
B son B' independientemente un residuo de
purina, como en la Fórmula IIa, o un residuo de pirimidina, como en
la Fórmula IIb, enlazados a través de la posición 9- o 1-,
respectivamente. En el caso de que B y B' sean uracil, unido en la
posición N-1 al grupo ribosil, el total de m + n
puede entonces ser igual a 3 o 4 cuando X es oxígeno. Los grupos
ribosil se encuentran en la configuración D-, como se muestra, pero
también pueden adoptar las configuraciones L-, o D- y L-. La
configuración preferida es la D-.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados sustituidos de la adenina incluyen
adenina 1-óxido; 1, N6-(4- o 5-eteno sustituido)
adenina; 6-adenina sustituida; u
8-aminoadenina sustituida, donde R' en los grupos
6- u 8-HNR' es uno de los siguientes: grupos
arilalquilo (C_{1-6}) con el grupo arilo
funcionalizado opcionalmente según se describe más adelante;
alquilo; y grupos alquilo con grupos funcionales en ellos, como:
([6-aminohexil]carbamoilmetilo)-, y
o-derivados aminoacilados (hydroxi, tiol y carboxi)
en los que el grupo acilo es uno de los siguientes, sin limitación:
acetilo, trifluroroacetilo, benzoilo, benzoilo sustituido, etc., o
el grupo carboxílico se encuentra presente como su derivado de
éster o amida, por ejemplo, el éster etilo o metilo o sus derivados
metilo, etilo o benzamido. El grupo \omega-amino
(hidroxi, tiol) puede estar alquilado con un grupo
C_{1-4} alquilo.
Igualmente, B o B', o ambos, pueden ser una
pirimidina con la fórmula general de la Figura IIb, enlazada a
través de la posición 1-:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{4} es hidroxi, mercapto, amino, ciano,
aralcoxi, C_{1-6} alcoxi,
C_{1-6} alquilamino y dialquilamino, estando
opcionalmente los grupos alquilo enlazados para formar un
heterociclo;
R_{5} es hidrógeno, acilo,
C_{1-6} alquilo, aroilo, C_{1-5}
alcanoilo, benzoilo, o sulfonato;
R_{6} es hidroxi, amino, mercapto, alcoxi,
aralcoxi, C_{1-6}-alquilotio,
C_{1-5} amino disustituido, triazolil, alquilamino
o dialquilamino, donde los grupos alquilo están opcionalmente
enlazados para formar un heterociclo o están enlazados a N3 para
formar un anillo opcionalmente sustituido;
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro,
alquenil, con el grupo alquenil opcionalmente enlazado a través del
oxígeno para formar un anillo opcionalmente sustituido en el carbono
adyacente al oxígeno con grupos alquilo o arilo, alquinilo
sustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, perhalometilo
(por ejemplo, CF3), C2-6 alquilo,
C2-3 alquenilo o etenilo sustituido, (por ejemplo,
allilamino, bromo-vinilo y propenoato de etilo, o
ácido propenoico), C22 alquinilo o alquinilo sustituido; o
conjuntamente, R_{6}-R_{7} pueden formar un
anillo saturado o insaturado de 5 o 6 elementos enlazado mediante N
u O en R_{6}, pudiendo contener dicho anillo sustitutos que
comprenden diversas funciones; siempre que cuando R_{8} sea un
amino o amino sustituido, R_{7} es hidrógeno; y R_{8} es
hidrógeno, alcoxi, arylalcoxi, alquilotio, arilalquilotio,
carbozamidometilo, carboximetilo, metoxi, metiltio, fenoxi o
feniltío.
En la estructura general de la Figura IIb que
antecede, las líneas de puntos que figuran en las posiciones 2- a
6-indican la presencia de enlaces sencillos o
dobles en dichas posiciones; las posiciones relativas de los
enlaces sencillos o dobles están determinadas por el hecho de que
los sustitutos R_{4}, R_{6} y R_{7} tienen capacidad de
tautomerismo ceto-enol.
En las estructuras generales de las Figuras IIa
y IIb que anteceden, los grupos acilo incluyen ventajosamente
grupos alcanoílo o aroilo. Ventajosamente, los grupos alquilo
contienen de 1 a 8 átomos de carbono, concretamente de 1 a 4 átomos
de carbono opcionalmente sustituidos por uno o más sustitutos
adecuados, como se describe más adelante. Los grupos arilo,
incluyendo las porciones arilo de dichos grupos, como ariloxi, son
preferiblemente grupos fenilo opcionalmente sustituidos por uno o
más sustitutos adecuados, como se describe más adelante. Los grupos
alquenilo y alquinilo mencionados anteriormente contienen
ventajosamente de 2 a 8 átomos de carbono, y concretamente, de 2 a 6
átomos de carbono, por ejemplo, etenil o etinil, opcionalmente
sustituidos por uno o más sustitutos adecuados, como se describe
más adelante. Los sustitutos adecuados de los grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo y arilo, se seleccionan ventajosamente entre
halógenos, hidroxi, C_{1-4} alcoxi,
C_{1-4} alquilo, C_{7-12}
arilalcoxi, carboxi, ciano, nitro, sulfonamido, sulfonato, fosfato,
sulfónico amino y amino sustituido, donde el amino se sustituye
aisladamente o en forma doble por un C_{1-4}
alquilo, y cuando se sustituye en forma doble, los grupos alquilo
están enlazados opcionalmente para formar un heterociclo.
Los análogos de ATP vienen indicados por la
Fórmula General III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1}, X_{1}, X_{2} y X_{3} se definen
como en la Fórmula I.
R_{3} y R_{4} son H mientras que R_{2} no
es nada y hay un doble enlace entre N-1 y
C-6 (adenina), o
R_{3} y R_{4} son H mientras que R_{2} es
O y hay un doble enlace entre N-1 y
C-6 (adenina 1-óxido), o
R_{3}, R_{4} y R_{2} tomados en conjunto
son -CH=CH-, formando un anillo desde N-6 a
N-1 con un doble enlace entre N-6 y
C-6 (1,N6-etenoadenina).
\newpage
CTP y sus análogos se muestran mediante la
Fórmula general IV:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{1}, X_{1}, X_{2} y X_{3} se definen
como en la Fórmula I.
R_{5} y R_{6} son H mientras que R_{7} no
es nada y existe un doble enlace entre N-3 y
C-4 (citosina), o
R_{5}, R_{6} y R_{7} tomados en su
conjunto son -CH=CH-, formando un anillo desde N-3
a N-4 con un doble enlace entre N-4
y C-4 (3,N4-etenocitosina)
opcionalmente sustituida en la posición 4- o 5-del
anillo eteno.
Para simplificar, las fórmulas I, II, III y IV
del presente documento muestran los compuestos activos en la
configuración D- que se produce de forma natural, pero la presente
invención también incluye compuestos con la configuración L- y
mezclas de compuestos con las configuraciones D- y L-, a menos que
se especifique en otra forma. Se prefiere la configuración D- que
se produce de forma natural.
Los compuestos activos de la invención también
pueden estar presentes bajo la forma de sus sales
farmacológicamente aceptables, como, sin limitación, una sal de
metales alcalinos, como sodio o potasio; una sal de metal
alcalinotérreo, como manganeso, magnesio o calcio; o una sal de
amonio o de tetralquilo de amonio, es decir, NX_{4}^{+} (donde X
es C_{1-4}). Las sales farmacológicamente
aceptables son sales que mantienen la actividad biológica deseada
del compuesto padre y no transmiten efectos toxicológicos no
deseados.
Los compuestos activos que se muestran en el
presente documento pueden administrarse en los ojos de un paciente
a través de cualquier medio adecuado, pero preferiblemente se
administran mediante la administración de un líquido o suspensión
gelificada del compuesto activo en forma de gotas, spray o gel.
Alternativamente, los compuestos activos pueden aplicarse en el ojo
mediante liposomas. Igualmente, los compuestos activos pueden
infusionarse en la película lagrimal a través de un sistema
bomba-catéter. Otra realización de la presente
invención se refiere al compuesto activo contenido en un
dispositivo para la liberación selectiva o continua, por ejemplo,
membranas como, sin limitación, las utilizadas con el sistema
Ocusert^{TM} (Alza Corp, Palo Alto, California). Como realización
adicional, los compuestos activos pueden estar contenidos en, ser
transportados por o fijados a lentes de contacto que se colocan en
el ojo. Otra realización de la presente invención se refiere al
compuesto activo contenido en un spray de líquido que puede
aplicarse a la superficie ocular. Otra realización de la presente
invención se refiere a la inyección del compuesto activo
directamente en los tejidos lagrimales o en la superficie
ocular.
La cantidad de compuesto activo incluida en la
solución tópica es una cantidad suficiente para conseguir
concentraciones de disolución del compuesto activo en la superficie
ocular del sujeto, desde unos 10^{-7} moles/litro a unos
10^{-1} moles/litro, y más preferiblemente, desde unos 10^{-6}
moles/litro a unos 10^{-1} moles/litro, a fin de estimular la
secreción lagrimal o aumentar la holgura de los conductos
nasolacrimales.
Dependiendo de la solubilidad de la fórmula
específica del compuesto activo administrado, la dosis diaria para
fomentar la secreción de lágrimas o aumentar la holgura del
conducto nasolagrimal puede repartirse en una o varias dosis
unitarias administradas. La dosis total diaria de UTP (por ejemplo)
puede variar entre una concentración de 0,25 mg/ml a 50 mg/ml,
dependiendo de la edad y de la situación del paciente. La dosis
unitaria de UTP preferida actualmente varía entre 1 y 100
miligramos, a un régimen de 2 a 6 administraciones diarias.
Algunos compuestos de fórmula I, III y IV pueden
fabricarse mediante métodos bien conocidos para cualquier persona
versada en la materia; algunos de ellos están disponibles
comercialmente, por ejemplo, en Sigma Chemical Company, PO Box
14508, St. Louis, MO 63178. Los compuestos de la Fórmula II pueden
fabricarse de acuerdo con procedimientos conocidos o variaciones de
los mismos, descritas por: P. Zamecnik, et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 89, 838-42 (1981); y K. Ng y L. E.
Orgel, Nucleic Acids Res. 15(8), 3572-80
(1977).
La solución tópica que contiene el compuesto
activo puede también contener un vehículo fisiológicamente
compatible, como aquellos que pueden seleccionar las personas
versadas en la técnica oftálmica utilizando criterios
convencionales. Los vehículos pueden seleccionarse a partir de los
vehículos oftálmicos conocidos, que comprenden, sin limitación,
solución salina, poliéteres de agua, como polietileno glicol,
polivinilos, como alcohol de polivinilo y povidona, derivados de la
celulosa, como metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa,
derivados del petróleo, como aceite mineral y petrolato blanco,
grasas animales, como la lanolina, polímeros de ácido acrílico, como
gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales, como aceite de
cacahuete y polisacáridos, como dextranos, y glicosaminoglicanos,
como hialuronato de sodio y sales como cloruro sódico y cloruro
potásico.
Además del método tópico de administración
descrito anteriormente, existen diversos métodos de administración
sistémica de los compuestos activos de la presente invención. Uno
de dichos medios implicaría una suspensión en aerosol de partículas
respirables que incluyan el compuesto activo, y que son inhaladas
por el paciente. El compuesto activo sería absorbido por el
torrente sanguíneo a través de los pulmones, o entraría en contacto
con los tejidos lagrimales a través de los conductos
nasolagrimales, y posteriormente entraría en contacto con las
glándulas lagrimales una cantidad farmacológicamente efectiva. Las
partículas respirables pueden ser líquidas o sólidas, con un tamaño
de partícula lo suficientemente reducido como para atravesar la
boca y la laringe durante la inhalación; en general, se consideran
respirables las partículas con un tamaño variable entre 1 y 10
micras, pero más preferiblemente entre 1 y 5 micras.
Otro medio de administración sistémica de los
compuestos activos en los ojos del paciente implicaría la
administración de un líquido o suspensión líquida en forma de
gotas, lavado ocular o gotas nasales de una fórmula líquida o un
spray nasal de partículas respirables inhaladas por el paciente.
Los compuestos líquidos farmacéuticos del compuesto activo para la
producción de un spray nasal o de gotas oculares pueden prepararse
combinando el compuesto activo con un vehículo adecuado, como una
solución estéril de agua exenta de pirógeno o solución salina,
mediante técnicas conocidas por cualquier persona versada en la
materia.
Otros medios de administración sistémica del
compuesto activo implicarían la administración por vía oral, en la
que los compuestos farmacéuticos que contienen compuestos de la
Fórmula I, II, III o IV se encuentran en forma de tabletas, rombos,
suspensiones acuosas o aceitosas, polvo o gránulos dispersables,
emulsión, píldoras o cápsulas, jarabes o elixires. Los compuestos
diseñados para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier
método conocido por la técnica para la fabricación de compuestos
farmacéuticos, y dichos compuestos pueden contener uno o más
agentes seleccionados en el grupo, consistente en agentes
edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y
conservantes, para proporcionar unas preparaciones farmacéuticas
elegantes y apetitosas. Las tabletas contienen el ingrediente
activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacológicamente
aceptables adecuados para la fabricación de tabletas. Estos
excipientes pueden ser, por ejemplo, disolventes inertes, como
carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o
fosfato sódico; agentes granulantes y desintegradores, como por
ejemplo almidón de maíz, gelatina o acacia; y agentes lubricantes,
como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas
pueden estar no revestidas o estar revestidas mediante técnicas
conocidas, para retrasar la desintegración y absorción en el tracto
gastrointestinal, facilitando así una acción sostenida a lo largo
de un período más prolongado. Por ejemplo, puede utilizarse un
material retardante, como el monoestearato de gliceril o el
diestearato de gliceril. Las fórmulas para uso oral también pueden
presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el
ingrediente activo se encuentra mezclado con un disolvente sólido
inerte, como el carbonato cálcico, el fosfato cálcico o el caolín,
o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente
activo está mezclado con agua o con un medio oleoso, como aceite de
cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Otros medios adicionales de administración
sistémica del componente activo en el ojo del paciente implicarían
que el compuesto activo tendría forma de supositorio, de tal forma
que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto alcance el
ojo a través de la absorción y circulación sistémica.
Otros medios adicionales de administración
sistémica del componente activo supondría la instalación directa
intraoperativa de un gel, líquido, crema o suspensión líquida para
obtener una cantidad terapéuticamente aceptable del compuesto
activo.
Las personas versadas en la materia reconocerán
que los materiales de partida pueden ser muy diversos, pudiendo
utilizarse etapas adicionales para obtener los compuestos que
comprende la presente invención, como se demostrará mediante los
ejemplos siguientes. En algunos casos, la protección de
determinadas funciones reactivas puede ser necesaria para conseguir
algunas de las transformaciones que anteceden. En general, la
necesidad de dichos grupos protectores será evidente para las
personas versadas en la materia de la síntesis orgánica, así como
las condiciones necesarias para añadir y eliminar dichos
grupos.
La invención se ilustrará mediante los
siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitativos de
la invención. Se han efectuado ejemplos in vivo de acuerdo
con la invención en conejos con el síndrome de ojo seco. El
síndrome del ojo seco se crea cerrando quirúrgicamente el conducto
que transporta el fluido desde la glándula lacrimal principal hasta
la película lagrimal, eliminando quirúrgicamente las glándulas
nictitante y harderiana. Las personas versadas en la materia
reconocerán que los resultados de las pruebas oftalmológicas
llevadas a cabo en el modelo de conejo mencionado anteriormente
están estrechamente correlacionados con los seres humanos afectados
por la enfermedad del ojo seco, y por tanto, los resultados
proporcionan una predicción adecuada de la eficacia terapéutica en
seres humanos.
Se sacrificó una serie de ratas macho
Sprague-Dawley de 12 semanas de edad (Charles River
Laboratories, Wilmington, MA) mediante inyección intraperitoneal de
pentobarbital de sodio (1.300 mg/kg) y se depositó una gota de 20
\muL de lidocaína al 1% disuelta con solución tampón lagrimal
(106,5 mM NaCl, 26,1 mM NaHCO_{3}, 18,7 mM KC1, 1,0 mM
MgCl_{2}, 0,5 mM NaH_{2}PO_{4}, 1,1 mM CaCl_{2}, y 10 mM
HEPES pH 7,45) en la superficie ocular durante 10 min. Se retiró de
cada uno de los ojos la conjuntiva interior que se extiende desde
el párpado hasta la córnea y el canto medio a lateral, colocándose
en papel de filtro. Cada una de las conjuntivas se cortó a la mitad
longitudinalmente y los cuatro fragmentos resultantes se incubaron
en un medio de crecimiento de queratinocito (Clonetics Corp., San
Diego, CA) con o sin agonista durante una hora a 4ºC en una
solución de Karnovsky cuya fuerza se redujo a la mitad
(glutaraldehído al 2,5% y paraformaldehído al 2% en una solución
tampón de cacodilato, pH 7,4), incrustados en metacrilato,
seccionándose en 3 piezas. Seis secciones de cada pieza de tejido
se tiñeron con Azul Alciano (pH 5) y un reagente ácido periódico
Schiffs (AB-PAS). Se contó el número de células
calciformes que contenían mucosa de cada sección, utilizando
microscopía óptica (microscopio estándar con un ocular indexado por
retícula) a 160 aumentos. En el caso del cultivo de tejidos
conjuntivos sin estimulación, las células calciformes tenían bordes
definidos y estaban intensamente teñidas debido a los gránulos
secretorios que contienen mucosa de la porción apical de cada
célula calciforme. Gracias al estímulo, los gránulos de mucosa se
liberan en el medio. Se midió y se calculó el promedio del número
de células calciformes quiescientes con contenido de mucosa por
área unitaria (0,16 mm^{2}). Un descenso en el número de células
calciformes con contenido de mucosa por área unitaria indica un
aumento de la secreción de mucosa, debido a que la tinción está
causada por las células no secretadas. Los datos se expresan como
la media del porcentaje del valor del tejido de control (sin
tratar). El método de este ejemplo se ha adaptado de D. Dartt,
et al., Exp. Eye Res., 63, 27 (1996), que queda incorporado
a este documento por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron células conjuntivas de ratas
cultivadas en cubreobjetos revestidos de vitrogen con una
concentración final de 3 \muM de Fura-2/AM a
370ºC durante 30 minutos. A continuación, las células se lavaron en
una solución ringer de NaCl y se montaron en una cámara para medir
su fluorescencia. Para reducir las fugas de Fura-2
de la célula en el espacio extracelular y evitar la
compartimentación de la sonda en función del tiempo, todas las
medidas de [Ca^{2+}]_{i} se efectuaron a 250ºC. A esta
temperatura, no se observaron puntos brillantes vesiculares que
indicasen compartimentación de la sonda.
Las medidas de [Ca^{2+}]_{i} en
células del epitelio conjuntivo de ratas se obtuvieron mediante un
microspectrofluorómetro modular (SPEX Industries, Inc., Edison, NJ)
acoplado a un microscopio Zeiss Axiovert IM 35. El sistema está
equipado con una lámpara de xenón, un divisor de haz, dos
monocromadores y un espejo chopper giratorio que permite la
excitación de la fluorescencia celular a longitudes de onda
alternantes de 340 y 380 nm (emisión > 450 nm). La señal
fluorescente procedente de una sola célula se mide con un fotómetro
equipado con un pinhole (diámetro del punto de 3-5
\mum) que excluye las señales procedentes de las células
adyacentes.
Después de añadir el agonista, la señal
fluorescente se apagó mediante una solución ringer de NaCl que
contenía 1,5 x 10^{-4}M de digitonina y 10^{-3}M de MnCl_{2}.
La señal restante en cada longitud de onda de excitación,
equivalente a la fluorescencia de fondo en células no cargadas, se
resta de los datos procedentes de las células cargadas
Fura-2/AM antes de tomar la relación (340/380 nm).
La relación 340 nm/380 nm se convierte a una medida real
[Ca^{2+}] utilizando las normas externas de calibración y la
fórmula obtenida por G. Grynkiewicz, et al. (J. Biol. Chem.
260, 3440-3450 (1985)), utilizada con dobles
medidas de longitud de onda: [Ca^{2+}]_{i} = K [(R_{x}
- R_{o})/(-R_{s} - R_{x})], representando R_{o} y R_{s}
las relaciones a cero Ca^{2+} y Ca^{2+} de saturación,
respectivamente. R_{x} representa la relación experimental. K es
K_{d}/(F_{o}/F_{s}) , siendo K_{d} = 1,57 x 10^{-7} M at
25ºC la constante de disociación efectiva para
Fura-2, y representando FO y Fs las intensidades de
fluorescencia a 380 nm a Ca^{2+} cero y de saturación,
respectivamente. El método utilizado en este ejemplo se ha adaptado
de R. Boucher, et al., Patente estadounidense Nº 5.292.498,
que queda incorporada a este documento por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se generó una queratoconjuntivitis seca (KCS) en
los ojos derechos de 8 conejos blancos de Nueva Zelanda mediante
el cierre quirúrgico del conducto excretor de la glándula lagrimal,
y retirando la membrana nictitante, la glándula nictitante y la
glándula harderiana. Todos los conejos se dejaron sin tratar
durante 8 semanas, confirmándose la KCS midiendo la elevada
osmolaridad de la película lagrimal tomando muestras de lágrimas de
0,1-0,4 \muL como se ha descrito anteriormente
(J. Gilbard, et al., Ophthalmol. 96, 677 (1978)). Se preparó
una solución 3,0 mmol de UTP o análogo en una solución tampón
isotónica preservada. Cuatro conejos se trataron con 1 gota (10
\muL) de UTP o solución analógica cuatro veces al día, excluyendo
fines de semana. Los cuatro conejos restantes no tratados se
utilizaron como animales de control. Tras el comienzo del
tratamiento, se tomaron muestras de lágrimas de
0,1-0,4 \muL de todos los conejos, para efectuar
medidas de osmolaridad los lunes por la mañana, con anterioridad a
la primera dosis. Al cabo de 20 semanas, los animales se
sacrificaron, y se midieron las densidades de las células
calciformes tiñendo con azul alciano y reagente periódico ácido de
Schiff (D. Dartt, et al., Exp. Eye Res. 67, 27 (1996)).
El estudio está diseñado para demostrar que el
UTP y las soluciones análogas elevaban la osmolaridad de la
película lagrimal y aumentaban la densidad de las células
calciformes conjuntivas, invirtiendo de este modo la aparición de
la enfermedad de la superficie ocular en el modelo de KCS en
conejos. El método de este ejemplo se ha adaptado de J. P. Gilbard,
Arch. Ophthalmol. 112, 1614 (1994), que queda incorporado a este
documento por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se formuló U_{2}P_{4}
(P^{1},P^{4}-Di (uridina tetrafosfato), sal de
tetrasodio) como una solución acuosa isotónica y se administró por
vía tópica en los ojos de conejos albinos en una serie de
experimentos que proporcionaron una amplia indicación de la
seguridad ocular aguda de U_{2}P_{4}. Los experimentos se
llevaron a cabo de acuerdo con las directrices de GLP. Se utilizó
un test de Draize modificado para determinar si el U_{2}P_{4}
es aceptable para su administración en el ojo.
Para estos estudios se utilizaron conejos
albinos de Nueva Zelanda adultos, machos y sanos (entre 2 y 2,5
Kg). Los conejos se obtuvieron de Elevage Scientifique des Dombes
(Chantillon sur Charlaronne, Francia). Los animales se sometieron a
observación diaria en búsqueda de síntomas de enfermedad y para los
experimentos se utilizaron exclusivamente animales sanos sin
anormalidades oculares. Los animales se alojaron en jaulas estándar
en una habitación en condiciones medioambientales controladas. Los
animales tenían acceso libre a comida y agua a lo largo del
estudio. El artículo de prueba de todos los estudios se formulaba
diariamente en agua y NaCl para conseguir una solución
isotónica.
Este experimento consistió en una prueba abierta
en la que se administró U_{2}P_{4} a una concentración del 5,0%
mediante múltiples instalaciones de 50 \mul (5 veces en 20
minutos) en el saco conjuntivo del ojo derecho de tres conejos. Se
asignó a los animales un grado clínico de seguridad ocular para la
conjuntiva, la córnea y el iris, de acuerdo con una escala Draize
modificada a 0, 1, 2 y 3 horas tras su instalación. El ojo
izquierdo recibió una instalación fisiológica salina y sirvió como
control.
Los resultados de la seguridad ocular de
U_{2}P_{4} a una concentración del 5,0% tan sólo mostraron un
conejo (ambos ojos) con ligera rojez conjuntiva (grado 1 sobre una
escala de 0-4 de aumento de la gravedad). El resto
de grados de la conjuntiva, córnea e iris, en lo que respecta a la
irritación, quemosis y humidificación fue de cero (Véase la tabla 2
del informe adjunto). Los resultados de la administración de
placebo también fueron de cero en todos los casos, por lo que se
consideró que la administración de U_{2}P_{4} en el ojo es
segura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se formuló U_{2}P_{4}
(P^{1},P^{4}-Di (uridina tetrafosfato), sal de
tetrasodio) como una solución acuosa isotónica y se administró por
vía tópica en los ojos de conejos albinos en una serie de
experimentos que proporcionaron una amplia indicación de la
seguridad ocular aguda de U_{2}P_{4}. Los experimentos se
llevaron a cabo de acuerdo con las directrices de GLP.
Para estos estudios se utilizaron conejos
albinos de Nueva Zelanda adultos, machos y sanos (entre 2 y 2,5
Kg). Los conejos se obtuvieron de Elevage Scientifique des Dombes
(Chantillon sur Charlaronne, Francia). Los animales se sometieron a
observación diaria en búsqueda de síntomas de enfermedad y para los
experimentos se utilizaron exclusivamente animales sanos sin
anormalidades oculares. Los animales se alojaron en jaulas estándar
en una habitación en condiciones medioambientales controladas. Los
animales tenían acceso libre a comida y agua a lo largo del
estudio. El artículo de prueba de todos los estudios se formulaba
diariamente en agua y NaCl para conseguir una solución
isotónica.
se administró U_{2}P_{4} a una concentración
del 5,0% mediante múltiples instalaciones de 50 \mul (5 veces en
20 minutos) en el saco conjuntivo del ojo derecho de tres conejos
y se evaluaron los efectos anestésicos en la córnea mediante un
estesiómetro de Cochet a los 5, 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos con
posterioridad a la última instalación. La anestesia corneal se
evaluó por el número de estímulos mecánicos de la córnea necesarios
para inducir un reflejo de parpadeo. El ojo izquierdo recibió una
instalación fisiológica salina y sirvió como control.
Se demostró nuevamente la seguridad de la
solución de U_{2}P_{4} al 5,0%, ya que no mostró efectos
anestésicos en la córnea tras su administración en el ojo derecho
de conejos albinos (véase la figura 1).
Figura 1. Número de estímulos mecánicos
necesarios para provocar un reflejo de parpadeo al cabo de cinco
instalaciones de U_{2}P_{4} al 5,0%. Al compararse con la
solución salina (ojo izquierdo), el U_{2}P_{4} no mostró
efectos anestésicos en la córnea.
\vskip1.000000\baselineskip
Se formuló U_{2}P_{4}
(P^{1},P^{4}-Di (uridina tetrafosfato), sal de
tetrasodio) como una solución acuosa isotónica y se administró por
vía tópica en los ojos de conejos albinos y se llevó a cabo una
serie de experimentos de secreción de lágrimas como medida de
eficacia en conejos normales.
Para estos estudios se utilizaron conejos
albinos de Nueva Zelanda adultos, machos y sanos (entre 2 y 2,5
Kg). Los conejos se obtuvieron de Elevage Scientifique des Dombes
(Chantillon sur Charlaronne, Francia). Los animales se sometieron a
observación diaria en búsqueda de síntomas de enfermedad y para los
experimentos se utilizaron exclusivamente animales sanos sin
anormalidades oculares. Los animales se alojaron en jaulas estándar
en una habitación en condiciones medioambientales controladas. Los
animales tenían acceso libre a comida y agua a lo largo del
estudio. El artículo de prueba de todos los estudios se formulaba
diariamente en agua y NaCl para conseguir una solución
isotónica.
Se instiló U_{2}P_{4} (50 \muL) a unas
concentraciones de 0,5%m 5,0% y 8,5% 5 veces al día en el saco
conjuntivo de ocho conejos en grupos independientes. La secreción
de lagrimas se midió utilizando una tira de pruebas Schirmer al
cabo de 0, 5, 15, 30 y 60 minutos tras la primera y la última
instalación del día, los días 1, 7 y 14. Los resultados se
compararon con los grupos de control a base de solución salina y
sin tratar.
Las tres concentraciones de U_{2}P_{4}
aumentaron la secreción de lágrimas en los ojos de los conejos a lo
largo de un período de 60 minutos, en comparación con la solución
salina de control (Véase la Figura 2).
Figura 2. Efectos de secreción lagrimal al cabo
de 60 minutos tras una sola dosis de U_{2}P_{4} a tres
concentraciones en ojos de conejo, como se muestra en la Figura 2.
Las tres concentraciones de U_{2}P_{4} incrementaron la
secreción de lágrimas, comparado con la solución salina de control.
Los datos se muestran como la media de ocho animales.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención y la forma y el procedimiento de
utilizarla se describirán de una forma tan completa, clara, concisa
y exacta que permitirán su utilización a cualquier persona versada
en la materia. Debe entenderse que cuanto antecede describe las
realizaciones preferidas de la presente invención. Esta
especificación concluye con las siguientes reivindicaciones, a fin
de destacar especialmente y de forma distintiva el objeto de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La lista de referencias citada por el
solicitante lo es solamente para utilidad del lector, no formando
parte de los documentos de patente europeos. Aún cuando las
referencias han sido cuidadosamente recopiladas, no pueden excluirse
errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este
respecto.
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- \bullet US 4658816 A, W. L. Ector, Jr. [0012]
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Claims (32)
1. Preparación estéril adaptada para su
administración tópica en el ojo, que comprende:
- una cantidad efectiva de un compuesto que
activa los receptores purinérgicos en tejidos lagrimales,
seleccionándose dicho compuesto de un grupo consistente en uridina
5' trifosfato como se describe en la fórmula I, dinucleótidos como
los descritos en las fórmulas II, II(a) y II(b),
derivados de adenosina 5'-trifosfato como se
describen en la fórmula II y citidina 5'-trifosfato
como se muestra en la fórmula IV, así como sus análogos y derivados
activos, y sus sales farmacológicamente aceptables; y
- un vehículo fisiológicamente compatible
seleccionado del grupo consistente en soluciones acuosas de
electrolito, poliéteres, polivinilos, polímeros de ácido acrílico,
lanolina y glucosaminoglicanos;
-fomentando dicha preparación la secreción
lagrimal de los tejidos lagrimales de un sujeto que precise dicho
tratamiento:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X_{1}, X_{2} y X_{3} son
independientemente O- o S-,
R_{1} es O, imido, metileno o
dihalometileno
R_{2} es H o Br,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X es oxígeno, imido, metileno o
difluorometileno;
n = 0 o 1;
m = 0 o 1;
n + m = 0, 1 o 2; y
\newpage
B son B' independientemente un residuo de
purina, como en la fórmula IIa, o un residuo de pirimidina, como en
la fórmula IIb, enlazados a través de la posición 9- o 1-,
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{3} es hidrógeno o NHR,
R_{1} y R' de los grupos 8-NHR
se seleccionan en el grupo consistente en grupos hidrógeno,
arilalquilo (C_{1-6}) en los que el grupo arilo
tiene opcionalmente grupos funcionales, alquilo, grupos alquilo con
grupos funcionales, \omega-A(alquil)
CONH(alquil)- y \omega-A(alquil)
NHCO(alquil)- donde A es amino, mercapto, hidroxi o
carboxil;
R_{2} es O o está ausente; o
R_{1} y R_{2} se toman de un anillo de
imidazol en huso de 5 elementos, sustituido opcionalmente en las
posiciones 4' y 5';
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R_{4} es hidroxi, mercapto, amino, ciano,
aralcoxi, C_{1-6} alcoxi,
C_{1-6} alquilamino y dialquilamino, estando
opcionalmente los grupos alquilo enlazados para formar un
heterociclo;
R_{5} es hidrógeno, acilo,
C_{1-6} alquilo, aroilo, C_{1-5}
alcanoilo, benzoilo, o sulfonato;
R_{6} es hidroxi, amino, mercapto, alcoxi,
aralcoxi, C_{1-6}-alquilotio,
C_{1-5} amino disustituido, triazolil, alquilamino
o dialquilamino, donde los grupos alquilo están opcionalmente
enlazados para formar un heterociclo o están enlazados a N^{3}
para formar un anillo opcionalmente sustituido;
R_{7} es hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro,
alquenil, con el grupo alquenil opcionalmente enlazado a través del
oxígeno para formar un anillo opcionalmente sustituido en el
carbono adyacente al oxígeno con grupos alquilo o arilo, alquinilo
sustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, perhalometilo,
C_{2-6} alquilo, C_{2-3}
alquenilo o etenilo sustituido; o conjuntamente,
R_{6}-R_{7} pueden formar un anillo saturado o
insaturado de 5 o 6 elementos enlazado mediante N u O en R_{6},
pudiendo contener dicho anillo sustitutos que comprenden diversas
funciones; siempre que cuando R_{8} sea un amino o amino
sustituido, R_{7} es hidrógeno; y
R_{8} es hidrógeno, alcoxi, arylalcoxi,
alquilotio, arilalquilotio, carbozamidometilo, carboximetilo,
metoxi, metiltio, fenoxi o feniltío.
donde:
X_{1}, X_{2} y X_{3} se definen como en la
fórmula I.
R_{3} y R_{4} son H mientras que R_{1} es
imido, metileno o diahalometileno, R_{2} no es nada y hay un
doble enlace entre N-1 y C-6, o
R_{3} y R_{4} son H mientras que R_{1} es
O, imido, metileno o diahalometileno, R_{2} es O, y hay un doble
enlace entre N-1 y C-6, o
R_{3}, R_{4} y R_{2} tomados en conjunto
son -CH=CH-, formando un anillo desde N-6 a
N-1 con un doble enlace entre N-6 y
C-6, y R_{1} es imido, metileno o
diahalometileno;
donde:
R_{1}, X_{1}, X_{2} y X_{3} se definen
como en la fórmula I.
R_{5} y R_{6} son H mientras que R_{7} no
es nada y existe un doble enlace entre N-3 y
C-4, o
R_{5}, R_{6} y R_{7} tomados en su
conjunto son -CH=CH-, formando un anillo desde N-3
a N-4 con un doble enlace entre N-4
y C-4 opcionalmente sustituido en la posición 4- o
5-del anillo eteno.
2. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que los grupos acilo de las fórmulas II y
III incluyen grupos alquilo o arilo, teniendo los grupos alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, y los grupos arilo que comprenden los
componentes arilo de dichos grupos, como el ariloxi, son grupos
fenilo, donde los grupos alquilo y arilo son sustituidos mediante
unos sustitutos seleccionados a partir del grupo consistente en
halógenos, hidroxi, C_{1-4} alquilo,
C_{6-12} arilo, C_{6-12}
arilalcoxi, carboxi, ciano, nitro, sulfonamido, sulfonato, fosfato,
sulfónico amino y amino sustituido, donde el amino se sustituye
aisladamente o en forma doble por un C_{1-4}
alquilo, y cuando se sustituye en forma doble, los grupos alquilo
están enlazados opcionalmente para formar un heterociclo.
3. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, donde B y B' son uracilo enlazado en la posición
N-1 al grupo ribosilo, y en la que el número total
de fosfato puede equivaler a 3 o 4 cuando X es oxígeno.
4. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, donde los grupos ribosilo están en la
configuración D.
5. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, donde los grupos ribosilo están en la
configuración L.
6. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, donde los grupos ribosilo están en la
configuración D y L.
7. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el dinucleótido es
P^{1}P^{4}di(uridina-5'-P^{2},P^{3})-metilenotetrafosfato.
8. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el dinucleótido es
P^{1}P^{4}-di(uridina-5'-P^{2},P^{3})-difluorometilenotetrafosfato.
9. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el dinucleótido es
P^{1}P^{4}-di(uridina-5'-
P^{2},P^{3})-imidotetrafosfato.
10. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el dinucleótido es
P^{1}P^{4}-di(4-tiouridina-5')-tetrafosfato.
11. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, donde el dinucleótido es
P^{1}P^{4}-di(3,N4-etenocitidina
5')-tetrafosfato.
12. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho compuesto está en forma de
partículas cuyo tamaño varía entre 1 y 10 micras.
13. Utilización de un compuesto seleccionado en
un grupo consistente en uridina 5' trifosfato, dinucleótidos como
los descritos en las Fórmulas II, IIa y IIb, citidina
5'-trifosfato, adenosina
5'-trifosfato y sus análogos y derivados activos
para la fabricación de un medicamento para su administración
ocular, para fomentar la secreción lagrimal activando los
receptores purinérgicos de los tejidos lagrimales.
14. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, en la que dicho medicamento consiste en un vehículo de
transporte para la administración tópica del compuesto seleccionado
en un grupo consistente en gotas de líquidos, productos líquidos de
lavado, geles, ungüentos, sprays y liposomas.
15. Utilización de acuerdo con la reivindicación
14, en la que el medicamento se encuentra en forma de una infusión
para su administración por vía tópica en la superficie ocular
mediante un dispositivo seleccionado de un grupo consistente en un
sistema de bomba-catéter, un dispositivo de
liberación continua o selectiva, o lentes de contacto.
16. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, en la que dicho medicamento es un líquido/suspensión líquida
de dicho compuesto en forma de gotas nasales o un spray nasal, o un
liquido nebulizado para su administración por vía oral o
nasofaríngea.
17. Utilización de acuerdo con la reivindicación
16, en la que dicho medicamento se ofrece en una forma oral,
inyectable o supositorio de dicho compuesto, o una instalación
intraoperativa de un gel, una crema, un polvo, una espuma,
cristales, liposomas, spray o suspensión líquida de dicho
compuesto.
18. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, en la que dicho medicamento incluye una cantidad suficiente
del compuesto para lograr unas concentraciones en las superficies
oculares del paciente de entre 10^{-7} y 10^{-1}
moles/litro.
19. Utilización de una formulación oftálmica que
comprende:
- una cantidad efectiva de un compuesto que
activa los receptores purinérgicos de los tejidos lagrimales,
seleccionándose dicho compuesto de un grupo formado por
dinucleótidos de uridina 5'-trifosfato adenosina
5'-trifosfato y citidina
5'-trifosfato, como se muestra en las fórmulas II,
IIa y IIb, sus análogos activos y derivados, y sus sales
farmacológicamente aceptables; y
- un vehículo fisiológicamente compatible
seleccionado del grupo consistente en soluciones acuosas de
electrolito, poliéteres, polivinilos, polímeros de ácido acrílico,
lanolina y glucosaminoglicanos para la preparación de un
medicamento que fomente el vaciado del conducto nasolagrimal.
20. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, en la que dicho medicamento se fabrica para el tratamiento
ocular en conjunción con procedimientos quirúrgicos que comprenden
la utilización de sondas, la intubación silástica o la
dacriocistorinostomía.
21. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, en la que dicho medicamento se fabrica para el tratamiento
ocular en conjunción con mucolíticos, como desoxirribonucleasa,
acetilcisteína y bromexina.
22. Utilización de una formulación oftálmica que
comprende:
- una cantidad efectiva de un compuesto que
activa los receptores purinérgicos de los tejidos lagrimales,
seleccionándose dicho compuesto de un grupo formado por
dinucleótidos de uridina 5'-trifosfato adenosina
5'-trifosfato y citidina
5'-trifosfato, como se muestra en las fórmulas II,
II y III, sus análogos activos y derivados, y sus sales
farmacológicamente aceptables; y
\newpage
- un vehículo fisiológicamente compatible
seleccionado del grupo consistente en soluciones acuosas de
electrolito, poliéteres, polivinilos, polímeros de ácido acrílico,
lanolina y glucosaminoglicanos para la preparación de un
medicamento para la obstrucción pediátrica del conducto
nasolagrimal.
23. Preparación estéril de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el compuesto
es uridina 5' trifosfato en una concentración de entre 0,25 mg/ml
a 50 mg/ml.
24. Preparación estéril de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el compuesto
es uridina 5' trifosfato en una concentración suficiente para
proporcionar una dosis diaria de uridina 5' trifosfato de entre 1 y
100 mg.
25. Utilización de un compuesto que activa los
receptores purinérgicos de los tejidos lagrimales de un paciente
que precise dicho tratamiento, para la fabricación de una
preparación para el tratamiento de las lesiones de la córnea,
seleccionándose dicho compuesto de un grupo consistente en
dinucleótidos de uridina 5'-trifosfato según se
describe en las fórmulas II, IIa y IIb, citidina
5'-trifosfato, adenosina
5'-trifosfato y sus análogos activos y
derivados.
26. Utilización de acuerdo con la reivindicación
25, en la que la preparación incluye uridina 5' trifosfato en una
concentración de entre 0,25 mg/ml a 50 mg/ml y un vehículo
fisiológicamente compatible para su administración oftálmica.
27. Utilización de acuerdo con la reivindicación
25, en la que la preparación incluye uridina 5' trifosfato en una
concentración suficiente para proporcionar una dosis diaria de
uridina 5' trifosfato de entre 1 y 100 mg y un vehículo
fisiológicamente compatible adecuado para su administración
oftálmica.
28. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho compuesto es el dinucleótido
descrito en las fórmulas II, II(a) o II(b).
29. Preparación estéril de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho compuesto es
P^{1},P^{4}-di(uridina
5'-)
tetrafosfato.
tetrafosfato.
30. Preparación estéril de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la que dicho compuesto es
P^{1},P^{4}-di(uridina
5'-)
tetrafosfato, sal de tetrasodio.
tetrafosfato, sal de tetrasodio.
31. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, en la que dicho compuesto es el dinucleótido descrito en las
fórmulas II, II(a) o II(b).
32. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, en la que dicho compuesto es
P^{1},P^{4}-di(uridina 5'-)tetrafosfato
o P^{1},P^{4}-di(uridina
5'-)tetrafosfato, sal de tetrasodio.
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