KR20050043761A - 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법 - Google Patents

염증성 질환의 치료 또는 예방 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부비강염, 비염, 결막염, 천식, 피부염, 염증성 장질환, 염증성 콜라겐 혈관 질환, 사구체신염, 염증성 피부 질환, 및 유육종증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법에는 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb 또는 III 에 따른 뉴클레오티드 수용체 작동제, 예컨대 뉴클레오시드 디포스페이트, 뉴클레오시드 트리포스페이트, 또는 디뉴클레오시드 폴리포스페이트를 포함하는 약학 제형을 대상체에 투여하는 것이 포함된다. 본 발명의 바람직한 적응증에는 통년성 알러지성 비염, 계절성 알러지성 비염, 감염성 알러지성 비염, 및 알러지성 결막염이 있다.

Description

염증성 질환의 치료 또는 예방 방법 {METHOD FOR TREATING OR PREVENTING INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 염증성 질환의 증상 및 징후의 치료, 예방 및/또는 완화 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 알러지성 반응의 증상 및 징후의 치료, 예방, 및/또는 완화 방법에 관한 것이다. 뉴클레오티드 수용체 작동제가 본 발명에서 사용된다.
연구에서는, P2Y 수용체 및/또는 P2X 수용체의 활성화는 세포외 뉴클레오티드 (예컨대 ATP 및 UTP) 에 의해, 전염증성 효과와 일치하는 반응을 염증성 세포 (예컨대 비만 세포, 호산구, 백혈구, 호중구) 로부터 야기하는 것으로 제시된다. ATP 는 래트 복강 비만 세포로부터의 히스타민, 및 래트 장막 (serosal) 비만 세포에서 히스타민 및 프로스타글란딘 D2 의 방출을 자극하는데 필요하다 (Jaffar 및 Pearce, Agents Actions 30 (1-2): 64-6 (1990); Izushi 및 Tasaka, Pharmacology 42 (6): 297-308 (1991)). 후자의 경우, ATP 의 효과는 P2Y 수용체에 대한 2 개의 추정 길항제인 반응성 블루 (blue) 2 및 수라민 (suramin) 에 의해 저해되었다. 인간 폐 비만 세포로부터의 항-IgE-유도 히스타민 방출은 저농도에서 (10-6 내지 10-4 M) ATP 및 UTP 에 의해 유의미하게 증강되지만, 고농도에서 (10-3 M) 는 저해되어, 이중형 작용을 나타내었다 (Schulman 등, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 20 (3): 530-7 (1999)). 아데닌 및 유리딘 뉴클레오티드 (ADP, ATP, 및 UTP) 는 배양된 래트 골수 비만 세포 상에서 주화성 신호를 활성화시켜, 기생충 반응의 일부로서 장 점액에 의해 비만 세포를 모집하는데 기능할 수 있다 (Saito 등, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 94 (1-4): 68-70 (1991); McCloskey 등, J. Immunol. 163 (2): 970-7 (1999)).
퓨린성 수용체도 또한, ATP 및 UTP 의 작용을 통해, 주화성 펩티드 N'-포르밀-Met-Leu-Phe 에 대한 증강된 O2 반응의 매개에 있어서 인간 호중구의 뉴클레오티드 반응에 관여하는 것으로 나타났다 (Walker 등, Lab Invest. 64(1) : 105-12 (1991)). 예를 들어, ATP 및 UTP 와 다형핵 백혈구 (PMN) 의 짧은 인큐베이션은 N'-포르밀-Met-Leu-Phe 에 의해 유도되는 산화성 파열을 증강시켰다. 인간 호중구에 있어서, ATP 는 P2 수용체의 작용을 통해 세포질 자유 칼슘 농도의 상승을 자극하는 것으로 나타났다 (Merritt 및 Moores, Cell Signal 3 (3): 243-9 (1991); Walker 등, Lab Invest. 64(1) :105-12 등 (1991)).
백혈구의 세포외 뉴클레오티드-유도 자극 및 내피로의 후속 부착은 염증성 질환에 중요한 역할을 담당하는 것으로 나타나 있다. 세포외 뉴클레오티드는 P2Y2 수용체의 약리 프로파일을 가지면서, 인간 다형핵 호중구 (PMN) 상의 P2Y 수용체를 자극한다. 세포외 뉴클레오티드는 호중구 탈과립화의 매개를 위한 필수 중간체로서, 류코트리엔 생성을 필요로 한다고 제안되어 있다 (Kannan, Med. Hypotheses 57 (3): 306-9 (2001)).
세포외 뉴클레오티드는 또한 다양한 P2X 및 P2Y 서브타입을 발현하는 것으로 나타나는 호산구에서 여러 반응을 일으킨다 (Ferrari 등, FEBS Lett. 486 (3): 217-24 (2000)). 예를 들어, ATP 는 인간 호산구에서 세포질 칼슘 수준, 반응성 산소종의 생산, 및 전염증성 마커인 인테그린 CD11b 의 상향조절을 자극하는 것으로 나타나 있다 (Dichmann 등, Blood 95 (3): 973-8 (2000)). 상기 작용에 부가하여, P2Y 작동제는 또한 P2Y2 수용체에 의한 포스포리파아제 C 의 자극으로 인해 세포내 Ca++ 를 증가시키는 것으로 나타나 있다 (Brown 등, Mol. Pharmacol. 40, 648-655 (1991); Yerxa 및 Johnson, Drugs of the Future 24 (7): 759-769 (1999)). ATP 는 다른 공지된 호중구 주화성물질에 필적하는 생물학적 활성을 갖는 호산구의 강력한 활성화제이므로, 전염증성 효과기 기능의 활성화제로서 P2 수용체의 역할이 강력히 시사된다 (Dichmann 등, Blood 95 (3): 973-8 (2000); Mohanty 등, J. Allergy Clin. Immunol. 107 (5): 849-55 (2001)).
여러 관찰에서, 세포외 뉴클레오티드, 예컨대 ATP 및 UTP 에 의한 P2Y 수용체 및/또는 P2X 수용체의 활성화는 전염증성 효과와 일치하는 반응을 염증성 세포 (예컨대 비만 세포, 호산구, 백혈구, 호중구) 로부터 일으키는 것으로 제시된다. 따라서 상기 발견은, 염증성 효과의 증가에 있어서 P2Y 수용체 작동제의 역할을 제시한다.
퓨린성 수용체 작동제는 하기 특허에 개시되어 있다. 미국 특허 5,789,391; 5,763,447; 5,635,160; 5,935,555; 5,656,256; 5,628,984; 5,902,567; 5,292,498; 5,837,861; 5,900,407; 5,972,904; 5,981,506; 5,958,897; 5,968,913; 6,022,527; 6,133,247; 및 6,143,279, 및 PCT 공보 WO97/29756, WO97/35591, WO96/40059, WO97/05195, WO94/08593, WO98/19685, WO98/15835, WO98/03182, WO98/03177, WO98/34942, WO98/34593, WO99/09998, WO99/32085, WO99/61012, WO00/30629, WO00/50024, 및 WO96/40059 에는 환자에게 디뉴클레오시드 폴리포스페이트 및 관련 화합물을 투여함으로써, 부비강염, 중이염, 섬모 운동장애, 부동 관련 폐렴, 폐 질환, 낭포성 섬유증, 건조안 질환, 질 건조증, 기관지염, 부종성 망막 장애, 망막 퇴화 및 탈착, 및 위장관 질환을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
염증성 효과를 저해하거나 역행시키는 화합물에 대한 탐색은 여전히 활발한 연구 분야이다. 이러한 능력을 갖는 신규 화합물을 발견하는 것은, 특히 상기 화합물이 알려지지 않은 기전을 통해 기능하는 경우, 매우 바람직할 것이다.
본 발명의 개요
본 발명은 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법에는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양으로 뉴클레오티드 수용체 작동제를 포함하는 약학 제형을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것이 포함된다.
뉴클레오티드 수용체 작동제는 바람직하게는 P2Y 수용체 작동제이며, 뉴클레오시드 디포스페이트, 뉴클레오시드 트리포스페이트, 디뉴클레오시드 폴리포스페이트 및 이들의 유사체가 포함된다. 본 출원에 유용한 뉴클레오시드 디포스페이트에는, 예를 들어 화학식 Ia 및 Ib 의 유리딘 5'-디포스페이트 (UDP), 아데노신 5'-디포스페이트 (ADP), 시티딘 5'-디포스페이트 (CDP) 및 이들의 유사체가 포함된다. 본 출원에 유용한 뉴클레오시드 트리포스페이트에는, 예를 들어 화학식 IIa 및 IIb 의 유리딘 5'-트리포스페이트 (UTP), 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP), 시티딘 5'-트리포스페이트 (CTP) 및 이들의 유사체가 포함된다. 본 출원에 유용한 디뉴클레오시드 폴리포스페이트는 화학식 III 에 기재되어 있다.
본 발명에 의해 예방 또는 치료하기에 적합한 염증성 질환에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 부비강염, 비염, 결막염, 천식, 피부염, 염증성 장질환, 염증성 콜라겐 혈관 질환, 사구체신염, 염증성 피부 질환, 및 유육종증. 염증성 질환의 가장 일반적인 원인은 알러지 및 염증이며; 알러지 또는 감염으로 야기된 염증성 질환이 특히 본 발명에 의해 예방 또는 치료하기에 적합하다.
도면의 간단한 설명
도 1 은 눈 표면에 처리된 래트의 눈꺼풀 및 안구 상에서의 혈관 유출 및 에반스 블루 (Evans Blue) 분출 (extravasation) 에 대한 (1) 비처리, (2) 48/80 단독, (3) 0.05% 레보카바스틴 (levocabastine), (4) 0.025% 케토티펜 (ketotifen), (5) 0.1% 올로파타딘 (olopatadine), (6) 2% UP4U 및 (7) 비히클의 효과를 나타낸다.
도 2 는 난 알부민을 항원투여 (challenge) 한 기니아픽에서 눈꺼풀 및 안구 상에서의 혈관 유출 및 에반스 블루 (Evans Blue) 분출에 대한 (1) 비처리, (2) 48/80 단독, (3) 0.05% 레보카바스틴, (4) 0.025% 케토티펜, (5) 0.1% 올로파타딘, (6) 2% UP4U 및 (7) 비히클의 효과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
출원인들은 예상치 못하게도, 예전 교시와는 대조적으로 P2Y 수용체 작동제가 염증성 효과를 억제하거나 역행시킬 수 있음을 발견하였다. 출원인들은 생체 내 P2Y 수용체의 활성화가 전염증성 효과의 치료, 예방, 및/또는 완화를 위한 수용체 기전을 제공함을 발견하고, 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하였다. 상기 견지는 선행 기술의 교시와는 뚜렷이 다르다.
염증성 세포에 대한 P2Y 활성화의 효과를 조사하는데 사용된 대부분의 생물학적 시스템은 시험관 내에서 수행되었으며, 출원인들은 상기 시스템으로부터의 결과가 염증성 및 알러지성 상태에 있어서 P2Y 수용체 역할에 대한 불완전한 견해를 제공할 수 있는 것으로 생각하였다. 출원인들은 독립적으로 연구하기로 결심하여, 알러지성 결막염의 2 개 생체 내 모델에서 P2Y 수용체 작동제인 UP4U 가 알러지성 결막염과 연관된 알러지성 반응의 전염증성 마커를 감소시킨다는 것을 나타내었다. 출원인들은 또한, UP4dC 가 인간에서 비강 조직의 점액섬모성 제거를 증강시키는 것을 나타내었다. 출원인들은 또한 UP4dC 비강 분무가 인간의 통년성 알러지성 비염의 증상 감소에 효과적인 것을 나타내었다.
본 발명은 뉴클레오티드 수용체의 작동제를 사용하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 뉴클레오티드 수용체는 세포외 뉴클레오티드, 예컨대 UTP 및 ATP 에 선택적으로 결합하는 막 결합 단백질이다. 바람직한 뉴클레오티드 수용체는 P2Y 퓨린성 수용체, 예컨대 P2Y2 수용체이다. 본 발명은 염증성 질환의 증상을 완화 또는 역전시키는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 방법에는 임의로 약학적으로 적합한 담체와 함께, 뉴클레오티드 수용체 작동제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 포함하는 약학 제형을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것이 포함된다. 유효량은 염증성 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 양이며; 유효량은 당업자가 수행하는 여러 공지된 기법에 의해 결정될 수 있다.
염증은 면역 적격 세포가 외부 개체 또는 항원성 단백질에 대한 반응에서 활성화되는 경우 일어난다. 염증성 과정은 침입 개체가 식세포화되거나 중화되도록 하는 경우에서와 같이 유리할 수 있지만, 또한 골 및 연골의 파괴 및 결과적인 관절 기능의 제한을 야기하는 때의 관절염의 경우에서와 같이 해로울 수도 있다. 염증성 반응은 통상 외상 또는 항원, 예컨대 바이러스성, 박테리아성, 원생동물성, 또는 진균성 항원에 의해 유도된다. 염증과 연관된 세포 손상은 세포막에 작용하여, 백혈구가 리소좀 효소를 방출하도록 야기한다. 이어서 전구 화합물로부터 아라키돈산이 방출되고, 다양한 아이코사노이드가 생성된다. 류코트리엔은 호산구, 호중구 및 대식세포 상에서 강력한 주화성 효과를 가져서, 기관지수축 및 혈관 투과도의 변화를 촉진시킨다. 키닌, 신경펩티드, 히스타민, 보체 성분 및 백혈구 및 혈소판의 기타 산물은 조직 손상 부위에서 방출된다. 호중구막의 자극은 산소 유래 자유 라디칼, 예컨대 수퍼옥시드 음이온을 생성하고, 이는 다시 다른 반응성 분자, 예컨대 과산화수소 및 히드록실 라디칼의 생성을 자극한다. 상기 물질과 아라키돈산의 상호작용은 주화성 물질을 생성시켜, 염증성 과정이 지속된다 (Payan, D.G. 및 Shearn, M.A., pp.431, Basic and Clinical Pharmacology, Katzung, Bertram G. 편, Appleton and Lange, East Norwalk, CT, 1989).
본 발명에 의한 예방 또는 치료에 적합한 염증성 질환에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 부비강염, 비염, 결막염, 천식, 피부염, 염증성 장질환, 염증성 콜라겐 혈관 질환, 사구체신염, 염증성 피부 질환, 및 유육종증. 특정 질환에 있어서, 염증의 근원은 다양할 수 있으며, 감염, 알러지, 및 비알러지로부터 유도된 것들이 포함된다. 예를 들어, 비염형 염증에는 감염, 알러지성 비염, 및 비알러지성 비염 (약물 유도, 물리적 및 미각적) 에서 유도된 비염이 포함된다. 염증성 질환의 가장 일반적 원인은 알러지 및 감염이며; 알러지 또는 감염 유발 염증성 질환은 본 발명에 의한 예방 또는 치료에 특히 적합하다.
염증의 주요 원인인 상부 호흡기 감염 (비강, 부비강 및 인두 내) 은 또한 보통 감기로 불리며, 부비강염 및 비염과 연관된 염증을 야기한다.
또한 아토피성 습진/피부염 증후군으로 알려진 아토피성 피부염은 본 발명에 적합한 염증성 피부 질환이다. 아토피성 피부염에 있어서, 심각한 알러지성 및 비알러지성 기작의 집합은 피부 표면이 부풀고 박리되게 하며; 상기 염증은 발진, 가려움, 작열감, 얼얼함 및 통증과 같은 증상을 일으킨다.
알러지는 특정 항원 (알레르겐) 에 대한 노출로 야기되어 해로운 면역학적 반응 또는 후속 노출을 일으키는 과민성 상태이다. 알러지는 보통 환경 항원 (아토피성 알러지 또는 접촉성 피부염) 또는 약물 알러지 (http://www.graylab.ac.uk/cgi-bin/omd?query=allergy, 10/19/2001) 에 대한 과민성을 나타낸다. 알레르겐과의 최초 접촉은 임파구를 통해 신체를 감작시켜서 비만 세포 및 호염기구를 IgE 로 코팅시킨다. 후속 노출은 알러지성 반응의 "초기상" 을 발전시키며, 알레르겐으로의 노출 후 수초 또는 수분 내에 일어난다. 초기상은 또한 급성 과민성 반응으로도 알려져 있다. 알러지성 반응에 있어서, 과민성은 예전에 노출된 개인에 있어서, 조직 염증이 알레르겐 감작화제로의 재노출 시 면역 반응에 의해 야기되는 상태이다. 절반의 경우, 알러지성 반응은 노출 후 약 4 내지 6 시간에 일어나는 "후기상" 으로 발전한다. 후기상 반응에 있어서, 호산구, 호중구, 임파구, 및 기타 세포의 수합에 의해 조직이 붉어지고 부풀게 된다. 비만 세포 및 호염기구에 의해 방출된 시토카인은 상기 다른 세포를 염증 영역에 오도록 신호를 보낸다. TH2 임파구에 의해 부가적 시토카인이 방출되어, 추가로 염증 세포를 끌어들인다. 알러지를 앓는 사람의 혈액에서 종종 많은 호산구는 알러지성 반응 부위에 수집되어, 조직을 손상시키는 화학물질을 방출하고, 염증을 계속 촉진시킨다. 상기 "후기상" 반응의 반복적 사건은 만성 알러지성 증상에 기여하여, 조직을 후속 노출에 대해 감작시킨다. 알러지성 반응의 예에는 폐 (예컨대 천식), 비강 (예컨대 비염), 피하, 눈 (예컨대 결막염), 및 전신성 후기상 반응이 포함된다 (http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=3979, 10/23/2001).
본 발명에 의한 예방 또는 치료에 적합한 알러지에는 천식, 알러지성 비염, 알러지성 피부염, 및 알러지성 결막염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
알러지성 비염은 여러 증상, 예컨대 코 막힘, 코 분비물, 후비루, 인후통, 재채기, 두통, 코 및 목의 간지러움, 안면 압력 및 통증, 및 일반적 불쾌감을 특징으로 하는 염증성 상태이다. 알러지성 비염은 일반적으로 통년성, 계절성, 직업성, 호르몬성, 감염성 및 특발성으로 분류될 수 있다.
통년성 알러지성 비염 (PAR) 은 알러지성 비염의 가장 일반적 유형이며, 전형적으로 알레르겐, 예컨대 곰팡이 포자, 먼지 진드기, 동물 비듬 및 기타에 대한 노출로 야기되고, 연중 어느 때라도 일어날 수 있다. 이는 일반적으로 통년성 질환으로 간주된다. 또한 건초열로도 알려진 계절성 알러지성 비염은 화분 또는 곰팡이에 대한 반응으로, 전형적으로 특정 지역에서 특정 계절, 예를 들어 "두드러기쑥 (rag weed) 계절" 동안 일어난다. 알러지성 반응의 기간은 수일에서 여러달이 될 수 있다. 직업성 알러지성 비염은 PAR 과 유사하지만, 작업 시 공중 알레르겐에 대한 반응으로 야기된다. 감염성 알러지성 비염은 감염 개체가 알러지성 반응을 일으키는 염증성 매개자를 방출하는 상부 호흡기 감염 도중, 예컨대 보통 감기 도중에 일어난다. 증상은 감염 시간에 걸쳐 유지되며, 종종 부비강 및 기관지 감염의 증가와 연관된다. 호르몬성 알러지성 비염은 전형적으로 임신 도중 또는 기타 호르몬성 불균형, 예컨대 갑상선부전증 환자에서 일어난다. 특발성 알러지성 비염은 알레르겐이 알려지지 않았거나 염증성 비염 증상의 원인이 만성 비알러지성으로 가장 잘 정의되는 경우의 알러지성 비염을 나타내기 위해 사용되는 용어이다.
알러지성 결막염은 종종 알러지성 비염 증상과 연관되며, 부가적 안 증상, 예컨대 가려움, 눈물, 작열감, 얼얼함, 따가움 및 붉은 눈과, 두통 및 광 민감성을 갖는다. 알러지성 결막염에는 아토피성 각결막염 및 봄 결막염이 포함된다. 아토피성 각결막염은 가려움, 작열감, 눈물, 광 혐기증 및 통증을 특징으로 하는 알러지성 안질환이며, 종종 안검염 및 검판선염 (눈꺼풀 염증) 과 연관된다.
본 발명의 바람직한 적응증은 만성 알러지성 비염, 계절성 알러지성 비염, 감염성 알러지성 비염, 및 알러지성 결막염이다.
화합물의 설명
본 발명의 방법에는 뉴클레오티드 수용체 작동제의 유효량을 포함하는 약학 제형을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것이 포함된다. 바람직한 뉴클레오티드 수용체는 P2Y 퓨린성 수용체, 예컨대 P2Y2 수용체이다. P2Y 작동제에 의한 상기 수용체의 활성화는 세포내 칼슘 수준의 상승 및 신호전달 기전의 활성화를 야기하여, 염증성 질환을 예방 또는 치료한다.
뉴클레오티드 수용체 작동제에는 뉴클레오시드 폴리포스페이트, 디뉴클레오시드 폴리포스페이트 및 이들의 유사체가 포함된다. 본 출원에 유용한 뉴클레오시드 디포스페이트에는 화학식 Ia 및 Ib 의 유리딘 5'-디포스페이트 (UDP), 아데노신 5'-디포스페이트 (ADP), 시티딘 5'-디포스페이트 (CDP) 및 이들의 유사체가 포함된다. 본 출원에 유용한 뉴클레오시드 트리포스페이트에는 화학식 IIa 및 IIb 의 유리딘 5'-트리포스페이트 (UTP), 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP), 시티딘 5'-트리포스페이트 (CTP) 및 이들의 유사체가 포함되며; 화학식 III 의 디뉴클레오시드 폴리포스페이트도 본 출원에 있어서 유용하다.
UDP, CDP 및 이들의 유사체를 하기 화학식 Ia 로 나타낸다:
(식 중:
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 OH, SH, 0- 또는 S- 이며;
Y 는 H 또는 OH 이고;
R1 은 O, 이미도, 메틸렌, 또는 디할로메틸렌이고;
R2 는 H, 할로겐, 아릴, 알킬, 치환 아릴, 치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 알콕시, 니트로, 또는 아지도이고;
R3 은 H, 알킬, 아세틸, 벤조일, 아실, 아릴아실, 아릴알킬이거나, N-3 및 C-4 사이에 이중 결합이 있는 경우 존재하지 않으며;
R4 는 -OR', -SR', NHR", 또는 NR'R" 이다 (식 중, R' 은 H, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 또는 아릴알킬이며; R" 은 H, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬 알콕시, 또는 아릴옥시이고; 단, R4 가 피리미딘 고리의 4-위치에서 탄소에 이중 결합된 경우, R' 은 존재하지 않거나; R" 은 존재하지 않으며, NR'R" 의 R' 및 R3 은 함께 취해져서 N-4 및 C-4 사이의 이중 결합과 함께 -CH=CH- 이고 N-3 부터 N-4 까지 고리를 형성하며; 임의로, 에테노 고리의 4- 또는 5-위치의 수소는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 알콕시, 니트로, 할로, 또는 아지도로 치환된다)).
예를 들어, 화학식 Ia 의 화합물에는 하기가 포함된다: 유리딘 5'-디포스페이트 (UDP); 유리딘 5'-O-(2-티오디포스페이트) (UDPβS); 5-브로모유리딘 5'-디포스페이트 (5-BrUDP); 5-(1-페닐에티닐)-유리딘 5'-디포스페이트 (5-(1-페닐에티닐)UDP); 5-메틸유리딘 5'-디포스페이트 (5-메틸UDP); 4-헥실티오유리딘 5'-디포스페이트 (4-헥실티오UDP); 4-메르캅토유리딘 5'-디포스페이트 (4-메르캅토UDP); 4-메톡시유리딘 5'-디포스페이트 (4-메톡시UDP); 4-(N-모르폴리노)유리딘 5'-디포스페이트 (4-(N-모르폴리노)UDP); 4-헥실옥시유리딘 5'-디포스페이트 (4-헥실옥시UDP); N,N-디메틸시티딘 5'-디포스페이트 (N,N-디메틸CDP); N-헥실시티딘 5'-디포스페이트 (N-헥실CDP); 및 N-시클로펜틸시티딘 5'-디포스페이트 (N-시클로펜틸CDP).
화학식 Ia 의 바람직한 화합물에는 UDP 및 UDPβS 및 4-티오 UDP 가 포함된다. 화학식 Ia 의 특정 화합물 (예컨대, UDP, dUDP, UDPβS, 및 4-메르캅토UDP) 은 공지되어 있으며, 당업자에게 자명할 공지된 절차 또는 이의 변법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오시드 디포스페이트의 특정 티오포스페이트 유사체 (예컨대 UTP-β-S) 의 동정 및 제조는 미국 특허 3,846,402 및 [Goody 및 Eckstein, J. Am. Chem. Soc. 93: 6252-6257 (1971)] 에 나타나 있다. 이와는 달리, UDP, 및 이들의 기타 유사체도 또한 Sigma (St. Louis, MO) 및 Pharmacia (Uppsala, Sweden) 와 같은 공급자로부터 시판된다.
ADP 및 그 유사체를 하기 화학식 Ib 로 나타낸다:
(식 중:
R1, X1, X2 및 Y 는 화학식 Ia 에 정의된 바와 같으며;
R11 은 수소, 염소, 아미노, 단일치환 아미노, 2치환 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이고, 여기서 황 상의 치환기는 포화 또는 불포화되며, 최대 10 개 이하의 탄소수이고;
R12 는 히드록시, 알케닐, 옥소, 아미노, 메르캅토, 티온, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 아실티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실옥시, 단일치환 알킬아미노, 헤테로시클릭, 단일치환 시클로알킬아미노, 단일치환 아르알킬아미노, 단일치환 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 또는 디아실아미노이고;
Rx 는 O, H 이거나, 존재하지 않으며;
R12 및 Rx 는 임의로 함께 취해져서, 하기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 니트로아릴, 할로아릴, 아르알킬, 또는 알콕시 부분으로 에테노 부분의 4- 또는 5-위치가 임의 치환된, 1,N6-에테노아데닌 유도체의 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고;
R13 은 하기 정의된 바와 같은 수소, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이거나; T(C1-6알킬)OCONH(C1-6알킬)W- 이거나 (식 중, T 및 W 는 독립적으로 아미노, 메르캅토, 히드록시, 또는 카르복실임); 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드 또는 염이며;
J 는 탄소 또는 질소이고, 단, J 가 질소인 경우, R13 은 존재하지 않고;
여기서, 알킬은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭이고;
여기서, 아릴기는 저급 알킬, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, N02, N3, 시아노, 카르복실릭, 아미도, 술폰아미도, 술폰산, 포스페이트, 또는 할로기로 임의 치환되고;
특히 바람직한 화학식 Ib 의 화합물에는 5'-아데노신 디포스페이트 (ADP) 및 2-메틸-SADP 가 포함된다).
UTP, CTP 및 이들의 유사체를 하기 화학식 IIa 로 나타낸다;
(식 중:
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 OH, SH, O-또는 S-이며;
Y 는 H 또는 OH 이고;
R1, R2, R3 및 R4 는 화학식 Ia 에 정의된 바와 같다).
바람직하게는, X2 및 X3 은 O-이며, R1 은 산소 또는 이미도이고, R2 는 H 이다. 특히 바람직한 화학식 IIa 의 화합물에는 유리딘 5'-트리포스페이트 (UTP) 및 유리딘 5'-O-(3-티오트리포스페이트) (UTPγS), 시티딘 5'-트리포스페이트 (CTP) 및 4-니트로페닐 에테노시티딘 5'-트리포스페이트가 포함된다.
ATP 및 그 유사체를 하기 화학식 화학식 IIb 로 나타낸다:
(식 중:
R1, X1, X2, X3 및 Y 는 화학식 IIa 에서 정의된 바와 같으며;
여기서:
R11 은 수소, 염소, 아미노, 단일치환 아미노, 2치환 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이고, 여기서 황 상의 치환기는 포화 또는 불포화되며, 최대 10 개 이하의 탄소수이고;
R12 는 히드록시, 알케닐, 옥소, 아미노, 메르캅토, 티온, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 아실티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실옥시, 단일치환 알킬아미노, 헤테로시클릭, 단일치환 시클로알킬아미노, 단일치환 아르알킬아미노, 단일치환 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 또는 디아실아미노이고;
Rx 는 O, H 이거나, 존재하지 않으며;
R12 및 Rx 는 임의로 함께 취해져서, 하기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 부분으로 에테노 부분의 4- 또는 5-위치가 임의 치환된, 1,N6-에테노아데닌 유도체의 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고;
R13 은 하기 정의된 바와 같은 수소, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이거나; T(C1-6알킬)OCONH(C1-6알킬)W- 이거나 (식 중, T 및 W 는 독립적으로 아미노, 메르캅토, 히드록시, 또는 카르복실임); 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드 또는 염이며;
J 는 탄소 또는 질소이고, 단, J 가 질소인 경우, R13 은 존재하지 않고;
여기서, 알킬은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭이고;
여기서, 아릴기는 저급 알킬, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, N02, N3, 시아노, 카르복실릭, 아미도, 술폰아미도, 술폰산, 포스페이트, 또는 할로기로 임의 치환된다).
디뉴클레오시드 폴리포스페이트를 하기 화학식 III 으로 나타낸다:
(식 중:
O- 는 OH 또는 염 형태일 수 있으며,
X 는 산소, 메틸렌, 디할로메틸렌 (디플루오로메틸렌 및 디클로로메틸렌이 바람직함) 또는 이미도이며;
n = 0, 1 또는 2 이고;
m = 0, 1 또는 2 이고;
n + m = 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
Z = H 또는 OH 이고;
Z' = H 또는 OH 이고;
Y = H 또는 OH 이고;
Y' = H 또는 OH 이고;
하나 이상의 Z, Z', Y, 또는 Y' 은 OH 이고;
B 및 B' 은 각각 9- 또는 1-위치를 통해 연결된, 각각 독립적으로 화학식 IIIa 및 IIIb 에 각각 정의된 바와 같은 퓨린 잔기 또는 피리미딘 잔기이다;
(식 중:
R11 은 수소, 염소, 아미노, 단일치환 아미노, 2치환 아미노, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이며, 여기서 황 상의 치환기는 포화 또는 불포화되며, 최대 10 개 이하의 탄소수이고;
R12 는 히드록시, 알케닐, 옥소, 아미노, 메르캅토, 티온, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 아실티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실옥시, 단일치환 알킬아미노, 헤테로시클릭, 단일치환 시클로알킬아미노, 단일치환 아르알킬아미노, 단일치환 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 또는 디아실아미노이고;
Rx 는 O, H 이거나, 존재하지 않으며;
R12 및 Rx 는 임의로 함께 취해져서, 하기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 부분으로 에테노 부분의 4- 또는 5-위치가 임의 치환된, 1,N6-에테노아데닌 유도체의 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고;
R13 은 하기 정의된 바와 같은 수소, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이거나; T(C1-6알킬)OCONH(C1-6알킬)W- 이거나 (식 중, T 및 W 는 독립적으로 아미노, 메르캅토, 히드록시, 또는 카르복실임); 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드 또는 염이며;
J 는 탄소 또는 질소이고, 단, J 가 질소인 경우, R13 은 존재하지 않고;
여기서, 알킬은 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭이고;
여기서, 아릴기는 저급 알킬, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, N02, N3, 시아노, 카르복실릭, 아미도, 술폰아미도, 술폰산, 포스페이트, 또는 할로기로 임의 치환된다);
(식 중:
R14 는 히드록시, 옥소, 메르캅토, 티온, 아미노, 시아노, C7-12아릴알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 또는 디C1-4알킬아미노이며, 여기서 알킬기는 임의 연결되어 헤테로사이클을 형성하고;
R15 는 수소, 아세틸, 벤조일, 알킬, 알카노일, 아로일, 아실, 아실아릴이거나, 또는 N-3 및 C-4 사이에 이중 결합이 있는 경우 존재하지 않고;
R16 은 히드록시, 옥소, 메르캅토, 티온, C1-4알콕시, C7-12아릴알콕시, C1-6알킬티오, S-페닐, 아릴티오, 아르알킬티오, 트리아졸릴, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-52치환 아미노, 또는 디C1-4알킬아미노이거나 (여기서, 상기 디알킬기는 임의로 연결되어 헤테로사이클을 형성하거나, 치환고리, 예컨대 모르폴리노, 피롤로 등을 형성한다);
R15 및 R16 은 함께 취해져서 피리미딘 고리의 3- 및 4-위치 사이에 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고 3,N4-에테노시토신 유도체를 형성하며 (여기서, 상기 에테노 부분은 4- 또는 5-위치에서 C1-4알킬, 페닐 또는 아릴알킬로 임의 치환된다 (여기서, 상기 C1-4알킬, 페닐 또는 아릴알킬의 하나 이상의 수소는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C6-10아릴, C7-12아릴알킬, 카르복시, 시아노, 니트로, 술폰아미도, 술포네이트, 포스페이트, 술폰산, 아미노, C1-4알킬아미노 및 디C1-4알킬아미노로 임의 치환된다 (여기서, 상기 디알킬기는 임의 연결되어 헤테로사이클을 형성한다)));
R17 은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, C1-6알킬, C2-8알케닐, CF3, 페닐, C2-8알키닐, 알릴아미노, 브로모비닐, 에틸 프로페노에이트 또는 프로펜산이거나;
R16 및 R17 이 함께 R16 에서 N 또는 O 또는 S 를 통해 결합된 5 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 자체가 관능성을 갖는 치환기를 임의로 포함하며;
R18 은 수소, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알콕시, C7-12아릴알콕시, C1-4알킬티오, C7-12아릴알킬티오, 카르복스아미도메틸, 카르복시메틸, 메톡시, 메틸티오, 페녹시 또는 페닐티오이고; 단 R18 이 아미노 또는 치환 아미노인 경우, R17 은 수소이다)).
본원에서 사용되는 용어 "알킬" 은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 옥테닐, 부타디에닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 알레닐 및 임의 치환된 아릴알케닐 및 아릴알키닐기를 포함하는, 선형, 분지형 또는 고리형, 포화 또는 불포화 (즉, 알케닐 및 알키닐) 탄화수소쇄를 포함하는 C1-10 을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "아실" 은 카르복실기의 -OH 기가 또다른 치환기로 대체된 유기산기 (즉, RCO-로 나타냄 (여기서, R 은 알킬 또는 아릴기이다)) 를 의미한다. 이와 같이, 용어 "아실" 에는 구체적으로 아릴아실기가 포함된다. 아실기의 구체예에는 아세틸 및 벤조일이 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴" 은, 5- 및 6-원 탄화수소 및 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미한다. 아릴기의 구체예에는 시클로펜타디에닐, 페닐, 푸란, 티오펜, 피롤, 피란, 피리딘, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘기 등이 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "알콕시" 는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 및 펜톡시를 포함하는, 산소기를 통해 결합된 선형, 분지형 또는 고리형, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 포함하는 C1-10 을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴옥실" 은, 페닐옥실과 같은 아릴옥시, 및 알킬, 할로 또는 알콕시기 치환 아릴옥시를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치환 알킬" 및 "치환 아릴" 에는, 아릴 또는 알킬기의 하나 이상의 원자 또는 관능기가, 예를 들어 할로겐, 아릴, 알킬, 알콕시, 히드록시, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 술포닐 또는 메르캅토로 대체된, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 및 아릴기가 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "할로", "할라이드" 또는 "할로겐" 은, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기를 의미한다.
화학식 Ia, Ib, IIa, IIb 및 III 의 푸라노실 부분은 D-입체배치로 나타내었지만, L-, 또는 D- 및 L- 일 수 있다. D-입체배치가 바람직하다. 뉴클레오시드 잔기는 알파- 또는 베타- 및 D- 또는 L-입체배치일 수 있지만, 베타-D-입체배치가 가장 바람직하다. 푸라노실 부분에는 리보푸라노실, 2'-데옥시리보푸라노실, 3'-데옥시리보푸라노실, 2',3'-디데옥시리보푸라노실, 아라비노푸라노실, 3'-데옥시아라비노푸라노실, 자일로푸라노실, 2'-데옥시자일로푸라노실, 및 릭소푸라노실이 포함된다.
화학식 Ib, IIb 및 IIIa 에서, 점선은 상기 위치에서 단일 또는 이중 결합의 존재를 나타내고자 하는 것이며; 이중 또는 단일 결합의 상대적 위치는 R12 및 Rx 치환기가 케토-에놀 호변이성이 가능한지의 여부에 따라 결정된다.
화학식 Ia 및 IIa 에서, 4- 내지 5-위치의 점선은 상기 위치에서 단일 또는 이중 결합의 존재를 나타내고자 하는 것이며, 이중 또는 단일 결합의 상대적 위치는 R3 및 R4 치환기가 케토-에놀 호변이성이 가능한지의 여부에 따라 결정된다.
화학식 IIIb 에서, 2- 내지 6-위치의 점선은 상기 위치에서 단일 또는 이중 결합의 존재를 나타내고자 하는 것이며, 이중 또는 단일 결합의 상대적 위치는 R14, R15, R16, R17, 및 R18 치환기가 케토-에놀 호변이성이 가능한지의 여부에 따라 결정된다.
상기 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb, III, IIIa 및 IIIb 에서, 아실기에는 알카노일 또는 아로일기가 포함된다. 알킬기에는 하기 기재되는 바와 같이 하나 이상의 적절한 치환기로 임의 치환된 1 내지 8 개 탄소수, 특히 1 내지 4 개 탄소수가 포함된다. 아릴기는 바람직하게는 페닐기이며, 하기 기재되는 바와 같이, 하나 이상의 적절한 치환기로 임의 치환된다. 상기 언급된 알케닐 및 알키닐기는 2 내지 8 개 탄소수, 특히 2 내지 6 개 탄소수가 포함되며, 예컨대 하기 기재되는 바와 같이 하나 이상의 적절한 치환기로 임의 치환된 에테닐 또는 에티닐이다.
상기 언급된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴기 상의 적절한 치환기는 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C1-4알킬, C6-12아릴, C6-12아릴알콕시, 카르복시, 시아노, 니트로, 술폰아미도, 술포네이트, 포스페이트, 술폰산, 아미노 및 치환 아미노 (여기서, 아미노는 C1-4알킬로 단일 또는 이중 치환되며, 이중 치환되는 경우, 알킬기가 임의 연결되어 헤테로사이클을 형성한다) 로부터 선택된다.
아데닌 부분의 치환 유도체에는 아데닌 1-옥시드; 1,N6-(4- 또는 5-치환 에테노)아데닌; 6-치환 아데닌; 또는 N-치환 8-아미노아데닌이 포함된다 (여기서, 상기 치환된 기는 하기로부터 선택된다: 하기 기재된 바와 같이 임의 관능화된 아릴 부분을 갖는 아릴알킬(C1-6)기: 알킬; 및 ([6-아미노헥실]카르바모일메틸)-, ω-아실화-아미노(히드록시, 티올 및 카르복시)알킬(C2-10)- 같이, 내부에 관능기를 갖는 알킬기, 및 아실기가 이에 제한되지는 않지만 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 치환 벤조일 등으로부터 선택되거나, 예를 들어 에틸 또는 메틸 에스테르 또는 그의 메틸, 에틸 또는 벤즈아미도 유도체와 같이, 카르복실 부분이 그 에스테르 또는 아미드 유도체로서 존재하는, 이들의 ω-아실화-아미노(히드록시, 티올 및 카르복시)유도체). ω-아미노(히드록시,티올) 부분은 C1-4 알킬기로 알킬화될 수 있다.
화학식 III 의 디뉴클레오시드 폴리포스페이트에는 P1,P4-디(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(시티딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P 4-디(아데노신 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1 -(아데노신 5')-P4-(시티딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(에테노아데노신)테트라포스페이트; P1-(유리딘 5')-P4-(티미딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P4-(이노신 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(유리딘 5')-P2,P 3-메틸렌테트라포스페이트; P1,P4-디(유리딘 5')-P2,P3-디플루오로메틸렌테트라포스페이트; P1,P4-디(유리딘 5')-P2,P3-이미도테트라포스페이트; P1,P4-디(4-티오유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P5-디(유리딘 5'-)펜타포스페이트; P1,P4-디(3, N4 -에테노시티딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온-2-(3-니트로)-페닐-6-β-D-리보푸라노시드 5'-)테트라포스페이트; P1-(이노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(시토신β-D-아라비노푸라노시드 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(유리딘 5')-P4-(잔토신 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시유리딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(3'-아지도-3'-데옥시티미딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(3'-아지도-3'-데옥시티미딘 5'-)테트라포스페이트; 2'(3')-벤조일-P1,P4-디(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디[2',(3')-벤조일 유리딘 5'-] 테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시구아노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시아데노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시이노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시시티딘 5')-P4 -(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라-포스페이트; P1-(8-아자아데노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(6-메르캅토퓨린 리보시드 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(6-메르캅토퓨린 리보시드 5')-P4-(2'-데옥시유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5')-P4-(시토신-β-D-아라비노푸라노시드 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P4-(4-티오메틸유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시아데노신 5')-P4-(6-티오헥실퓨린 리보시드 5'-)테트라포스페이트; P1-(6-에이코사닐옥시퓨린 리보시드 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 디뉴클레오시드 테트라포스페이트가 포함된다.
또한, 화학식 III 의 디뉴클레오시드 폴리포스페이트에는 P1,P3-디(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(시토신 5')-P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1,P 3-디(아데노신 5'-)트리포스페이트; P1-(아데노신 5')-P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1 -(아데노신 5')-P3-(시토신 5'-)트리포스페이트; P1,P3-디(에테노아데노신)트리포스페이트; P1-(유리딘 5')-P3-(티미딘 5'-)트리포스페이트; P1-(아데노신 5')-P 3-(이노신 5'-)트리포스페이트; P1,P3-디(유리딘 5')P2,P3-메틸렌트리포스페이트; P1,P3-디(유리딘 5'-P2,P3-디플루오로메틸렌트리포스페이트); P1,P3-디(유리딘 5'-P2,P3-이미도트리포스페이트); P1,P3-디(4-티오유리딘 5'-트리포스페이트); P1,P3-디(3,N 4-에테노시티딘 5'-)트리포스페이트; P1,P3-디(이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온-2-(3-니트로)-페닐-6-β-D-리보푸라노시드 5'-)트리포스페이트, P1-(이노신 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(시토신β-D-아라비노푸라노시드 5'-)P3-(유리딘 5')트리포스페이트; P1-(유리딘 5'-)P3 -(잔토신 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시유리딘 5'-)-P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(3'-아지도-3'-데옥시티미딘 5'-)-P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; 2',3'-벤조일-P1,P3-디(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1,P3-디(2'3'-벤조일 유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시구아노신 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시아데노신 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시이노신 5'-)P3 -(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시시티딘 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(8-아자아데노신-5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(6-메르캅토퓨린 리보시드 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(6-메르캅토퓨린 리보시드 5'-)P3-(2'-데옥시유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5'-)P3-(아라비노시티딘 5'-)트리포스페이트; P1 -(아데노신 5'-)P3-(4-티오메틸유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시아데노신 5'-)P3-(6-티오헥실퓨린 리보시드 5'-)테트라포스페이트; 및 P1-(6-에이코사닐옥시퓨린 리보시드 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 디뉴클레오시드 트리포스페이트가 포함된다.
또한, 화학식 III 의 디뉴클레오시드 폴리포스페이트에는 P1-(유리딘 5'-)P2-(4-티오유리딘 5'-)디포스페이트; P1,P5-디(유리딘 5'-)펜타포스페이트; 및 P1,P6-디(유리딘 5'-)헥사포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 포함된다.
바람직한 뉴클레오티드 작동제는 가수분해 저항성 작동제이다. 하나의 상기 군의 가수분해 저항성 작동제는 개질 포스페이트 골격을 갖는 뉴클레오티드, 예컨대 쉽게 가수분해되는 것으로부터 포스페이트 결합을 보호하는 메틸렌, 이미도 또는 기타 기를 갖는 유사체이다. 디뉴클레오티드도 또한 말단 포스페이트기의 부재로 인해 가수분해에 저항성이다. 특정 디뉴클레오티드가 특히 가수분해에 저항성이다. 예를 들어, P1-(시토신 5')-P4-(유리딘 5')테트라포스페이트는 P1,P4-디(유리딘 5'-)테트라포스페이트에 비해 보다 저항성이다. 또한, 포스페이트 사슬의 말단에 위치한 기, 예컨대 단순한 알킬 포스페이트 에스테르 (메틸, 에틸, 벤질 등) 또는 티오기 (예컨대, UTP감마S) 는 가수분해에 대해 일부 안정성을 부여한다. UP4U 및 dCP4U 가 바람직한 뉴클레오티드 수용체 작동제이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 포함되는 화합물은, 예컨대 카르보닐디이미다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 축합제로 활성화된 뉴클레오시드 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트와, 제 2 분자의 동일하거나 상이한 모노-, 디-, 또는 트리포스페이트를 축합하여 목적하는 디뉴클레오티드 폴리포스페이트를 형성함으로써 제조될 수 있다. 또다른 제조 방법은 상기와 같이 활성화된, 비뉴클레오시드 모노-, 디- 또는 폴리포스페이트 부분을 갖는 뉴클레오시드 포스페이트를 예컨대 모노포스페이트 또는 피로포스페이트 음이온 (이에 제한되는 것은 아님) 에 순차적 축합시켜, 목적 디뉴클레오티드 폴리포스페이트가 생성되며, 이 경우 비단리 중간체는 모노뉴클레오티드 폴리포스페이트이다. 또다른 제조 접근법은 상기 언급된 바와 같이 활성화된, 또는 산 할라이드 또는 친핵 치환에 대해 반응성인 기타 유도체 형태의 모노-, 디- 또는 폴리포스페이트 부분과 뉴클레오시드 포스페이트 또는 폴리포스페이트를 순차적 축합시켜, 목적 디뉴클레오티드 폴리포스페이트를 생성하는 것이다. 목적 디뉴클레오티드 폴리포스페이트는 퓨린, 피리미딘 또는 탄수화물 고리 상의 부분 또는 부분들의 치환 또는 유도체화에 의한, 예비 형성된 디뉴클레오티드 폴리포스페이트의 개질에 의해 형성될 수 있다. 원료로서 사용되는 뉴클레오시드 포스페이트는 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 해당 뉴클레오시드로부터 제조될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오시드가 시판되지 않는 경우, 이들은 다른 쉽게 이용가능한 뉴클레오시드의 개질에 의해, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 헤테로시클릭 및 탄수화물 전구체로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 원료가 다양할 수 있고, 하기 실시예로 나타내는 바와 같이, 본 발명의 상기 구현예에 포함되는 화합물을 제조하기 위해 부가 단계가 사용됨을 인지할 것이다. 일부 경우에 있어서, 특정 반응성 관능성의 보호가 상기 변환의 일부를 성취하기 위해 필요할 수 있다. 일반적으로, 상기 보호기의 필요성 뿐만 아니라 상기 기의 부착 및 제거에 필요한 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물에는 또한 여기에 제한되는 것은 아니지만, 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염; 망간, 마그네슘 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속염; 암모늄 또는 테트라알킬 암모늄염, 즉, NX4 + (여기서, X 는 C1-4 이다); 또는 상기의 혼합염과 같은, 비독성인 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염은 모(母) 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하면서, 목적하지 않는 독성 효과를 부여하지 않는 염이다. 본 발명에는 또한 본원에 개시된 화합물의 아실화 전구약물이 포함된다. 당업자는 화합물의 비독성인 약학적으로 허용가능한 염 및 아실화 전구약물을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다 (국제 특허 공보 WO 96/40059, WO 96/02554 A1, WO-A-9815563, 및 WO 98/55494; Theoclitou 등, J Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2009-2019 (1996); Guranowski 등, Nucleosides and Nucleotides 14, 731-734 (1995); Visscher 등, Nucleic Acids Research 20, 5749-5752 (1992); Holler 등, Biochemistry 22, 4924-4933 (1983); Orr 등, Biochem. Pharmacol. 673-677 (1988); Plateau 등, Biochemistry 24, 914-922 (1985); Hagmeier 등, J. Chromatography 237, 174-177 (1982); Scheffzek 등, Biochemistry 35, 9716-9727 (1996); Stridh 등, Antiviral Res., 97-105 (1981); Tarasova 등, Chem. Abs. 110, 154770 (1988); Hata 등, Chem Lett., 987-990 (1976); Huhn 등, 28, 1959-1970 (1993); Tumanov 등, Chem. Abs. 109-6867d (1987); Pintor 등, Molecular Pharmacology 51, 277-284 (1997); 및 미국 특허 4,855,304; 5,635,160; 5,495,550; 및 5,681,823).
본 발명의 방법은 알러지 및 염증의 치유 관리 및 치료에 현재 사용되는 약리치료 및 기타 방법의 효과를 증강시키는데 유용하다. 표적 반응을 얻기 위한 수준을 달성하기 위해 일부 치료제에 대해 고용량이 요구될 수 있지만, 더 큰 빈도의 용량 관련 역효과 또는 투약 비용의 증가가 종종 연관될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과 알러지 및 염증 치료에 통상 사용되는 제제, 예컨대 항히스타민, 소염제, 코르티코스테로이드 및 나트륨 크로모글리케이트의 병용으로 비교적 저용량의 상기 제제가 사용될 수 있다. 병용 요법으로 더 낮은 빈도의 해로운 역효과 및 상기 치료제의 장기 투여와 연관되는 더 낮은 비용이 얻어질 수 있다. 따라서, 안전성 증강에 부가하여, 조합된 치료적 접근은 또한 약물이 그 표적 부위에 도달하는 능력을 증강시킴으로써 치료의 유효성의 증가에 이롭다.
본 발명의 화합물의 약학적 유용성은 P2Y2 및 기타 P2Y 수용체 활성에 대한 이노시톨 포스페이트 분석에 의해 나타난다. [E. Lazarowski 등, (1995) Brit. J. Pharm. 116, 1619-27] 에 기재된 바와 같은 널리 사용되는 상기 분석은, G-단백질을 통해 포스포리파아제 C 에 연결된 수용체를 활성화시키는 화합물 활성의 척도로서, 이노시톨 포스페이트 형성을 측정하는 데 근거한다.
작용 부위에서의 치료적 투여 수준은 약 10-9 M 내지 약 10-1 M 규모, 바람직하게는 10-6 내지 10-1 M 범위이다 (미국 특허 5,789,391; 5,900,407; 5,763,447; 및 PCT 국제 특허 WO 00/30629). 작용 부위에서 치료적 용량 수준을 달성하기 위해 필요한 투여량의 계산은 작용 부위에서의 분포 부피 및 예상 생체이용률과 같은 파라미터에 대한 일반 지식에 근거하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 폐에서 치료적 투여 수준을 달성하기 위해, 효과적 용량은 단회 용량에 대해 약 0.01 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 50 mg 범위이다. 눈 표면에 대해서는, 눈 표면의 상대적으로 더 적은 면적으로 인해 적당한 치료 수준을 달성하기 위해 50- 내지 1000-배 투여량 감소가 요구된다.
단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 것이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별, 식사, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도, 약물 조합 및 치료를 받는 특정 질환의 중증도를 포함하는 요인에 근거할 것이며, 당업자가 결정할 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은 일차적으로 인간 대상체의 치료에 고려되지만, 이들은 또한 수의학적 목적을 위해 기타 포유류 대상체, 예컨대 개 및 고양이의 치료에 대해서도 사용될 수 있다.
화합물의 투여
화학식 Ia, Ib, IIa, IIb 또는 III 의 화합물은 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 임의로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 제형으로 제형화된다. 일부 적용에 있어서 약학 제형이 멸균 제형인 것이 바람직하다. 약학 제형은 염증 및 알러지성 반응 부위와 접촉하기 위해, 국소, 경구, 비경구, 주사, 비강내, 또는 안내 경로를 포함하는 다양한 투여 경로로 대상체에 투여된다.
국소 투여에는 생리학적 상용성 비히클 중 활성 화합물을 포함하는 용액, 겔, 현탁액, 크림, 또는 연고의 사용이 포함된다. 겔 또는 젤리는 젤라틴, 트래거캔쓰, 또는 셀룰로오스 유도체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 적합한 겔화제를 사용하여 제조될 수 있으며, 방부제, 연화제 및 습윤제로서 글리세롤을 포함할 수 있다. 연고는 지방성, 왁스성 또는 합성 기재 내로 혼입된 활성 성분으로 이루어진 반고체 제제이다. 적합한 크림의 예에는 유중수 및 수중유 에멀젼이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 유중수 크림은 지방 알콜, 예컨대 세틸 알콜 또는 세토스테아릴 알콜 및 유화 왁스와 유사한 특성을 갖는 적합한 유화제를 사용하여 제형화될 수 있다. 수중유 크림은 유화제, 예컨대 세토마크로골 유화 왁스를 사용하여 제형화될 수 있다. 적합한 특성에는 광범위한 pH 에 걸쳐 물리적 및 화학적 안정성 모두와 에멀전의 점도를 개질시키는 능력이 포함된다. 수용성 또는 수혼화성 크림 기재에는 방부제 시스템이 포함될 수 있으며, 또한 허용가능한 생리학적 pH 를 유지하기 위해 완충시킬 수 있다.
발포체 제제는 불활성 추진체를 사용하여 적합한 적용기를 통해, 가압 에어로졸 캐니스터로부터 전달되도록 제형화될 수 있다. 발포체 기재의 제형화를 위해 적합한 부형제에는 프로필렌 글리콜, 유화 왁스, 세틸 알콜 및 글리세릴 스테아레이트가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 가능한 방부제에는 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 포함된다.
국소 투여의 또다른 방법은 질을 통한 전달에 의한 것이다. 페사리 (Pessary) 는 질 내로 삽입하기 위해 적합하게 형태화된 고체 단위 용량형이며, 체온에서 용융되거나 점액성 분비물과 접촉 시 용해되는 기재로 이루어질 수 있다. 적합한 기재의 예에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 테오브로마 오일, 합성 지방 기재 (에컨대 Witepsol), 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골), 및 글리세롤 좌약 기재. 질 정제는 부형제, 예컨대 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수 전분, 스테아르산마그네슘, 이산화규소 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아닐 수 있는 고체 투여형 기재 내에 포함된 활성 성분으로 이루어진다.
화합물은 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액; 점비제 또는 비강 분무로 투여하기 위한 액체 또는 액체 현탁액; 경구 또는 비인두 기도로 투여하기 위한 분무화 액체; 경구 형태; 주사가능한 형태; 좌약 형태; 및 경피 패치 또는 경피 패드로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태로; 상기 화합물의 치료적 유효량이 전신 흡수 및 순환을 통해 상기 대상체의 알러지성 반응 및 염증 부위와 접촉하도록 전신 투여된다.
하나의 상기 방법에는 흡입되는 활성 화합물로 이루어진 호흡가능한 입자의 에어로졸 혼합물이 관여된다. 치료적 화합물은 약학적 유효량으로 폐를 통해 혈류 내로 흡수된다. 호흡가능한 입자는 흡입 시 입 및 후두를 통해 통과할 만큼 충분히 작은 입자 크기의 액체 또는 고체일 수 있고; 일반적으로, 입자 크기 약 1 내지 10 마이크론, 보다 바람직하게는 1-5 마이크론 범위가 호흡가능한 것으로 여겨진다.
알러지성 반응 및 염증 부위로 치료적 화합물을 전달하는 또다른 방법에는 액체 제형의 점비제 또는 흡입되는 호흡가능한 입자의 비강 분무 형태인 액체/액체 현탁액 투여가 관여된다. 비강 분무 또는 점비제를 제조하기 위한 활성 화합물의 액체 약학 조성물은 당업자에게 공지된 기법에 의해 활성 화합물과 적합한 비히클, 예컨대 멸균 무발열원 수 또는 멸균 식염수를 조합하여 제조된다.
활성 화합물의 전신 투여의 다른 방법에는 화학식 Ia, Ib, IIa, IIb 또는 III 의 화합물을 함유하는 약학 조성물이 정제, 마름모꼴 정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서 또는 츄잉 검 형태인 경구 투여가 관여된다. 경구 사용을 위한 조성물은 당분야에 공지된 임의 방법에 따라 제조될 수 있으며; 상기 조성물은 약학적으로 훌륭하고 맛있는 제제를 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 비독성인 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 포함하도록 제조될 수 있다. 상기 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘, 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸친 지속되는 작용을 제공하기 위해 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은 또한 경질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서, 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합됨) 로서 제시될 수 있다.
활성 화합물은 또한 경피 패치 또는 패드를 사용하여, 피부에 의한 흡수를 통해 대상체의 알러지성 반응 및 염증 부위로 전달될 수 있다.
활성 화합물은 피부를 통해 혈류 내로 흡수된다. 활성 화합물의 혈장 농도는 상이한 농도의 활성 화합물을 포함하는 패치를 사용하여 조절될 수 있다.
대상체의 알러지성 반응 및 염증 부위로의 활성 화합물의 전신 투여의 부가적 방법에는 화합물의 치료적 유효량이 전신 흡수 및 순환을 통해 알러지성 반응 및 염증 부위에 도달하도록 하는 활성 화합물의 좌약 형태가 관여된다.
활성 화합물 투여의 또다른 방법에는 치료적 유효량의 활성 화합물의 겔, 크림, 또는 액체 현탁액 형태의 직접적 수술중 점적이 관여될 것이다.
본 발명은 하기 치료예로 더욱 예시되지만, 이것을 설명하는 특정 절차의 범위에 의해 제한되는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1. 알비노 (Albino) 래트 (국소 48/80 모델) 에서 안 제 1 형 ( Ocular Type 1) 과민성에 대한 UP 4 U 의 효과
국소 화합물 48/80 을 사용하여 눈의 급성 (제 1 형) 과민성의 래트 모델을 항-염증성 약물 시험에 이용하였다 (Feinberg 및 Stokes, Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 82 (3-4): 537-8. (1987)). 눈 표면 염증, 특히 알러지성 결막염으로의 사용에 대해 허가된 3 개 약물인 레보카바스틴, 케토티펜, 및 올로파타딘의 효과를 평가하였다.
UP4U 는 눈 표면 제 1 형 과민성에 대한 화합물 48/80 의 임상 징후 완화에 대한 그 효과가 조사되었다. 군 당 10 마리의 알비노 래트에 3 일 동안 1 일 4 회 및 4 일째에 1 일 2 회 화합물 또는 비히클을 투여하였다 (최종 투여는 48/80 으로의 항원투여 2 h 전임). 시험 물질, 시험 물질 비히클, 참조 물질 (0.05% 레보카바스틴 점안제-Levophta; 0.025% 케토티펜 점안제-Zaditor; 및 0.1% 올로파타딘 점안제-PatanolTM), 및 음성 대조군 동물 (비처리 및 비항원투여됨) 을 비교하였다.
시험 물질과 함께 점안제를 각 동물의 우측 결막낭에 점적하였다. 제형화된 화합물 또는 비히클을 마이크로피펫으로 10㎕ 투여를 통해, 눈꺼풀을 올린 후 안구의 접근가능한 최표부에 투여하였다. 제형화된 화합물 또는 비히클이 눈 표면의 정상에서 바닥으로 점차 흐르게 놔두었다. 부종: 임상 스코어 및 에반스 블루 염료의 분출 (혈액-눈꺼풀 및 혈액-안구 투과도 지수) 측정에 의해 유효성을 평가하였다. 모델은 사전 승인되었다 (Khosravi 등, Inflamm. Res. 44(1): 47-54 (1995)).
도 1 은 눈 표면 상에 48/80 이 처리된 래트에서 UP4U 가 눈꺼풀 및 안구 상의 혈관 유출 및 에반스 블루 분출을 감소시킴을 나타내었다. 상기 파라미터의 UP4U-유도 감소의 크기는 3 개 참조 대조군인 레보카바스틴, 케토티펜, 및 올로파타딘에 필적하였다.
실시예 2. 기니아픽 난 알부민 모델을 이용한 다중 투여 후, 활성 과민증에 대한 UP 4 U 의 효과
항원으로서 난 알부민을 갖는 눈 활성 과민증의 기니아픽 모델은 항-염증성 및 항-알러지성 약물의 평가 시스템으로 작용한다 (Yamaji 등, Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 19(9): 637-43 (1997)). 화합물 및 비히클 대조군의 눈 효과를 기니아픽에서 실험적으로 유도된 눈 활성 과민증을 이용하여 조사하였다.
군 당 10 마리 알비노 기니아픽을 난 알부민의 복강내 주사로 감작한 14 일 후에 난 알부민의 단회 눈 점적으로 항원투여하였다. 3 일 동안 1 일 4 회 및 4 일째에 1 일 2 회 시험 물질을 동물의 우측 결막낭에 점적하였다 (최종 투여는 항원투여 2 h 전임). 난 알부민으로 면역화시켜 면역 반응을 유도하고, 난 알부민의 눈 점적에 의해 눈 반응을 유도하여 알러지성 매개자의 방출 및 눈 부종을 야기하였다.
부종: 임상 스코어 및 에반스 블루 염료의 분출 (혈액-눈꺼풀 및 혈액-안구 투과도 지수) 측정에 의해 유효성을 평가하였다. 시험 물질, 시험 물질 비히클, 참조 물질 (0.05% 레보카바스틴 점안제-Levophta; 0.025% 케토티펜 점안제-Zaditor; 및 0.1% 올로파타딘 점안제-PatanolTM), 및 음성 대조군 동물 (비처리 및 비항원투여됨) 을 비교하였다. 모델은 사전 승인되었다 (Khosravi 등, Inflamm. Res. 44(1): 47-54 (1995)).
도 2 는 난 알부민이 항원투여된 기니아픽에서, UP4U 가 눈꺼풀이 아닌 안구 상의 혈관 유출 및 에반스 블루 분출을 감소시킴을 나타내었다. 안구 상 상기 파라미터의 UP4U-유도 감소의 크기는 3 개 참조 대조군인 레보카바스틴, 케토티펜, 및 올로파타딘에 필적하였다.
따라서, 알러지성 결막염의 2 개 생체 내 모델에서, P2Y 작동제 UP4U 는 전염증성 마커를 역행시키는 것으로 나타났다. 상기 신규 발견은 뉴클레오티드 수용체 작동제의 전염증성 효과를 교시하는 선행 기술의 관찰과 불일치하는 것이다.
실시예 3: 인간 비강 조직 상에서 UP 4 dC 의 효과 (비강 분무 STT 평가)
상기 실시예는 인간에서 사카린 수송 시간 (STT) 평가를 이용한 비강 분무 결과를 예시하였다. STT 에는 사카린 소립자를 하비갑개 상에 놓은 후, 뒤쪽 인두의 혀에 맛이 검출될 때까지 코에서 이동하는데 걸리는 시간을 평가하는 것이 관여된다. 상기 거리로 사카린이 수송되는 속도는 점액섬모성 제거의 척도이다.
60 명의 대상체, 즉 30 명의 건강한 비염이 없는 (NR) 자원자 및 30 명의 통년성 알러지성 비염 (PAR) 대상체가 비방부 수성 비강 분무로서 전달되는 증가하는, 단일 용량의 UP4dC 비강 분무를 평가하는 무작위, 이중맹검, 단일기관, 2 기간 교차 연구에 참여하였다. 각각의 대상체는 무작위 순서로 2 일 간의 처리일 동알 단회 용량 (각각의 콧구멍에 2 번 분무, 140 ㎕/분무) 의 UP4dC 및 위약 (0.9% w/v 식염수 분무) 을 수여받았다 (교차 디자인). 12 명 대상체씩의 5 개 군은 증가하는 순서로 5 가지 농도 수준의 UP4dC (5, 10, 20, 40, 및 80 mg/mL) 를 수여받았다. STT 는 각 대상체에서 각각의 처리일에 투여 5 분 및 300 분 후에 수행하였다 (사카린 입자를 투여 5 및 300 분 후에 코에 놓은 후, 맛을 느끼는 시간을 기록하였다).
UP4dC 처리는 위약에 비해 사카린의 맛이 느껴지기 전의 경과 시간을 단축시키는 것으로 관찰되어, UP4dC 가 점액섬모성 제거를 증강시킴을 나타내었다. 층간 (PAR 및 NR 이 조합됨) 및 UP4dC 의 용량간에 대해 풀링하는 경우, UP4dC 처리 대상체에 대한 평균 STT 는 동일 시점에서의 위약 처리군에 대한 8.60 (±7.37) 및 12.92 (±13.29) 분에 비해, 5 분 및 5 시간 (300 분) 평가에서 각각 7.04 (±6.06) 및 9.58 (±10.30) 분이었다. 너무 빠르거나 (<1 분) 너무 느린 (>30 분) STT 값을 배제하여 분석을 수행하였다. 상기 시나리오는 둘 다 오차로 간주되며, 부적절하게 투여된 사카린 입자의 결과일 수 있다. 표 1 에 영역밖 값이 제거된 상기 분석의 결과를 나타낸다.
모든 군-NR 및 PAR 군이 풀링된 STT (영역밖은 제거)
STT UP4dC 위약 UP4dC 대 위약의 P 값
5 분
대상체의 수 57 58
평균 (±SD) 6.89 (5.36) 8.58 (7.88) 0.197
300 분
대상체의 수 55 56
평균 (±SD) 8.41 (5.79) 10.88 (9.26) 0.074
상기 결과는 코에서 점액섬모성 제거를 증강시키는데 있어 UP4dC 비강 분무의 약리학적 효과를 뚜렷이 나타내었다. 이는 영역밖 결과를 갖거나 갖지않는 결과 모두에서 나타났다.
실시예 4: 인간에서 통년성 알러지성 비염 증상에 대한 UP 4 dC 의 효과
상기 실시예는 인간에서 통년성 알러지성 비염 (PAR) 증상을 감소시키는데 있어 UP4dC 비강 분무의 유효성을 나타내었다. PAR 환자는 먼지 진드기, 곰팡이 및 동물 비듬 (개, 고양이, 바퀴벌레 등) 을 포함하는 연중 내내 집안 및 환경에 존재하는 알레르겐에 감작되기 때문에 알러지성 비염 증상을 연중 내내 앓는다. PAR 환자는 코 막힘/울혈, 코 흘림, 후비루, 재채기 및 코 간지러움을 포함하는 코 증상의 집합을 경험한다. 상기 증상은 전체 코 증상 스코어 (TNSS) 로서 뿐만 아니라, 안면 통증/압력 및 기침의 비-코 증상을 포함하는 각각의 개별 증상을 평가하여 중추 유효성 시험에서 평가되었다. 환자는 각성 (AM) 및 하루 종일 (PM) 에서의 이들의 증상을 반영하여, 하루 2 번 0 (없음) 내지 3 (심각함) 의 스케일 상에서 각각의 개별 증상에 대해 등급화되었다.
PAR 기록 병력을 갖는 59 명의 대상체가 무작위, 이중맹검, 3 개 기관, 병행군 연구에 참여하였다. 단회 맹검 위약 삽입 기간 도중 중증 내지 심각한 증상 중증도를 나타낸 후, 대상체에 무작위로 3 가지 농도 중 하나의 UP4dC 비강 분무 (5 mg/mL, 10 mg/mL, 및 40 mg/mL) 또는 위약 (0.9% w/v 식염수 분무) 을 6 일 동안 수여하였다. 연구 약제는 각 콧구멍에 2 회 분무 (각 분무 중 100 ㎕) 로서 비방부 수성 비강 분무로서 1 일 2 회 전달되었다.
전체 6 일 처리 기간에 걸쳐 평균화된 TNSS 에 대한 위약 삽입 기간으로부터의 변화를 표 2 에 나타내었다. 활성 화합물 UP4dC 를 수여받은 3 개 군 중 어느 것도 위약과 통계적으로 유의한 분리를 나타내지 않았으나, 활성 처리군은 AM, PM, 및 AM + PM 분석에 있어서 위약에 비해 TNSS 에서 일관되게 더 큰 감소를 경험하였다. 이는 10 mg/ml UP4dC 군에서 가장 현저하였다. 풀링된 활성 대 위약 TNSS 스코어의 비교는 AM 스코어에 있어서 통계적 유의성에 접근하였다 (p=0.139).
개별 일 및 개별 용량에 있어서, TNSS, 총 증상 스코어 (모든 증상 - 코 + 비-코), 및 개별 증상에 있어서의 통계적으로 유의한 감소가 주목되었다. 상기 결과는 여전히 이러한 작은 표본군에 있어서 놀라웠다.
표 3 은 6 일 처리 기간 도중 임의 일에 위약과 비교하여 통계적으로 유의한 감소 (p ≤0.05) 를 제공하는 용량 조합 및 증상을 나타내었다. 반대로, 어느 하루에는 (PM 재채기, 제 2 일) 위약을 선호하는 유의한 증상 감소가 관찰되었다.
증상 5 mg/mLUP4dC 10 mg/mLUP4dC 40 mg/mLUP4dC
TNSS AM-제 6 일PM-제 5 일 AM-제 3 일
총 증상 스코어 AM-제 5 및 6 일 PM-제 5 일
코 차단/막힘 AM-제 4 일 AM-제 5 일
후비루 AM-제 4 및 6 일 AM-제 5 및 6 일 AM-제 5 일PM-제 5 일
비루 PM-제 5 일
간지러움 AM-제 6 일PM-제 6 일 AM-제 3 일
안면 통증/압력 AM-제 1-3, 5 일PM-제 1 및 2 일 AM-제 2, 5-6 일PM-제 1 일
재채기
기침
본 발명 및 이의 사용과 제조 방식 및 공정이 이제 이것이 포함되는 당업자게 이를 제조 및 사용할 수 있도록 하는 완전하고 뚜렷하며 정확하고 확실한 용어로 설명되었다. 상기는 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하며, 청구범위에 나타낸 바와 같은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 변형이 수행될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명으로서 간주되는 요지를 구체적으로 지적하고 뚜렷이 청구하기 위해, 하기 청구범위가 본 명세서에 포함된다.

Claims (24)

  1. 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법에 있어서, 염증성 질환을 치료 또는 예방하기에 효과적인 양으로 뉴클레오티드 수용체 작동제를 포함하는 약학 제형을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 치료가 상기 염증성 질환의 증상 및 징후를 완화시키는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 염증성 질환이 부비강염, 비염, 결막염, 천식, 피부염, 염증성 장질환, 염증성 콜라겐 혈관 질환, 사구체신염, 염증성 피부 질환, 및 유육종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 염증성 질환이 알러지 또는 감염에 의해 야기되는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 염증성 질환이 천식, 알러지성 비염, 알러지성 피부염, 또는 알러지성 결막염인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 알러지성 비염이 통년성 알러지성 비염, 계절성 알러지성 비염, 또는 감염성 알러지성 비염인 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 알러지성 염증성 질환이 알러지성 결막염인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 수용체 작동제가 P2Y 수용체 작동제인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 P2Y 수용체 작동제가 화학식 Ia 또는 Ib 의 뉴클레오시드 디포스페이트 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 Ia]
    (식 중:
    X1 및 X2 는 각각 독립적으로 OH, SH, 0- 또는 S- 이며;
    Y 는 H 또는 OH 이고;
    R1 은 O, 이미도, 메틸렌, 또는 디할로메틸렌이고;
    R2 는 H, 할로겐, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 치환 아릴, 치환 알킬, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 알콕시, 니트로, 또는 아지도이고;
    R3 은 H, 알킬, 아세틸, 벤조일, 아실, 아릴아실, 아릴알킬이거나, N-3 및 C-4 사이에 이중 결합이 있는 경우 존재하지 않으며;
    R4 는 -OR', -SR', NHR", 또는 NR'R" 이다 (식 중, R' 은 H, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 또는 아릴알킬이며; R" 은 H, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬 알콕시, 또는 아릴옥시이고; 단, R4 가 피리미딘 고리의 4-위치에서 탄소에 이중 결합된 경우, R' 은 존재하지 않거나; R" 은 존재하지 않으며, NR'R" 의 R' 및 R3 은 함께 취해져서 N-4 및 C-4 사이의 이중 결합과 함께 -CH=CH- 이고 N-3 부터 N-4 까지 고리를 형성하며; 임의로, 에테노 고리의 4- 또는 5-위치의 수소는 독립적으로 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 알콕시, 니트로, 할로, 또는 아지도로 치환된다));
    [화학식 Ib]
    (식 중:
    R1, X1, X2 및 Y 는 화학식 Ia 에 정의된 바와 같으며;
    R11 은 수소, 염소, 아미노, 단일치환 아미노, 2치환 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이고, 여기서 황 상의 치환기는 포화 또는 불포화되며, 최대 10 개 이하의 탄소수이고;
    R12 는 히드록시, 알케닐, 옥소, 아미노, 메르캅토, 티온, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 아실티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실옥시, 단일치환 알킬아미노, 헤테로시클릭, 단일치환 시클로알킬아미노, 단일치환 아르알킬아미노, 단일치환 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 또는 디아실아미노이고;
    Rx 는 O, H 이거나, 존재하지 않으며;
    R12 및 Rx 는 임의로 함께 취해져서, 알킬, 아릴, 니트로아릴, 할로아릴, 아르알킬, 또는 알콕시 부분으로 에테노 부분의 4- 또는 5-위치가 임의 치환된, 1,N6-에테노아데닌 유도체의 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고;
    R13 은 수소, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이거나; T(C1-6알킬)OCONH(C1-6알킬)W- 이거나 (식 중, T 및 W 는 독립적으로 아미노, 메르캅토, 히드록시, 또는 카르복실임); 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드 또는 염이거나; 존재하지 않으며;
    J 는 탄소 또는 질소이고, 단, J 가 질소인 경우, R13 은 존재하지 않고;
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴기는 저급 알킬, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, N02, N3, 시아노, 히드록시, 카르복실릭, 아미도, 술폰아미도, 술폰산, 포스페이트, 또는 할로겐으로 임의 치환된다).
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 뉴클레오시드 디포스페이트가 5'-유리딘 디포스페이트, 5'-아데노신 디포스페이트 또는 5'-시티딘 디포스페이트인 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 P2Y 수용체 작동제가 화학식 IIa 또는 IIb 의 뉴클레오시드 트리포스페이트 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 IIa]
    (식 중:
    X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 OH, SH, O-또는 S-이며;
    Y 는 H 또는 OH 이고;
    R1 은 O, 이미도, 메틸렌, 또는 디할로메틸렌이고;
    R2 는 H, 할로겐, 아릴, 알킬, 치환 아릴, 치환 알킬, 아릴알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 니트로, 또는 아지도이고;
    R3 은 H, 알킬, 아세틸, 벤조일, 아실, 아릴아실, 아릴알킬이거나, N-3 및 C-4 사이에 이중 결합이 있는 경우 존재하지 않으며;
    R4 는 -OR', -SR', NR", 또는 NR'R" 이다 (식 중, R' 및 R" 은 독립적으로 H, 알킬, 치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 또는 아릴옥시이고; 단, R4 가 피리미딘 고리의 4-위치에서 탄소에 이중 결합된 경우, R' 은 존재하지 않거나; NR'R" 의 R', R" 및 R3 은 함께 취해져서 N-4 및 C-4 사이의 이중 결합과 함께 -CH=CH- 이고 N-3 부터 N-4 까지 고리를 형성하며; 임의로, 에테노 고리의 4- 또는 5-위치의 수소는 독립적으로 알킬, 아릴, 알콕시, 니트로, 할로, 또는 아지도로 치환된다));
    [화학식 IIb]
    (식 중:
    R1, X1, X2, X3 및 Y 는 화학식 IIa 에서 정의된 바와 같으며;
    R11 은 수소, 염소, 아미노, 단일치환 아미노, 2치환 아미노, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이고, 여기서 황 상의 치환기는 포화 또는 불포화되며, 최대 10 개 이하의 탄소수이고;
    R12 는 히드록시, 알케닐, 옥소, 아미노, 메르캅토, 티온, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 아실티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실옥시, 단일치환 알킬아미노, 헤테로시클릭, 단일치환 시클로알킬아미노, 단일치환 아르알킬아미노, 단일치환 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 또는 디아실아미노이고;
    Rx 는 O, H 이거나, 존재하지 않으며;
    R12 및 Rx 는 임의로 함께 취해져서, 알킬, 아릴, 니트로아릴, 할로아릴, 아르알킬, 또는 알콕시 부분으로 에테노 부분의 4- 또는 5-위치가 임의 치환된, 1,N6-에테노아데닌 유도체의 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고;
    R13 은 수소, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이거나; T(C1-6알킬)OCONH(C1-6알킬)W- 이거나 (식 중, T 및 W 는 독립적으로 아미노, 메르캅토, 히드록시, 또는 카르복실임); 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드 또는 염이거나; 존재하지 않으며;
    J 는 탄소 또는 질소이고, 단, J 가 질소인 경우, R13 은 존재하지 않고;
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴기는 저급 알킬, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, N02, N3, 시아노, 히드록시, 카르복실릭, 아미도, 술폰아미도, 술폰산, 포스페이트, 또는 할로기로 임의 치환된다).
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 뉴클레오시드 트리포스페이트가 유리딘 5'-트리포스페이트, 아데노신 5'-트리포스페이트, 시티딘 5'-트리포스페이트, 또는 4-니트로페닐에테노시티딘 5'-트리포스페이트인 방법.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 P2Y 수용체 작동제가 화학식 III 의 디뉴클레오시드 폴리포스페이트 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
    [화학식 III]
    (식 중:
    X 는 산소, 메틸렌, 디할로메틸렌 또는 이미도이며;
    n = 0, 1 또는 2 이고;
    m = 0, 1 또는 2 이고;
    n + m = 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    Z = H 또는 OH 이고;
    Z' = H 또는 OH 이고;
    Y = H 또는 OH 이고;
    Y' = H 또는 OH 이고;
    하나 이상의 Z, Z', Y, 또는 Y' 은 OH 이고;
    B 및 B' 은 각각 9- 또는 1-위치를 통해 연결된, 각각 독립적으로 화학식 IIIa 및 IIIb 에 각각 정의된 바와 같은 퓨린 잔기 또는 피리미딘 잔기이다:
    [화학식 IIIa]
    (식 중:
    R11 은 수소, 염소, 아미노, 단일치환 아미노, 2치환 아미노, 알킬티오, 아릴티오 또는 아르알킬티오이며, 여기서 황 상의 치환기는 포화 또는 불포화되며, 최대 10 개 이하의 탄소수이고;
    R12 는 히드록시, 알케닐, 옥소, 아미노, 메르캅토, 티온, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 아실티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아실옥시, 단일치환 알킬아미노, 헤테로시클릭, 단일치환 시클로알킬아미노, 단일치환 아르알킬아미노, 단일치환 아릴아미노, 디아르알킬아미노, 디아릴아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 또는 디아실아미노이고;
    Rx 는 O, H 이거나, 존재하지 않으며;
    R12 및 Rx 는 임의로 함께 취해져서, 알킬, 아릴, 니트로아릴, 할로아릴, 아르알킬, 또는 알콕시 부분으로 에테노 부분의 4- 또는 5-위치가 임의 치환된, 1,N6-에테노아데닌 유도체의 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고;
    R13 은 수소, 아지도, 알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 알킬티오, 아릴티오, 또는 아르알킬티오이거나; T(C1-6알킬)OCONH(C1-6알킬)W- 이거나 (식 중, T 및 W 는 독립적으로 아미노, 메르캅토, 히드록시, 또는 카르복실임); 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 아미드 또는 염이거나; 존재하지 않으며;
    J 는 탄소 또는 질소이고, 단, J 가 질소인 경우, R13 은 존재하지 않는다);
    [화학식 IIIb]
    (식 중:
    R14 는 옥소, 히드록시, 메르캅토, 티온, 아미노, 시아노, C7-12아릴알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노 또는 디C1-4알킬아미노이며, 여기서 알킬기는 임의 연결되어 헤테로사이클을 형성하고;
    R15 는 수소, 아세틸, 벤조일, 알킬, 아실, 아릴아실, 아릴알킬, C1-5알카노일, 아로일이거나, 또는 N-3 및 C-4 사이에 이중 결합이 있는 경우 존재하지 않고;
    R16 은 히드록시, 옥소, 메르캅토, 티온, C1-4알콕시, C7-12아릴알콕시, C1-6알킬티오, S-페닐, 아릴티오, 아르알킬티오, 아릴알킬티오, 트리아졸릴, 아미노, C1-52치환 아미노, C1-6알킬아미노 또는 디C1-4알킬아미노이거나 (여기서, 상기 디알킬기는 임의로 연결되어 헤테로사이클을 형성하거나, 치환고리를 형성한다);
    R15 및 R16 은 함께 취해져서 피리미딘 고리의 3- 및 4-위치 사이에 3,N4-에테노시토신 유도체의 5-원 융합 이미다졸 고리를 형성하고 (여기서, 상기 에테노 부분은 4- 또는 5-위치에서 C1-4알킬, 페닐, 아릴알킬 또는 니트로페닐로 임의 치환된다);
    R17 은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-6알킬, C2-8알케닐, C2-8 알키닐, 페닐, 할로겐, CF3, 알릴아미노, 브로모비닐, 에틸 프로페노에이트, 프로펜산이거나;
    R16 및 R17 이 함께 R16 에서 N 또는 O 또는 S 를 통해 결합된 5 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하고, 상기 고리는 관능성 치환기를 임의로 포함하며;
    R18 은 수소, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 디-C1-4알킬아미노, C1-4알콕시, C7-12아릴알콕시, C1-4알킬티오, C7-12아릴알킬티오, 카르복스아미도메틸, 카르복시메틸, 메톡시, 메틸티오, 페녹시 또는 페닐티오이고; 단 R18 이 아미노 또는 치환 아미노인 경우, R17 은 수소이고;
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴기는 저급 알킬, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, N02, N3, 시아노, 히드록시, 카르복실릭, 아미도, 술폰아미도, 술폰산, 포스페이트, 또는 할로기로 임의 치환된다)).
  14. 제 13 항에 있어서, 화학식 III 의 당 부분이 푸라노실 또는 데옥시푸라노실 부분인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 당 부분이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법: 리보푸라노실, 2'-데옥시리보푸라노실, 3'-데옥시푸라노실, 2',3'-디데옥시리보푸라노실, 아라비노푸라노실, 3'-데옥시아라비노푸라노실, 자일로푸라노실, 2'-데옥시자일로푸라노실 및 릭소푸라노실.
  16. 제 13 항에 있어서, 화학식 III 의 상기 디뉴클레오시드 폴리포스페이트가 P1,P4-디(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(시티딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(아데노신 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P 4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P4-(시티딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P 4-디(에테노아데노신)테트라포스페이트; P1-(유리딘 5')-P4-(티미딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P4-(이노신 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(유리딘 5')-P2,P3-메틸렌테트라포스페이트; P1,P4-디(유리딘 5')-P2,P3-디플루오로메틸렌테트라포스페이트; P1,P4-디(유리딘 5')-P2,P3-이미도테트라포스페이트; P1,P4-디(4-티오유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P5-디(유리딘 5'-)펜타포스페이트; P1,P4 -디(3,N4-에테노시티딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온-2-(3-니트로)-페닐-6-β-D-리보푸라노시드 5'-)테트라포스페이트; P1-(이노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(시토신β-D-아라비노푸라노시드 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(유리딘 5')-P4-(잔토신 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시유리딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(3'-아지도-3'-데옥시티미딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(3'-아지도-3'-데옥시티미딘 5'-)테트라포스페이트; 2'(3')-벤조일-P1,P4-디(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디[2',(3')-벤조일 유리딘 5'-] 테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시구아노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시아데노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시이노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1 -(2'-데옥시시티딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5')-P4 -(유리딘 5'-)테트라-포스페이트; P1-(8-아자아데노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(6-메르캅토퓨린 리보시드 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1 -(6-메르캅토퓨린 리보시드 5')-P4-(2'-데옥시유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5')-P4-(시토신-β-D-아라비노푸라노시드 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P4-(4-티오메틸유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시아데노신 5')-P4-(6-티오헥실퓨린 리보시드 5'-)테트라포스페이트; P1-(6-에이코사닐옥시퓨린 리보시드 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 디뉴클레오시드 테트라포스페이트인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 P2Y 수용체 작동제가 P1-(2'-데옥시시티딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P4-(이노신 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(유리딘 5')-P2,P3-디플루오로메틸렌테트라포스페이트; P1,P4-디(4-티오유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(이노신 5')-P4 -(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시유리딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1 -(2'-데옥시구아노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시이노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; 및 P1-(아데노신 5')-P4-(4-티오메틸유리딘 5'-)테트라포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 P2Y 수용체 작동제가 P1-(2'-데옥시시티딘 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1,P4-디(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(아데노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(이노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; P1-(2'-데옥시구아노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트; 및 P1 -(2'-데옥시이노신 5')-P4-(유리딘 5'-)테트라포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 13 항에 있어서, 화학식 III 의 디뉴클레오시드 폴리포스페이트가 P1,P3-디(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(시토신 5')-P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1,P3-디(아데노신 5'-)트리포스페이트; P1-(아데노신 5')-P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(아데노신 5')-P3-(시토신 5'-)트리포스페이트; P1,P3 -디(에테노아데노신)트리포스페이트; P1-(유리딘 5')-P3-(티미딘 5'-)트리포스페이트; P1-(아데노신 5')-P3-(이노신 5'-)트리포스페이트; P1,P3-디(유리딘 5'-)P2,P 3-메틸렌트리포스페이트; P1,P3-디(유리딘 5'-P2,P3-디플루오로메틸렌트리포스페이트); P1,P3-디(유리딘 5'-P2,P3-이미도트리포스페이트); P1,P3-디(4-티오유리딘 5'-트리포스페이트); P1,P3-디(3,N4-에테노시티딘 5'-)트리포스페이트; P1,P3-디(이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온-2-(3-니트로)-페닐-6-β-D-리보푸라노시드 5'-)트리포스페이트; P1-(이노신 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(시토신β-D-아라비노푸라노시드 5'-)P3-(유리딘 5')트리포스페이트; P1-(유리딘 5'-)P3-(잔토신 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시유리딘 5'-)-P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(3'-아지도-3'-데옥시티미딘 5'-)-P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1,P3-디(3'-아지도-3'-데옥시티미딘 5'-)트리포스페이트; 2'(3')-벤조일-P1,P3-디(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1,P3-디(2',3'-벤조일 유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시구아노신 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1 -(2'-데옥시아데노신 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시이노신 5'-)P3 -(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시시티딘 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(8-아자아데노신-5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(6-메르캅토퓨린 리보시드 5'-)P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(6-메르캅토퓨린 리보시드 5'-)P3-(2'-데옥시유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(4-티오유리딘 5'-)P3-(아라비노시티딘 5'-)트리포스페이트; P1 -(아데노신 5'-)P3-(4-티오메틸유리딘 5'-)트리포스페이트; P1-(2'-데옥시아데노신 5'-)P3-(6-티오헥실퓨린 리보시드 5'-)테트라포스페이트; 및 P1-(6-에이코사닐옥시퓨린 리보시드 5'-) P3-(유리딘 5'-)트리포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 디뉴클레오시드 트리포스페이트인 방법.
  20. 제 13 항에 있어서, 화학식 III 의 상기 디뉴클레오시드 폴리포스페이트가 P1-(유리딘 5'-)P2-(4-티오유리딘 5'-)디포스페이트; P1,P5-디(유리딘 5'-)펜타포스페이트; 및 P1,P6-디(유리딘 5'-)헥사포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 뉴클레오티드 수용체 작동제가 염증성 질환을 치료하는데 통상 사용되는 치료제와 공동 투여되는 방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 투여가 생리학적 상용성 비히클 중에 활성 화합물을 포함하는 용액, 겔, 현탁액, 크림 및 연고로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태를 국소 투여하는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 투여가 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액, 점비제 또는 비강 분무로 투여하기 위한 액체 또는 액체 현탁액, 경구 또는 비인두 기도로 투여하기 위한 분무화 액체, 경구 형태, 주사가능한 형태, 좌약 형태 및 경피 패치 또는 경피 패드로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태를 전신 투여하는 방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 투여가 겔, 크림 및 액체 현탁액 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태의 직접적 수술중 점적인 방법.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003028712A2 (en) * 2001-09-28 2003-04-10 Universite Libre De Bruxelles Purinergic and pyrimidinergic receptor agonists for the treatment of activated cd4+ t lymphocyte-mediated immune diseases
WO2004075906A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Regenetiss Co., Ltd. 抗炎症剤及び抗炎症性医療材料
GB0417886D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Univ Cardiff Method and means for enhanced pulmonary delivery
SE529064C2 (sv) * 2005-01-03 2007-04-24 Selectica Pharmaceuticals Ab Topiska kompositioner
GB0502250D0 (en) * 2005-02-03 2005-03-09 Ic Vec Ltd Use
WO2007041495A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 University Of California, San Diego Dampening humoral and innate immunity by inhibition of ppgalnact-1
WO2008113072A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Gpcr enhanced neuroprotection to treat brain injury
US8168597B2 (en) * 2008-10-22 2012-05-01 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating cystic fibrosis
GB201209244D0 (en) * 2012-05-25 2012-07-04 Globalacorn Ltd Compositions
US10111904B2 (en) * 2013-01-09 2018-10-30 Berlock Aps Micron-sized gold, kit comprising said gold and its use as a non-toxic immune suppressor
US20150031712A1 (en) 2013-03-12 2015-01-29 Moshe Rogosnitzky Therapeutic Compositions Containing Dipyridamole and Treatment Packs Including Such Compositions and Methods for Producing Same
GB201320962D0 (en) * 2013-11-27 2014-01-08 Globalacorn Ltd Compositions
GB201320959D0 (en) * 2013-11-27 2014-01-08 Globalacorn Ltd Compositions

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
US6255059B1 (en) 1993-03-31 2001-07-03 Cadus Pharmaceutical Corporation Methods for identifying G protein coupled receptor effectors
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US6147056A (en) * 1995-06-06 2000-11-14 Trustees Of Boston University Use of locally applied DNA fragments
US5635160A (en) 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
US5628984A (en) 1995-07-31 1997-05-13 University Of North Carolina At Chapel Hill Method of detecting lung disease
US6423694B1 (en) 1996-02-21 2002-07-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating otitis media with uridine triphosphates and related compounds
DE69736468T2 (de) 1996-03-27 2007-03-29 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Verfahren zur behandlung der ziliardyskinesie mit uridintriphosphaten und verwandten verbindungen
US5837861A (en) * 1997-02-10 1998-11-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotides and their use as modulators of mucociliary clearance and ciliary beat frequency
US5900407A (en) 1997-02-06 1999-05-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with uridine triphosphates and related compounds
US5789391A (en) 1996-07-03 1998-08-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sinusitis with uridine triphosphates and related compounds
US5968913A (en) 1996-07-03 1999-10-19 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of uridine triphosphate
US5763447C1 (en) 1996-07-23 2002-05-07 Inspire Pharmaceuticals Method of preventing or treating pneumonia in immobilized patients with uridine triphosphates and related compounds
AU4978897A (en) 1996-10-08 1998-05-05 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of early lung cancer detection via sputum induction and analysis of sputum to detect cancer associated substances
CA2241687A1 (en) * 1996-10-30 1998-05-07 Kenneth A. Jacobson P2y receptor antagonists
US6159952A (en) 1996-11-07 2000-12-12 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating bronchitis with uridine triphosphate and related compounds
ATE325129T1 (de) * 1997-02-06 2006-06-15 Inspire Pharmaceuticals Inc Dinukleotide und ihre verwendungen
DE69841711D1 (de) * 1997-03-25 2010-07-22 Duska Scient Co Modulator der menschlichen mastzellaktivierung
US6462028B2 (en) 1997-07-25 2002-10-08 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of promoting cervical and vaginal secretions
ATE288273T1 (de) 1997-08-29 2005-02-15 Univ North Carolina Verwendung von uridin-5'-diphosphat und analoge zur behandlung von lungenerkrankungen
CA2332540A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 Benjamin R. Yerxa Therapeutic dinucleotide and derivatives
US6264975B1 (en) * 1998-10-20 2001-07-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of hydrating mucosal surfaces
US6331529B1 (en) * 1999-02-26 2001-12-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of promoting mucosal hydration with certain uridine, adenine and cytidine diphosphates and analogs thereof
EP1261323A2 (en) * 1999-12-22 2002-12-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating gastrointestinal tract disease with purinergic receptor agonists
US6610274B1 (en) * 2000-12-22 2003-08-26 Wallace J. Gardner Anti-inflammatory composition comprising tetracycline
CA2457092A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-20 Vsl Pharmaceuticals, Inc. Lactic acid bacteria comprising unmethylated cytosine-guanine dinucleotides for use in therapy

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