CN103142463A - 眼用药物组合物,其制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种眼用药物组合物、其制备方法及应用。该眼用药物组合物按重量百分含量计包括：0.1％-1.0％的加替沙星、0.1％-5.0％的凝胶基质、0.5％-8％的渗透压调节剂、0.01％-0.03％的抑菌剂、0.02％-0.5％的金属螯合剂、1％-10％的包合剂、90％-98％的注射用水，以及适量的pH调节剂。其通过加入凝胶基质，能够有效延长眼用药物组合物在眼部的滞留时间，使药物有足够的时间通过角膜达到眼内发挥作用，从而提高生物利用度，减少使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。同时，通过加入适量的金属螯合剂作为稳定剂，协同加入适量的包合剂，成功的解决了加替沙星含水制剂稳定性差的问题。

Description

眼用药物组合物,其制备方法及应用

技术领域

本发明涉及一种眼用药领域，具体涉及一种眼用药物组合物、其制备方法及应用。

背景技术

加替沙星(Gatifloxacin)是第四代氟喹诺酮类药物，化学名为(±)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。因其通过8位引入甲氧基，有效降低了喹诺酮类药物常见的光毒性和细胞毒性；并具有广谱抗革兰阴性菌、阳性菌活性、非典型致病原和厌氧菌的抗菌性；在体内具有作用时间较长、组织转运较好、生物利用度高等药代动力学性质，广泛应用于呼吸道感染、泌尿系统、外科、皮肤科、妇科等。

0.3％加替沙星滴眼液于2004年3月获美国FDA批准在美国上市，其规格为0.3％，商品名ZYMAR，是第一种进入市场用于治疗眼部感染的第四代氟喹诺酮类药物，主要用于敏感菌株引起的细菌性结膜炎，又于同年7月在日本批准上市。

2010年5月美国FDA批准0.5％加替沙星滴眼液在美国上市销售，商品名为ZYMAXID，规格为0.5％，为目前市场上浓度最高的加替沙星滴眼液，相比0.3％的加替沙星滴眼液减少了用药频率，增加了疗效。

由于加替沙星抗菌谱广，抗菌活性强，临床疗效确切，是一种安全有效的抗生素，作为眼科用药，具有可观的疗效。

但是，目前已有的加替沙星滴眼液仍然存在一些不足，例如：

(1)、加替沙星的稳定性差，尤其是其含水制剂的稳定性更差，在受到温度与光照的影响时，其稳定性差表现的更为显著。

(2)、根据眼部药代动力学研究表明，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，只有1％-10％的药物透过角膜到达眼内发挥作用，生物利用度不到10％，大约90％的药物随着泪液通过鼻泪管进入鼻腔和消化道最终进入被全身稀释，所以简单的通过增加给药次数来提高生物利用度，容易增加诱发不良反应和引发毒性的风险，并且频繁的给药给患者使用带来不便，降低患者的顺应性，最终影响治疗效果。

此外，相关报道指出加替沙星眼用凝胶制备过程中，大多数采用表面活性剂，而抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须通过增加用量或使用次数来达到治疗效果。抑菌剂在表面活性剂溶液中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。但是所有抑菌剂都具有一定毒性，制剂中抑菌剂的量应为最低有效量。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种药物组合物，以提高加替沙星的用药稳定性、提高生物利用度。

为此，在本发明的一种实施方式中，提供了一种眼用药物组合物，该眼用药物组合物按重量百分含量计包括：0.1％-1.0％的加替沙星、0.1％-5.0％的凝胶基质、0.5％-8％的渗透压调节剂、0.01％-0.03％的抑菌剂、0.02％-0.5％的金属螯合剂、1％-10％的包合剂、90％-98％的注射用水，以及适量的pH调节剂。

本申请所提供的眼用药物组合物，通过加入凝胶基质，能够有效延长眼用药物组合物的在眼部滞留时间，使药物有足够的时间通过角膜到达眼内发挥作用，从而提高生物利用度，减少使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。同时，通过加入适量的金属螯合剂作为稳定剂，协同加入适量的包合剂，成功的解决了加替沙星含水制剂稳定性差的问题。

在本发明的一种优选的实施方式中，上述眼用药物组合物中凝胶基质包括至少两种不同水溶性的凝胶基质。通过采用两种或两种以上不同水溶性凝胶基质的协同制备形成的眼用药物组合物，能够更加有效地延长药物在眼部滞留时间，使药物有足够的时间通过角膜达到眼内发挥作用，从而提高生物利用度减少使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。

在本发明中所使用的凝胶基质包括但不限于卡波姆、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆、壳聚糖和海藻酸钠中一种或多种混合物，优选采用卡波姆、玻璃酸钠、泊洛沙姆与壳聚糖一种或多种混合物，更优选采用卡波姆与玻璃酸钠的混合物，其重量比例为1∶10-10∶1，优选5∶1-8∶1。

适宜浓度的卡波姆溶液在常温状态下为流动性较好的澄清透明液体，溶液粘度大，为凝胶状结构，可显著的增加眼用凝胶的滞留时间，提高生物利用度，同时卡波姆所形成的凝胶结构有一定的缓释作用，可延缓药物释放；玻璃酸钠主要增加眼用凝胶的生物粘附性，可能延长眼用凝胶在眼部的滞留时间。

在本发明所使用的渗透压调节剂包括但不限于氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘油和甘露醇中一种或多种混合物。其中优选氯化钠、葡萄糖，更优选为氯化钠。

在本发明中所使用的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、三乙醇胺一种或二种混合物，优选为三乙醇胺。调节pH至6.5-7.5。

在本发明中所使用的抑菌剂包括但不限于羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇和硫柳汞一种或多种混合物。优选为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯一种或多种混合物，更优选为羟苯乙酯。

在本发明中所使用的稳定剂为金属螯合剂，其包括但不限于依地酸、依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸、苹果酸、酒石酸和色氨酸中的一种或多种混合物，优选为依地酸钙钠和/或依地酸二钠，更优选为依地酸二钠。依地酸二钠通过络合C_a ²⁺能够松弛眼部的紧密层和上皮细胞层，从而增加药物的转运。

在本发明中所使用的包合剂包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精和γ-环糊精中的一种或多种混合物，优选为羟丙基-β-环糊精和/或羟乙基-β-环糊精，更优选为羟丙基-β-环糊精。

本发明眼用药物组合物中以环糊精为包合剂可增加难溶性药物的溶解度；环糊精作为疏水性药物的载体，可增加药物的润湿性促进药物透过水性的粘蛋白层。进而降低药物眼部刺激、提高稳定性及增加药物的眼角膜透过性。

在本发明的一种优选实施方式中，上述眼用药物组合物按重量百分含量包括加替沙星5％，卡波姆9814％，玻璃酸钠0.8％，甘露醇4.5％，苯扎氯铵0.01％，依地酸二钠0.25％，羟丙基-β-环糊精10％，以及余量的注射用水。

在本发明的一种优选实施方式中，上述眼用药物组合物按重量百分含量包括加替沙星3％，卡波姆9814％，氯化钠4％，羟苯乙酯0.03％，依地酸二钠0.5％，羟丙基-β-环糊精4％，以及余量的注射用水。

在本发明的一种优选实施方式中，上述眼用药物组合物为眼用凝胶剂，凝胶剂是一种药物与适宜辅料制成无菌凝胶状的半固体制剂，其黏度大，易与泪液混合，延长药物在眼部的滞留时间，使药物有足够时间通过角膜到达眼内发挥作用，从而提高生物利用度。

同时，在本发明的一种实施方式中，还提供了一种上述眼用药物组合物的制备方法，其采用无菌制备工艺，包括凝胶基质的配制及灭菌，药液的制备及过滤，调pH至6.0-8.5，无菌封装。

优选地，上述眼用药物组合物的制备方法包括以下步骤：S1、将凝胶基质溶胀于适量注射用水中，制成透明的凝胶，灭菌后形成溶液A；S2、将主药加替沙星、渗透压调节剂、抑菌剂、金属螯合剂和包合剂溶于适量注射用水中配置形成溶液B；S3、将所述溶液B与所述溶液A混合均匀后，用pH调节剂调整pH至6.5-7.5，过滤，无菌封装既得所述眼用药物组合物。更为优选地，步骤S2还包括将所述溶液B经0.22μm微孔滤膜过滤的步骤。

本发明所提供的眼用药物组合物可用于制备治疗敏感菌引起的急性或亚急性结膜炎药物。这种药物通过加入凝胶基质，能够有效延长眼用药物组合物的在眼部滞留时间，使药物有足够的时间通过角膜达到眼内发挥作用，从而提高生物利用度，减少使用次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。同时，通过加入适量的金属螯合剂作为稳定剂，协同加入适量的包合剂，成功的解决了加替沙星含水制剂稳定性差的问题。

附图说明：

图1示出了根据本发明实施例1-6所制备的眼用药物组合物的溶出度曲线；

图2示出了根据对比例1-5所制备的眼用药物组合物的溶出度曲线。

具体实施方式：

下面将结合本发明实施例中，对本发明的实施例中的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。

以下将结合实施例1-6以及对比例1-5进一步说明本发明的有益效果。

实施例1

处方：加替沙星3.00g，卡波姆(981)4.00g，氯化钠6.00g，羟苯乙酯0.30g，依地酸二钠0.50g，羟丙基-β-环糊精40g，注射用水至1000g。

制备方法：(1)将卡波姆分散于适量注射用水中充分溶胀，用三乙醇胺调节pH值至7.0，湿热灭菌后，作为a，备用；(2)将主药加替沙星、羟丙基-β-环糊精、依地酸二钠、氯化钠和羟苯乙酯分别用适量注射用水溶解后，混合均匀，作为b，备用；(3)将b用0.22um微孔滤膜过滤后加入到a中，搅拌均匀，调节pH至7.5，过滤，得到无色澄清透明凝胶，无菌封装既得。

实施例2

处方：加替沙星3.00g，卡波姆(974)1.00g，羟丙甲纤维素E10M8.00g，玻璃酸钠0.50g，硼酸12.0g，硼砂2.00g，羟苯乙酯0.30g，依地酸二钠0.30g，羟丙基-β-环糊精40g，注射用水至1000g。

制备方法：(1)将卡波姆、羟丙甲纤维素分别分散于适量注射用水中，充分溶胀，以氢氧化钠溶液调节卡波姆溶液pH至7.0后与羟丙甲纤维素溶液混合，湿热灭菌后，作为a，备用；(2)将玻璃酸钠分散于适量注射用水中，充分溶胀后，再加入主药加替沙星、羟丙基-β-环糊精、依地酸二钠、硼酸、硼砂和羟苯乙酯混合溶液，作为b，备用；(3)将b用0.22um微孔滤膜过滤后加入到a中，搅拌均匀，调节pH至7.5，过滤，得到无色澄清透明凝胶，无菌封装既得。

实施例3

处方：加替沙星3.00g，羟丙甲纤维素(E10M)15.00g，玻璃酸钠1.00g，氯化钠6.00g，苯扎氯铵0.20g，依地酸二钠0.25g，羟丙基-β-环糊精30g，注射用水至1000g。

制备方法：(1)将羟丙甲纤维素分散于适量注射用水中，充分溶胀，灭菌后，作为a，备用；(2)将玻璃酸钠分散于适量注射用水中，充分溶胀后，再加入主药加替沙星、羟丙基-β-环糊精、依地酸二钠、氯化钠和苯扎氯铵的混合溶液，作为b，备用；(3)将b用0.22um微孔滤膜过滤后加入到a中，调节pH至7.5，搅拌均匀，过滤，得到无色澄清透明凝胶，无菌封装既得。

实施例4

处方：加替沙星5.00g，卡波姆(981)5.00g，玻璃酸钠0.80g，甘露醇45.00g，苯扎氯铵0.30g，依地酸二钠1.25g，羟丙基-β-环糊精40g，注射用水至1000g。

制备方法：(1)将卡波姆分散于适量注射用水中充分溶胀，用三乙醇胺调节pH值至7.0，灭菌后，作为a，备用；(2)将玻璃酸钠分散于适量注射用水中，充分溶胀后，再加入主药、羟丙基-β-环糊精、依地酸二钠、甘露醇和苯扎氯铵的混合溶液，作为b，备用；(3)将b用0.22um微孔滤膜过滤后加入到a中，搅拌均匀，调节pH至7.5，过滤，得到无色澄清透明凝胶，无菌封装既得。

实施例5

处方：加替沙星10.00g，羟丙甲纤维素(E10M)5.00g，泊洛沙姆(188)5.0g，玻璃酸钠2.00g，葡萄糖28.00g，羟苯乙酯0.30g，依地酸二钠4.0g，羟丙基-β-环糊精30g，注射用水至1000g。

制备方法：(1)将羟丙甲纤维素与泊洛沙姆分散于适量注射用水中，充分溶胀，灭菌，作为a，备用；(2)将玻璃酸钠分散于适量注射用水中，充分溶胀后，再加入主药、羟丙基-β-环糊精、依地酸二钠、葡萄糖和羟苯乙酯的混合溶液，作为b，备用；(3)将b用0.22um微孔滤膜过滤后加入到a中，搅拌均匀，调节pH至7.5，过滤，得到无色澄清透明凝胶，无菌封装既得。

实施例6

处方：加替沙星2.00g，卡波姆(981)3.00g，葡萄糖80.00g，羟苯乙酯0.30g，依地酸二钠，5.0g，羟丙基-β-环糊精12g，注射用水至1000g。

制备方法：(1)将卡波姆分散于适量注射用水中充分溶胀，用三乙醇胺调节pH值至7.0，湿热灭菌后，作为a，备用；(2)将主药加替沙星、羟丙基-β-环糊精、依地酸二钠、葡萄糖和羟苯乙酯分别用适量注射用水溶解后，混合均匀，作为b，备用；(3)将b用0.22um微孔滤膜过滤后加入到a中，搅拌均匀，调节pH至7.5，过滤，得到无色澄清透明凝胶，无菌封装既得。

对比例1

加替沙星3.00g，卡波姆(981)1.50g，玻璃酸钠1.00g，氯化钠6.00g，羟苯乙酯0.30g，依地酸二钠0.10g，注射用水至1000g。

制备方法：(1)将卡波姆分散于适量注射用水中充分溶胀，用三乙醇胺调节pH值至7.0，湿热灭菌后，作为a，备用；(2)将玻璃酸钠分散于适量注射用水中，充分溶胀后，再加入主药、氯化钠和羟苯乙酯混合溶液，作为b，备用；(3)将b用0.22um微孔滤膜过滤后加入到a中，搅拌均匀，三乙醇胺调节pH至7.5，过滤，得到无色澄清透明凝胶，无菌封装既得。

对比例2

处方：加替沙星3.00g，卡波姆1.00g，氯化钠6.00g，苯扎氯铵0.10g，羟丙基-β-环糊精40g，注射用水至1000g。

制备方法：(1)将卡波姆分散于适量注射用水中，充分溶胀，以氢氧化钠溶液调节pH至7.0后，作为a，备用；(2)将主药溶于适量0.01mol盐酸溶液中，再加入羟丙基-β-环糊精、氯化钠、苯扎氯铵的混合溶液，搅拌均匀，作为b，备用；(3)将b加入a中搅拌均匀，用氢氧化钠试液调节pH至7.5，加注射用水至全量，以0.22μm微孔滤膜过滤，无菌封装既得。

对比例3

处方：加替沙星3.00g，氯化钠6.00g，羟苯乙酯0.25g，羟苯甲酯0.15g，依地酸二钠7.00g，β-环糊精5.00g，注射用水至1000g。

制备方法：将主药溶于适量0.01mol盐酸溶液中，再加入β-环糊精、氯化钠、羟苯乙酯、羟苯甲酯、依地酸二钠混合溶液，搅拌均匀，用氢氧化钠试液调节pH至7.5，加注射用水至全量，以0.22μm微孔滤膜过滤，无菌封装既得。

对比例4

处方：加替沙星3.00g，玻璃酸钠1.00g，氯化钠9.00g，注射用水至1000g。

制备方法：将玻璃酸钠分散于适量注射用水中，充分溶胀后，再加入主药、氯化钠，用氢氧化钠试液调节pH至7.5，加注射用水至全量，以0.22μm微孔滤膜过滤，无菌封装既得。

对比例5

处方：加替沙星3.00g，卡波姆3g，氯化钠6.00g，羟苯乙酯0.25g，依地酸二钠7.00g，注射用水至1000g。

制备方法：(1)将卡波姆分散于适量注射用水中，充分溶胀，以氢氧化钠溶液调节pH至7.0后，作为a，(2)将主药溶于适量0.01mol盐酸溶液中，再加入氯化钠、羟苯乙酯、依地酸二钠混合溶液，搅拌均匀，作为b，备用；(3)将b用0.22um微孔滤膜过滤后加入到a中，搅拌均匀，氢氧化钠溶液调节pH至7.5，过滤，得到无色澄清透明凝胶，无菌封装既得。

为了进一步说明本发明的有益效果，以下将实施例1-6和对比例1-5所制备的制剂进行性能测试。

一、稳定性考察

取由实施例1～6和对比例1～5所制备的凝胶剂于30℃，相对湿度65％条件下放置6个月，于第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次进行检测，并与0月结果相比较，试验结果见表1。

表1加替沙星眼用凝胶稳定性考察结果

由上述表1中测试数据可以看出，本申请实施例1-6所制备的眼用药物组合物的稳定性明显优于对比例1-5所制备加替沙星眼用药物组合物稳定性。其中以实施例4所制备的眼用药物组合物的稳定性最优。同时，实施例1-6所制备的眼用药物组合物的具有一定黏度，能够延长药物与角膜接触时间，使药物有足够时间通过角膜到达眼内发挥作用，增加药物吸收，从而提高生物利用度。另外，本申请实施例1-6所制备的眼用药物组合物的抑菌效果明显优于对比例1-5所制备加替沙星眼用药物组合物，更适于眼用药物组合物的使用要求。

二、滞留时间测定

眼部滞留时间是评价眼用制剂效果的重要指标，测定方法如下：在制备实施例1～6和对比例1～5的眼用凝胶时，加入0.05％的荧光素二钠，使得制备的有明显的肉眼可见的颜色，以此眼用凝胶滴入家兔的结膜囊内，被动闭合10秒后，观察并记录结膜、角膜荧光素二钠颜色消失的时间。试验测定结果见表2。

表2家兔眼内滞留时间测定结果

由表2中数据可知，本申请实施例1-6所制备的眼用药物组合物的滞留时间明显优于对比例1-5所制备加替沙星眼用滞留时间，特别是当所选用的凝胶基质为两种或两种以上不同物质的混合物时，其滞留时间越长。其中以实施例4和5中所制备的眼用药物组合物的滞留时间相对较长。

三、体外释放试验

测试方法：取不同处方的眼用凝胶各1g置于10ml刻度试管中，放于37℃恒温水浴摇床中平衡10分钟，以生理盐水为溶出介质，分别向试管中加入生理盐水9ml，于5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，25分钟，30分钟，40分钟，50分钟，60分钟取样，取样时，倾出全部溶出介质，并补充相同温度相同体积的生理盐水，取样后以高效液相色谱法测定样品浓度，并计算溶出度。溶出结果如图1、图2所示。

由对比图1中实施例1-6所制备的眼用药物组合物的溶出度曲线与图2中对比例1-5所制备的眼用药物组合物的溶出度曲线可知，相同溶出度下，实施例1-6所制备的眼用药物组合物相对于对比例1-5所制备的眼用药物组合物的溶出时间相对更长，能够延长眼用药物组合物的药物与角膜接触时间；且实施例1-6所制备的眼用药物组合物的溶出效果更为持续均匀，能够有效提高药物吸收效率，提高生物利用度，减少用药次数，提高患者顺应性，保证治疗的有效性。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种眼用药物组合物，其特征在于，所述眼用药物组合物按重量百分含量计包括：0.1％-1.0％的加替沙星、0.1％-5.0％的凝胶基质、0.5％-8％的渗透压调节剂、0.01％-0.03％的抑菌剂、0.02％-0.5％的金属螯合剂、1％-10％的包合剂、90％-98％的注射用水，以及适量的pH调节剂。

2.根据权利要求书1所述的药物组合物，其特征在于，

所述的凝胶基质选自卡波姆、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、泊洛沙姆、壳聚糖和海藻酸钠中一种或多种混合物；

所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘油和甘露醇中一种或多种混合物；

所述的抑菌剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇和硫柳汞一种或多种混合物；

所述的金属螯合剂选自依地酸、依地酸钙钠、依地酸二钠、枸橼酸、苹果酸、酒石酸和色氨酸中的一种或多种混合物；

所述的包合剂为α-环糊精、β-环糊精、甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精和γ-环糊精中的一种或多种混合物；

所述的pH调节剂选自氢氧化钠和/或三乙醇胺。

3.根据权利要求书2所述的药物组合物，其特征在于，

所述的凝胶基质选自卡波姆、玻璃酸钠和泊洛沙姆与壳聚糖一种或多种混合物，优选采用卡波姆与玻璃酸钠的混合物，其重量比例为1∶10-10∶1，优选5∶1-8∶1；

所述的渗透压调节剂为氯化钠和/或葡萄糖；

所述的抑菌剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯和羟苯丁酯中的一种或多种混合物；

所述的金属螯合剂为依地酸钙钠和/或依地酸二钠；

所述的包合剂为羟丙基-β-环糊精和/或羟乙基-β-环糊精；

所述的pH调节剂为三乙醇胺。

4.根据权利要求书3所述的药物组合物，其特征在于，加替沙星3％、卡波姆9814％、氯化钠4％、羟苯乙酯0.03％、依地酸二钠0.5％、羟丙基-β-环糊精4％、适量的三乙醇胺，以及余量的注射用水。

5.根据权利要求书4所述的药物组合物，其特征在于，所述的凝胶基质为卡波姆与玻璃酸钠的混合物；所述的渗透压调节剂为氯化钠；所述的抑菌剂为羟苯乙酯；所述的金属螯合剂为依地酸二钠；所述的包合剂为羟丙基-β-环糊精；所述的pH调节剂为三乙醇胺。

6.根据权利要求书5所述的药物组合物，其特征在于，加替沙星5％、卡波姆9815％、玻璃酸钠0.8％、甘露醇45％、苯扎氯铵0.3％、依地酸二钠1.25％、羟丙基-β-环糊精40％、适量的三乙醇胺，以及余量的注射用水。

7.一种权利要求1至6中任一项所述的眼用药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将凝胶基质溶胀于适量注射用水中，制成透明的凝胶，灭菌后形成溶液A；

S2、将主药加替沙星、渗透压调节剂、抑菌剂、稳定剂和包合剂溶于适量注射用水中配置形成溶液B；

S3、将所述溶液B与所述溶液A混合均匀后，用pH调节剂调整pH至6.5-7.5，过滤，无菌封装既得所述眼用药物组合物。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2还包括将所述溶液B经0.22μm微孔滤膜过滤的步骤。

9.一种权利要求1至6中任一项所述的眼用药物组合物在治疗敏感菌引起的急性或亚急性结膜炎药物中的应用。

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