CN102078284A - 一种含加替沙星的眼用凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含加替沙星的眼用凝胶剂及其制备方法。具体地，本发明涉及一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的加替沙星或其药用盐、基质和水，其中基质为卡波姆、卡波姆与羟丙甲纤维素混合物、玻璃酸钠等一种或多种的混合物。本发明还涉及本发明眼用凝胶剂的制备方法。本发明方法可以制得的含有加替沙星的眼用凝胶剂，其外观澄明、无菌、刺激性低、毒性低，可以为临床提供一种安全、有效的眼用制剂。

Description

一种含加替沙星的眼用凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂的技术领域，具体涉及一种眼用制剂，更具体涉及一种含有加替沙星的眼用凝胶剂及其制备方法。

背景技术

加替沙星属于第四代氟喹诺酮类抗菌药，由日本杏林公司研制开发并转让给BMS(Brisol-Myers Squibb)公司的广谱抗菌药物。1999年12月本品口服和静脉注射剂获美国FDA批准上市，商品名为Tequin。Allergan，Inc公司3月31日宣称，FDA已批准0.3％的ZYMAR^TM(加替沙星滴眼液)在美国上市。

加替沙星与前三代喹诺酮类药物相比，主要有以下特点，首先，对革兰氏阳性菌的抗菌活性较第一代至第三代品种强2～16倍至32倍；第二，本品对氨基糖苷类、大环内酯类等其他抗生素有耐药的病原菌有很强的抑制作用，而且加替沙星与这些抗生素之间无交叉耐药性；加替沙星对衣原体、支原体等有很强的活性；最后，加替沙星由于在C8上引入了甲氧基基团，从而克服了光毒等副作用，化学结构稳定，安全性也大大提高。

中国专利申请公开CN1448137A(申请号：03113340.1；公开日：2003年10月15日)公开了一种以加替沙星为主要成份，辅以壳聚糖为凝胶基质及等渗调节剂、pH调节剂、防腐剂、灭菌注射用水等，制成的外用凝胶及眼用凝胶剂型，其中加替沙星的含量为0.1％-3％(重量)，壳聚糖的含量为0.3％-3％(重量)；该发明既具有显著的抗感染功能，又具有加速创伤愈合、促进上皮生长和抑制疤痕组织形成及缓释、长时间维持局部治疗药物浓度等功能；并且可用于治疗烧烫伤、皮肤感染、毛囊炎、疖肿、脓疱病、外伤感染、湿疹感染、妇科阴道炎、宫颈炎和眼科细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、眼部手术后预防感染和促进伤口愈合及病毒性结、角膜炎、干燥性结、角膜炎等疾病。中国专利申请公开CN1562030A(申请号：200410020427.4；公开日：2005年1月12日)公开了一种以HPMC为基质的加替沙星眼用凝胶剂及其制备方法，以加替沙星为活性物质，以亲水性高分子材料羟丙基甲基纤维素(HPMC)为基质，同时加入防腐剂、等渗调节剂、渗透促进剂、pH调节剂及水而制得。将加替沙星溶解于水，再加入基质、防腐剂、等渗调节剂、渗透促进剂搅拌溶解，用pH调节剂调节pH为5-9，溶液通过微孔滤膜过滤再从滤器上加水至总量；该制剂适用于治疗眼睑炎、麦粒肿、结膜炎、泪囊炎、角膜炎、角膜溃疡、沙眼等眼部感染；据说该凝胶剂为流动的半固体，使用方便，在眼内停留时间长，不易流失，能维持有效治疗浓度，增强治疗效果，且毒性低、刺激性小。然而以上公知技术在提高药物疗效、处长滞留时间、降低对眼的刺激性等方面仍有待改善。

因此，本领域仍然需要有新的加替沙星眼用制剂特别是眼用凝胶剂以克服现有加替沙星眼用制剂的缺陷。

发明内容

本发明人发现，加替沙星与优良的水性基质卡波姆可以制成的透明的卡波姆眼用凝胶，克服了传统滴眼剂的药物流失引起的生物利用度低及通过鼻泪管流入口导致患者顺应性差的问题，但是由于制剂中需要加入防腐剂而使制剂对角膜会产生刺激性和损害。

本发明的目的在于提供一种适合临床应用的含有抗菌药加替沙星的眼用凝胶剂。本发明人令人惊奇地发现，将玻璃酸钠与卡波姆组合作为基质制备加替沙星眼用凝胶剂，可以有效改善制剂的性能例如降低制剂对眼角膜的局部刺激性。本发明基于上述发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的加替沙星或其药用盐、基质和水，其中基质为卡波姆、卡波姆与羟丙甲纤维素混合物、玻璃酸钠等一种或多种的混合物。其中玻璃酸钠与上述基质组合制备加替沙星眼用凝胶剂。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的加替沙星或其药用盐、卡波姆、玻璃酸钠、和水。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含：

加替沙星或其药用盐           0.01-2.0％，

卡波姆                        0.01-10％，

水                      适量，加至100％。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含：

加替沙星或其药用盐          0.01-2.0％，

卡波姆                        0.05-4％，

羟丙甲纤维素                  0.05-4％

水                     适量，加至100％。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含：

加替沙星或其药用盐          0.01-2.0％，

卡波姆                       0.01-10％，

玻璃酸钠                   0.005-1.0％，

水                     适量，加至100％。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含：

加替沙星或其药用盐         0.01-2.0％，

卡波姆                       0.05-4％，

羟丙甲纤维素                 0.05-4％

玻璃酸钠                  0.005-1.0％，

水                    适量，加至100％。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂。在本发明第一方面眼用凝胶剂的一个实施方案中，所述的pH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液等中的任一种或者为它们的混合物。根据本发明，所述的pH值调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素例如pH值调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等，本领域技术人员理解，该pH值调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标pH值来确定，例如在希望的目标pH值为6.5-7.5的情况下，在混合了大部分的物料特别是除水以外的所有处方成分之后，在制剂定容(到最终重量和/或体积)之前，用适宜量的pH值调节剂对制剂进行pH值调节，由此可以容易地确定pH值调节剂在制剂中的具体用量。在本发明第一方面眼用凝胶剂的一个实施方案中，所述眼用凝胶剂的pH值为4.5-9.5，优选的pH值为5.5-8.5，更优选的pH值为6.0-8.0，再更优选的pH值为6.0-7.5。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有渗透压调节剂，可用于本发明渗透压调节剂的实例包括但不限于丙二醇、甘油、氯化钠和甘露醇等中的一种或它们的混合物。根据本发明，所述的渗透压调节剂在制剂中的使用量会因多种因素而改变，所述因素例如渗透压调节剂类型及其强度、处方组成、药物和制剂的物理和化学稳定性等，本领域技术人员理解，该渗透压调节剂在本发明凝胶剂中的量可以容易地根据希望调节的目标渗透压来确定，例如在希望的目标渗透压为与体液基本上等渗或稍高渗的情况下，在混合了大部分的物料特别是除水以外的所有处方成分之后，在制剂定容(到最终重量和/或体积)之前，用适宜量的渗透压调节剂对制剂进行渗透压调节，由此可以容易地确定渗透压调节剂在制剂中的具体用量。在一个实施方案中，本发明的眼用凝胶剂大体上含有0-15.0％(w/v)、优选0.01-10％(w/v)、更优选0.01-5％(w/v)、再更优选0.05-2％(w/v)的渗透压调节剂。此外，还可根据已有的物理化学知识通过理论计算来初步确定渗透压调节剂在制剂中的用量，例如，在以氯化钠为渗透压调节剂的情况下，氯化钠在制剂中的浓度在0.85％-0.95％(w/v)，优选0.88-0.92％(w/v)，更优选约0.9％(w/v)时是比较合适的。其它类型的渗透压调节剂也可容易地通过理论与实践结合而由本领域技术人员容易地确定。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有一种或多种选自以下的抑菌剂：苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵。在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是选自苯氧乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇中的一种或多种。在再进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯的组合。在更进一步的实施方案中，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.005～1％(w/v)。优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.01～0.5％(w/v)。优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.1～0.5％(w/v)。优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.01～0.1％(w/v)。优选的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.01、0.1、或0.5％(w/v)。

根据本发明第一方面任一项的眼用凝胶剂，其中还含有一种或多种选自以下的表面活性剂：吐温类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、和聚氧乙烯蓖麻油类，例如但不限于吐温-80、吐温-60、吐温-85、吐温-65、聚氧乙烯60氢化蓖麻油等。在一个实施方案中，本发明的眼用凝胶剂含有0.001-10％(w/v)、优选0.01-5％(w/v)、更优选0.01-2％(w/v)、再更优选0.01-1％(w/v)的表面活性剂。

本发明第二方面提供了一种眼用制剂，其包含本发明第一方面任一项所述的眼用凝胶剂，该眼用制剂也可以制备成为一种新的眼用即型凝胶，该眼用凝胶剂可以用氯化钠溶液或氯化钙溶液调整其粘度，在眼睛生理环境中发生相转变，以获得某种临床适用的效果。

本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包括将高分子卡波姆或卡波姆和羟丙甲纤维素与玻璃酸钠用适量的水溶胀完全后，将其他组分用水溶解后加入至凝胶基质中形成凝胶基质，并搅拌均匀，和灌装的步骤。

本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述眼用凝胶剂的制备方法，其包括以下步骤：

i)使高分子基质用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用；玻璃酸钠用适量水溶胀，备用；

ii)用适量水与加替沙星和玻璃酸钠溶液混合，加入任选的表面活性剂和渗透压调节剂，使所得混合物溶解；

iii)将任选的抑菌剂和pH调节剂溶解于适量水中；

iv)使以上ii)和任选的iii)所得的物料混合，经微孔滤膜过滤，加至i)项溶液中，补加水至处方全量，搅拌均匀，灌装，即得。

在本发明第三方面制备方法的一个实施方案中，可以按如下步骤制备含有加替沙星的眼用凝胶剂：取卡波姆基质用适量注射用水溶胀，静置；临用前灭菌121℃，30分钟以上；取适量注射用水将辅料等加入溶解；取增溶剂，热融后加入，加入渗透压调节剂，过滤0.22微米除菌，滤液加入至胶相中，另取水适量，取主药加入溶解，经0.22微米过滤除菌加入，搅拌均匀，调整pH值后，补注射用水至全量，搅拌使成均匀透明凝胶。

根据本发明方法可以制得的含有加替沙星的眼用凝胶剂，其外观澄明、无菌、刺激性低、毒性低，可以为临床提供一种安全、有效的眼用制剂。

下面对本发明的各个方面以及它们的益处作进一步的描述。

如本文所用的，短语“按该凝胶剂的重量/体积百分数计”是指以该凝胶剂100ml计，其中所包含的组分的重量克数即为该重量/体积百分数，即通常所表示的g/100ml，或表示为％(w/v)。在本发明中，如未另有指明，％均为重量/体积百分数。

本发明的眼用凝胶剂为一种水性组合物，其中使用水作为该组合物的介质或溶媒或赋形剂或载体。尽管本发明的滴眼液没有具体指出所用的水占滴眼液总重量的百分数，或者在配制本发明滴眼液时没有具体指出所用水的量，但是，本领域技术人员清楚，作为滴眼用制剂的介质或溶媒或赋形剂或载体，该水的量是以水加至眼用凝胶剂全量来计算的，这在液体制剂例如滴眼液、注射液或本发明的眼用凝胶剂的配制过程中一般采用的计量方式。

在本发明的眼用凝胶剂中，所述的抑菌剂可以是一种或多种的任意组合。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯的组合；在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯以任意比例的组合；在再进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和对羟基苯甲酸乙酯以重量比50∶1的比例组合。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和苯扎氯铵的组合；在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和苯扎氯铵以任意比例的组合；在再进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是苯氧乙醇和苯扎氯铵以重量比50∶1的比例组合。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是三氯叔丁醇和苯扎氯铵的组合；在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是三氯叔丁醇和苯扎氯铵以任意比例的组合；在再进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是三氯叔丁醇和苯扎氯铵以重量比10∶1的比例组合。在一个实施方案中，所述的抑菌剂是三氯叔丁醇和对羟基苯甲酸乙酯的组合；在进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是三氯叔丁醇和对羟基苯甲酸乙酯以任意比例的组合；在再进一步的实施方案中，所述的抑菌剂是三氯叔丁醇和对羟基苯甲酸乙酯以重量比10∶1的比例组合。

根据本发明，玻璃酸钠与卡波姆为基质制成的眼用凝胶剂为假塑性流体，具有与人类泪液功能类似的性质，在瞬目时制剂的本身粘度急剧降低，不眨眼时，制剂恢复其粘性，延长药物在眼表的滞留时间，这种性质使得本发明的眼用凝胶剂不会引起“糊视”而影响视物。凝胶剂一般为多剂量制剂，防腐剂的加入是必不可少的，本发明眼用凝胶剂中加入的玻璃酸钠可以降低防腐剂对角膜产生的刺激和损害，而且玻璃酸钠与卡波姆的联合使用，会大大改善凝胶剂的假塑性特征，使得卡波姆在一定浓度时更已被剪切稀化。

本发明提供一种新的加替沙星眼用凝胶即卡波姆与玻璃酸钠合用作为凝胶基质，高分子卡波姆吸收大量水分后形成的溶胀交联状态的半固体，可通过共价键、氢键、范得华力等方式与玻璃酸钠交联，卡波姆还可以耐受热压蒸汽灭菌，并且保持其释药速率及外观形状不变。让卡波姆与玻璃酸钠合并使用制的一种优良的眼科用凝胶基质，提高了药物的生物利用度，降低抑菌剂对角膜的刺激和损害。

本发明提供的含有加替沙星的眼用凝胶剂，其稳定性好、刺激性小，并能够减轻抑菌剂引起的角膜损伤的眼科制剂。

附图说明

图1描绘了兔眼单剂量局部给药后药物在泪液中的经时过程：(■)加替沙星眼滴眼液组，(▲)加替沙星眼凝胶组。图中GTX表示加替沙星。

图2描绘了兔眼单剂量局部给药后药物在角膜中的经时过程：(■)加替沙星眼滴眼液组，(▲)加替沙星眼凝胶组。

图3描绘了兔眼单剂量局部给药后药物在房水中的经时过程：(■)加替沙星眼滴眼液组，(▲)加替沙星眼凝胶组。

具体实施方式：

下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

实施例1

处方：

加替沙星                        1.0g

卡波姆                          2.0g

硼砂                            20.0g

甘油                            15.6g

聚氧乙烯60氢化蓖麻油            5.0g

苯扎溴铵                        0.2g

                                             

注射用水                      补充至1000g

制备工艺：

取处方量的卡波姆，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取适量注射用水，加入处方量的苯扎溴铵溶解，加入硼砂形成抑菌剂溶液；另取处方量的聚氧乙烯60氢化蓖麻油，加入甘油，相互混溶，与加替沙星混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

实施例2

处方：

加替沙星                    4.0g

卡波姆                      3.0g

羟丙甲纤维素                2.0g

硼酸                        20.0g

甘油                        15.6g

吐温                        5.0g

苯扎溴铵                    0.2g

                                           

注射用水                  补充至1000g

制备工艺：

取处方量的卡波姆，羟丙甲纤维素，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取适量注射用水，加入处方量的苯扎溴铵溶解，加入硼酸形成抑菌剂溶液；另取处方量的吐温，加入甘油，相互混溶，与加替沙星混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

实施例3

处方：

加替沙星                    4.0g

卡波姆                      3.0g

玻璃酸钠                    0.1g

羟丙甲纤维素                2.0g

氢氧化钠                    8.0g

甘油                        15.6g

吐温                        5.0g

羟苯乙酯                    0.2g

                                  

注射用水                补充至1000g

制备工艺：

取处方量的卡波姆、羟丙甲纤维素，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取玻璃酸钠加入适量注射用水，溶胀后备用；取适量注射用水，加入处方量的羟苯乙酯溶解，加入氢氧化钠形成抑菌剂溶液；另取处方量的吐温，加入甘油，相互混溶，与加替沙星，玻璃酸钠溶液混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

实施例4

处方：

加替沙星                    3.0g

卡波姆                      4.0g

氯化钙                      0.30g

羟丙甲纤维素                2.0g

玻璃酸钠                    0.2g

氢氧化钠                    8.0g

丙二醇                      16.0g

羟苯乙酯                    0.2g

                                          

注射用水                  补充至1000g

制备工艺：

取处方量的卡波姆，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取玻璃酸钠加入适量注射用水，溶胀后备用；取适量注射用水将氯化钙溶解，加入处方量的羟苯乙酯溶解，加入氢氧化钠形成抑菌剂溶液；另取处方量丙二醇，相互混溶，与加替沙星，玻璃酸钠溶液混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

实施例5

处方：

加替沙星                    1.0g

卡波姆                      2.0g

玻璃酸钠                    0.5g

硼砂                        20.0g

丙二醇                      15.6g

羟苯乙酯                    0.3g

                                    

注射用水                  补充至1000g

制备工艺：

取处方量的卡波姆，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取玻璃酸钠加入适量注射用水，溶胀后备用；取适量注射用水，加入处方量的羟苯乙酯溶解，加入硼砂形成抑菌剂溶液；另取处方量丙二醇，相互混溶，与加替沙星，玻璃酸钠溶液混合均匀后，再与抑菌剂溶液混合均匀，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

实施例6

处方：

加替沙星                        0.5，

卡波姆                          1，

玻璃酸钠                        0.1，

对羟基苯甲酸乙酯                0.01，

对羟基苯甲酸丙酯                0.02，

氯化钠                          0.9，

吐温-80                         0.5，

硼砂                    适量，调pH至约7.0，

水                      适量，加至100ml。

制备工艺：

取处方量的卡波姆，加入适量注射用水，溶胀，灭菌后备用；取玻璃酸钠加入适量注射用水，溶胀后备用；取适量注射用水，加入处方量的羟苯乙酯和羟苯丙酯溶解，加入硼砂适量形成抑菌剂溶液；另取处方量氯化钠、加替沙星、玻璃酸钠溶液和吐温以及适量水，混合均匀，使溶解，再与抑菌剂溶液混合均匀，经0.22微米过滤后加入至卡波姆中；用适量硼酸(必要时可用适量氢氧化钠)调节pH至约7.0，补注射用水至全量，搅拌均匀后，灌装即可。

试验例1、眼刺激性试验

一、材料

1.受试药物：

采用实施例1制备的加替沙星眼用凝胶剂和空白基质进行眼刺激性试验。

2.动物：

家兔，日本大耳白种，体重2.6～3.0kg，雌雄兼用，由沈阳市双义实验动物研究所提供。

二、实验方法与结果：

1.一次给药对兔眼刺激性评分标准

表1眼刺激反应评分

正常                                                0

皱褶明显加深，充血、肿胀、角膜周围有家、轻度充血，

瞳孔对光仍有反应                                    1

出血、肉眼可见坏死、对光无反应(或出现其中一种反应)  2

结膜
	A.充血(指睑结膜、球结膜部位)血管正常                           0血管充血呈红色                     1血管充血呈红色，血管不易分辨       2弥漫性充血呈紫红色                 3
B.水肿无水肿                             0轻微水肿(包括瞬膜)                 1明显水肿，伴有部分睑外翻           2水肿至眼睑近半闭合                 3水肿至眼睑超过半闭合               4

C.分泌物

表2眼刺激性评价标准

表3一次给药眼刺激试验检查结果(X±SD)

试验结果表明本品一次给药，对家兔眼睛无刺激性。

2.多次给药对兔眼刺激性的观察

表4多次给药眼刺激试验检查结果(X±SD)

观察结果表明，每次给药后家兔眼睛均无异常。评分结果：眼刺激综合评分均为零，表明加替沙星眼用凝胶多次给药对兔眼无刺激性。

三、结论：

加替沙星眼用凝胶一次给药、多次给药对兔眼均无刺激作用。

试验例2、加替沙星眼用凝胶剂兔眼生物利用度研究

测定加替沙星眼用凝胶兔眼单次给药后不同时间的泪液、角膜及房水中的药物浓度，同时与加替沙星滴眼液兔眼单次给药后对应时间点的药物浓度比较，并比较眼部相对生物利用度。

1材料

1.1主要试剂

乙腈(HPLC级，批号：509124，TEDIA公司，美国)；甲醇(HPLC级，批号：UN1230，Merck公司，德国)；二氯甲烷(色谱纯，天津科密欧化学试剂开发中心)。加替沙星对照品(含量97.2％，中国生物制品检定所)。

1.2实验药物

加替沙星眼用凝胶(GTX-Gel，沈阳兴齐制药有限责任公司，规格：5g:15mg，批号：061001)。

1.3对照药物

加替沙星滴眼液(GTX-ED，自制，规格：5ml:15mg，批号：060102)

1.4动物及分组

日本大耳白兔，健康、无眼疾，雄性，体重2～2.5kg(河南省实验动物中心提供，合格证号：SCXK(豫)2005-0002)。完全随机化分成实验组与对照组，每组各44动物，每组动物随机分成11个亚组，每亚组4只动物共8眼。

2结论

本研究结果表明：加替沙星眼用凝胶兔眼单次给药同滴眼液单次给药比较，药物在泪液中浓度15-45min显著高于滴眼液组，角膜中的浓度在5-300min显著高于滴眼液组，房水中的浓度在5-360min(180min时除外)显著高于滴眼液组。眼部生物利用度显著提高。结果见图1-3。

Claims (12)

1.一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的加替沙星或其药用盐、基质和水，其中基质为卡波姆、卡波姆与羟丙甲纤维素混合物、玻璃酸钠等一种或多种的混合物。

2.一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的加替沙星或其药用盐、卡波姆和水。

3.一种眼用凝胶剂，其包含治疗有效量的加替沙星或其药用盐、卡波姆、玻璃酸钠、和水。

4.根据权利要求1-3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含：

加替沙星或其药用盐    0.01-2.0％，

卡波姆                0.01-10％，

水                    适量，加至100％。

5.根据权利要求1-3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含：

加替沙星或其药用盐    0.01-2.0％，

卡波姆                0.05-4％，

羟丙甲纤维素          0.05-4％

水                    适量，加至100％。

6.根据权利要求1-3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含：

加替沙星或其药用盐    0.01-2.0％，

卡波姆                0.01-10％，

玻璃酸钠              0.005-1.0％，

水                    适量，加至100％。

7.根据权利要求1-3任一项的眼用凝胶剂，按该凝胶剂的重量/体积百分数计，其中包含：

加替沙星或其药用盐    0.01-2.0％，

卡波姆                0.05-4％，

羟丙甲纤维素          0.05-4％

玻璃酸钠              0.005-1.0％，

水                    适量，加至100％。

8.根据权利要求1至7任一项的眼用凝胶剂，其中还含有pH值调节剂；进一步的，所述的pH值调节剂选自硼酸、硼砂、氢氧化钠、磷酸盐缓冲溶液、醋酸盐缓冲溶液等中的任一种或者为它们的混合物；或者进一步的，所述眼用凝胶剂的pH值为4.5-9.5，优选的pH值为5.5-8.5，更优选的pH值为6.0-8.0，再更优选的pH值为6.0-7.5。

9.根据权利要求1至8任一项的眼用凝胶剂，其中还含有渗透压调节剂；进一步的，所述的渗透压调节剂选自丙二醇、甘油、氯化钠和甘露醇等中的一种或它们的混合物；或者进一步的，所述眼用凝胶剂大体上含有0-15.0％(w/v)、优选0.01-10％(w/v)、更优选0.01-5％(w/v)、再更优选0.05-2％(w/v)的渗透压调节剂。

10.根据权利要求1至9任一项的眼用凝胶剂，其中还含有一种或多种选自以下的抑菌剂：苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、苯扎溴铵、西曲溴铵；或者进一步的，所述的抑菌剂占该滴眼液总量的0.005～1％(w/v)，优选0.01～0.5％(w/v)，优选0.1～0.5％(w/v)，优选0.01～0.1％(w/v)，优选0.01、0.1、或0.5％(w/v)。

11.根据权利要求1至10任一项的眼用凝胶剂，其中还含有一种或多种选自以下的表面活性剂：吐温类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、和聚氧乙烯蓖麻油类，例如吐温-80、吐温-60、吐温-85、吐温-65、聚氧乙烯60氢化蓖麻油等；进一步，本发明的眼用凝胶剂含有0.001-10％(w/v)、优选0.01-5％(w/v)、更优选0.01-2％(w/v)、再更优选0.01-1％(w/v)的表面活性剂。

12.权利要求1至11任一项的眼用凝胶剂的制备方法，其包括以下步骤：

i)使高分子基质用适量水溶胀，溶解，灭菌，备用；玻璃酸钠用适量水溶胀，备用；

ii)用适量水与加替沙星和玻璃酸钠溶液混合，加入任选的表面活性剂和渗透压调节剂，使所得混合物溶解；

iii)将任选的抑菌剂和pH调节剂溶解于适量水中；

iv)使以上ii)和任选的iii)所得的物料混合，经微孔滤膜过滤，加至i)项溶液中，补加水至处方全量，搅拌均匀，灌装，即得。

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