DE102022103062A1

DE102022103062A1 - Produkte zur Bakterientoxinbindung und -Elimination bei der Behandlung von Wunden und entzündlichen Hautveränderungen

Info

Publication number: DE102022103062A1
Application number: DE102022103062.8A
Authority: DE
Inventors: Dietrich Seidel; Andreas Walter
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2022-02-09
Filing date: 2022-02-09
Publication date: 2023-08-10
Also published as: WO2023152241A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel aus der Gruppe der Anionenaustauscher, bevorzugt Colestyramin zur Versorgung und Prophylaxe von Wunden und Verletzungen, insbesondere bei Vorliegen von lokalen bakteriellen Infektionen bzw. kritischen Kolonisationen mit dem Ziel heilungsstörende bakterielle Toxine in der Wundheilung biologisch zu neutralisieren. Die Anwendung kann durch direktes Auftragen des Produktes oder in Kombination mit herkömmlichen Materialien und Verfahren der modernen und einfachen Wundversorgung erfolgen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz von Anionenaustauschern, insbesondere von Colestyramin in der Wundversorgung.
Infektionen allgemein, aber ganz besonders örtliche sowie chronisch-infizierte Wunden stellen in der Geschichte der Heilkunst seit ihrem Beginn (Hippokrates, 460-370 v. Chr.) und bis heute ein ernsthaftes medizinisches Problem dar, das auch eine gesellschaftliche Dimension erhält, wenn man bedenkt, dass alleine in Deutschland etwa 2 - 3 Millionen Menschen unter schlecht heilenden bzw. nicht heilenden Wunden leiden. Zu dem persönlichen Leid betroffener Patienten, das sich über viele Jahre erstrecken kann, sind es bemerkenswerte ca. 2 % des Gesamtgesundheitsbudgets, die in Deutschland jährlich für örtlich begrenzte Infektionen und schlecht heilende Wunden aufgebracht werden. ⁽¹⁾ In den USA beläuft sich der Aufwand hierfür auf ca. 40 Milliarden US-Dollar pro Jahr. Bei einer steigenden Lebenserwartung von ca. 2 bis 3 Monaten pro Jahr wird sich dieses Problem - ohne messbaren Fortschritt in der Behandlung - weltweit noch weiter verstärken.
Durch die typische Besiedelung grampositiver als auch gramnegativer Bakterien auf der Körperoberfläche kommt es bei Hautverletzungen und - verbrennungen zu einer kritischen Kolonisation bzw. Wundinfektion. Ursächlich spielen hierbei Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Enterokokken, MRSA, Proteus mirabilis, Klebsiellen, ß-hämolysierende Streptokokken und Pseudomonas aeruginosa eine entscheidende Rolle.
Die Wundheilung, besonders die im kutanen Bereich, zählt zu den komplexesten Vorgängen des menschlichen Körpers überhaupt. ^{(1 2,3)}
Normalerweise erfolgt die Wundheilung in geregelten Phasen, die aber vielfältig gestört und in ihrem Ablauf verzögert werden können, bis hin zur Entwicklung chronisch nicht heilender Wunden. In der ersten, der exsudativinflammatorischen Phase leitet sich der Verlauf zur Heilung oder zu einer gestörten Heilung ein. Diesem ersten Heilungsabschnitt folgen dann, wenn er erfolgreich verläuft, die proliferative Phase und später die Phase des Tissue Remodeling. ^(1,2)
Die Behandlung von tiefliegenden, aber auch von oberflächlichen, kutanen Wunden hat sich in den letzten zwei Dekaden deutlich geändert. So ist ein Austrocknen von Wunden unter der Vorstellung der Vermeidung von Infektionen überholt, da dieses zu Störungen der Gewebereparatur und somit zu einer verlangsamten Wundheilung führt. Ziel der heutigen modernen Wundtherapie ist es vielmehr, ein physiologisches Wachstums- und Heilungsmilieu im Bereich der Wunde zu garantieren, um hierdurch pathologische Wundheilungsmechanismen und -prozesse zu verhindern. ^(2,3,4)
Ein erster Schritt hierbei war die Einführung von hydroaktiven Wundauflagen zur Regulation des Feuchtigkeitshaushalts im Wundgebiet. Trotz der großen Vielfalt der zu diesem Zweck angebotenen Produkte von Wundauflagen und unterschiedlichsten Drainagen (Endosponagen) bis hin zur Vakuumbehandlung ist die Überlegenheit einzelner über andere bislang aber nicht evidenzbasiert nachgewiesen. ^(5,6) So gibt es bislang auch noch keine verbindlichen Leitlinien zur Standardisierung eines modernen Wundmanagements. Dieses erklärt sich zum Teil dadurch, dass jede Wundbehandlung ihrer Komplexität wegen grundsätzlich individualisiert zu sein hat und auf den jeweiligen Patienten anzupassen ist.
Eine Wunde ist definiert als der Verlust der Integrität dieses Organs durch exogene oder endogene Einflüsse. Abhängig von der Art der Wunde, von lokalen Wundfaktoren, von systemischen Mediatoren und zugrundeliegenden Ursachen (Art der Verletzungen, Verbrennungen, Diabetes mellitus, arterielle Verschlusskrankheit, Krampfadern, genetisch-bedingter Normabweichung, etc.), kann die Wundbehandlung einen interdisziplinären therapeutischen Ansatz zwingend erfordern.
Ist der physiologische Ablauf der Wundheilung besonders in der Phase der Exsudation und beginnenden Granulation gestört, entwickelt sich zumeist auf dem Boden einer prolongierten Entzündungsreaktion eine chronische Wunde. Das physiologische Exsudat einer Wunde ist in der Regel durch die Aktivierung von Granulozyten, Makrophagen und Fibroblasten gekennzeichnet, durch signifikant erhöhte Konzentrationen von Zytokinen bzw. Chemokinen (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α u.a.), durch Proteasen und Elastasen, sowie durch eine Steigerung der Wachstumsfaktoren (FDGF, PDGF), die zusammen für die ungestörte Proliferation von Fibroblasten zur Wundabdeckung notwendig sind. (3)
Eine mikrobielle Besiedelung der Wunde führt nachhaltig zur Störung des physiologischen Milieus und beeinflusst darüber hinaus den immunologischen Status in loco. Dieses hat zu einer immer intensiveren Anwendung von Antiseptika (Silber, Jod u. a.) sowie zu einer fast ungebremsten Verabreichung von Antibiotika bei der Wundbehandlung geführt. Es war aber zu erwarten und ist unverkennbar, dass die unkontrollierte Anwendung solcher Substanzen durch ihre Zell- und Organtoxizität auch zu erheblichen medizinischen Problemen ^(7,8) und vor allem zur Entwicklung multiresistenter Bakterienstämme (MRSA, ORSA oder VRE) führt. Darüber hinaus provozieren die erforderlich hohen Gewebespiegel solcher Substanzen häufig unerwünschte Wirkungen bis hin zu schweren Allergien zur Zelltoxizität und schweren Organschäden. ^(9,10) So besteht heute ein allgemeiner Konsens darüber, dass die Wirksamkeit dieser Substanzen nur dann aufrechterhalten bleiben kann, wenn deren medizinischer Einsatz sensibel kontrolliert und nicht langfristig oder nur ausnahmsweise prophylaktisch betrieben wird.
Von überragender pathophysiologischer Bedeutung bei der Entwicklung chronisch infizierter und schlecht heilender Wunden, seien sie oberflächlich, tief oder im abgekapselten Fokus gelegen, sind zumeist nicht die Bakterien selbst, sondern vielmehr deren Toxine, die durch Abtötung der Bakterien entstehen und negative bis schwere lokale sowie systematische Reaktionen auslösen können. In Abhängigkeit vom Immunstatus des Patienten und der Konzentration der Bakterientoxine üben diese nicht nur einen negativen Einfluss auf die Wundheilung selbst aus, sondern verstärken die lokalen Entzündungsprozesse und können sich im gesamten Organismus ausbreiten, was oft sehr schnell über ein Organversagen, zu einem Multiorganversagen bis hin zum septischen Schock führen kann. An dieser Komplikation sterben auch heute noch nahezu 50 % aller betroffener Patienten. ⁽¹¹⁾ Bereits 100 ng eines bakteriellen Toxins können beim Menschen erhebliche Wirkungen zeigen, wenige Mikrogramm können dessen Tod herbeiführen; es handelt sich um die toxischsten biologischen Substanzen für den Menschen überhaupt.
In loco führt die Anwesenheit von bakteriellen Toxinen (wie Lipopolysaccharide [LPS] gramnegativer Bakterien und/oder Lipoteichonsäuren [LTA] grampositiver Bakterien, meist in Kombination) neben der Aktivierung der Gerinnungskaskade, der Beeinträchtigung der Fibrinolyse auch zur Freisetzung von lysosomalen Enzymen und von Peroxid-Radikalen. Dies resultiert in einer massiven Verschiebung des Mediatoren-Gleichgewichts im Wundexsudat. In den komplexen Entzündungsvorgängen und Reparationsprozessen kommt den Zytokinen, den Immunmodelatoren und den Wachstumsfaktoren gemeinsam und in ihrer Wechselwirkung eine bedeutende regulative Funktion zu. Erhöhte Konzentrationen an Bakterientoxinen führen zur Aktivierung von Monozyten, Endothelzellen und neutrophilen Granulozyten. In der Folge kommt es zu einer vermehrten Expression von proinflammatorischen und immunmodulatorischen Zytokinen (IL-1 β, TNF-α), weiterer Entzündungsmediatoren (Histamin, Kininen, Stickstoffoxiden) und zu einem Apoptose-Ungleichgewicht zugunsten der Apoptose-fördernden Mitglieder der Bcl-2 Gruppe. ^(2,3,12), sowie zu profunden Verschiebungen im Komplementsystem und in der Gerinnungskaskade. Dieses erklärt die negative Wirkung von Bakterientoxinen auf das Wundwachstum von Fibroblasten, auf die Reduktion der Blutzufuhr und damit auf die Negativbilanz der Sauerstoffversorgung der infizierten Wunde. ⁽²,³⁾
Die Besiedelung einer Wunde besonders mit Problemerregern verzögert also nicht nur die Wundheilung durch die direkten Folgen wie Abszessbildung oder Gewebsnekrose, sondern und besonders auch durch die Freisetzung von LPS und LTA - u.a. als Folge der antibakteriellen und bakteriziden Therapie - den gesamten Heilungsverlauf und löst vielfältige Komplikationen aus.
Um das therapeutische Ziel - die pathologisch wirksame Konzentration an bakteriellen Toxinen im Wundgebiet zu minimieren - gab es in der Strategie des modernen Wundmanagements bislang kaum wirksame therapeutische Ansatzpunkte. Auch eine Renaissance alter Verfahren wie der Einsatz von Silberionen, Behandlung mit Maden, Behandlung mit Bienenhonig, Auflagen mit Aktivkohle usw. einzeln oder in Kombination auch mit modernen Antibiotika ist ohne nachweisbaren Nutzen hinsichtlich der Reduktion der pathologisch wirksamen Konzentration an bakteriellen Toxinen im Wundbereich geblieben.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe war es daher, die Konzentration von Bakterientoxinen lokal durch geeignete Materialien nachhaltig zu reduzieren bzw. die Bakterientoxine unschädlich zu machen, ohne gleichzeitig das physiologische Milieu der Wunde, d.h. die natürlichen Konzentrationsverhältnisse der biologischen Mediatoren im Wundexsudat negativ zu beeinflussen oder deren Wirkung durch übermäßigen Flüssigkeitsentzug zu stören und damit der Wundheilung entgegenzuwirken. Es war ebenfalls die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, technisch einfach, effektiv und kostengünstig die Bakterientoxine von Beginn der Infektion bzw. einer kritischen bakteriellen Kolonisation an zu binden und dadurch unschädlich zu machen, ohne das physiologische Wundmilieu nachhaltig zu ändern. Es war ferner das Ziel die, im Rahmen einer eventuellen, gleichzeitigen Antibiose immer zu erwartenden unerwünschten negativen Effekte aufgrund der vermehrten Freisetzung der Bakterientoxine beim Abtöten der Bakterien zu minimieren.
Obgleich das erfindungsgemäß zur Lösung dieser Aufgaben eingesetzte Mittel hauptsächlich auf die örtliche Behandlung und Infektionsprophylaxe bei Hautwunden oder anfälliger Hautbereiche (z.B. bei Neurodermitis, Psoriasis, Akne) zielt, gilt dies gleichermaßen für dessen Anwendung in jeglichen infizierten Wundgebieten bis hin zu Abszessen in Körperhöhlen (Peritonitis, Pleuraempyem u. a.), Organen (z.B. Leberabszess), im Knochengewebe (z.B. Osteomyelitis) oder auch Behandlung und Prophylaxe von Implantat-Infektionen soweit eine Einbringung des Mittels an den gewünschten Wirkort möglich und medizinisch sinnvoll ist.
Die WO2017/174796 beschreibt bereits Ansätze, Bakterientoxin-bindende Materialien als Bestandteile von Wundverbänden einzusetzen, um dadurch eine Verbesserung der Wundheilung zu erreichen. Hierbei werden jedoch aufwändig herzustellende Wundauflagematerialien präferiert, die sich bisher aus Gründen der Materialkosten, weder wirtschaftlich noch klinisch verwirklichen ließen.
Es besteht daher nach wie vor ein Bedürfnis, die Versorgung kleinerer und oberflächlicher, ebenso wie großflächiger oder tiefer Wunden zu verbessern, und hierzu leicht anwendbare, effektive und kostengünstige Mittel bereitzustellen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung eines Mittels, welches mit Eigenschaften ausgestattet ist, die aus der Technik der Chromatographie bekannt sind und welches geeignet ist, in der Behandlung von Hautwunden oder Verletzungen durch Adsorption und ggf. Elimination von bakteriellen Toxinen therapeutisch zu wirken. Dies betrifft die Versorgung von Wunden und Verletzungen aller Art, sowohl zur Prävention als auch zur Behandlung von schädlichen Auswirkungen lokaler bakterieller Infektionen. Erfindungsgemäß weisen Materialien mit der geforderten Charakteristik Anionenaustauschergruppierungen auf, die dazu geeignet sind, bakterielle Toxine, insbesondere Lipopolysacharide und Lipoteichonsäuren (LPS und LTA) ionisch/physikalisch zu binden und dadurch biologisch zu neutralisieren. Das erfindungsgemäße Mittel umfasst einen oder mehrere derartige Anionenaustauscher als Wirkstoff.
Bevorzugt handelt es sich bei den erfindungsgemäß eingesetzten Anionenaustauschern um polykationische Moleküle. Diese weisen Polykationenketten auf, welche synthetischer, halbsynthetischer oder natürlicher Art sind, wobei auch Mischformern derselben geeignet sind. Die Polykationenketten liegen in linearer oder verzweigter Form vor.
Bevorzugte kationische Gruppen der Polykationenketten sind tertiäre Aminogruppen oder/und insbesondere quartäre Ammoniumgruppen. Insbesondere handelt es sich dabei um Dialkylaminoalkyl- oder Trialkylammoniumalkyl-, Dialkylaminoaryl- oder Trialkylammoniumaryl-, Diarylaminoalkyl- oder Triarylammoniumalkyl-, Diarylaminoaryl- oder Triarylammoniumaryl-Reste.
Eine bevorzugte Anionenaustauschergruppierung enthält Trimethylbenzylammonium-Reste. Eine entsprechende beispielhafte und erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung, welche als Anionenaustauschergruppierung verwendet werden kann, ist Colestyramin (Poly(trimethylammoniomethylstyrolchlorid-co-divinylbenzol)). Ferner ist die ebenfalls wegen ihrer Anionenaustauscher-Wirkung bereits pharmazeutisch eingesetzte Substanz Colesevelam im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein geeigneter Wirkstoff.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, dass der Anionenaustauscher als Puder, Pulver oder Granulat vorliegt oder zu einem Puder, Pulver oder Granulat für die Einbringung in das Mittel verarbeitet wird.
Bei dem hier beschriebenen Mittel bzw. dem darin enthaltenen Wirkstoff handelt es sich bevorzugt um den Ionenaustauscher Colestyramin. Die Wirkung von Colestyramin basiert auf einer ionischen Bindung des Lipidanteils toxischer Bakterienbestandteile (LPS, LTA). Es handelt sich um einen Ionenaustauscher-Harz in Form kleiner Partikel. Im Handel sind Produkte unterschiedlicher Partikel-Durchmesser bis hin zum Nanometerbereich verfügbar.
Colestyramin ist nicht löslich, nicht resorbierbar, es wird im Körper nicht verstoffwechselt oder gespeichert. Als Grundsubstanz ist es kostengünstig für den Gesundheitsmarkt herzustellen.
Es handelt sich bei Colestyramin - nach der Definition seiner Verwendung - um ein Medizinprodukt und nicht um ein Medikament. Es wird in der Gastroenterologie seit Dekaden als Adsorptionsmittel von Gallensäuren aus dem Magen-Darm-Trakt eingesetzt. Unerwünschte Wirkungen, die sich aus dem Wirkmodus des Colestyramins ergeben, sind auch bei hoher Dosierung und Langzeitanwendung nicht bekannt. Vielmehr lassen sich die beschriebenen unerwünschten Wirkungen der oralen Anwendung bei hoher Dosierung direkt auf die Senkung der Gallensalze zurückführen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte festgestellt werden, dass das Aufbringen des erfindungsgemäßen Mittels in Form einer, vorzugsweise deckenden Schicht auf die zu behandelnde Hautstelle äußerst positive Effekte auf die Heilung einer Wunde oder Läsion hat. So konnten im Rahmen der entsprechenden klinischen Untersuchungen mithilfe der Verwendung von erfindungsgemäßen Anionenaustauschermaterialien nicht nur chronische Wunden einer vollständigen Abheilung zugeführt werden, sondern auch tiefe, akute Wunden ungestört durch negative Effekte von Bakterientoxinen innerhalb kürzester Zeit abheilen. Diese beschleunigte Heilungstendenz konnte beim Menschen ebenso wie beim Tier in Therapieversuchen beobachtet werden, weshalb sowohl die human-medizinische als auch die veterinär-medizinische Verwendung Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Das bei der erfindungsgemäßen Behandlung von infizierten, kritisch kolonisierten Wunden chromatographisch wirksame Anionenaustauschermaterial und insbesondere Colestyramin verhindert oder verringert zum einen negative Einflüsse dieser Toxine, wie sie oben dargestellt sind. Durch die adsorptive Bindung und damit letztliche Entfernung insbesondere der Endotoxine von gramnegativen Bakterien, der Lipopolysaccharide LPS, und auch der Toxine von grampositiven Bakterien, der Lipoteichonsäuren LTA, aus dem Wundmilieu wird es ermöglicht, im Bereich der Wunde eine erhebliche Verbesserung der pathophysiologischen Umstände herbeizuführen, sodass die natürliche Wundheilung weitestgehend ungehindert ablaufen kann.
Ferner wurde festgestellt, dass durch die Applikation von Anionenaustauschern, insbesondere von Colestyramin, zwar eine biologische Neutralisation und Entfernung der schädlichen bakteriellen Toxine in äußerst effektiver Weise ermöglicht wird, dagegen aber das physiologische Milieu der Wunde insbesondere im Hinblicke auf die Konzentrationsverhältnisse der biologischen Mediatoren im Wundexsudat kaum negativ beeinflusst wird.
Überraschenderweise konnte im Rahmen der vorliegenden Erfindung festgestellt werden, dass die Wundheilung durch die klinische Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels sehr positiv beeinflusst wird, auch wenn keine antimikrobiellen Substanzen zur Anwendung kommen. Ganz im Gegenteil zu der bisher überwiegend angewandten antiseptischen Behandlung von infizierten Wunden kann nämlich durch Maßnahmen der vorliegenden Erfindung vermieden werden, dass der Heilungsprozess durch die vermehrte Freisetzung von bakteriellen Toxinen in der Folge einer antiseptischen Behandlung und/oder Antibiose negativ beeinflusst wird. Soweit es dennoch angezeigt erscheint, Antibiotika systemisch einzusetzen, kann bei Verwendung des erfindungsgemäßen Mittels vermieden werden, dass eine massive, lokale Freisetzung von bakteriellen Toxinen zum Übertritt dieser Toxine in den Blutstrom und damit in den gesamten Körper des Patienten führt, was die bekannte Folgekaskade auslöst, die über Aktivierung von Mediatoren teilweise autoimmun-destruktiv voranschreitet und in schwerwiegenden Fällen sogar zu septischen Erscheinungsformen bis hin zum septischen Schock und Tod des Patienten führen kann.
Das feuchte Wundmilieu, welches bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Colestyramin aufgrund der gewählten Formulierung vorzugsweise erhalten bleibt, ermöglicht einen guten Kontakt zwischen dem Wundsekret und den Toxinbindungsstellen und garantiert so die höchste Effektivität der Behandlung.
Wie oben bereits erwähnt, können neben oberflächlichen auch tiefliegende Wunden, Wundhöhlen und Infektionen (z.B. postoperativ) sowie auch Abszesshöhlen und Empyeme für eine Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel geeignet sein. Bei derartigen Wundverhältnissen kann das erfindungsgemäße Mittel auf oder in die Wunde, Höhle oder Region auf oder eingebracht werden. Wesentlich ist, wie auch bei der Behandlung der oberflächlichen Wunden, dass die bakteriellen Toxine gebunden werden, sich nicht im Wundmilieu verteilen und nicht in die Blutbahn gelangen.
Der Wirkstoff des erfindungsgemäßen Mittels kann, insbesondere bei Vorliegen des Anionenaustauschers als Puder oder feines Pulver, pur auf die zu behandelnde Stelle aufgetragen werden. In dieser Ausführungsform besteht das erfindungsgemäße Mittel lediglich aus dem einen oder den mehreren Anionenaustauschern, es sind keine Träger- oder Hilfsstoffe vorhanden. In einer anderen Ausführungsform, die für viele Anwendungen als bevorzugt anzusehen ist, liegt der Wirkstoff in flüssiger bis halbfester oder fester Träger-Basis (z.B. in Form von Suspension, Gel, Creme, Lotion, Salbe, Paste, Spray/Haftspray, Puder usw.) vor. Bei dieser Träger-Basis handelt es sich um eine pharmazeutisch oder galenisch annehmbare Basis. Derartige Basis-Produkte für beliebige Darreichungsformen sind dem Fachmann bekannt.
Das erfindungsgemäße Mittel kann direkt auf die Wunde aufgetragen werden oder vorab in Materialien des modernen Wundmanagements (z.B. Hydrofaser, Schaumverband, Alginat usw.) eingefügt werden. Ferner kann das zu behandelnde Areal nach Auftragen das erfindungsgemäße Mittel durch Darüberlegen und ggf. Fixieren eines üblichen Wundverbands geschützt werden. Es kann sich hierbei um eine Kompresse, ein Pflaster oder ein beliebiges anderes Verbandsmaterial handeln. Ein solcher Wundverband kann vor Verschmutzung, mechanische Beeinträchtigung oder auch vor Austrocknung oder unerwünschtes Nässen oder dergleichen schützen. Geeignete Materialien sind dem Fachmann bekannt.
Die Konzentration des erfindungsgemäßen Wirkstoffs (bevorzugt Colestyramin) in der Träger-Basis ergibt sich aus der klinischen Erfahrung in der jeweiligen Anwendungsform. In bevorzugten, aber nicht beschränkenden Ausgestaltungen der Erfindung enthält das Mittel den Wirkstoff in einer Träger-Basis bei einer Konzentration von 0,5 bis 20 %, wobei je nach Applikationsform auch andere Konzentrationen indiziert sein können. Stärker bevorzugt sind Konzentrationen von 1 bis 15%, 2 bis 10% und insbesondere 3 bis 8%, insbesondere für Gele, Cremes, Lotionen und Salben. Wie oben bereits erwähnt, kann der Wirkstoff auch pur angewendet werden, sodass sich eine 100%-ige Wirkstoffkonzentration ergibt. Bei Anwendung als Puder oder Paste mit entsprechenden Trägerstoffen, die dann ebenfalls unter die Definition der geeigneten Träger-Basis fallen, können ebenfalls hohe Konzentrationen von Wirkstoff vorliegen, beispielsweise bis zu 95%, 90%, 80%, 75%, 50%, oder es können auch bei diesen Darreichungsformen die obigen Konzentrationen von 0,5 bis 20% geeignet sein. Wie oben bereits erwähnt, kann der Wirkstoff auch pur angewendet werden, sodass sich eine 100%-ige Wirkstoffkonzentration ergibt.
Schließlich ist es auch denkbar, insbesondere zur Infektionsprophylaxe das Mittel in Form eines Duschgels, Shampoos oder eines anderen Körperreinigungs- oder Körperpflegeprodukts auszugestalten. Zu diesem Zweck werden geeignete Substanzen, wie waschaktive Substanzen in die Formulierung des erfindungsgemäßen Mittels eingeschlossen.
Für die Anwendung als Gel können geeignete, dem Fachmann bekannte Geliermittel oder Geliermittelmischungen verwendet werden. Die Gelbasis kann z.B. Substanzen insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Alginaten, Hyaluronsäure und Hyaluronaten, Polyacrylsäure wie z.B. Carbopol® Polymere, Propylenglykol, Carboxymethylcellulose, Tragantgummi, Siliciumdioxid, Gelatine, Methylcellulose, Poloxameren oder Povidon enthalten. Es kann auch wünschenswert sein, eine kommerziell erhältliche Gelbasis einzusetzen. Insbesondere sind Gelbasen geeignet, welche zumindest temporär eine Schicht auf der Wunde oder der Haut bilden. Weitere geeignete Gelbasen sind Hydrogele aus Wasser und einem wasserunlöslichen Polymer, oder solche auf Kolloid/Sol-Basis.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird das erfindungsgemäße Mittel in ein feuchtigkeits- bzw. flüssigkeitsdurchlässiges Behältnis mit geeigneten Dimensionen eingebracht, welches zur Auflage auf das zu behandelnde Areal geeignet ist. Als Behältnis kann ein Beutel, ein Kissen oder eine Tasche/Bag, ein auf einem Pflaster fixiertes Kissen oder ähnliche Produkte dienen. Im Rahmen dieser Ausgestaltung der Erfindung wird das erfindungsgemäße Mittel nicht direkt auf die Wunde oder Läsion aufgebracht, vielmehr befindet sich der Wirkstoff im Behältnis aufgrund der Feuchtigkeitsdurchlässigkeit in einem Austausch mit der Wunde/dem Wundsekret und kann auch in dieser Ausgestaltung Bakterien-Toxine mit hoher Effektivität binden.
Das erfindungsgemäße Mittel kann falls gewünscht einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten. Derartige Wirkstoffe können bevorzugt ausgewählt sein aus der Gruppe umfassend Analgetika, Antiphlogistika, Antiseptika, Antibiotika, Antimykotika, Antiallergika und antiviraler Substanzen. Auch Mischungen dieser Substanzen sowie weitere unterstützende Substanzen können dem erfindungsgemäßen Mittel zugesetzt werden. Beispielhaft und als erfindungsgemäß bevorzugt können genannt werden: Silberionen, Zinkoxid, Povidon-Iod, Aktivkohle, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Dexpanthenol und Mischungen zweier oder mehrerer dieser Substanzen. Die Formulierung eines erfindungsgemäßen Mittels entspricht auch in diesem Fall den obigen Möglichkeiten. Das Mittel kann also wiederum je nach weiterem Wirkstoff und seinen Eigenschaften pur, also unverdünnt und ohne Träger- oder Hilfsstoffe eingesetzt werden. Alternativ können die anderen Darreichungsformen unter Verwendung geeigneter Trägerbasen und Zusatzstoffe wie oben erläutert eingesetzt werden. Insbesondere können auch geeignete Konservierungsmittel zugesetzt sein.
Das erfindungsgemäß bevorzugt als Wirkstoff eingesetzte Colestyramin kann aufgrund seiner guten Bindungseigenschaften für LPS und LTA überraschend gut in Kombination mit Antibiotika oder anderen bakteriziden Wirkstoffen eingesetzt werden, ohne dass die damit einhergehende, vermehrte Freisetzung von Toxinen unerwünschte Wirkungen verursacht. Somit kann eine Therapie mit Antibiotika (systemisch oder lokal) oder anderen bakteriziden Mitteln durch das erfindungsgemäße Mittel unterstützt und damit die Wundheilung deutlich verbessert werden.
Das erfindungsmäßige Mittel dient zur Verwendung bei der Prävention einer Infektion akuter Wunden sowie der beschleunigten Wundheilung chronischer, oberflächlicher und tiefliegender Wunden mit kritischer bakterieller Kolonisierung bzw. Infektion. Entsprechende Behandlungsoptionen bestehen insbesondere für Dermatitiden allgemein, die Neurodermitis, Hauteffloreszenzen, Verbrennungen, Follikulitiden, Furunkel, Karbunkel, Akne, Dekubitus, subkutane und tieferliegende Infektionen, Abszesse und Empyeme u.a.
Die Behandlung kann im Rahmen der Erfindung sowohl akut als auch zur Infektionsprophylaxe, das Letztere insbesondere bei Verbrennungen, Dekubitus, Ulcus cruris und Neurodermitis erfolgen. Das erfindungsgemäße Mittel bietet auch gute Behandlungserfolge bei offenen Beinen (Ulkus cruris), Dekubitus und anderen chronischen Wunden, insbesondere bedingt durch Diabetes mellitus, arterielle Verschlusskrankheit und Krampfadern sowie zu deren Vorbeugung, sobald sich erste Läsionen zeigen.
Die Erfindung stellt ein völlig neues und kostengünstiges Konzept zur Wundbehandlung dar, welches sich bereits in der Anwendung an ausgewählten Patienten als äußerst effektiv erwiesen hat.
Neben dem erfindungsgemäßen Mittel sind auch Kombinationen mit anderen Anionenaustauschern als Wirkstoff, als auch mit anderen im Wundmanagement bekannten Mitteln und Produkten Gegenstand der Erfindung.
Die Erfindung wir durch die folgenden Beispiele und Behandlungsberichte veranschaulicht.
Beispiele
Beispiel 1: In vitro Adsorption und Elimination von LPS und LTA aus einem simulierten Wundexsudat in Gegenwart von Zytokinen und einem Wachstumsfaktor
Vergleich von Colestyramin mit einem anderen Anionenaustauscher
Das simulierte Wundexsudat bestand aus Humanalbumin (2 Gewichtsprozent), Calciumchlorid (0.02 M), Natriumchlorid (0.4 M) und Trimethylamin (0.08 M), gelöst in destilliertem Wasser. Der pH-Wert wurde auf pH 7.5 eingestellt.
Zu dem simulierten Wundexsudat wurden folgende bakteriellen Toxine, humane Zytokine und ein repräsentativer Wachstumsfaktor hinzugefügt:

A. Lipopolysaccharide (LPS, 2 EU/mL, E.coli 055: B5 Endotoxin; Fa. BioWhitaker)
B. Lipoteichonsäuren (LTA, 1 µg/mL, Streptococcus pyogenes; Fa. Sigma Aldrich)
C. Rekombinanter humaner Tumor-Nekrose-Faktor alpha (rh TNF-α, 10 pg/ml; Fa. Biomol)
D. Recombinantes humanes Interleukin-6 (rh IL-6, 50 pg/mL; Fa. Biomol)
E. Rekombinanter humaner Platelet-Derived-Growth-Factor A (rhPDGF A; 50 ng/ml; Fa. Biomol)

Ein Aliquot (5mL) des simulierten bzw. mit bakteriellen Toxinen und humanen Zytokinen sowie mit einem Wachstumsfaktor versetzten Wundexsudats wurde mit jeweils 100 mg der nachstehend aufgeführten Adsorbentien versetzt, für 4 Stunden bei 37°C inkubiert und danach bei 1000g abzentrifugiert.
Verwendete Adsorbentien:

1. Colestyramin (Quantalan, Bristol Meyer Squibb)
2. DEAE-modifizierte Polyamid-Hohlfaser (entsprechend DE 10258944 A1 ; B. Braun Melsungen AG)

Die dem simulierten Wundexsudat hinzugefügten Stoffe (A-E) haben folgende Molekulargewichte: A und B) gemeinsame Lipid A Untereinheit ~ 2000 Dalton; C) ~ 50000 Dalton; D) ~ 25000 Dalton; E) ~ 30000 Dalton.
Bestimmungsmethoden:
LPS wurde mit Hilfe des chromogenen kinetischen Limulus-Amoebocyten-Lysat Tests (LAL-QCL, Fa. Cambrex) bestimmt.
Der Nachweis von LTA wurde indirekt mit Hilfe eines Vollblut-Stimulationstests durchgeführt. Hierzu wurde frisch gewonnenes heparinisiertes Vollblut eines gesunden Spenders mit dem unbehandelten bzw. behandelten präpariertem Wundexsudat im Verhältnis 6/1 (v/v) versetzt und für 24 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wurde nach Zentrifugation (3000 g für 10 min.) und Gewinnung der entsprechenden Plasmafraktion, die durch die LTA stimulierte Interleukin-6 (IL-6) Biosyntheserate bestimmt. Rekombinantes humanes Interleukin-6 (IL-6) und rh PDGF-A wurde mit Hilfe eines entsprechenden ELISA-Tests (Fa.Biomol GmbH) quantifiziert.
Die Konzentration des rekombinanten humanen TNF-α wurde über einen EIA-Kit (Fa. Biomol GmbH) bestimmt.
Ergebnisse:
Nach Inkubation mit dem präparierten Wundexsudat und Entfernung der verwendeten Adsorbentien durch Zentrifugation, wurde in dem jeweiligen Überstand die prozentuale Abreicherung (Eliminationsrate) der zugefügten Komponenten (A-E, d.h. bakterielle Toxine, Zytokine und Wachstumsfaktor) bestimmt.
Es ergaben sich folgende Eliminationsraten [%]:

Adsorber

1 2

LPS 95 85

LTA 95 90

TNF 10 70

IL-6 10 80

PDGF-A 5 80
Das Beispiel zeigt für Colestyramin eine mit für LPS/LTA-Adsorption bekannten Materialien gleichwertig hohe Effektivität. Andere Substanzen, wie Zytokine und Wachstumsfaktoren werden dagegen nicht in wesentlichen Mengen gebunden, sodass die physiologischen Mediatoren der Wundheilung nahezu unbeeinträchtigt bleiben.
Beispiel 2: Therapieberichte aus der Klinischen Anwendung:
Patient 1 stellt sich mit Zustand nach offener Bauchbehandlung mit Abheilung und verbleibender Narbe von ca. 8x12 cm vor.
Nach Beginn einer Tumortherapie kommt es erneut zu schweren Ulzerationen (1A, s. schwarze Umrandung). Daraufhin erfolgte der Beginn einer Behandlung mit einem erfindungsgemäßen Gel (6% Colestyramin in Gelgrundlage (aqua, propylenglycol, panthenol, sodium carbomer, sodium hydroxid, phenoxyethanol, ethylhexylglycerin, sodium hyaluronat)), das in einer dünnen Schicht (ca. 1mm) der Wunde aufgebracht wurde.
Nach 2 Wochen zeigt sich ein deutlicher Rückgang der Entzündungszeichen sowie eine sichtbare Verkleinerung der Wundfläche (1B, s. schwarze Umrandung).
Nach weiteren 4 Wochen der Behandlung ergab sich ein vollständiger Wundverschluss - trotz fortgeführter Tumortherapie (1C).
Patientin 2 leidet an einem lokal fortgeschrittenen Mammakarzinom. Unter Bestrahlung entwickelte sich eine ausgeprägte Dermatitis (2A, s. schwarze Umrandung). Seit Monaten in spezialisierter Wundbehandlung., klagt die Patientin dennoch über ausgeprägte brennende Schmerzen.
Daraufhin Beginn einer Behandlung mit Gel (6% Colestyramin in einer Gelbasis (aqua, propylenglycol, panthenol, sodium carbomer, sodium hydroxid, phenoxyethanol, ethylhexylglycerin, sodium hyaluronat)), das in einer dünnen Schicht (ca. 1mm) der Wunde aufgebracht wurde. Nach 2 Wochen zeigt sich ein deutlicher Rückgang der Entzündungszeichen und der Beschwerdesymptomatik (2B).
Nach weiteren 4 Wochen der Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Colestyramin-Gel zeigt sich ein weiterer Rückgang der Entzündungszeichen (2C), die Patientin ist annähernd beschwerdefrei.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 2017/174796 [0017]
DE 10258944 A1 [0049]

Claims

Mittel zur Verwendung in der Behandlung von Wunden oder Läsionen der Haut und/oder darunterliegender Gewebe. Insbesondere zur Prävention und/oder Behandlung von schädlichen Auswirkungen bei lokalen bakteriellen Infektionen oder kritischen Kolonisierungen im Wund- oder Läsionsbereich, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff einen Anionenaustauscher umfasst, der geeignet ist bakterielle Toxine zu binden und dadurch biologisch zu neutralisieren.
Mittel zur Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Anionenaustauscher Polykationenketten aufweist, wobei die Polykationenketten synthetische oder/und halbsynthetische oder/und natürliche Polykationenketten umfassen, welche in linearer oder verzweigter Form vorliegen.
Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff Colestyramin oder/und Colesevelam, bevorzugt Colestyramin enthält.
Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff als Rohsubstanz oder in einer galenisch annehmbaren Basis in flüssiger bis halbfester oder fester Form, insbesondere als Suspension, Gel, Creme, Lotion, Salbe, Paste, Spray/Haftspray oder Puder vorgelegt wird.
Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es direkt auf die infizierte oder entzündliche Region aufgetragen oder aufgelegt wird oder in einem feuchtigkeits- bzw. flüssigkeitsdurchlässigem Behältnis, zum Beispiel einem Beutel, Kissen oder einer Tasche eingebracht wird.
Mittel zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer üblichen Wundauflage integriert vorliegt.
Mittel zur Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in eine auf der Wunde oder Haut bildende Haftschicht eingebunden ist.
Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass es neben dem Anionenaustauscher einen oder mehrere weitere Wirkstoffe in Kombination enthält.
Mittel zur Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in der Kombination ein oder mehrere weitere Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika, Analgetika, Antiphlogistika, Antiseptika, Antimykotika, Antiallergika, antiviralen Substanzen, Silberionen, Zinkoxid, Povidon-Iod, Aktivkohle, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Lokalanästhetika, Dexpanthenol und Mischungen hiervon ausgewählt sind
Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der zu behandelnden Wunde oder Läsion um eine oberflächliche oder tiefe Wunde, eine offene, infizierte akute oder chronische Wunde, eine subkutane Infektion, eine tiefliegende infizierte Region, ggfs. auch nach Implantation eines Fremdkörpers, eine Hauteffloreszenz, eine Verbrennung, eine Follikulititis, ein Furunkel, Akne, eine Dermatitis, eine Neurodermitis oder ein Dekubitus handelt.
Mittel zur Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es bei besonderer genetischer Disposition, sowie bei Disposition zu Neurodermitis, bei Verbrennungen oder Dekubitus so auch zur prophylaktischen Anwendung eingesetzt wird, um einer kritischen Kolonisation bzw. bakteriellen Infektion vorzubeugen.