CN116036154A - 补水除螨抑菌水凝胶眼贴及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于功能水凝胶技术领域，具体涉及一种补水除螨抑菌水凝胶眼贴及其制备方法和应用，其制备方法包括：制备聚乙烯醇溶液、制备聚谷氨酸溶液、制备单宁酸溶液、制备茶树油分散体；最后将聚乙烯醇溶液、聚谷氨酸溶液、甘油、茶树油分散体以及单宁酸溶液按照顺序依次添加，搅拌得到混合溶液，然后将混合溶液均匀涂布后进行冻融，冻融循环3～5次，即得补水除螨抑菌水凝胶眼贴。本发明体系不但可以提供长效补水保湿效果，而且茶树油的加入可以起到除螨抑菌的效果，其中蠕形螨感染、睑缘炎和其他眼部炎症是干眼症引起的眼部微环境变化会降低眼睛对外界侵害的抵抗力引起的常见并发症，这对于辅助干眼症的治疗效果显著。

Description

补水除螨抑菌水凝胶眼贴及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于功能水凝胶技术领域，具体涉及一种补水除螨抑菌水凝胶眼贴及其制备方法和应用。
背景技术
随着生活水平的不断提高，特别是随着电子设备的广泛使用，电脑、手机和其他电子屏幕设备几乎成为人们日常生活中的必需品。近年来远程工作、教育、娱乐和医疗保健等在线活动的蓬勃发展，大大增加了电子屏幕设备的使用，再加上现代生活习惯的改变，熬夜和户外运动的减少，进一步威胁到眼睛的健康，过度的眼睛疲劳已经成为一些人的生活常态，由此引发的眼干、眼涩、缺水等症状，会进一步导致干眼症的诱发。
干眼症是一种多因素的疾病，其特点是泪膜不稳定，导致各种症状和/或视觉障碍，可伴有眼表的损害。干眼症引起的眼部微环境变化会降低眼睛对外界侵害的抵抗力，进而会导致蠕形螨感染、睑缘炎和其他眼部炎症，而这些炎症又会加重干眼症状，导致视力下降，不仅严重影响患者的工作和日常生活，而且还会导致严重的眼部并发症。
现有干眼症治疗辅助设备或药剂包括医用冷敷眼罩、滴眼液、眼药膏、口服药物以及眼贴等，但是这些设备或药剂都存在一定的缺陷。例如，医用冷敷眼罩结构复杂，佩戴繁琐；滴眼液和眼药膏使用操作不便，且使用时容易滴落药液弄脏衣物，而且其用量控制不好时会对眼睛造成刺激，引起眼部不适、红肿，甚至可能有一些毒副作用；作为一种系统性治疗的口服药物属于全身用药，由于血脑屏障，不能准确控制药物抵达眼部的有效剂量，容易产生副作用；眼贴是为治疗特定的眼部疾病或解决眼睛周围的皮肤问题而设计的贴片状薄膜，可以贴在眼睛部位，使药物通过眼睛被吸收，从而改善和缓解眼部问题。市场上有大量不同类型的眼贴，通常是使用无纺布浸渍的溶液，无纺布眼贴容量大，成本低，但也有明显的缺点，如与皮肤的亲和力不够，过敏率比其他薄膜高，存在某些化学纤维，有安全风险，容易损伤皮肤，保湿能力差。
为辅助干眼症治疗，目前已有一些相关制剂或敷料凝胶或水凝胶等研究方案的公开，例如公开号为CN111265666A的专利公布了一种治疗螨虫性睑缘炎的茶树油制剂及其制备方法，该茶树油制剂包括黄凡士林基质、茶树油和抗生素，属于一种膏状物质，能够直接涂抹眼缘，药物停留时间较长，能够持续发挥作用，同时所述茶树油制剂中包含抗生素，对于眼缘炎具有直接治疗作用。但是，这种膏状物直接作用于眼睛内部，在此过程中势必会对眼睛造成一定的刺激性。公开号为CN108404201A的专利公布了一种含茶树油的抗菌止痒敷料及其制备方法，由茶树油和凝胶基质组成，但是，该凝胶基质仅仅是粘稠状物质，并不能形成三维网状结构的且具有一定力学强度的凝胶，不能独立成型。中国专利CN106267316B公布了一种防脱水壁虎水凝胶敷贴及其制备方法，虽然其制备的水凝胶可以与皮肤良好贴合起到自清洁功效，并且适用于冷敷理疗、烧伤、烫伤和外伤性创伤的创面保护和治疗，但这种水凝胶在制备过程中用到化学试剂戊二醛，如果用量控制不合适极有可能引起毒性反应。
本发明旨在解决现有技术中存在的上述问题，研发一种用于干眼症辅助治疗的补水除螨抑菌水凝胶眼贴。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的上述问题，提出了一种补水除螨抑菌水凝胶眼贴及其制备方法和应用，选用具有生物相容性、无毒、可生物降解的亲水高分子聚合物聚乙烯醇作为主体原料，利用冻融法制备物理交联水凝胶，采用此种材料和方法制备得到的水凝胶眼贴简便安全，同时配合多种组分，将持续滋润补水、祛除螨虫、抑制细菌滋生等多功能集成到一款水凝胶眼贴上，作为干眼症治疗的辅助手段，可同时实现多功能。
本发明的技术方案是：
本发明使用多次冻融法制备聚乙烯醇水凝胶，当聚乙烯醇溶液经过冻融循环时，发生相分离并出现冰晶，通过冰晶的形成和溶解过程使得聚乙烯醇大分子链形成物理交联凝胶结构，在凝胶制备过程中依次加入聚谷氨酸、甘油、茶树油的分散乳液、以及单宁酸，从而实现了补水、除螨抑菌、增加粘附性以及去除重金属离子的效果。其中聚谷氨酸和甘油起到保湿效果，主要辅助水凝胶眼贴的补水性能；单宁酸起到增加黏附性、提高肤感和辅助去除眼部彩妆金属离子残留的效果；茶树油起到主体除螨抑菌效果，同时，茶树油从水凝胶的三维网络结构中缓慢释放，可使其在较长时间内充分发挥除螨抑菌的作用。基于上述设计理念，本发明提供了一种补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在95℃下，将聚乙烯醇与水按质量体积比(8～12)：(88～92)g/mL混合，搅拌25～35min至全部溶解得到溶液，冷却至室温，即得聚乙烯醇溶液；
所述聚乙烯醇的质量与水的体积之比的比值之和为100，具体的，上述聚乙烯醇与水的质量体积比可以为8g:92mL、9g:91mL、10g:90mL、11g:89mL、12g:88mL、8.5g:91.5mL、9.5g:90.5mL等任一比值；
(2)室温下，将聚谷氨酸与水按质量体积比(0.1～1.0)：(9.0～9.9)g/mL混合，制得聚谷氨酸溶液；
所述聚谷氨酸的质量与水的体积之比的比值之和为10，具体的，上述聚谷氨酸与水的质量体积比可以为1g:9mL、0.1g:9.9mL、0.5g:9.5mL、0.4g:9.6mL、0.3g:9.7mL、0.2g:9.8mL、0.6g:9.4mL、0.7g:9.3mL、0.8g:9.2mL、0.9g:9.1mL等任一比值；
(3)室温下，将单宁酸与水按质量体积比(0.1～1.2)：(98.8～99.9)g/mL混合，制得单宁酸溶液；
所述单宁酸的质量与水的体积之比的比值之和为100，具体的，上述单宁酸与水的质量体积比可以为1.2g:98.8mL、0.1g:99.9mL、0.6g:99.4mL、0.9g:99.1mL、0.7g:99.3mL、1.0g:99.0mL等任一比值；
(4)室温下，将茶树油和表面活性剂按照1：1的体积比混合，然后加入适量水搅拌，得到茶树油分散体；茶树油分散体为乳状液；
具体的，上述茶树油与表面活性剂的体积比可以为0.56mL:0.56mL、1.0mL:1.0mL、20mL:20mL、50mL:50mL、100mL:100mL等任一比值；
(5)将步骤(1)制得的聚乙烯醇溶液、步骤(2)制得的聚谷氨酸溶液、甘油、步骤(4)制得的茶树油分散体以及步骤(3)制得的单宁酸溶液按照顺序依次添加，搅拌3～7min得到混合溶液，然后将混合溶液均匀涂布为厚度1～3mm，置于-20℃下冷冻6～12h，室温解冻2h进行冻融，冻融循环3～5次，即得补水除螨抑菌水凝胶眼贴。
本发明旨在将茶树精油负载到聚乙烯醇水凝胶中，同时辅以单宁酸及其他组分，研发一种用于辅助治疗干眼症的补水除螨抑菌水凝胶眼贴。
本发明利用聚乙烯醇为水凝胶主体，在一定质量百分比的聚乙烯醇溶液的基础上，依次添加聚谷氨酸溶液、甘油、茶树油和吐温-80的混合溶液、以及单宁酸溶液，添加的过程同时进行缓慢搅拌，然后通过冻融法制备物理交联水凝胶，即将溶液在-20℃下冷冻6h以上，然后在室温解冻2h，此为一个冻融循环(第一个冻融循环结束后，混合溶液表面覆以一层聚乙烯薄膜防止水分挥发)；连续进行3～5个冻融循环，即可得到补水除螨抑菌水凝胶眼贴。其原理是当聚乙烯醇溶液经过冻融循环时，会发生相分离并出现冰晶，通过冰晶的形成和溶解过程使得聚乙烯醇大分子链形成物理交联凝胶结构，在形成凝胶过程中依次加入聚谷氨酸、甘油、茶树油的分散体、以及单宁酸，从而实现了补水、除螨抑菌以及增加粘附性、提高肤感和螯合去除金属离子的效果。
进一步的，各制备步骤中所采用的水为蒸馏水或去离子水。
进一步的，所述步骤(1)中的聚乙烯醇为聚乙烯醇-1799型，所述聚乙烯醇-1799型的醇解度为98～99％(mol/mol)；
所述聚乙烯醇与水的质量体积比值之和为100，优选地，所述聚乙烯醇与水的质量体积比为10：90g/mL。
聚乙烯醇大分子中含有大量羟基，具有生物相容性、无毒、可生物降解性等优点，采用聚乙烯醇冻融法制备物理交联水凝胶，当聚乙烯醇溶液经过冻融循环时，会发生液相分离并出现冰晶，从而形成了从冰晶中排斥出来的凝胶结构；所以采用此种材料制备的水凝胶眼贴，简便安全，聚乙烯醇对于眼部有同质性的生物相容性。
进一步的，所述步骤(2)中的聚谷氨酸为化妆品级，所述聚谷氨酸的分子量≥70万；
所述聚谷氨酸与水的质量体积比值之和为10，优选地，所述聚谷氨酸与水的质量体积比为1：9g/mL。聚谷氨酸和甘油均起到保湿的作用。
进一步的，所述步骤(3)中单宁酸与水的质量体积比值之和为100，优选地，所述单宁酸与水的质量体积比为1.2：98.8g/mL，并且能够起到优化水凝胶眼贴的贴敷性和使用舒适性的作用，并同时起到螯合去除金属离子的效果。
单宁酸(TA)是一种多酚化合物的糖酯，广泛存在于许多天然植物和微生物中，具有较强的抗氧化和还原活性。单宁酸的多酚结构可以通过氢键和疏水键跟蛋白质结合，因此很容易在生物体内与糖蛋白、胶原蛋白、硫酸化粘蛋白和碳水化合物结合，却不产生细胞毒性，因此许多基于单宁酸的复合系统已被开发用于生物医学应用，例如具有抗菌和抗炎作用的伤口愈合，具有极高强度的止血、抗菌、催化药物以及药物的控释。同时单宁酸分子中的两个相邻酚羟基可以与阳离子形式的金属离子(Zn2+、Ca2+、Fe3+、Mg2+等)形成稳定的螯合物，可用于眼部某些不合格眼妆在眼部残留的部分金属离子的去除。同时单宁酸的邻酚羟基的结构是自然界中具有湿黏附效果的典型结构，因此，如果将单宁酸加到水凝胶体系中，可以提高水凝胶对于皮肤的黏附性和使用舒适性。
进一步的，所述步骤(4)中的表面活性剂包括吐温-80、醛基化β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠盐；所述茶树油和吐温-80均为药用级，所述茶树油的纯度为99％，所述吐温-80的纯度为99.9％。
上述表面活性剂的种类不限于吐温-80、醛基化β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠盐这三种，其他无毒无害的表面活性剂只要可以均匀分散茶树油或者4-松油醇，均适用。
在此步骤中，茶树油提前与吐温-80等表面活性剂混合均匀，这样可以在水凝胶体系分布比较均匀，在抑菌和除螨方面可以起到适度缓释的效果；如果茶树油没有混合均匀，将可能漂在溶液上方，导致分布不均匀。
茶树油是桃金娘科白千层属植物互叶白千层枝叶经水蒸汽蒸馏得到的精油，为无色至淡黄色液体，具有稳定的清爽肉豆蔻芳香气味，对细菌、真菌和病毒具有明显的杀灭和抑制作用，茶树油2002年被收入欧洲和英国药典，在日化工业上广泛用于香料香精、口腔清洁用品、化妆品等。茶树油作为食品香料使用早已获得美国的批准，FEMA号为3902，已在焙烤食品、软饮料、含乙醇饮料等食品中使用。茶树油亦可作为杀菌防腐剂用于水果、食品保鲜。
进一步的，所述醛基化β-环糊精的制备方法包括以下步骤：
50～60℃温度下，按β-环糊精的质量与水的体积比为(2～6)g：100mL的比值配制得到β-环糊精溶液，冷却至20～25℃，然后加入高碘酸钠溶液室温下反应1.5～2.5h，所加入高碘酸钠与β-环糊精的物质的量的比值为(2～4)：1；再加入适量乙二醇室温搅拌1.5～2.5h终止反应；得到的反应液透析4.0～8.0h后，置于-20～0℃下冰冻18～24h，然后于-50～-45℃冷冻干燥96～110h，得到醛基化β-环糊精。
优选的，所述β-环糊精的质量与水的体积比为2g：100mL、4g：100mL或6g：100mL等任一比值；所述β-环糊精的质量与水的体积比还可以为3g：100mL、5g：100mL、4g：200mL、6g：200mL、8g：200mL、10g：200mL、12g：200mL、6g：300mL、9g：300mL等任一比值。
进一步的，醛基化β-环糊精的制备方法中，所加入的高碘酸钠与β-环糊精的物质的量的比值为(2～4)：1，例如高碘酸钠与β-环糊精的物质的量的比值可以为2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1等任一比值；所加入的乙醇与高碘酸钠的摩尔比为(1.5～2.5)：1，例如乙二醇与高碘酸钠的摩尔比可以为1.5:1、1.8:1、2.0:1、2.3:1、2.5:1等任一比值。
进一步的，所述步骤(4)中的茶树油替换为4-松油醇。
进一步的，所述步骤(5)中将步骤(1)制得的聚乙烯醇溶液、步骤(2)制得的聚谷氨酸溶液、甘油、步骤(4)制得的茶树油分散体以及步骤(3)制得的单宁酸溶液按照顺序依次添加到容器中，添加的过程同时进行缓慢搅拌，搅拌5min得到乳白色的混合溶液，然后将混合溶液均匀涂布于提前裁成一定形状的无纺布上，控制厚度为1～2mm，然后在-20℃下冷冻6～12h，室温解冻2h，此为一个冻融循环，第一个冻融循环结束后，混合溶液表面覆以一层聚乙烯薄膜防止水分挥发，连续进行三个冻融循环，即得补水除螨抑菌水凝胶眼贴。眼贴可在-4℃冰箱进行保存。
进一步的，所述步骤(5)的混合溶液中，聚乙烯醇的质量百分比为8～10％(w/v)、聚谷氨酸的质量百分比为1～10％(w/v)、单宁酸的质量百分比为0.1～1.2％(w/v)、茶树油的质量百分比为1～5％(w/v)、吐温-80的质量百分比为1～5％(w/v)。
本发明还提供了上述制备方法制备得到的补水除螨抑菌水凝胶眼贴。
本发明还提供了上述制备方法制备得到的补水除螨抑菌水凝胶眼贴在制备用于辅助治疗干眼症产品或药品、缓解用眼疲劳产品或药品中的应用。
本发明的有益效果：
(1)本发明提出的新型补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，整个制备过程不涉及任何化学反应，而是通过冻融法制备了物理交联聚乙烯醇水凝胶，这种方法与化学交联法相比，具有不含可能导致毒性的化学交联剂的优点，生物安全性高，有利于生物医学或药理学应用；最终制备得到的具有三维网状结构的水凝胶也是由物理交联形成的网络结构，无任何毒副作用；并通过合适的配方设计将具有除螨抑菌功效的茶树精油或4-松油醇均匀负载到水凝胶体系中，实现了一款水凝胶眼贴同时集补水除螨抑菌三种功能于一体，效果显著。
(2)本发明可以通过物理交联的方法制备形成三维网状结构的聚乙烯醇水凝胶主体，并将茶树精油负载在其中，缓慢释放达2小时以上，而且可同时实现补水除螨抑菌的功效；并且，采用此种材料制备的水凝胶眼贴，属于一种适用于眼部的保湿的水凝胶，不仅可以从保湿补水的角度而且可以从除螨抑菌的角度双管齐下辅助干眼症的治疗，而且即使是对非干眼症患者也同样适用，用于缓解使用者眼部疲劳和眼部舒适度；本发明提供了辅助治疗干眼症过程中常规滴眼液等治疗方案的一种替代方案。
(3)本发明体系不但可以提供长效补水保湿效果，而且茶树油的加入可以起到除螨抑菌的效果，其中蠕形螨感染、睑缘炎和其他眼部炎症是干眼症引起的眼部微环境变化会降低眼睛对外界侵害的抵抗力引起的常见并发症，这对于辅助干眼症的治疗效果显著。
附图说明
图1为本发明制备的水凝胶的数码照片图；
其中，图1(A)为实施例1中以吐温-80作为茶树油表面活性剂制备的水凝胶的数码照片图；图1(B)为实施例2中以醛基化β-环糊精为表面活性剂制备的水凝胶的数码照片图；图1(C)为实施例3中以磺丁基-β-环糊精钠盐为表面活性剂制备的水凝胶的数码照片图；
图2为本发明实施例1制备的水凝胶的SEM图；
图3为本发明实施例2制备的水凝胶的SEM图；
图4为本发明实施例3制备的水凝胶的SEM图；
图5为本发明实施例1至3制备的水凝胶的红外光谱图；
图6为本发明实施例1至3制备的水凝胶的重量百分比随其在受试者皮肤上贴敷时间的变化图；
其中，图6(A)为实施例1制备的水凝胶的保水率随时间的变化曲线；图6(B)为实施例2制备的水凝胶的保水率随时间的变化曲线；图6(C)为实施例3制备的水凝胶的保水率随时间的变化曲线；
图7为本发明实施例1至3制备的水凝胶中水分占总重量的百分比图；
其中，图中吐温-80标注为实施例1制备的水凝胶中水分占总重量的百分比图；醛基化β-环糊精标注为实施例2制备的水凝胶中水分占总重量的百分比图；磺丁基-β-环糊精钠盐标注为实施例3制备的水凝胶中水分占总重量的百分比图；
图8为采用大肠杆菌测试实施例1至4水凝胶对细菌的抗菌效果图；
图9为醛基化β-环糊精和β-环糊精的红外谱图；
图10为醛基化β-环糊精和β-环糊精的13C核磁共振谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明中的附图和实施例，对本发明的技术方案作进一步的清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供了一种补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，该方法中所加入的除螨抑菌的成分选用茶树油，具体制备步骤如下：
(1)在95℃下，按聚乙烯醇质量与水体积10g：90mL的比值，在油浴磁力搅拌器下将聚乙烯醇溶解到蒸馏水中，得到聚乙烯醇溶液，将聚乙烯醇溶液冷却至室温25℃，得到透明粘性的10％聚乙烯醇溶液；
(2)室温下，将分子量≥70万的聚谷氨酸按质量与水体积1g：9mL的比值溶解到去离子水中，得到透明有粘性的10％聚谷氨酸溶液；
(3)室温下，按单宁酸与水体积1.2g：98.8mL的比值溶解到蒸馏水中，得到淡黄色的1.2％单宁酸溶液；
(4)室温下，按药用级茶树油与吐温-80体积比0.56mL：0.56mL的分散到2mL的去离子水中，得到乳白色的茶树油分散体；
(5)将步骤(1)得到的10％聚乙烯醇溶液、步骤(2)得到的10％聚谷氨酸溶液、甘油、步骤(4)得到的茶树油分散体以及步骤(3)得到的1.2％单宁酸溶液按照顺序依次添加到小烧杯中，搅拌5min左右，得到乳白色的混合溶液；然后将混合溶液涂布到提前裁成一定形状的无纺布上，分布均匀，使溶液厚度约为2mm，然后在-20℃下冷冻6h，然后在室温解冻2h，此为第一个冻融循环，第一个冻融循环结束后，盖上一层聚乙烯薄膜防止水分挥发；连续进行三个冻融循环，即可得到补水抗菌抑螨水凝胶眼贴，于-4℃冰箱进行保存。
本实施例制备得到的水凝胶呈现乳白色凝胶化的状态，具体如图1(A)所示；如图2所示为水凝胶的SEM图。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于，用自制的醛基化β-环糊精代替吐温-80作表面活性剂。其中，醛基化β-环糊精的制备步骤如下：
在55℃下，按β-环糊精质量与水体积4g：100mL的比值，将β-环糊精(β-CD)溶解到蒸馏水中，得到β-CD溶液，将β-CD溶液冷却至23℃，再按照高碘酸钠与β-环糊精的物质的量比为2：1，将高碘酸钠溶液加到β-CD溶液中，室温下反应2h，再加入适量乙二醇，所加入乙二醇与高碘酸钠的摩尔比为2：1，室温搅拌2h终止反应；
将得到的反应液放入透析袋(MW500)中，使用去离子水进行透析，透析6h后，取出袋中溶液，在-10℃温度下将袋中溶液冰冻20h，然后放入温度为-47℃的冷冻干燥机中冷冻干燥103h，得到白色絮状醛基化β-环糊精。
采用上述制备得到的醛基化β-环糊精作为原料之一，制备补水除螨抑菌水凝胶眼贴。
本实施例中制备得到的水凝胶呈现乳白色凝胶化的状态，具体如图1(B)所示；如图3所示为水凝胶的SEM图。
本发明提供的水凝胶体系所用的用来负载茶树精油的表面活性剂自制的醛基化β-环糊精的原料β-环糊是由7个D-吡喃葡萄糖单元组成的环状结构，这种结构中的邻二羟基容易被强氧化剂高碘酸钠氧化为两个醛基，而这两个醛基由于这种特殊葡萄糖单元椅式结构对电荷的分散作用，容易出现醛基以互变异构体烯醇的形式存在，从而大大降低了醛基的毒副作用，实现良好的生物相容性，如图9和图10所示，图9红外谱图中1736cm-1处为醛基峰，虽然有但很小，结合图10环糊精和β-环糊精的13C核磁共振谱所示，与环糊精原料相比，醛基化β-环糊精谱线上并没有醛基峰，却测到相应的两个烯醇碳的峰，位于91.7和96.4，分别对应着醛基化-β-环糊中的α和α′的碳原子，可推断醛基化β-环糊精上面的醛基大多数以烯醇的形式存在，从而大大降低了醛基化环糊精的毒副作用。自制的醛基化β-环糊精水溶性远远优于β-环糊精原料，同时具有良好的生物相容性，可以将茶树精油分子负载到其分子笼中然后溶于水体系，形成均匀的茶树精油分散体。
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于，用磺丁基-β-环糊精钠盐代替吐温-80作表面活性剂。
本实施例制备得到的水凝胶呈现乳白色凝胶化的状态，具体如图1(C)所示；如图4所示为水凝胶的SEM图。
实施例4
本实施例提供了一种补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，该方法中所加入的除螨抑菌的成分选用4-松油醇，具体制备步骤如下：
(1)在95℃下，按聚乙烯醇质量与水体积10g：90mL的比值，在油浴磁力搅拌器下将聚乙烯醇溶解到蒸馏水中，得到聚乙烯醇溶液，将聚乙烯醇溶液冷却至室温25℃，得到透明粘性的10％聚乙烯醇溶液；
(2)室温下，将分子量≥70万的聚谷氨酸按质量与水体积1g：9mL的比值溶解到去离子水中，得到透明有粘性的10％聚谷氨酸溶液；
(3)室温下，按单宁酸与水体积1.2g：98.8mL的比值溶解到蒸馏水中，得到淡黄色的1.2％单宁酸溶液；
(4)室温下，按4-松油醇与吐温-80体积比0.56mL：0.56mL的分散到2mL的去离子水中，得到4-松油醇分散体；
(5)将步骤(1)得到的10％聚乙烯醇溶液、步骤(2)得到的10％聚谷氨酸溶液、甘油、步骤(4)得到的4-松油醇分散体以及步骤(3)得到的1.2％单宁酸溶液按照顺序依次添加到小烧杯中，搅拌5min左右，得到乳白色的混合溶液；然后将混合溶液涂布到提前裁成一定形状的无纺布上，分布均匀，使溶液厚度为1～2mm，然后在-20℃下冷冻6h，然后在室温解冻2h，此为第一个冻融循环，第一个冻融循环结束后，盖上一层聚乙烯薄膜防止水分挥发；连续进行三个冻融循环，即可得到补水抗菌抑螨水凝胶眼贴。
实施例5
本实施例提供了一种补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，该方法中所加入的除螨抑菌的成分选用茶树油，具体制备步骤如下：
(1)在95℃下，按聚乙烯醇质量与水体积8g：92mL的比值，在油浴磁力搅拌器下将聚乙烯醇溶解到蒸馏水中，得到聚乙烯醇溶液，将聚乙烯醇溶液冷却至室温20℃，得到透明粘性的聚乙烯醇溶液；
(2)室温下，将分子量≥70万的聚谷氨酸按质量与水体积0.5g：9.5mL的比值溶解到去离子水中，得到透明有粘性的聚谷氨酸溶液；
(3)室温下，按单宁酸与水体积0.6g：99.4mL的比值溶解到蒸馏水中，得到淡黄色的单宁酸溶液；
(4)室温下，按药用级茶树油与吐温-80体积比0.56mL：0.56mL的分散到2mL的去离子水中，得到乳白色的茶树油分散体；
(5)将步骤(1)得到的聚乙烯醇溶液、步骤(2)得到的聚谷氨酸溶液、甘油、步骤(4)得到的茶树油分散体以及步骤(3)得到的单宁酸溶液按照顺序依次添加到小烧杯中，搅拌3min左右，得到乳白色的混合溶液；然后将混合溶液涂布到提前裁成一定形状的无纺布上，分布均匀，使溶液厚度约为3mm，然后在-20℃下冷冻12h，然后在室温解冻2h，此为第一个冻融循环，第一个冻融循环结束后，盖上一层聚乙烯薄膜防止水分挥发；连续进行三个冻融循环，即可得到补水抗菌抑螨水凝胶眼贴，于-4℃冰箱进行保存。
实施例6
本实施例提供了一种补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，该方法中所加入的除螨抑菌的成分选用茶树油，具体制备步骤如下：
(1)在95℃下，按聚乙烯醇质量与水体积12g：88mL的比值，在油浴磁力搅拌器下将聚乙烯醇溶解到蒸馏水中，得到聚乙烯醇溶液，将聚乙烯醇溶液冷却至室温25℃，得到透明粘性的聚乙烯醇溶液；
(2)室温下，将分子量≥70万的聚谷氨酸按质量与水体积0.1g：9.9mL的比值溶解到去离子水中，得到透明有粘性的聚谷氨酸溶液；
(3)室温下，按单宁酸与水体积0.1g：99.9mL的比值溶解到蒸馏水中，得到淡黄色的单宁酸溶液；
(4)室温下，按药用级茶树油与吐温-80体积比0.56mL：0.56mL的分散到2mL的去离子水中，得到乳白色的茶树油分散体；
(5)将步骤(1)得到的聚乙烯醇溶液、步骤(2)得到的聚谷氨酸溶液、甘油、步骤(4)得到的茶树油分散体以及步骤(3)得到的单宁酸溶液按照顺序依次添加到小烧杯中，搅拌7min左右，得到乳白色的混合溶液；然后将混合溶液涂布到提前裁成一定形状的无纺布上，分布均匀，使溶液厚度约为2mm，然后在-20℃下冷冻9h，然后在室温解冻2h，此为第一个冻融循环，第一个冻融循环结束后，盖上一层聚乙烯薄膜防止水分挥发；连续进行四个冻融循环，即可得到补水抗菌抑螨水凝胶眼贴，于-4℃冰箱进行保存。
试验例1
对上述实施例1至3制备得到的水凝胶眼贴分别进行测试，得到如图5所示的红外光谱图，三种表面活性剂分散茶树油制备的水凝胶眼贴得到的红外光谱曲线基本一致，说明表面活性剂不会影响水凝胶内部官能团基团的变化。
如图6所示，为实施例1至3制备的水凝胶的重量百分比随时间的变化图，三种不同表面活性剂所制备的水凝胶在受试者皮肤上贴敷时间2h之后的含水率分别为49.1％(如图6(A)所示)、50.2％(如图6(B)所示)和50.4％(如图6(C)所示)，能够达到长效保湿的效果。
如图7所示，为实施例1至3制备的水凝胶的重量百分比随时间的变化图。其中，吐温-80作为表面活性剂制备的水凝胶中水分占总重量的百分比为85.6％；醛基化β-环糊精作为表面活性剂制备的水凝胶中水分占总重量的百分比为86.0％；磺丁基-β-环糊精钠盐作为表面活性剂制备的水凝胶中水分占总重量的百分比为86.2％；综上，三种水凝胶眼贴的含水率都高达85％，能够达到长效补水的效果，更好地给予使用者更舒适的体验和补水。
试验例2
对上述实施例1致4制备得到的水凝胶眼贴依据WST650-2019抗菌和抑菌效果评价方法进行抑菌性能测试。
供试菌株：大肠杆菌(8099)
试验条件：实验试剂用0.03mol/L磷酸盐缓冲液(PBS)(pH7.2～7.4)，培养基使用营养琼脂培养基、肉汤培养基，器材主要包括恒温水浴箱、计时器、Ⅱ级生物安全柜、游标卡尺等。
实验过程：取0.14g琼脂、0.25g肉汤、10mL蒸馏水以及适量的PBS缓冲液进行混合，混合后使用灭菌锅在170℃下高温灭菌30min，灭菌后降温至50℃以下后，将混合溶液混入5×106CFU/mL的大肠杆菌(8099)悬液，然后倒入培养皿中，水平静置直至培养基完全凝固后进行打孔(四个，直径5mm)，将实施例1至4制备得到的提前裁切为直径5mm的圆形水凝胶眼贴块体放入到培养皿中的孔中，然后整体放入细菌培养箱37℃下培养24h后观察抑菌效果。
将样品分为4个实验组(实验组1对应实施例1制备的水凝胶眼贴，实验组2对应实施例2制备的水凝胶眼贴，实验组3对应实施例3制备的水凝胶眼贴，实验组4对应实施例4制备的水凝胶眼贴)，典型抗菌性能测试结果如图8所示。
图8的抑菌测试结果显示，四个实验组样品周围无细菌的分散，通过游标卡尺的测量，抑菌圈的直径均大于7mm，说明实施例1-4所制备的水凝胶眼贴均有抑菌效果。
试验例3
对上述实施例1至4制备得到的水凝胶眼贴进行灭螨率的检测。
检测依据和方法：根据样品实际用途，在NY/T1151.2测试标准的基础上，修订并提出本实验方法；
供试螨虫：蠕形螨(Demodex)；
试验条件：温度为25.1℃，相对湿度为85％；
实验过程：实验组取800只蠕形螨放到四个样品(实施例1-4制备的水凝胶眼贴样品)培养皿中，每个样品培养皿里放入200只蠕形螨，对照组用同样规格没有样品的培养皿中放入200只蠕形螨，然后观察2个小时，用显微镜查看实验组和对照组的蠕形螨死亡情况；
有效评价：A级，灭螨率≥95％，具有极强的除螨效果；B级，灭螨率≥90％，具有良好的除螨效果。
将样品分为4个实验组(实验组1对应实施例1制备的水凝胶眼贴，实验组2对应实施例2制备的水凝胶眼贴，实验组3对应实施例3制备的水凝胶眼贴，实验组4对应实施例4制备的水凝胶眼贴)，检测数据结果如下表1所示。
表1检测报告
检测结果为：灭螨率为99.9％，A级。
上述说明仅为本发明的优选实施例，并非是对本发明的限制，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改型等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在95℃下，将聚乙烯醇与水按质量体积比(8～12)：(88～92)g/mL混合，搅拌25～35min至全部溶解得到溶液，冷却至室温，即得聚乙烯醇溶液；
(2)室温下，将聚谷氨酸与水按质量体积比(0.1～1.0)：(9.0～9.9)g/mL混合，制得聚谷氨酸溶液；
(3)室温下，将单宁酸与水按质量体积比(0.1～1.2)：(98.8～99.9)g/mL混合，制得单宁酸溶液；
(4)室温下，将茶树油和表面活性剂按照1：1的体积比混合，然后加入适量水搅拌，得到茶树油分散体；
(5)将步骤(1)制得的聚乙烯醇溶液、步骤(2)制得的聚谷氨酸溶液、甘油、步骤(4)制得的茶树油分散体以及步骤(3)制得的单宁酸溶液按照顺序依次添加，搅拌3～7min得到混合溶液，然后将混合溶液均匀涂布为厚度1～3mm，置于-20℃下冷冻6～12h，室温解冻2h进行冻融，冻融循环3～5次，即得补水除螨抑菌水凝胶眼贴。
2.根据权利要求1所述的补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的聚乙烯醇为聚乙烯醇-1799型，所述聚乙烯醇-1799型的醇解度为98～99％(mol/mol)；
所述聚乙烯醇与水的质量体积比值之和为100，优选地，所述聚乙烯醇与水的质量体积比为10：90g/mL。
3.根据权利要求1所述的补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的聚谷氨酸为化妆品级，所述聚谷氨酸的分子量≥70万；
所述聚谷氨酸与水的质量体积比值之和为10，优选地，所述聚谷氨酸与水的质量体积比为1：9g/mL。
4.根据权利要求1所述的补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中单宁酸与水的质量体积比值之和为100，优选地，所述单宁酸与水的质量体积比为1.2：98.8g/mL。
5.根据权利要求1所述的补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的表面活性剂包括吐温-80、醛基化β-环糊精、磺丁基-β-环糊精钠盐；所述茶树油和吐温-80均为药用级，所述茶树油的纯度为99％，所述吐温-80的纯度为99.9％。
6.根据权利要求5所述的补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，其特征在于，所述醛基化β-环糊精的制备方法包括以下步骤：
50～60℃温度下，按β-环糊精的质量与水的体积比为(2～6)g：100mL的比值配制得到β-环糊精溶液，冷却至20～25℃，然后加入高碘酸钠溶液室温下反应1.5～2.5h，所加入高碘酸钠与β-环糊精的物质的量的比值为(2～4)：1；再加入适量乙二醇室温搅拌1.5～2.5h终止反应；得到的反应液透析4.0～8.0h后，置于-20～0℃下冰冻18～24h，然后于-50～-45℃冷冻干燥96～110h，得到醛基化β-环糊精。
7.根据权利要求1所述的补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的茶树油替换为4-松油醇。
8.根据权利要求1所述的补水除螨抑菌水凝胶眼贴的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)的混合溶液中，聚乙烯醇的质量百分比为8～10％(w/v)、聚谷氨酸的质量百分比为1～10％(w/v)、单宁酸的质量百分比为0.1～1.2％(w/v)、茶树油的质量百分比为1～5％(w/v)、吐温-80的质量百分比为1～5％(w/v)。
9.权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的补水除螨抑菌水凝胶眼贴。
10.权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到的补水除螨抑菌水凝胶眼贴在制备用于辅助治疗干眼症产品或药品、缓解用眼疲劳产品或药品中的应用。
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