RU2669768C1 - Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам - Google Patents
Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669768C1 RU2669768C1 RU2017145934A RU2017145934A RU2669768C1 RU 2669768 C1 RU2669768 C1 RU 2669768C1 RU 2017145934 A RU2017145934 A RU 2017145934A RU 2017145934 A RU2017145934 A RU 2017145934A RU 2669768 C1 RU2669768 C1 RU 2669768C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- eye
- diseases
- treatment
- antibiotics
- drops
- Prior art date
Links
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 15
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 14
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 14
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 12
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 11
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 10
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 10
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 10
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 8
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 5
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005100 picloxydine Drugs 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 3
- 201000005668 blepharoconjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 3
- YNCLPFSAZFGQCD-UHFFFAOYSA-N picloxydine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N=C(N)N=C(N)N(CC1)CCN1C(N)=NC(N)=NC1=CC=C(Cl)C=C1 YNCLPFSAZFGQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010011013 Corneal erosion Diseases 0.000 description 2
- 206010061788 Corneal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010015911 Eye burns Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010062028 Keratitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010065334 Mucosal hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010030111 Oedema mucosal Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229950009438 acedapsone Drugs 0.000 description 1
- AMTPYFGPPVFBBI-UHFFFAOYSA-N acedapsone Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 AMTPYFGPPVFBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000004484 acute conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 201000005547 chronic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 208000028454 lice infestation Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 201000003826 superficial keratitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз. Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам, содержат борную кислоту, гиалуронат натрия и воду. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения позволяет избежать побочных эффектов, проявляющихся при применении борной кислоты, а также повысить терапевтическую эффективность лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз. 7 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии и может быть использовано в виде гелеобразных капель для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз: бактериальных конъюнктивитов, блефароконъюнктивитов, блефаритов, язвы роговицы, для профилактики инфекции при эрозии роговицы, при синдроме сухого глаза, механической травме и ожогах глаз, для лечения грибковых конъюнктивитов и кератитов, при дискомфорте глаз, связанном с попаданием дыма, пыли. Препарат обладает так же инсекцитидным и противопедикулезным действием.
Медико-социальное значение воспалительных заболеваний глаз связано с высокой распространенностью, тяжелым рецидивирующим течением, нередко приводящим к снижению остроты зрения и слепоте, с трудностями лечения в связи с быстрым ростом резистентности возбудителей к применяемым антибиотикам.
Воспалительные заболевания глаз, а среди них, прежде всего конъюнктивиты бактериальные, вирусные, аллергические, «сухой глаз», относятся к высоко распространенным поражениям глаз. За офтальмологической помощью в течение года обращается каждый второй гражданин России (Нероев В.В. Основные пути развития офтальмологической службы Российской Федерации // IX съезд офтальмологов России. М., 2010. с. 52-55). Расчетные показатели на основе структуры глазной заболеваемости позволили предположить, что число больных с воспалительными заболеваниями в год составляет 18 млн., в том числе с конъюнктивитами 12 млн. (Майчук Ю.Ф. Современные возможности терапии конъюнктивитов // Труды XVII Рос. нац. конгресса. 2001., Т.2. с. 215-225.). Среди воспалительных заболеваний глаз основное число составляют конъюнктивы, главным образом бактериальные, вирусные, аллергические. Считается, что аллергическими конъюнктивитами поражено 15-21% населения (Reinhard Т., Larkin F. Cornea and external lye diseases. NY. Springer-vergal. 2006., p.229). Более 50% больных с системной аллергией страдают конъюнктивитами, за последние годы распространенность выросла в 2-3 раза (Biellory L., Allergic diseases of the eye // Med.Clin.N.Am. 2006., v. 90. p. 129-148.). В основе синдрома «сухого глаза» так же лежит воспаление конъюнктивы, страдает «сухим глазом» 7,14% населения высокоразвитых стран мира. С возрастом заболеваемость увеличивается. Так, у пациентов офтальмологического профиля моложе 50 лег встречается с частотой 12%, а у более старших - 67% (Бржеский В.В. «Синдром сухого глаза». Национальное руководство // Офтальмология. М., 2014. с. 351-365.).
Известно, что главным в лечении воспалительных заболеваний глаз является выбор лекарственного препарата. Рост лекарственной резистентности в мировом масштабе в настоящее время имеет настолько существенные медицинские, социальные, экономические и другие аспекты, что Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) приняла резолюцию «Глобальная стратегия ВОЗ по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам».
Всеми исследователями подчеркивается рост числа резистентных к антибиотикам возбудителей глазных инфекций. Так, при широком применении гентамицина число устойчивых штаммов возбудителей при язве роговицы достигало 63,6% (Саржевская Л.Э., Витер Ю.Г., Табаков И.А., Глинка В.В., Селиванова В.А. Клиническая эффективность глазных капель Окомистин в комплексной терапии травматических кератитов. Сб. трудов «Окомистин. Применение в офтальмологии». М., 2010. с. 43-46.). В одном из исследований было показано, что частота S.aureus, изолированных при конъюнктивитах и кератитах, устойчивых к ципрофлоксацину, за 5 лет выросла с 8 до 20,7% (Garg P., Rao G.N. Corneal ulcers: Diagnosis and management. Community eye health. 1999., №30. p. 21-24.). По другим исследованиям, из 279 штаммов возбудителей, выделенных при бактериальной язве роговицы, были резистентны к офлоксацину 20,2%, левофлоксацину - 15,5%, тобрамицину - 29,4% (Montagnani F., Malandrine A., Stolzuoli Г., et al. Microbiological features of acute bacterial conjunctivitis in a central Italian area. Nev. Microbiol. 2008., №2. p. 291-294.). Среди возбудителей, изолированных при бактериальной инфекции роговицы, вызванной Pseudomonas, были чувствительны к ципрофлоксацину 80%, но только 20% - к ампициллину и 14% - к цефалексину (Саблина Л.В., Бакбардина И.И., Нечай А.В. Сб. трудов «Окомистин. Применение в офтальмологии». М., 2010. с. 46-48.). У детей с воспалительными заболеваниями переднего отдела глаза среди возбудителей S.epidermitis и S.aureus выявлена резистентность к антибиотикам: ампициллину - 67,3%, рокситромицину - 42,1%, азитромицину - 38,9% и хлорамфениколу - 28,6% (Бездетко П.А, Панченко Н.В., Савельева А.Ю., Дурас И.Г., Применение окомистина в лечении кератоувеитов и язв роговицы. Сб. трудов «Окомистин. Применение в офтальмологии». М., 2010. с. 39-42.). При конъюнктивитах, вызванных S.aureus и Haemophilis influenza, резистентность к тетрациклину достигала 20,7% (Bharathi M.J., Ramanrislvnan R., Vasu S. et al. In vitro efficacy of fniebactirials against bacterial isolated from corneal ulcers. Indian J. Ophthalmol. 2002., №2. p. 109-114.).
Высокая частота резистентных штаммов возбудителей бактериальной инфекции определяет использование все новых мощных антибиотиков широкого спектра действия. Вместе с тем, именно антибиотики часто могут приводить к возникновению токсико-аллергической реакции на лекарственное средство или на консервант глазных капель. Так, при длительном применении тетрациклиновой глазной мази лекарственный конъюнктивит или блефарит выявлялся у 50% больных (Майчук Ю.Ф., Селиверстова К.Е., Якушина Л.Н., Антисептик окомистин в лечении бактериальных заболеваний глаз. Катарактальная и рефракционная хирургия. 2011.. №2. с. 59-64.).
Причины и возбудители инфекций у амбулаторных больных достаточно хорошо изучены, а лабораторное обследование с выявлением возбудителя и определения наиболее активного по отношению к нему антибиотика занимает много времени, да и возбудитель не высеивается в большинстве случаев. В лечении таких больных считается целесообразным назначать препарат широкого спектра действия как можно раньше (Белоусов Ю.Б. Антибиотикотерапия сегодня. Вопросы врачебной практики. 2010., №9. с. 54-57.).
По сравнению с антибиотиками более широкий спектр активности имеют антисептики. В этом плане в России наибольший положительный опыт накоплен с применением препарата глазных капель Борная кислота, а из зарубежных Витабакт, глазные капли 0,05% пиклоксидина (Майчук Ю.Ф. Современная терапия конъюнктивитов у детей. Comdilium Medicum. Педиатрия. 2007., №2. с. 80-87.). Витабакт был применен в лечении острых и хронических конъюнктивитов, при хламидийных конъюнктивитах легких и среднетяжелых, в случаях вторичной бактериальной инфекции при аденовирусных и аллергических конъюнктивита, в профилактике инфекции при травме роговицы и при роговичных и внутриглазных вмешательствах.
Позднее в практику вошел антисептик - Окомистин в виде глазных капель (Майчук Ю.Ф., Селиверстова К.Е., Якушина Л.Н., Антисептик окомистин в лечении бактериальных заболеваний глаз. Катарактальная и рефракционная хирургия. 2011., №2. с. 59-64.). Положительный эффект был отмечен в лечении хронических блефароконъюнктивитов в среднем в течение 12,4 дня, при трофическом кератите с вторичной бактериальной инфекции в среднем течении 19,4 дня.
Таким образом, главным серьезным недостатком использования антибиотиков в лечении воспалительных заболеваний глаз является быстро развивающаяся резистентность к применяемым препаратам, а если учесть, что антибиотики имеют природный органический спектр действия, то для гарантии эффективности необходим индивидуальный выбор с выделением возбудителя и определением чувствительности к антибиотику, что требует специальных условий и времени. Вместе с тем, при воспалительных заболеваниях необходимо начинать противоспалительное лечение как можно раньше. Как раз в этом преимущество антисептиков, имеющих широкий спектр действия и не требующих предварительного определения чувствительности. Однако, применяющиеся сейчас антисептики Витобакт - антисептик из группы галогенов и Окомистин - антисептик из группы «катионные мыла» - нередко раздражают глаза. Многие препараты антимикробных капель содержат бензалконий хлорид - консервант, который сейчас в офтальмологии признан наиболее токсичным.
Известно применение борной кислоты в офтальмологии в качестве противогрибкового, антибактериального, фунгистатического, противопедикулезного, противопаразитарного и вяжущего средства (http://инструкция-от-таблетки.рф/борная_кислота).
Однако, общепризнана недостаточная лечебная эффективность, побочные негативные явления, а также токсичность борной кислоты, применяемой в виде монопрепарата.
Техническим результатом, на решение которого направлено данное изобретение, является повышение терапевтической активности, сокращение продолжительности лечения и снижение вероятности осложнений.
Для достижения указанного технического результата лекарственное средство изготовлено в виде гелеобразных капель, содержащие борную кислоту, гиалуронат натрия и воду при следующем соотношении компонентов, в мас. %
борная кислота 0,01 - 0,5
натрия гиалуронат 0,01 - 20,0
вода - остальное.
Способ применения:
- введение по 1-2 капли в конъюнктивальный мешок 2-3 раза в день при конъюнктивитах и блефаритах легкой и средней тяжести, для профилактики инфекции после удаления инородного тела с конъюнктивы и роговицы, при эрозиях роговицы, у больных «сухим глазом», при попадании дыма и пыли в глаза;
- введение 3-4 раза при острых и тяжелых бактериальных конъюнктивитах, при поверхностных кератитах;
- введение 4-6 раз в день при острых бактериальных и грибковых конъюнктивитах, в редких случаях до 8 раз в день при бактериальных и грибковых язвах роговицы в течение первой недели, снижая до 6 и 4 раз в день по мере улучшения состояния.
Существенность отличительных признаков заявленного препарата заключается в следующем.
Борная кислота в сочетании с гиалуронатом натрия, как местное средство применения обеспечивает более широкий антимикробный спектр действия, чем антибиотики и проявляет более высокую лечащую активность, чем монопрепарат борной кислоты. Видимо этот эффект связан с взаимодействием водного раствора борной кислоты и гиалуроната натрия с образованием сложного органического комплекса, проявляющего повышенную лечебную эффективность. Как известно, водные растворы борной кислоты представляют собой смесь полиборных кислот, которые могут взаимодействовать с активными центрами таких полисахаридов как гликозаминогликан.
Проведенные лечебные исследования показали, что предлагаемое лекарственное средство обеспечивает более высокую терапевтическую эффективность, позволяет применять препарат менее высокой концентрации, сокращает сроки лечения, значительно улучшает толерантность препарата, выполняет конреопротекторные функции и существенно повышает комплаентность больных и их приверженность лечению.
Проведенный анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного лекарственного средства позволил установить, что отсутствует аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленного средства.
Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами, которые, однако, не являются единственно возможными, но наглядно демонстрируют возможность достижения требуемого технического результата.
Пример 1
Приготовление заявленного лекарственного средства осуществляется следующим образом. В прокипяченную и отфильтрованную воду температурой 40°С вносят борную кислоту и перемешивают в течение 30 мин. Раствор отфильтровывают и смешивают с гиалуронатом натрия. Указанные компоненты берут в соотношении, выраженном в масс %:
Пример 2
В экспериментальных сравнительных исследованиях на животных (кролики), было показано, что инсталляция, предложенного препарата в конъюнктивальный мешок хорошо переносится, не вызывает раздражения глаз, не нарушает эпителиального покрова роговицы и конъюнктивы.
Серия опытов I. Применение капель в дозе по варианту 5 примера 1.
Кроликам закапывали в один глаз заявленные капли, в другой - физиологический раствор 4 раза в день, регистрировали признаки: раздражение, слезотечение, отделяемое, гиперемия, отек конъюнктивы, кератопатия (точечные дефекты эпителиального покрова роговицы, выявляемые после окраски флюоресцеином). Степень выраженности симптомов 0-1-2-3 балла. В период инсталляций и после окончания курса признаков отрицательного влияния растворов не обнаружено. Состояние глаз (правых и левых) оставалось одинаковым.
Пример 3
В экспериментальных исследованиях на кроликах было показано, что в значительно увеличенной дозе заявленные глазные капли не оказали токсического действия на функцию основных физиологических систем организма, на показатели крови.
Серия опытов II. Глазные капли по варианту 5 примера 1 закапывали в увеличенной 2-кратной дозе кроликам в оба глаза. Комплексные обследования в конце опытов не обнаружили выраженного токсического действия на функцию основных физиологических систем организма, обменные процессы, показатели крови, структуру и функцию внутренних органов животных, не вызывали раздражающего действия на ткани глаза по данным динамических наблюдений и гистологических исследований.
Пример 4
В сравнительных экспериментальных исследованиях на кроликах установлено, что инстилляция заявленных глазных капель ускоряет репаративные процессы заживления эрозированной поверхности роговицы, кроме того, предупреждает развитие вторичной инфекции при травмической эрозии роговицы.
Серия опытов III. Влияние инсталляций на сроки эпителизации на модели травматической эрозии роговицы. В опытах на кроликах, скальпелем снимается эпителий роговицы. Инстилляция в один глаз глазных капель по примеру 1 вариант 1, в другой контрольный препарат - капли Витабакт 4 раза в день. Реэпителизация начиналась уже через 24 часа, проходила более активно при применении заявленных глазных капель, закончилась через 72 часа на всех глазах, получивших предлагаемые капли, но только в половине случаев среди получивших Витабакт. Так же зарегистрировано, что в обеих группах ни в одном глазу не обнаружено признаков инфицирования, что свидетельствует о профилактике препаратами инфекции раневой поверхности роговицы.
Пример 5
Больной A.M.С, 25 лет. Диагноз: хронический рецидивирующий бактериальный конъюнктивит обоих глаз, вызванный стафилококком, резистентным к гентамицину, тетрациклину, левом ицетину, ципрофлоксацину, моксифлоксацину. Страдает рецидивами 2-3 раза в год в течение 5 лет. Антибиотики помогают мало, вызывают аллергическое раздражение глаз. Страдает аллергией с детства. Выявлена повышенная чувствительность к пищевым продуктам и к некоторым антибиотикам. Рекомендовано врачами не назначать капли антибиотические без предварительных аллергических проб.
Назначено лечение: глазные капли по варианту 3 примера 1 три раза в день, спустя неделю, в связи со значительным улучшением состояния доза снижена до 2 раз в день. Капли переносит хорошо. Явления раздражения глаз практически исчезли через 22 дня, глаза спокойны, отделяемого с конъюнктивы нет. Гиперемия слизистой и отек исчезли. Явлений «сухого глаза» не обнаружено, лечение прекращено.
Пример 6
Больная С.П.Р., 48 лет. Страдает хроническим рецидивирующим грибковым конъюнктивитом в течение 10 лет. Микологическое исследование выявило актиномикозный конъюнктивит правого глаза. Клиническая картина хронического катарального конъюнктивита средней тяжести. Конъюнктива гиперемирована, отечна, разрыхлена, скудное, вязкое отделяемое. Назначено лечение: глазные капли по варианту 2 примера 1 шесть раз в день, переносимость хорошая, спустя 4 дня - четыре раза в день на фоне улучшения состояния конъюнктивы, уменьшения гиперемии и отека слизистой, исчезновения отделяемого с конъюнктивы. Через 2 недели лечения на фоне дальнейшего улучшения - 3 раза в день. Лечение прекращено после 4 недель применения глазных капель в связи с исчезновением клинических признаков конъюнктивита. Рекомендовано применять искусственную слезу 1-2 раза в день при ощущении сухости глаз
Пример 7
Больной И.P.M., 24 года. Диагноз: травматическая эрозия роговицы левого глаза. В лесу получил удар веткой по лицу час назад. Жалобы на резь в левом глазу. Глаз умеренно раздражен, слезотечение, светобоязнь. На роговице флюоресцеином окрашивается линейный поверхностный дефект эпителия 1×3 мм парацентрально, фильтрации, отека роговицы нет, отделяемого на конъюнктиве нет. Назначено лечение: глазные капли по варианту 4 два раза в день. При обследовании на другой день - глаз спокойный, слезотечения нет, отделяемого с конъюнктивы нет, место эрозии роговицы не окрашивается флюоресцеином, на месте эрозии - легкий отек роговицы. Признаков инфицирования роговицы нет. На следующий день - глаз спокойный, роговица не окрашивается флюоресцеином. Лечение прекращено после 3-х дней инстилляций капель.
Выбор компонентов заявленной композиции и их количественных значений дали возможность получить новый технический результат - проявление высокого противоинфекционного, противовоспалительного эффекта, предотвращение патологических изменений в тканях глаза, которые могут привести к повреждению стромы роговицы и возникновению язвы, перфораций. Широкий спектр противоинфекционного действия дает серьезные преимущества по сравнению с антибиотиками, для ввода которых, необходимо предварительно исследовать у больного чувствительность к антибиотику в связи с очень высокой частой резистентности штаммов возбудителей к антибиотикам.
Средство обладает хорошей переносимостью и пролонгированным действием, что сокращает сроки лечения и существенно повышает комплаентность больных и их приверженность лечению.
Таким образом, заявленная антисептическая композиция обладает повышенной терапевтической эффективностью лечения широкого круга инфекционных заболеваний глаз.
Показания к применению заявленной антисептической композиции: хронический и подострый конъюнктивит, блефароконъюнктивит и блефарит инфекционный, в том числе вызванный возбудителями, устойчивыми к антибиотикам, грибковые конъюнктивиты блефариты, кератиты и кератоконъюнктивиты грибковые и бактериальные, вызванные бактериями, резистентными к антибиотикам, для профилактики и лечения вторичной инфекции при поверхностных травмах конъюнктивы и роговицы.
Claims (4)
- Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам, содержащие борную кислоту, гиалуронат натрия и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
- борная кислота 0,01-0,5
- натрия гиалуронат 0,01-20,0
- вода - остальное.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017145934A RU2669768C1 (ru) | 2017-12-26 | 2017-12-26 | Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017145934A RU2669768C1 (ru) | 2017-12-26 | 2017-12-26 | Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2669768C1 true RU2669768C1 (ru) | 2018-10-16 |
Family
ID=63862538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017145934A RU2669768C1 (ru) | 2017-12-26 | 2017-12-26 | Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2669768C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2679319C1 (ru) * | 2018-11-27 | 2019-02-07 | Илья Александрович Марков | Гелеобразная искусственная слеза с антисептическим и репаративным действием |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1456157A (zh) * | 2002-05-10 | 2003-11-19 | 刘继东 | 左旋氧氟沙星眼用凝胶 |
WO2011063606A1 (zh) * | 2009-11-27 | 2011-06-03 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 一种含加替沙星的眼用凝胶剂及其制备方法 |
KZ24662A4 (ru) * | 2010-08-11 | 2011-10-17 | ||
WO2013077433A1 (ja) * | 2011-11-24 | 2013-05-30 | 東洋精糖株式会社 | 角結膜保護剤または角結膜障害抑制剤 |
RU2629590C1 (ru) * | 2016-03-30 | 2017-08-30 | Илья Александрович Марков | Глазные гелеобразные капли для лечения хронических и аллергических воспалительных заболеваний |
RU2633054C1 (ru) * | 2016-09-23 | 2017-10-11 | Илья Александрович Марков | Фармацевтическая композиция в виде геля для лечения блефаритов |
-
2017
- 2017-12-26 RU RU2017145934A patent/RU2669768C1/ru active IP Right Revival
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1456157A (zh) * | 2002-05-10 | 2003-11-19 | 刘继东 | 左旋氧氟沙星眼用凝胶 |
WO2011063606A1 (zh) * | 2009-11-27 | 2011-06-03 | 沈阳兴齐制药有限公司 | 一种含加替沙星的眼用凝胶剂及其制备方法 |
KZ24662A4 (ru) * | 2010-08-11 | 2011-10-17 | ||
WO2013077433A1 (ja) * | 2011-11-24 | 2013-05-30 | 東洋精糖株式会社 | 角結膜保護剤または角結膜障害抑制剤 |
RU2629590C1 (ru) * | 2016-03-30 | 2017-08-30 | Илья Александрович Марков | Глазные гелеобразные капли для лечения хронических и аллергических воспалительных заболеваний |
RU2633054C1 (ru) * | 2016-09-23 | 2017-10-11 | Илья Александрович Марков | Фармацевтическая композиция в виде геля для лечения блефаритов |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2679319C1 (ru) * | 2018-11-27 | 2019-02-07 | Илья Александрович Марков | Гелеобразная искусственная слеза с антисептическим и репаративным действием |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2018065852A (ja) | 新規ヨードフォア組成物および使用方法 | |
WO2016060917A2 (en) | Formulations for histatin therapeutics | |
RU2669768C1 (ru) | Гелеобразные капли для лечения воспалительных заболеваний глаз, включая инфекционные, устойчивые к антибиотикам | |
ES2862324T3 (es) | Gabapentina oftálmica para el tratamiento de úlceras corneales | |
Swan | Pharmacology and Toxicology of the Cornea: Contemporary Concepts | |
Jankauskiene et al. | Using 20% honey solution eye drops in patients with dry eye syndrome | |
RU2679319C1 (ru) | Гелеобразная искусственная слеза с антисептическим и репаративным действием | |
US11426346B2 (en) | Lutein-containing ophthalmic composition | |
RU2493823C1 (ru) | Глазные капли, обладающие противоинфекционным, противовоспалительным и противоаллергическим действием | |
RU2633055C1 (ru) | Офтальмологическая композиция для лечения конъюнктивитов, блефаритов и краевой язвы роговицы при местном применении | |
RU2633054C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в виде геля для лечения блефаритов | |
EP3570815B1 (en) | Composition for ophthalmic use | |
RU2629590C1 (ru) | Глазные гелеобразные капли для лечения хронических и аллергических воспалительных заболеваний | |
RU2644701C1 (ru) | Способ консервативного лечения адаптированных проникающих ранений роговицы | |
RU2580630C1 (ru) | Антибактериальное лекарственное средство в форме капель для лечения глазных болезней у животных | |
RU2561048C1 (ru) | Офтальмологическая композиция в виде капель для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, устойчивых к антибиотикам | |
RU2716429C1 (ru) | Способ лечения рецидивирующей эрозии роговицы различного генеза | |
Srinivas et al. | Haridra (curcuma longa) and its effect on abhisayanda (conjunctivitis) | |
RU2808915C1 (ru) | Способ лечения герпетических кератитов рецидивирующего течения | |
RU2755480C1 (ru) | Глазные капли | |
RU2434607C1 (ru) | Способ лечения инфекционных воспалительных заболеваний роговицы | |
RU2561049C1 (ru) | Офтальмологическая композиция в виде капель для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, устойчивых к антибиотикам. | |
EA003408B1 (ru) | Глазной антисептик | |
RU2692087C1 (ru) | Глазные гелеобразные капли для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний глаз, вызванных вирусными, бактериальными, аллергическими, метаболическими или травматическими факторами | |
RU2688687C1 (ru) | Глазные гелеобразные капли для лечения воспалительных, вирусных, бактериальных, аллергических, метаболических, травматических заболеваний |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191227 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20211122 |