MXPA99007235A - Preparación con trifosfatos de uridina, adenina o histidina y dinucleótidos como agonistas del receptor purinérgico en tejido lagrimal - Google Patents
Preparación con trifosfatos de uridina, adenina o histidina y dinucleótidos como agonistas del receptor purinérgico en tejido lagrimalInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una preparación estéril adaptada para la administración tópica al ojo que comprende:una cantidad efectiva de un compuesto que activa los receptores purinérgicos en tejidos del lagrimal, dicho compuesto seleccionado de un grupo que consiste de 5'-trifosfato de uridina como se describióen la fórmula I, dinucleótidos como se describióen la Fórmula IV, asícomo sus análogos y derivados activos y sus sales farmacéuticamente aceptables;y un vehículo fisiológicamente compatible seleccionado del grupo que consiste de soluciones de electrolitos acuosos, poliéteres, polivinilos, polímeros deácido acrílico, lanolina y glucosaminoglicanos, por lo que dicha preparación promueve la secreción de lágrimas de los tejidos del lagrimal de un sujeto en necesidad de dicho tratamiento en donde:X1, X2 y X3, cada uno son independientemente ya sea OóS, preferiblemente, X2 yX3 son O. El uso de 5'trifosfato de uridina, 5'trifosfato de histidina, 5'-trifosfato de adenosina, o P1,P4-di(tetrafosfato de uridina), o sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamentoútil para estimular la secreción de lágrimas de tejidos del lagrimal.
Description
MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDAD DE RESEQUEDAD DEL OJO CON AGONISTAS DEL RECEPTOR PURINÉRGICO
Campo Técnico Esta invención se refiere a un método para regular secreciones en y alrededor del ojo de un paciente administrando agonistas del receptor purinérgico tales como ciertos trifosfatos de uridina, adenina o citidina, así como otros compuestos de nucleósidos de fosfato. Esta invención también se refiere a un método para aumentar el drenaje del sistema lagrimal administrando un agente farmacológico gue aumenta eliminación mucociliar del conducto nasolagrimal de un mamífero. Estos agentes incluyen ciertos trifosfatos de uridina, adenina y citidina así como otros compuestos de nucleosidos de fosfato. Antecedente de la Invención Hay muchas situaciones en donde es terapéuticamente deseable incrementar la cantidad del fluido de lagrimas producido por el ojo. La enfermedad de reseguedad del ojo es el término general para indicaciones producidas por anormalidades gue la película de lagrimas precorneal caracterizada por una disminución en la producción de lagrimas o un incremento en la evaporación de película de lagrimas, junto con la enfermedad de superficie ocular gue resulta. Aproximadamente 38 millones de Estadounidenses están afectados con algún tipo de trastorno de reseguedad del ojo. Entre las indicaciones gue se denominan por el término general "enfermedad de reseguedad dei ojo" están: queratoconjunctivitis seca (KCS, por sus siglas en inglés), resequedad del ojo relacionada con la edad, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjogren, pentigoide de cicatriz ocular, blefaritis, daño corneal, infección, síndrome Riley-Day, alagrima congénita, trastornos o deficiencias nutricionales (incluyendo vitaminas), efectos laterales farmacológicos, tensión del ojo y destrucción de glándula y tejidos, exposición ambiental al smog, humo, aire excesivamente seco, partículas del aire, trastornos autoinmunes y de otras inmunodeficiencias y pacientes comatosos que no pueden parpadear. La presente invención también puede ser útil como una solución de lavado o irrigación en individuos conscientes, durante cirugía o para mantener a los pacientes comatosos o aquellos que no pueden parpadear debido al bloqueo neuromuscular o pérdida de los párpados. Una película de lagrima precorneal saludable tiene muchas funciones importantes severas: 1) proteger la cornea de la desecación; 2) ayudar a la respuesta inmune a infecciones; 3) aumentar la permeación de oxígeno en la cornea; 4) permitir el movimiento de parpadeo de glóbulo del ojo y los párpados; y 5) ayudar a mantener la presión ocular por osmosis. Hay dos estructuras responsables de mantener las propiedades de la película de la lagrima, las glándulas lagrimales y la conjuntiva (la membrana mucosa que rodea parte del glóbulo del ojo y los párpados internos).
Estas estructuras mantienen la película de lagrima vía la regulación de agua y el transporte de electrólitos y vía la liberación de mucina por células de globo. La progresión de enfermedad de resequedad del ojo se caracteriza por cuatro "puntos" principales. El primer punto es una disminución en la producción de lagrimas. En modelos de conejo, se ha mostrado que esta disminución en la producción de lagrimas se correlaciona con un incremento en la osmoralidad de la lagrima. El segundo punto es una pérdida de células de globo de la conjuntiva que contienen mucosa. Esta disminución en la densidad de células de globo se vuelve evidente varias semanas después del inicio de la producción de lagrima disminuida. El tercer punto en la progresión en la enfermedad de resequedad del ojo se presenta aproximadamente 1 año después cuando se observa una descamación en el epitelio de la cornea. El cuarto y último punto de la enfermedad es la desestabilización de la interfaz entre la cornea-lágrima (J. Gilbard, CLAO Journal 22(2), 141-45 (1996)). Actualmente, el tratamiento farmacéutico de la enfermedad de resequedad del ojo está limitada en la mayor parte a la administración de lagrimas artificiales (solución salina) para rehidratar temporalmente los ojos. Sin embargo, el alivio es corto y son necesarias dosificaciones frecuentes. Además, las lagrimas artificiales con frecuencia tienen contraindicaciones y no son compatibles con ios lentes de contacto blandos (M. Lemp. Cornea 9(1), S48-550 (1990)). El uso de inhibidores de fosfodiesterasa, tales como 3-isobutil-1 -metilxantamina (IBMX) estimulan para estimular secreción de lagrimas se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,753,945 (el solicitante intenta que estas y otras referencias se incorporan aquí por referencia). La efectividad de estos inhibidores de fosfodiesterasa actualmente se está investigando (J. Gilbard, y otros, Arch. Ophthal, 112, 1614-16 (1994) y 109, 672-76 (1991); idem, Inv. Ophthal. Vis. Sci. 31, 1381-88 (1990)). La estimulación de la secreción de lagrimas de aplicación tópicas de hormonas estimuladoras de melanocitos se describió en Patente de E.U.A. No. 4,868,154. También hay muchas situaciones en donde es terapéuticamente conveniente incrementar el drenaje del sistema de lagrimal. El sistema lagrimal tiene dos componentes de funcionamiento: la parte •secretora, que produce lagrimas, y la parte excretora, que drena las lagrimas en la nariz. Cuando el sistema de drenaje lagrimal no funciona apropiadamente el resultado puede ser una formación de lagrimas excesiva (epifora), descarga mucupurulenta y dacriocistitis recurrente (C. Shermataro y otros, JAOA, 94, 229 (1994)). De hecho, el lagrimeo es una de las cajas más comunes que llevan un paciente al consultorio de oftalmólogo (S. T. Conway, Ophthal. Pías. Reconstr. Surg., 10, 185 (1994)). El mal funcionamiento más común del sistema de drenaje lagrimal es la obstrucción del conducto nasolagrimal, que da como resultado el éxtasis de lagrimas en el saco lagrimal. La acumulación de fluido y moco da como resultado el lagrimeo y expulsión de material mucopurulento, ocasionando que los párpados se "peguen" al levantarse en las mañanas. La falta de eliminación del fluido de lagrimas también conduce a la inflamación infección crónica de saco y conductos lagrimales (K. J. Hyde, y otros, Ophthal., 95, 1447 (1988); J. A. Blicker, y otros, Ophthal. Pías. Reconstr. Surg., 9, 43 (1993); J. A. Mauriello Jr., y otros, Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 8, 13 (1992)). La obstrucción del conducto nasolagrimal puede dividirse en dos clases etiológicas: obstrucción del conducto nasolagrimal adquirido primario (OCNAP), que se caracteriza por hiperplasia y fibrosis del epitelio mucosal, y obstrucción del conducto nasolagrimal adquirido secundario (OCNAS) que se ocasiona por cáncer, inflamación, infección, trauma y problemas mecánicos (G.B. Bartley, Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 8, 237 (1992)). El conducto nasolagrimal ocluido es más común en mujeres y niños de edad media. De hecho, hasta el 20% de todos los niños están afectados por la obstrucción del conducto nasolagrimal con la mayoría de ellos aliviándose en su primer año de vida. (J.D.H. Young, y otros, Eye, 10, 485 (1996)). La mayoría de los tratamientos actuales para la obstrucción del cpnducto nasolagrimal son procedimientos invasivos o quirúrgicos que varían en agresividad. La intervención puede ser sondeando el conducto con un catéter fino; sin embargo, esto es un procedimiento difícil y delicado que requiere capacitación y equipo especiales. (J. Kassoff, y otros, Arch. Ophthal., 113, 1168 (1995); J.D. Griffiths, Patente de E.U.A. 4921485 (1990) y 5062831 (1991); B.B. Becker, y otros, Patente de E.U.A. 5021043 (1991) y 5169386 (1992)). En algunos casos la intubación silástica del conducto nasolagrimal incrementa el drenaje de lagrimas a través del conducto nasolagrimal (R.K. Dortzbach, y otros, Amer. J. Ophthal., 94, 585 (1982); H. A1-Hussain, y otros, Ophthal. Pías. Reconstr. Surg., 9, 32 (1993); J. S. Crawford, y otros Patente de E.U.A. 4380239 (1983); W.L. Ector, Jr., Patente de E.U.A. 46588816 (1987)). Un procedimiento más agresivo es una dacriocistorhinostomía que quirúrgicamente crea una nueva ruta de drenaje por arriba del punto de obstrucción permitiendo la continuidad entre el saco lagrimal y la cavidad nasal (J.V. Linberg, y otros, Ophthal., 93, 1055 (1986); K. J. Tarbert, Ophthal., 102, 1065 (1995); F. E. O'Donnell, Jr. Patente de E.U.A. 5345948 (1994)). También se ha mostrado que el masaje externo del conducto nasolagrimal incrementa el tiempo del tránsito de lagrimas a través del conducto nasolagrimal (J.A. Foster, y otros, Ophthal. Plast. Reconstr. Surg., 12, 32 (1996)). Por lo tanto, como resultado de la inefectividad e inconveniencia de terapias actuales, los investigadores médicos han buscado desarrollar alternativas para el tratamiento de trastornos de resequedad y trastornos del conducto nasolagrimal. Se ha mostrado que d'-trifosfato de uridino (UTP) y 5'-trifosfato de adenina (ATP) son agonistas fuertes de receptores purinérgicos de P2Y2 sobre la superficie del epitelio de vías respiratorias aéreas humanas. La activación de estos receptores purinérgicos de P2Y2 induce la secreción de cloruro y agua, ayudando a hidratar las secreciones de superficie de vías respiratorias aéreas. El uso de UTP y ATP con el fin de tratar trastornos pulmonares caracterizado por secreciones de ia mucosa del pulmón se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,292,498. Debido a la capacidad demostrada de UTP para incrementar la hidratación del epitelio de las vías respiratorias aéreas, los solicitantes se motivaron a investigar si el UTP y otros agonistas del receptor purinérgico de P2Y2 y P2Y4 también podrían estimular la hidratación del epitelio ocular. Previamente, se mostró gue los receptores purinérgicos de tipo P2 en célula acinares del lagrimal de ratas y ratones respondieron al ATP extracelular incrementando el calcio intracelular (I. Sasaki y otros, Febs Lett. 264, 130-34 (1990); Ídem. J. Physiol. 447, 103-18 (1992); P. Vicent, J. Physiol. 449, 313-31 (1991); J. Gromada, y otros, Eur. J. Physiol. 429, 578 (1995); V. Lee, y otros, Inv. Ophthal. Vis. Sci. 38(4)(1997) abstract). El solicitante ha descubierto que la secreción de lagrimas se puede estimular de los tejidos que conforman el lagrimal vía mecanismos mediados por el receptor purinérgico de P2Y2 y/o P2Y similares aquellos que hidratan el epitelio de vías respiratorias aéreas. El solicitante también ha descubierto que los estimuladores de eliminación mucociliar, cuando se aplican tópicamente al ojo o se inyectan en el sistema de drenaje nasolagrimal, incrementan el flujo de lagrimas a través del conducto nasolagrimal y por lo tanto alivian los síntomas asociados con la obstrucción del conducto nasolagrimal. UTP y otros agonistas de receptor purinérgico, administrados tópica o sistémicamente, proveen un método novedoso para tratar trastornos de resequedad del ojo y obstrucción del conducto nasolagrimal. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se describe un método para estimular la secreción de lagrimas en un sujeto gue necesita dicho tratamiento. El método de la presente invención se puede usar para incrementar la producción de lagrimas por alguna razón, incluyendo, pero no limitado a, tratamiento de enfermedad de reseguedad del ojo. La enfermedad de resequedad del ojo se define por incluir: queratoconjunctivítis seca (KCS), resequedad del ojo relacionado con ia edad, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjogren, pentigoide de cicatrización ocular, blefaritis, daño corneal, infección, síndrome Riley-Day, alagrima congénita, trastornos o deficiencias nutricionales (incluyendo vitaminas), efectos laterales farmacológicos, tensión del ojo y destrucción de glándula y tejidos, exposición ambiental al smog, humo, aire excesivamente seco, partículas del aire, trastornos autoinmunes y de otras inmunodeficiencias y pacientes comatosos que no pueden parpadear. La presente invención también puede ser útil como una solución de lavado o irrigación en individuos conscientes, durante cirugía o para mantener a los pacientes comatosos o aguellos que no pueden parpadear debido al bloqueo neuromuscular o pérdida de los párpados. El compuesto de trifosfato de uridina (UTP) se encontró que es un agonista potente para receptores purinérgicos de P2Y2 y P2Y en preparaciones de tejido lagrimal. Además, un ejemplo in vivo de acuerdo con la invención se llevó a cabo en un modelo animal (conejo) de enfermedad de resequedad del ojo. También se describe un método para mejorar ei drenaje del sistema de lagrimas en un sujeto que necesita de dicho tratamiento. El método de este aspecto de la invención también se puede usar para mejorar la eliminación del conducto nasolagrimal por alguna razón, incluyendo, pero no limitado a, tratamiento de obstrucción del conducto nasolagrimal. La obstrucción del conducto nasolagrimal se define por incluir obstrucción del conducto nasolagrimal adquirida tanto primaria como secundaria y la obstrucción del conducto nasolagrimal pediátrica. La presente invención también puede ser útil como una solución de lavado o irrigación nasolagrimal en individuos conscientes o durante cirugía del conducto nasolagrimal o intubación. Los compuestos tratados en la presente también se pueden tratar junto con agentes muclolíticos tales como DNAsa, acetilcisteina y bromohexina. El método de la presente invención comprende administrar tópicamente un líquido o suspensión de gel de agonistas de receptores purinérgicos de P2Y2 y/o P2Y seleccionados del grupo que consiste de trifosfato de uridina [UTP por sus siglas en inglés] y sus análogos de tetrafosfato de P1,P4-di(uridina-5') [U2P4] y sus análogos, 5'-trifosfato de citidina [CTP] y sus análogos y 5'-trifosfato de [ATP] de adenosina, con las partículas de UTP, U P , CTP o ATP administradas en una cantidad efectiva para estimular la secreción de lagrimas o aumentar la eliminación de los conductos nasolagrimales. Un segundo aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de ia fórmula l-IV para la manufactura de un médicamente para llevar a cabo un método terapéutico de tratamiento como se da antes. Un tercer aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, II, III ó IV en un vehículo farmacéutico en una cantidad efectiva para estimular la producción de lagrimas o para aumentar la eliminación del los conductos nasolagrimales en un sujeto que necesita dicho tratamiento. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El método de la presente invención se puede usar para incrementar la producción de lagrimas por alguna razón, incluyendo, pero no limitado a, tratamiento de enfermedad de reseguedad del ojo. La enfermedad de resequedad del ojo se define por incluir: queratoconjunctivitis seca (KCS), resequedad del ojo relacionada con la edad, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Sjogren, pentigoide de cicatrización ocular, blefaritis, daño corneal, infección, síndrome Riley-Day, alagrima congénita, trastornos o deficiencias nutricionales (incluyendo vitaminas), efectos laterales farmacológicos, tensión del ojo y destrucción de glándula y tejidos, exposición ambiental al smog, humo, aire excesivamente seco, partículas del aire, trastornos autoinmunes y de otras inmunodeficiencias y pacientes comatosos que no pueden parpadear. La presente invención también puede ser útil como una solución de lavado o irrigación en individuos conscientes, durante cirugía o para mantener a los pacientes comatosos o aguellos que no pueden parpadear debido al bloqueo neuromuscular o pérdida de los párpados. También se describe un método para mejorar ei drenaje dei sistema de lagrimas en un sujeto que necesita de dicho tratamiento. El método de este aspecto de la invención también se puede usar para mejorar ia eliminación del conducto nasolagrimal por alguna razón, incluyendo, pero no limitado a, tratamiento de obstrucción del conducto nasolagrimal. La obstrucción del conducto nasolagrimal se define por incluir obstrucción del conducto nasolagrimal adquirida tanto primaria como secundaria y la obstrucción del conducto nasolagrimal pediátrica. La presente invención también puede ser útil como una solución de lavado o irrigación nasolagrimal en individuos conscientes o durante cirugía del conducto nasolagrimal o intubación. Los compuestos tratados en la presente también se pueden tratar junto con agentes muclolíticos tales como DNAsa, acetilcisteina y bromohexina. El solicitante ha descubierto que 5'-trifosfato de uridina (UTP) es un agonista potente para receptores purinérgicos encontrados en preparaciones de la glándula lagrimal y de la conjuntiva. El método de la presente invención es una mejora sobre el tratamiento más comúnmente usado actualmente enfermedad de resequedad del ojo- lagrimas artificiales (es decir, solución salina) debido a que UTP estimula la producción de lagrimas y secreción del mismo paciente, lo cual mantiene las características protectoras y lubricantes protectores. Además, el método de la presente invención puede ser útil cuando las glándulas del lagrimal son disfuncionales o están ausentes. Además, el método de la presente invención puede ser útil para aumentar la eliminación de los conductos nasolagrimales obstruidos. La presente invención se refiere principalmente al tratamiento de sujetos humanos, pero también se puede emplear para el tratamiento de otros sujetos mamíferos, tales como perros y gatos, con fines veterinarios. El término "trifosfato de uridina", como se usa en la presente, incluye las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como (pero no limitado a) una sal de metales alcalinos tales como sodio o potasio; una sal de metales alcalinotérreos tales como magnesio o calcio; o una sal de amonio o tetraalquilamonio, es decir, NX4+ (en donde x es alquilo de C?_ ). Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen la actividad biológica deseada del presente compuesto y no imparte efectos toxicológicos indeseados. El método de la presente invención comprende administrar tópicamente un líquido o suspensión de gel de agonistas de receptor purinérgico de P2Y2 y/o P2Y seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula general I, es decir, trifosfato de uridina [UTP] y sus análogos, Fórmula II general, es decir P1P4--di(5'-tetrafosfato de uridina') [U2P4] y sus análogos, Fórmula general II, es decir 5'- trifosfato de citidina [CTP] y sus análogos, y Fórmula general IV, es decir 5'-trifosfato de adenosina [ATP] y sus análogos, con las partículas de las Fórmulas I, II, III ó IV administradas en una cantidad efectiva para estimular la secreción de lagrimas o aumentar la eliminación la obstrucción del conducto nasolagrimal. Los dinucleótidos descritos previamente se listan en la Tabla I, junto con sus referencias en la literatura correspondientes. TABLA I
DINUCLEÓTIDOS EN LA LITERATURA (números en paréntesis corresponden a las referencias siguientes)
AppZppA DppZppD ApZppZpA ApSpZpSpA
CH2 (8) CH2 (15) CH2 (8) CHF (8) CH2CH2 (8) CH2CH2 (15) CH2CH2 (8) CF2 (8) CHF (8) CHF (15) CHF (8) O (8) CF2 (8) CF2 (15) CF2 (8) CHCI (8) CHCI (15) CHCI (8) CCI2 (8) CCI2 (15) CCI2 (8)
A = Adenosina eA= Etanoadenosina U = Uridina m7G = 7-Metilguanosina G = Guanosina m .2,•7 G = 2,7-Dimetilguanosina
T = Tímídina m 2.2.7, G-. _ = 2,2,7-Trimetilguanosina
X = Xantosina NAD = nicotinamida ribosida
TAD = tiozofurina C-NAD = C-nicotinamida ribosida
BAD = Benzamida ribosida C-PAD = C-picolinamida ribosida
D = 2,6-Diaminopurina N = Nucleosido
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Compuestos Activos de la Invención UTP y sus análogos se describen en la Fórmula general I: Fórmula I
en donde: X?. *2 y X3 son cada uno independientemente ya sea O" o S".
Preferiblemente, X2 y X3 son O'. R-i es O, imido, metileno o dihalometileno (v.gr., diclorometileno o difluorometileno). Preferiblemente, R1 es oxígeno o imido R2 es H o Br. Preferiblemente, R2 es H. Los compuestos particularmente preferidos de la Fórmula I son 5'-trifosfato de uridina (UTP) y 5'-O-(3-tiotrifosfato) de uridina (UTP?S). Se describe un dinucleótido por la Fórmula general II: Formula II
en donde X es oxigeno, ¡mido, metileno, o difluorometileno; n = 0 ó 1 ; m = 0 ó 1 ; n + m = 0, 1 ó 2; y B y B' son cada una independientemente un residuo de purina o un residuo de pirimidina ligado a través de la posición 9 ó 1, respectivamente. En el caso en donde B y B' son uracilo, unidos en la posición N-1 a la porción de ribosilo, t}entonces el total de m + n pueden ser iguales a 3 ó 4 cuando X es oxígeno. Las porciones de ribosilo tienen la configuración D, como se muestra, pero pueden ser L, o D y L. Se prefiere la configuración D. B y B' son cada uno independientemente un residuo de purina, como en la Fórmula II, o un residuo de pirimidína, como en la Formula llb, ligado a través de la posición 9 ó 1, respectivamente. En el caso en donde B y B' son uracilo, unidos a la posición N-1 a la porción de ribosilo, entonces el total de m + n puede ser igual a 3 o 4 cuando X es oxígeno Las porciones de ribosilo están en la configuración D, como se muestra, pero pueden ser L, D y L. Se prefiere la configuración D. Formula lia
Los derivados substituidos de adenina incluyen 1-óxido de adenina; 1,N6-(eteno 4 ó 5 substituido) adenina; adenina 6-substituida; o aminoadenina 8-substituida, en donde R' de los grupos 6- ó 8-HNR' se eligen de entre: grupos arilalquilo (C?-6) con la porción arilo funcionalizada opcionalmente como se describe más adelante; alquilo; y grupos alquilo con grupos funcionales en el mismo, tales como: ([6-aminohexil]carbamo¡lmet?lo) y (hidroxi, tiol y carboxi)alquilo(C2-?o) ?-aminoacetilados en donde el grupo acilo se elige de entre, pero no está limitado a, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, benzoilo substituido, etc., o la porción carboxílica está presente como su derivado de éster o amida, por ejemplo, el éster de etilo o metilo o su derivado de metilo, etilo o benzamido. La porción ?-amino(hidroxi, tiol) puede ser alquilada con un grupo alguilo de C?. . Así mismo, B o B', o ambos, pueden ser una pirimidina con la fórmula general de la Figura llb, ligada a través de la posición 1: Fórmula llb
en donde: R4 es hidroxi, mercapto, amino, ciano, aralcoxi alcoxi de C?-6, alquilamino de d.e o dialquilamino, los grupos alquilo ligados opcíonalmente para formar un heterociclo; R5 es hidrógeno, acilo, alquilo de C1-6, aroilo, alcanoiio de C?-5, benzoilo o sulfonato;
R6 es hidroxi, amino, mercapto, alcoxi, aralcoxi, alquiltio de
C-t-6, amino de C-i.s disubstituido, triazolilo, alquilamino o dialquilamino. en donde los grupos alquilo se ligan opcionalmente para formar un heterociclo o se ligan a N3 para formar un anillo substituido opcionalmente; R7 es hidrógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquenilo con la porción alquenilo ligada opcionalmente a través de oxígeno para formar un anillo opcionalmente substituido sobre el carbón adyacente al oxígeno con los grupos alguilo o arilo, alquinilo substituido, halógeno, alquilo, alquilo substituido, perhalometilo (v.gr., CF3), alquilo de C2-6, alquenilo de C2-3 o etenilo substituido (v.gr., alilamino, bromovinilo y propenoato de etilo o ácido propenoico), alquinilo de C2-3 o alquinilo substituido; o R6 y R7 pueden formar juntos un anillo saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros unido a través de N u O en R6, de manera que el anillo puede contener substituyentes que por sí mismos contienen funcionalidades; siempre y cuando R8 sea amino o amino substituido, R7 sea hidrógeno; y R8 es hidrógeno, alcoxi, arilalcoxi, alquiltio, arila Iquiftio , carboxiamidometilo, carboximetilo, metoxi, metiltio, fenoxi o feniltio, o esteres farmacéuticamente aceptables, amidas o sales de los mismos. En la estructura general de la Figura llb anterior, se pretende las líneas punteadas en las posiciones 2 a 6 indiquen la pressencia de ligaduras sencillas o dobles en estas posiciones; las posiciones relativas de las ligaduras dobles o sencillas siendo determinadas si alguno de los substituyentes R4, R5 y R7 son capaces de realizar tautomerismo de ceto-enol. En las estructuras generales de las Fórmulas Ha y llb anteriores, ios grupos acilo comprenden ventajosamente grupos alcanoilo o aroilo. Los grupos alquilo contienen ventajosamente de 1 a 8 átomos de carbón, particularmente de 1 a 4 átomos de carbón opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes apropiados como se describe más adelante. Los grupos arilo gue incluyen las porciones ariio de dichos grupos como ariloxi preferiblemente son grupos fenilo opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes apropiados como se describe más adelante. Los grupos alquenilo y alquinilo mencionados antes ventajosamente contienen de 2 a 8 átomos de carbón, particularmente de 2 a 6 átomos de carbón, v.gr., etenilo o etinilo, opcionalmente substituido por uno o más substituyentes apropiados como se describe más adelante. Los substituyentes apropiados de los grupos alguilo, alquenilo, alquenilo y arilo mencionados antes ventajosamente se seleccionan de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1. , alquilo de C?.4, arilo de Cß-io, ariialquilo de C7-?2, arilalcoxi de C7.?2. Arilalcoxi, carboxi, ciano, nitro, sulfonamido, sulfonato, fosfato, ácido sulfónico, amino y amino substituido en donde el amino es substituido una o dos veces por un alquilo de C1-4 y cuando está substituido dos veces, los grupos alquilo estando ligado opcíonalmente para formar un heterociclo. El ATP y sus análogos se describen por la Fórmula general III:
Fórmula III
en donde R?> i. X2 y X3 son como se definió en la Formula I. R3 y R4 son H mientras R2 no es nada y hay una doble ligadura entre N- y C-6 (adenina), o R3 y R4 son H mientras R2 es O y hay una doble ligadura entre N-1 y C-6 (1-óxido de adenina), o R3, R4 y R2 tomados juntos son -CH = CH, formando un anillo de N-6 a N-1 con una doble ligadura entre N-6 y C-6 (1, N6-etanoadenina). CTP y sus análogos como se describe en la Fórmula general IV: Fórmula IV
en donde Ri, Xi, X2 y X3 son como se definió en la Formula I. Rs y R6 son H mientras R7 no es nada y hay una doble ligadura entre N-3 y C-4 (c?tosina), o 4 y Re y 7 tomados juntos son -CH = CH, formando un anillo de N-3 a N-4 con una doble ligadura entre N-4 y C-4 (3,N4-etanoadenina)opcionalmente substituido en la posición 4 ó 5 del anillo de eteno. Para simplicidad, las Fórmulas I, II, II y IV presentes ilustran los compuestos activos en la configuración D presente en la naturaleza, pero la presente invención también abarca compuestos de la configuración L y mezclas de los compuestos en las configuraciones D y L, a menos gue se especifique de otra manera. La configuración D presente en la naturaleza es la preferida.
Los compuestos de la invención también pueden estar presentes en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como, pero no limitado a, una sal de metales alcalinos tales como sodio o potasio; una sal de metales alcalinotérreos tales como manganeso, magnesio o calcio, o sal de amonio o tetralquil amonio, es decir, NX4+ (en donde X es C?.4). Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto madre y no imparte efectos toxicológicos deseados. Métodos de Administración _ Los compuestos activos descritos en la presente, se pueden administrar a los ojos de un paciente por cualguier medio adecuado, pero preferiblemente administrando un líquido o suspensión de gel del compuesto activo en forma de gotas, rociadura o gel. Alternativamente, los compuestos activos se pueden aplicar al ojo vía liposomas. Además, los compuestos activos pueden estar en infusión para la película de lagrimas en un sistema de catéter de bomba. Otra modalidad de la presente invención implica el compuesto activo contenido dentro de un dispositivo continuo o de liberación continua, por ejemplo, membranas, tales como, pero no limitado a, aquellos empleados en Ocusert™ System (Alza Corp., Palo Alto, CA). Como una modalidad adicional, los compuestos activos pueden estar contenidos dentro, llevarse por, o unidos a los lentes de contacto que se colocan en el ojo. Otra modalidad de la presente invención implica el compuesto activo contenido dentro de una torunda o esponja que se puede aplicar a la superficie ocular.
Otra modalidad de la presente invención implica el compuesto activo contenido dentro de un rociador líquido que se puede aplicar a la superficie ocular. Otra modalidad de la presente invención implica una inyección del compuesto activo directamente en los tejidos del lagrimal o en la superficie del ojo. La cantidad del compuesto activo incluida en la solución tópica es una cantidad suficiente para lograr concentraciones disueltas del compuesto activo en la superficie ocular del sujeto de aproximadamente 10"7 a alrededor de 10"1 Moles/litro y más preferiblemente de 10"6 a alrededor de 10"1 Moles/litro, con el fin de estimular la secreción de lagrimas o mejorar la eliminación de los conductos nasolagrimales. Dependiendo de la solubilidad de la formulación particular del compuesto activo administrado, la dosis diaria para promover secreción de lagrimas o aumentar la eliminación del conducto nasolagrimal puede dividirse entre una o varias administraciones de dosis unitarias. La dosis diaria total para UTP (por ejemplo) puede variar de una concentración de 0.25 mg/ml a 50 mg/ml, dependiendo de la edad y condición del sujeto. Una dosis unitaria actualmente preferida para UTP es de aproximadamente 1 a 100 miligramos dado a un régimen de 2 a 6 administraciones por día. Algunos compuestos de la Fórmulas I, III y IV pueden formarse por métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia; algunos están comercialmente disponibles, por ejemplo, de Sigma Chemical Company, PO Box 14508, St. Louis, MO 63178. Los compuestos de la Formula II pueden formarse de acuerdo con procedimientos conocidos, o variaciones de los mismos que se describen por: P. Zamecnik, y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 89, 838-42 (1981); y K. Ng y L. E. Orgel, Nucleic Acids Res. 15(8), 3572-80 (1977). La solución tópica que contiene el compuesto activo también puede contener un vehículo fisiológicamente compatible, de manera que los expertos en la materia oftálmica los pueden seleccionar con criterios convencionales. Los vehículos se pueden seleccionar de vehículos oftálmicos conocidos que incluyen, pero no están limitados a, solución salina, poliéteres de agua tales como glicol de polietileno, poli inilos tales como alcohol polivinílico y povidona, derivados de celulosa tales como metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, derivados de petróleo tales como aceite mineral y petrolato blanco, grasas animales tales como lanolina, polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales tales como aceite de cacahuate y polisacáridos tales como dextranos y glicosaminoglicanos tales como hialuronato de sodio y sales tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio. Además del método tópico de la administración descrita antes, hay varios métodos para administrar sistémicamente los compuestos activos de la presente invención. Uno de dichos medios podría implicar una suspensión en aerosol de partículas que se pueden respirar comprendidas del compuesto activo, las cuales inhala el sujeto. El compuesto activo podría absorberse en el torrente sanguíneo vía los pulmones o el contacto de los tejidos del lagrimal vía los conductos nasolagrimales y subsecuentemente ponerse en contacto con las glándulas lagrimales en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Las partículas que se pueden respirar pueden ser líquidas o sólidas, con un tamaño de partícula suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y laringe al inhalarse; en general, partículas que varían de 1 a 10 mieras, pero preferiblemente de 1 a 5 mieras, de tamaño se consideran respirables. Otros medios para administrar sistémicamente los compuestos activos a los ojos del sujeto podría implicar administrar una suspensión de líquido/líquido en forma de gotas de ojos o lavados de ojos o gotas nasales de una formulación líquida, o un rociado nasal de partículas que se pueden respirar que inhala el sujeto. Las composiciones farmacéuticas líquidas del compuesto activo para producir un rociado nasal o gotas nasales o de ojos, se puede preparar combinando el compuesto activo con un vehículo adecuado, tal como agua libre de pirógenos estéril, solución salina estéril mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Otro medio de administración sistémica del compuesto activo sería implicar la administración oral, en la cual las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de las Fórmulas generales I, II, III o IV, tienen forma de tabletas, trociscos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersibles o granulos, emulsión, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la manufactura de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo gue consiste de agentes humectantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con los excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granuladores o desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no revestidas o se pueden revestir mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proveer una acción sostenida durante un largo período. Por ejemplo, se puede usar un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con una diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o con medios oleosos, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Los medios adicionales y ia administración sistémica del compuesto activo a los ojos del sujeto podría implicar una forma de supositorio del compuesto activo, tal como una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto llega a los ojos vía la absorción sistémica y circulación. De esta manera gue los medios adicionales de administración sistémica del compuesto activo podrían implicar la instilación intra-operativa directa de un gel, crema o forma de suspensión líquida de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto activo. Los expertos en la materia reconocerán que pueden variar los materiales de partida y los pasos adicionales empleados para producir los compuestos abarcados por la presente invención, como se demuestra por los siguientes ejemplos. En algunos casos la protección de ciertas funcionalidades reactivas puede ser necesaria para lograr alguna de las transformaciones anteriores. En general, la necesidad de dichos grupos protectores será evidente para los expertos en la materia de síntesis orgánica así como las condiciones necesarias para unirse y remover dichos grupos. La invención se ilustra además por los siguientes ejemplos que no se deberán interpretar como limitantes del alcance o espíritu de la invención para los procedimientos específicos descritos en la misma. Los ejemplos in vivo de acuerdo con la invención, se llevan a cabo en conejos con resequedad de ojos. El trastorno de resequedad de ojos se crea cerrando quirúrgicamente el conducto que lleva el fluido de glándula lagrimal principal a la película de lagrimas y removiendo quirúrgicamente las glándulas de nictitantes y harderianas. Se reconocerá por los expertos en la materia que los resultados de las pruebas oftalmológicas llevadas a cabo en el modelo de conejos mencionado antes tiene una correlación estrecha con seres humanos que sufren de enfermedad de resequedad del ojo y, por lo tanto, los resultados proveen una previsión precisa de la eficacia terapéutica en seres humanos. Ejemplo 1 Estimulación de Liberación de Mucina en Preparaciones Conjuntiva en Ratas Las ratas Sprague-Dawley Macho de 12 semanas de edad (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se sacrificaron por inyección intraperitoneal de pentobarbital de sodio (1300 mg/kg) y una gota de 20 µL de 1% de lidocaina diluida con solución reguladora de pH para lagrimas (106.5 mM de NaCI, 26.1 mM de NaHCO3, 18.7 mM de KCI, 1.0 mM de MgCI2, 0.5 mM de NaH2PO4, 1.1 mM de CaCI2 y 10 mM de HEPES pH 7.45) se colocó en la superficie ocular durante 10 minutos. La conjuntiva inferior que se extiende del párpado a la cornea y el canto medio a lateral se removió de cada ojo y se colocó en filtro de papel. Cada conjuntiva se cortó a la mitad longitudinalmente y las cuatro piezas resultantes se incubaron en medio de crecimiento de queratinocito (Clonetics Corp., San Diego, CA) con o sin agonista durante 1 hora a 4°C en una solución de Karnovsky de fuerza media (2.5% de glutaraldehido y 2% de paraformaldehido en solución reguladora de cacodilato, pH 7.4), embebido en metacrilato y seccionado en piezas de 3µm. Seis secciones de cada pieza de tejido se tiñeron con Azul de Alcician (pH 5) y ácido peryódico-reactivo de Schiff (AB-PAS, por sus siglas en inglés). El número de células de globo que contienen mucina en cada sección, se contó en una forma oculta usando microscopía luminosa (microscopio normal con una pieza cuadrada de retícula del ojo marcada) a un aumento de 160 x. En el cultivo de tejido de la conjuntiva no estimulado, las células de globo tienen límites definidos y se tiñen más intensamente debido a los granulos secretores que contienen mucina en la porción del ápice de cada célula de globo. Por la estimulación de los granulos de mucina se liberan en el medio. El número de células inmóviles de globo que contienen mucina por área unitaria (0.16 mm2) se contó y se promedió. Una disminución en el número de células de globo que contienen mucina por área unitaria indica un incremento en la secreción de mucina, debido a que la tinción se ocasiona por células no secretadas. Los datos se expresan como el porcentaje medio del valor del tejido de control (no tratado). El método de este ejemplo se adaptó de D. Dartt, y otros, Exp. Eye Res., 63, 27 (1996), que se incorpora aquí por referencia. Ejemplo 2 Medición de Calcio Intracelular Las células de la conjuntiva de ratas desarrolladas en estuches revestidos con Vitrogen, se cargaron con una concentración final de 3µM Fura-2/AM a 37°C durante 30 minutos. Las células después se lavaron en solución de Ringer de NaCI y se montaron en una cámara para medir la fluorescencia. Con el fin de reducir el régimen de fuga de Fura-2 de la célula en el espacio extracelular y la compartimentalización que depende del tiempo de la sonda, todas las mediciones de [CA2+], se llevaron acabo a 25°C. A esta temperatura, no se observó ningún punto brilloso vesicular que indicara la compartimentalización de la sonda. Las mediciones de [CA2+]¡ en células epiteliales de la conjuntiva de ratas se obtuvieron con un microespectrofluorometro modular (SPEX Industries, Inc., Edison, NJ) conectado a un microscopio Zeiss Axiovert IM 35. El sistema se equipó con una lámpara de xenón, un separador de haces, dos monocromadores y un espejo cortante giratorio que permite la excitación de fluorescencia de células a longitudes de onda alternas de 340 y 380 nm (emisión >450 nm). La señal fluorescente de una sola célula se midió con un fotómetro equipado con un orificio pequeño (diámetro de punto de 3-5µtn) que excluye señales de células adyacentes. Después de que se agregó un agonista, la señal fluorescente se enfrió por una solución de Ringer de NaCI conteniendo 1.5 x 10"4 M de digitonina y 10"3M de MnCI2. La señal restante en cada longitud de onda de excitación, equivalente a la fluorescencia de fondo en células no cargadas, se substrajo de células cargadas con Fura-2/AM antes de que se tomara la relación (340/380 nm). La relación 340 nm/380 nm se convirtió a una medición real de [CA2 + ], usando las normas de calibración externas y la fórmula derivada por G. Grynkiewicz, y otros (J. Biol. Chem. 260, 3440-3450 (1985)), usados con mediciones de longitud de onda dobles: [CA2 + ]¡ = K [(Rx - R0)/(-Rs - Rx)], con R0 y Rs representado las relaciones en cero de CA2+ y saturando CA2+, respectivamente. Rx representa Ja relación experimental. K es Kd/(F0/Fs), con Ka = 1.57x10"7M a 25°C como la constante de disociación efectiva para Fura-2, y F0 y Fs representan las intensidades de fluorescencia a 380 nm con cero y saturando CA2+, respectivamente. El método de este ejemplo se adaptó de R. Boucher, y otros, Patente de E.U.A. No. 5,292,498, que se incorpora aquí por referencia. Ejemplo 3 Inversión del Inicio de la Enfermedad de Resequedad del Ojo en el Modelo de Conejo para KCS La queratoconjunctivitis seca (KCS) se creó en el ojo derecho de 8 conejos blancos en Nueva Zelanda cerrando quirúrgicamente el conducto excretor de la glándula lagrimal y removiendo la membrana nictitante, la glándula nictitante y la glándula Harderina. Todos los conejos no se trataron durante 8 semanas y se confirmó KCS midiendo la osmoralidad de película de lagrima elevada tomando muestras de lagrimas de 0.1 - 0.4 µL como se describió previamente (J. Gilbard, y otros, Ophthalmol. 96, 677 (1978)). Una solución de 3.0 mmoles de UTP o análogo se preparó en una solución reguladora de pH isotónica conservada. Cuatro de los conejos se trataron con 1 gota (10 µL) de UTP o solución análoga cuatro veces al día, excluyendo fines de semana. Los 4 conejos restantes no tratados sirvieron como controles. Después de gue empezó el tratamiento las muestras de lagrima de 0.1 - 0.4 µL se tomaron de todos los conejos para mediciones de osmolaridad en las mañanas del Lunes antes de la primera dosis. A las 20 semanas los animales se sacrificaron y se midieron las densidades de células de globo tiñéndolas con azul alciciano y con ácido periódico-reactivo de Schiff (D. Dartt, y otros, Exp. Eye Res. 67, 27 (1996)). El estudio se diseñó para demostrar que el UTP y análogos disminuyen las osmolaridad de la película de lagrima elevada e incrementan las densidades de las células de globo de la conjunctiva, invirtiendo así el inicio de la enfermedad de superficie ocular en el modelo de conejo para KCS. El método de este ejemplo se adaptó de J.P. Gilbard, Arch. Ophthalmol. 112, 1614 (1994), que se incorpora aquí por referencia. Ejemplo 4 Tolerancia Ocular Aguda en Conejos La sal de tetrasodio de U2P4 (P1P -Di(tetrafosfato de uridina), se formuló como una solución acuosa isotónica y se administró tópicamente a los ojos de conejos albinos en una serie de experimentos para proveer una amplia indicación de la seguridad ocular aguda de U2P4. Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con los lineamientos de GLP. Se usó una prueba de Draize modificada para determinar si U2P4 es aceptable para la administración al ojo. Los conejos Nueva Zelanda saludables, machos, albino adultos (rango 2-2.5 kg) se usaron para estos estudios. Los conejos se obtuvieron de Elevage Scientifique des Dombes (Chantillón sur Charlaronne, France). Los animales se observaron diariamente para señales de enfermedad y para los experimentos solamente se usaron animales saludables sin anormalidades. Los animales se alojaron en jaulas normales en una habitación bajo condiciones ambientales controladas. Los animales tuvieron acceso libre al alimento y al agua durante el estudio. El artículo de prueba para todos los estudios se formuló diariamente en agua y NaCI para formar una solución isotónica. Este experimento fue un análisis abierto en el cual se suministró U2P4 a una concentración de 5.0% en instilaciones múltiples de 50 µL (5 veces en 20 minutos) en el saco de la conjuntiva del ojo derecho de los tres conejos. A los animales se les asignó un grado de seguridad ocular clínico para la conjuntiva, cornea e ¡ris de acuerdo con una escala de Draize modificada a 0, 1, 2 y 3 horas después de la última instilación. El ojo izquierdo se instiló con solución salina fisiológico y sirvió como control. Los resultados de la seguridad ocular para U2P4 a la concentración de 5.0% muestran solamente un conejo (ambos ojos) con enrojecimiento ligero de la conjuntiva (grado 1 sobre una escala de 0-4 de severidad creciente). Los otros grados para enrojecimiento en conjuntiva, cornea e iris, quimiosis y humectación, fueron de cero (ver Tabla 2 en el reporte anexo). Los resultados para la administración de placebo también fueron de cero en todos los casos. Por lo tanto, U2P4 se consideró seguro para la administración al ojo. Ejemplo 5 Efectos de Anestesia Corneal en Conejos Se formuló sal de tetrasodio de U2P4(P1,P4-Di(tetrafosfato de uridina) como una solución acuosa isotónica y se administró tópicamente a los ojos de conejos albinos para proveer una amplia indicación de seguridad ocular aguda de U2P . Los experimentos se llevaron acabo de acuerdo con los lineamientos de GLP. Se usaron conejos de Nueva Zelanda saludables, machos, albino adultos (rango 2-2.5 kg) para estos estudios. Se obtuvieron los conejos de Elevage Scientifique des Dombes (Chantillón sur Charlaronne, France). Los animales se observaron diariamente para signos de enfermedad y para los experimentos solamente se usaron animales saludables sin anormalidades oculares. Los animales se alojaron en jaulas normales en una habitación bajo condiciones ambientales controladas. Los animales tuvieron acceso libre al alimento y al agua durante el estudio. El artículo de prueba para todos los estudios se formuló diariamente en agua y NaCI para formar una solución isotónica. Se suministró U2P4 a una concentración de 5.0% por dosis de 50 µL múltiples (5 veces en 20 minutos) en el saco de la conjuntiva del ojo derecho de tres conejos y los efectos anestésicos de la cornea se evaluaron con el estesiometro de Cochet a los 5, 10, 20, 30, 40, 50 y 60 minutos después de la última dosificación. Se evaluó la anestesia de la cornea por el número de los estímulos mecánicos de la cornea necesarios para inducir el reflejo de parpadeo. El ojo izquierdo se dosificó con solución salina fisiológica y sirvió como control. La seguridad de la solución de 5.0% de U2P4 se demostró además, debido a gue no mostró efectos anestésicos de la cornea cuando se administraron a los ojos derechos de conejos albinos (ver Figura 1).
Figura 1. El número de estímulos mecánicos necesarios para inducir un reflejo de parpadeos se registró de 5 dosificaciones de 5% de U2P4 se describe en la Figura 1 Cuando se compara con la solución salina (ojo izquierdo), U2P4 no mostró efectos de anestesia corneal Eiemplo 6 Secreción de Lagrima en Conejos Se formulo sal de tetrasodio de U2P4(P1 , P4-D?(tetrafosfato de updina) como una solución acuosa isotónica y se administró tópicamente a los ojos de conejos albinos y se llevaron a cabo experimentos de secreción de lagrima como una medida de eficacia en conejos normales. Se usaron conejos de Nueva Zelanda saludables, machos, albino adultos (rango 2-2.5 kg) para estos estudios. Se obtuvieron los conejos de Elevage Scientifique des Dombes (Chantillón sur Charlaronne, France). Los animales se observaron diariamente para signos de enfermedad y para los experimentos solamente se usaron anímales saludables sin anormalidades oculares. Los animales se alojaron en jaulas normales en una habitación bajo condiciones ambientales controladas. Los animales tuvieron acceso libre al alimento y al agua durante el estudio. El artículo de prueba para todos los estudios se formuló diariamente en agua y NaCI para formar una solución isotónica. Se suministró U2P4 a concentraciones de 0.5%, 5.0% y 8.5% por dosificación (50 µL) 5 veces por día durante 14 días en el saco de la conjuntiva del ojo derecho de ocho conejos. Se midió la secreción de lagrima usando una tira de prueba de Schirmer a 0, 5, 15, 30 y 60 minutos después de la última dosificación en los días 1, 7 y 14. Los resultados se compararon con la solución salina separada y los grupos de control no tratados. Las tres concentraciones de U2P4 incrementaron la secreción de lagrima de los ojos de conejo durante un período de 60 minutos comparado con el control de solución salina (ver Figura 2).
Figura 2. Los efectos de secreción de lagrima durante 60 minutos después de una sola dosis de U2P4 a tres concentraciones en los ojos de los conejos se muestran en la Figura 2. Las tres concentraciones de U2P incrementan la secreción de lagrimas comparado con el control de solución salina. Los datos se muestran como la media de ocho animales.
La invención y la manera y proceso para hacerla y usarla, ahora se describen en tales términos completos, claros, concisos y exactos para permitir que cualquier persona experta en la técnica a la cual pertenece, para formar y usar la misma. Se deberá entender que lo anterior describe las modalidades preferidas de la presente invención y que se pueden hacer modificaciones en la misma sin alejarse del espíritu o alcance de la presente invención como se exhibe en las reivindicaciones. Para señalar particularmente y reivindicar de manera distinta el asunto del objeto con respecto a la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta especificación.
Claims (28)
- I. Rs y Re son H mientras R7 no es nada y hay una doble ligadura entre N-3 y C-4 (citosina), o R y Re y 7 tomados juntos son -CH = CH, formando un anillo de N-3 a N-4 con una doble ligadura entre N-4 y C-4 (3,N4-etanoadenina)opcionalmente substituido en la posición 4 ó 5 del anillo de eteno.
- 2. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho vehículo fisiológicamente compatible se selecciona del grupo que consiste de soluciones de electrolitos acuosas, poliéteres, polivinilos, polímeros de ácido acrílico. Lanolina y glucosaminoglicanos.
- 3. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los grupos acilo de las Fórmulas II y III comprenden grupos alguilo o arilo, los grupos alguilo teniendo de 1 a 4 átomos de carbón y los grupos arilo incluyendo las porciones arilo de dichos grupos como ariioxi son grupos fenilo, en donde los grupos alquilo y arilo son substituidos con substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquilo de C1.4, arilo de C6-12, arilalcoxi de C6-12, carboxi, ciano, nitro, sulfonamido, sulfonato, fosfato, sulfónico, amino y amino substituido en donde el amino está substituido una o dos veces por un alquilo de C?-4, y cuando está substituido dos veces, los grupos alquilo se ligan para formar un heterociclo.
- 4. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B y B' son uracilo unido en la posición N-1 a la porción ribosilo y en donde el número total de fosfato puede ser igual a 3 ó 4 cuando X es oxígeno.
- 5. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las porciones de ribosilo tienen la configuración D.
- 6. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las porciones ribosilo tienen la configuración L.
- 7. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las porciones ribosilo tienen la configuración D y L.
- 8. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dinucleótido es P1,P4-Di(5'-P2,P3-metilenotetrafosfato de uridina).
- 9. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dinucleótido es P1,P4-Di(5'-P2,P3-difluorometilenotetrafosfato de uridina).
- 10. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dinucleótido es P1,P4-Di(5'-P2,P3-imidotetrafosfato de uridina).
- 11. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dinucleótido es P1,P4-Di(5'-tetrafosfato de 4-tiouridina).
- 12. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dinucleótido es P1,P -Di(5'-tetrafosfato de 3,N4-etenocitidina).
- 13. Una preparación estéril de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la forma de partículas que varían de tamaño de 1 a 10 mieras.
- 14. Un método para estimular la secreción de lágrimas de tejidos del lagrimal gue comprende el paso de administrar a los ojos una cantidad efectiva de una preparación que incluye un compuesto que activa los receptores purinérgicos en los tejidos del lagrimal de un sujeto que necesita dicho tratamiento, dicho compuesto seleccionado de un grupo que consiste de dinucleótidos de 5'-trifosfato de uridina como se describió por las Fórmulas II, Ha y llb, 5'-trifosfato de citidina, d'-trifosfato de adenosina y sus análogos y derivados activos.
- 15. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha administración implica la administración tópica de dicho compuesto vía un vehículo portador seleccionado de un grupo gue consiste de gotas de líquido, lavado líquido, geles, ungüentos, rociadores y liposomas.
- 16. Un método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde dicha administración tópica comprende infusión de dicho compuesto a dicha superficie ocular vía un dispositivo seleccionado de un grupo gue consiste de un sistema de catéter de bomba, un dispositivo de liberación continua o selectiva y un lente de contacto.
- 17. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicha administración implica la administración sistémica de dicho compuesto administrando una suspensión líguido/líguido de dicho compuesto vía gotas nasales o rociador nasal o líguido nebulizado para las vías aéreas orales o nasofaríngeas de dicho sujeto, de manera que una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto se pone en contacto con los tejidos del lagrimal de dicho sujeto vía la absorción y circulación sistémica.
- 18. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la administración sistémica de dicho compuesto se logra administrando una forma oral de dicho compuesto, de manera gue una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto se pone en contacto con los tejidos del lagrimal de dicho sujeto vía absorción y circulación sistémica.
- 19. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la administración sistémica de dicho compuesto se logra administrando una forma inyectable del compuesto, de manera que una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto se pone en contacto con los tejidos del lagrimal de dicho sujeto vía la absorción y circulación sistémica.
- 20. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la administración sistémica de dicho compuesto se logra administrando una forma de supositorio del compuesto, de manera que una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto se pone en contacto con los tejidos del lagrimal de dicho sujeto vía la absorción y circulación sistémica.
- 21. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la administración sistémica de dicho compuesto se logra administrando una instilación intra-operativa de una forma de gel, crema, polvo, espuma, cristales, liposomas, rocío o suspensión líguida de dicho compuesto, de manera que una cantidad terapéuticamente efectiva de dicho compuesto se pone en contacto con los tejidos del lagrimal de dicho sujeto vía absorción y circulación sistémica.
- 22. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho compuesto se administró en una cantidad suficiente para lograr concentraciones de la misma en las superficies oculares de dicho sujeto de aproximadamente 10"7 a alrededor de 10"1 moles/litro.
- 23. Una formulación oftálmica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que activa los receptores purinergicos en tejidos del lagrimal, dicho compuesto seleccionado de un grupo gue consiste dinucleótidos de 5'-trifosfato de uridina, d'-trifosfato de adenosina, 5'-trifosfato de citidina, como se describió en las Fórmulas II, lia y llb, sus análogos y derivados activos, y sus sales farmacéuticamente aceptables; y un vehículo fisiológicamente compatible seleccionado del grupo que consiste de soluciones de electrolitos acuosas, poliéteres, polivinilos, polímeros de ácido acrílico. Lanolina y glu cosaminogli canos; en donde dicha formulación promueve el drenaje del conducto nasolagrimal.
- 24. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la administración al ojo se lleva a cabo junto con procedimientos quirúrgicos que comprende sondeo, intubación silastica o dacriocistorhinostomía.
- 25. Un método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la administración al ojo se lleva a cabo junto con mucolíticos que comprenden DNAsa, acetilcisteina y bromohexina.
- 26. Una formulación oftálmica que comprende: una cantidad efectiva de un compuesto que activa los receptores purinérgicos en tejidos del lagrimal, dicho compuesto seleccionado de un grupo que consiste de dinucleótidos de d'-trifosfato de uridina, 5'-trifosfato de adenosina, 5'-trifosfato de citidina, como se describió en las Fórmulas I, II y III, sus análogos y derivados activos, y sus sales farmacéuticamente aceptables; y un vehículo fisiológicamente compatible seleccionado del grupo que consiste de soluciones de electrolitos acuosas, poliéteres, polívinilos, polímeros de ácido acrílico, lanolina y glucosaminoglicanos; en donde la formulación provee un tratamiento para la obstrucción del conducto nasolagrimal pediátrico.
- 27. Una composición farmacéutica adaptada para la administración oftálmica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de dinucleótidos de 5'-trifosfato de uridina, 5'-trifosfato de adenosina, d'-trifosfato de citidina, dinucleótidos como se describió en las Fórmulas II, Ha y llb, sus análogos y derivados activos, y sus sales farmacéuticamente aceptables; y un vehículo fisiológicamente compatible adecuado para la administración oftálmica, en donde la concentración del compuesto tiene una concentración entre 0.25 mg/ml a 50 mg/ml.
- 28. Una composición farmacéutica adaptada para administración oftálmica que comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de dinucleótidos de 5'-trifosfato de uridina, 5'-trifosfato de adenosina, 5'-trifosfato de citidina, como se describió en las Fórmulas II, Ha y llb, sus análogos y derivados activos, y sus sales farmacéuticamente aceptables; y un vehículo fisiológicamente compatible adecuado para la administración oftálmica, en donde la concentración de dicho compuesto es suficiente para proveer entre 1 y 100 mg de dosis de dicho compuesto por día.
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