CN102961324B - 一种溶菌酶眼用凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及溶菌酶眼用凝胶剂及其制备方法。溶菌酶眼用凝胶剂适用于治疗由细菌、衣原体、病毒和耐药菌导致的各种红眼病、眼炎、角膜炎、角膜溃疡、结膜炎等常见眼部感染疾病。本发明公开的溶菌酶眼用凝胶剂含有0.1%~10.0%溶菌酶,0.01%~20%水溶性高分子基质,0.1%~10%pH调节剂,0.01%~10%抑菌剂,0.1%~10%粘度调节剂,以pH5.0~6.5为缓冲液。本发明处方延长了药物溶菌酶在眼部滞留时间,提高了溶菌酶在眼部的抑菌效能。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物技术领域,涉及一种溶菌酶眼用凝胶剂及其制备方法,该凝胶治疗由细菌、衣原体、病毒和耐药菌导致的各种红眼病、角膜炎、角膜溃疡、结膜炎等常见眼部感染疾病。
背景技术
临床常见感染性眼病,如眼结膜炎和角膜炎多以细菌性感染为主,目前,细菌性眼病治疗主要以抗生素眼药水最为常用,但容易产生耐药性。随着抗生素的大量应用,耐药菌株也不断增加。并且抗生素眼药水因其副作用不宜长期使用。因此,研制新的用于治疗细菌性眼病的眼用制剂成为了研究的热点。
溶菌酶是一种存在于人体正常体液及组织中的非特异性免疫因素,它具有多种药理作用,如抗菌、抗病毒和抗肿瘤等。溶菌酶抗菌作用机制为其能有效地水解细菌细胞壁的肽聚糖,其水解位点是N-乙酰氨基葡糖与N-乙酰胞壁酸之间的β-1,4-糖苷键。溶菌酶对革兰氏阳性菌、好气性抱子形成菌、枯草杆菌和耐辐射微球菌均有良好的分解作用,对大肠杆菌、普通变球菌和副溶血性弧菌等革兰氏阴性菌也有一定程度的溶解作用。作为新的有效眼科抗菌药物剂型,药物溶菌酶本身具有抗菌、抗病毒的作用,且来源于生物体、无耐药性、组织刺激性、毒性极低。作为泪液的组成成分之一,有利于眼睛泪膜的稳定,有利于侵入眼睛的细菌的清除,能解决抗生素类滴眼液的副作用和耐药性问题,将会给眼科治疗感染性眼病带来巨大的临床意义。
结膜囊内给予滴眼剂是最常见的药物治疗眼部疾病的方法。但是这种传统的眼用制剂的最大缺点在于其滞留时间短、生物利用率极低(仅为给药剂量的1%~10%)。这是由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制,使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除。此外,大量的药物经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收,增加了诱发副作用和毒性的风险。另一方面,角膜的生物屏障作用也限制了药物到达眼内靶组织。以上不利因素使开发长效眼用制剂成为一项极具挑战性的工作。目前主要解决方法为延长药物与眼球表面的的接触时间。滴眼剂中加入水溶性高分子辅料可以延长在眼部的滞留时间,提高生物利用度,降低毒副作用。
发明内容
本发明提供一种抗菌生物药物溶菌酶的眼用凝胶剂,该制剂由溶菌酶和适合制成眼用凝胶的水溶性高分子材料组成。水溶性高分子选自合成或天然高分子。合成高分子可选自甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、卡波姆(Carbomer)中的一种或几种,天然高分子可选自明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、西黄蓍胶等中的一种或几种。
本发明按100ml凝胶剂计算处方中含有溶菌酶为0.1~10g,水溶性高分子0.01~20g,pH调节剂0.1~10g,抑菌剂0.01~10g,粘度调节剂 0.1~10g,注射用水适量。
所述的抑菌剂选自三氯叔丁醇及苯扎氯铵,所述的粘度调节剂选自甘油。
所述的溶菌酶是以从鸟禽类中卵清中提取得到,或从动植物组织及其分泌物种提取,分子量为10000~15000。
本发明所提供溶菌酶眼用凝胶剂的处方按100ml凝胶剂计算溶菌酶量为含有溶菌酶量为0.1~10g,水溶性高分子材料0.01~10g,硼酸 0.01~1g,三氯叔丁醇 0.01~0.1g,苯扎氯铵0.01~0.1g,甘油0.1~10g,注射用水适量。
所述的适合制成溶菌酶眼用凝胶剂的水溶性高分子材料羟丙甲纤维素(HPMC),能够使生物药物溶菌酶稳定存在并且该材料对眼睛的刺激性较少,已用于人工泪液中。同时羟丙甲纤维素可延长药物在眼部的滞留时间,增强药物的疗效,提高生物利用度,减少用药次数,增强疗效和用药安全性。因此优选的水溶性高分子材料是羟丙甲纤维素(HPMC)。
制备方法如下:
1)水溶性高分子材料在容器内加入所需量1/3或2/3的水,并加热到80℃,制备热水浆液;然后加入剩余量的冷水至热水浆液中,搅拌至冷却,待用。
2)注射用水加热80℃,加入组方量的三氯叔丁醇搅拌使溶解;降温至60℃加入组方量的硼酸搅拌使溶解;加入组方量的甘油,搅拌,降温至30℃,加入组方量的溶菌酶搅拌使溶解;最后加入组方量的苯扎氯铵搅拌使溶解,
3) 将1)与2)中的溶液混合,搅拌均匀。
4) 用10%的氢氧化钠调pH值至5.0~6.5,加入注射用水至足量,继续搅拌使均匀。
5)过022μm滤膜,分装。
水溶性高分子尤其羟丙甲纤维素可以形成一种具有生物粘附作用的亲水凝胶。眼的外表面是一层糖蛋白,或者说是粘蛋白,羟丙甲纤维素与眼的粘附性好,能形成一层稳定的人工角膜覆盖层。与以往的非生物粘附性材料相比,与眼的粘附性好,在眼部的滞留时间长。
溶菌酶滴眼液从眼中消除速度较快。羟丙甲纤维素可维持眼部的高浓度的溶菌酶,增加药物在眼部的滞留时间。
本发明的溶菌酶眼用凝胶,采用水性高分子材料羟丙甲纤维素为基质,成品性状为透明、均一、粘稠液体,透光率高,pH在5.0~6.5。
技术特点:本发明的眼用凝胶剂(1)比滴眼液延长眼内滞留时间。(2)与油膏相比与泪液有较好的亲和力。(3)较长时间保持眼内有较高的药物浓度,进而提高生物利用度。(4)凝胶剂稳定性好。(5)无刺激性。(6)与传统的抗生素滴眼液相比,无毒副作用。
体外抑菌活性试验:通过纸片抑菌实验中抑菌圈的大小比较发现,溶菌酶眼用凝胶剂与传统的抗生素滴眼液(氯霉素滴眼液为阳性对照)相比,二者在对金葡菌的抑菌效果上相似,而对大肠杆菌的抑菌效果上,溶菌酶较氯霉素弱。结果表明:溶菌酶对革兰氏阳性菌的抑菌能力较强,与理论相符。
溶菌酶眼用凝胶剂对兔眼的刺激性试验 根据国家食品药品监督管理局2005年《眼刺激反应分值标准》评分记录,溶菌酶眼用凝胶剂对兔眼的单次和多次给药眼刺激性试验,结果表明没有刺激性。
附图说明
图1培养皿中纸片1溶菌酶(20μL,5mg/ml) 2空白制剂 (20μL) 3氯霉素(10μL,2.5mg/ml) 4氯霉素(20μL,2.5mg/ml) A为金黄色葡萄球菌B为大肠杆菌;
从图1中可以看出在对金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)的抑菌实验中,溶菌酶与氯霉素抑菌能力相当,在对大肠杆菌(革兰氏阴性菌)的抑菌实验,溶菌酶比氯霉素弱。
图2对照组(生理盐水)家兔的眼部组织病理切片;
图A角膜B睑结膜C球结膜D虹膜E视网膜图。
图2给药组(溶菌酶眼用缓释制剂)家兔的眼部组织病理切片;
图A角膜B睑结膜C球结膜D虹膜E视网膜图;
由图2与图3比较得出,与对照组(生理盐水)相比,给药组(溶菌酶眼用凝胶)没有刺激性。
具体实施方式
实施例1:
处方:
溶菌酶 0.5g
羟丙甲纤维素 4.0g
硼酸 0.8g
三氯叔丁醇 0.125g
苯扎氯铵 0.01g
甘油 1.35g
注射用水 适量
配制: 100ml(用氢氧化钠溶液调pH值5.0~6.5)
工艺:
1)注射用水加热,制备羟丙甲纤维素溶液,备用。
2)加入处方量的三氯叔丁醇搅拌使溶解;降温加入处方量的硼酸搅拌使溶解;加入处方量的甘油,搅拌,再降温,加入处方量的溶菌酶搅拌使溶解;最后加入处方量的苯扎氯铵搅拌使溶解,用氢氧化钠溶液调pH值,加入注射用水至足量,继续搅拌使均匀。
3)将1)和2)中的溶液混匀,过0.22μm滤膜,分装。
实施例2
处方:
溶菌酶 1g
聚维酮 10g
硼酸 0.8
三氯叔丁醇 0.125g
苯扎氯铵 0.01g
甘油 1.35g
注射用水 适量
配制: 100ml(用氢氧化钠溶液调pH值5.0~6.5)
工艺:
1)注射用水加热,制备聚维酮溶液,备用。
2)加入处方量的三氯叔丁醇搅拌使溶解;降温加入处方量的硼酸搅拌使溶解;加入处方量的甘油,搅拌,再降温,加入处方量的溶菌酶搅拌使溶解;最后加入处方量的苯扎氯铵搅拌使溶解,用氢氧化钠溶液调pH值,加入注射用水至足量,继续搅拌使均匀。
3)将1)和2)中的溶液混匀,过0.22μm滤膜,分装。
实施例3
处方:
溶菌酶 5g
甲基纤维素 20g
硼酸 0.8g
三氯叔丁醇 0.125g
苯扎氯铵 0.01g
甘油 1.35g
注射用水 适量
配制: 100ml(用氢氧化钠溶液调pH值5.0~6.5)
工艺:
1) 注射用水加热,制备甲基纤维素溶液,备用。
2) 加入处方量的三氯叔丁醇搅拌使溶解;降温加入处方量的硼酸搅拌使溶解;加入处方量的甘油,搅拌,再降温,加入处方量的溶菌酶搅拌使溶解;最后加入处方量的苯扎氯铵搅拌使溶解,用氢氧化钠溶液调pH值,加入注射用水至足量,继续搅拌使均匀。
3) 将1)和2)中的溶液混匀,过0.22μm滤膜,分装。
实施例4
处方:
溶菌酶 7g
聚乙烯醇 20g
硼酸 0.8g
三氯叔丁醇 0.125g
苯扎氯铵 0.01g
甘油 1.35g
注射用水 适量
配制: 100ml(用氢氧化钠溶液调pH值5.0~6.5)
工艺:
1) 注射用水加热,制备聚乙烯醇溶液,备用。
2) 加入处方量的三氯叔丁醇搅拌使溶解;降温加入处方量的硼酸搅拌使溶解;加入处方量的甘油,搅拌,再降温,加入处方量的溶菌酶搅拌使溶解;最后加入处方量的苯扎氯铵搅拌使溶解,用氢氧化钠溶液调pH值,加入注射用水至足量,继续搅拌使均匀。
3)将1)和2)中的溶液混匀,过0.22μm滤膜,分装
实施例5
处方:
溶菌酶 10g
羟丙纤维素 20g
硼酸 0.8g
三氯叔丁醇 0.125g
苯扎氯铵 0.01g
甘油 1.35g
注射用水 适量
配制: 100ml(用氢氧化钠溶液调pH值5.0~6.5)
工艺:
1)注射用水加热,制备羟丙纤维素溶液,备用。
2)加入处方量的三氯叔丁醇搅拌使溶解;降温加入处方量的硼酸搅拌使溶解;加入处方量的甘油,搅拌,再降温,加入处方量的溶菌酶搅拌使溶解;最后加入处方量的苯扎氯铵搅拌使溶解,用氢氧化钠溶液调pH值,加入注射用水至足量,继续搅拌使均匀。
3)将1)和2)中的溶液混匀,过0.22μm滤膜,分装
溶菌酶眼用凝胶剂的体外抑菌试验和兔眼刺激性试验
取实施例1中的眼用凝胶剂进行体外抑菌试验和兔眼刺激性试验
体外抑菌试验
分别自制溶菌酶眼用凝胶,阴性对照(自制空白凝胶),阳性对照(市售氯霉素滴眼液)。
制备好大小均一的滤纸片。
活化金黄色葡萄球菌标准菌株,大肠杆菌标准菌株。
制备LB固态培养基:胰蛋白胨10g/L,酵母提取物5g/L,氯化钠10g/L,琼脂12~16g/L,一定要在温度降下之前到30~40℃时,将菌种与LB培养基混匀,并且倒好板,待培养基凝固好后,贴好滤纸片并添加液体,放在37℃恒温培养箱中培养18~24h。结果如说明书附图1所示。抑菌圈直径大小如下表所示。
表1 抑菌圈直径大小(mm)
菌种 | 溶菌酶 | 空白制剂 | 氯霉素(10μL) | 氯霉素(20μL) |
金葡菌 | 18 | 8 | 21 | 22 |
大肠杆菌 | 13 | 8 | 19 | 20 |
兔眼刺激性试验
溶菌酶眼用凝胶对兔眼的单次刺激性实验
取健康家兔4只,左眼结膜囊滴入0.1ml生理盐水为对照,右眼结膜囊内滴入0.1ml滴眼液,滴眼后轻轻闭合眼睑约10s,分别于点药后1h、24h、48h及72h对眼部进行检查,根据国家食品药品监督管理局2005年《眼刺激反应评价标准》评分记录,结果显示与对照组相比,给药组角膜透明,虹膜清晰,结膜为充血,无水肿及分泌物,手电配备放大镜检查病变,评分为0。
溶菌酶眼用凝胶对兔眼的多次刺激性实验
取健康家兔4只,左眼结膜囊滴入0.1ml生理盐水为对照,右眼结膜囊内滴入0.1ml滴眼液,滴眼后轻轻闭合眼睑约10s,每天4次,连续7天,每天给药前及最后一次给药后1h、24h、48h及72h对对眼部进行检查,根据国家食品药品监督管理局2005年《眼刺激反应评价标准》评分记录,结果显示与对照组相比,给药组角膜透明,虹膜清晰,结膜为充血,无水肿及分泌物,手电配备放大镜检查病变,评分为0。
多次刺激性实验结束后,耳缘静脉注射空气处死家兔。从双侧眼角处破开眼眶,突出眼球,剪断动眼肌及视神经丛,摘除眼球,冲去表面附着的血块,甲醛溶液(8%,w/v)固定24h,乙醇梯度脱水,石蜡包埋,切片(厚度10μm),脱蜡,苏木素(Hematologylin)与伊红(Eosin)对染(H.E.),脱水,封片,镜下观察个实验组家兔的组织病理切片结果说明书附图2与3所示。
溶菌酶眼用凝胶剂对兔眼的刺激性试验 根据国家食品药品监督管理局2005年《眼刺激反应分值标准》评分记录,溶菌酶眼用凝胶剂对兔眼的单次和多次给药眼刺激性试验,结果表明没有刺激性。
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