EA035335B1 - Способы лечения офтальмологических расстройств с применением варениклина - Google Patents

Способы лечения офтальмологических расстройств с применением варениклина Download PDF

Info

Publication number
EA035335B1
EA035335B1 EA201790893A EA201790893A EA035335B1 EA 035335 B1 EA035335 B1 EA 035335B1 EA 201790893 A EA201790893 A EA 201790893A EA 201790893 A EA201790893 A EA 201790893A EA 035335 B1 EA035335 B1 EA 035335B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nicotinic acetylcholine
acetylcholine receptor
receptor agonist
another embodiment
administered
Prior art date
Application number
EA201790893A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790893A1 (ru
Inventor
Дуглас Майкл Джр. Акерманн
Джеймс Лудин
Кеннет Дж. Манделл
Original Assignee
Ойстер Поинт Фарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55748136&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA035335(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ойстер Поинт Фарма, Инк. filed Critical Ойстер Поинт Фарма, Инк.
Publication of EA201790893A1 publication Critical patent/EA201790893A1/ru
Publication of EA035335B1 publication Critical patent/EA035335B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

В изобретении описаны способы и применения фармацевтических составов для лечения офтальмологических расстройств с применением варениклина.

Description

Уровень техники
Болезнь сухого глаза (БСГ) представляет собой состояние, поражающее миллионы людей по всему миру. Приблизительно 40 млн человек в Северной Америке и еще многие миллионы людей по всему миру страдают от какой-либо формы сухости глаз. БСГ обусловлена разрушением естественной слезной пленки на поверхности глаза и может приводить к дискомфорту в глазах, расстройству зрения и снижению связанного со зрением качества жизни. У пациентов с тяжелыми случаями БСГ имеется риск развития серьезных расстройств здоровья глаз, таких как изъязвление роговицы, и возможного снижения качества жизни, сопоставимого с наблюдаемым при стенокардии от умеренной до значительной степени тяжести.
Краткое описание изобретения
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически
- 1 035335 эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный аго- 2 035335 нист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри
- 3 035335 нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолино
- 4 035335 вых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков на поверхности глаза, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации указанный слезный белок представляет собой фактор роста эпителия, лактоферрин, лакритин, пролактин, адренокортикотропный белок, лейцин-энкефалин, ALS2CL, ARHGEF19, KIAA1109, PLXNA1, POLG, WIPI1, ZMIZ2 или другие белки протеома слезной жидкости.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через ге
- 5 035335 матоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный способ дополнительно включает местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный способ дополнительно включает местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации указанное(ые) одно или большее число веществ выбрано(ы) из протеинкиназы C (PKC) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию PKC, цАМФ-зависимой протеинкиназы (PKA) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию PKA, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса.
Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-I-A85380.
Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки.
Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации поочередно в разные ноздри вводят по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации поочередно в разные ноздри вводят по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации поочередно в разные ноздри вводят по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации поочередно в разные ноздри вводят по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации поочередно в разные ноздри вводят по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации поочередно в разные ноздри вводят по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации поочередно в разные ноздри вводят по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации поочередно в разные ноздри вводят по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых ре
- 6 035335 цепторов вводят на протяжении по меньшей мере двух дней.
Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по мере необходимости. Согласно другому варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по мере необходимости в ответ на симптомы. Согласно другому варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации время или частоту введения указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбирают или корректируют таким образом, чтобы предотвратить десенсибилизацию никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри в виде раствора, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки или путем струйного вливания раствора.
Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации активируется тройничный нерв. Согласно дополнительному варианту реализации активируется передний решетчатый нерв.
Согласно дополнительному варианту любого из вышеупомянутых вариантов реализации активируется назолакримальный рефлекс.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении дополнительно предложен фармацевтический состав для местного применения в носовой полости индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного применения в носовой полости индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного применения в носовой полости индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав дополнительно содержит одно или большее количество веществ, выбранных из протеинкиназы C (PKC) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию PKC, цАМФзависимой протеинкиназы (PKA) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию PKA, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5I-A85380. Согласно некоторым вариантам реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033. Согласно некоторым вариантам реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 1 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 10 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фар
- 7 035335 мацевтический состав содержит по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав содержит от 5 мкг до 1 г указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав вводят поочередно в разные ноздри в виде раствора, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно некоторым вариантам реализации указанный фармацевтический состав вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки или путем струйного вливания раствора.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана выработка слезной жидкости у пациентов, получающих OC-01, по сравнению с исходными уровнями и плацебо.
На фиг. 2 приведено сравнение сообщаемых пациентами симптомов сухости глаз у пациентов, получающих OC-01 или плацебо.
Подробное описание изобретения
Этиология БСГ постепенно становится более понятной. БСГ носит прогрессирующий характер, и изначально обусловлена недостаточным омыванием поверхности глаза слезной жидкостью. Указанное недостаточное омывание слезной жидкостью мешает здоровому газообмену и транспорту питательных веществ на поверхности глаза, способствует обезвоживанию клеток и создает неудовлетворительную преломляющую поверхность для зрения. Недостаточное омывание слезной жидкостью, как правило, является результатом:
1) недостаточной выработки слезной жидкости слезными железами (например, на фоне гормональной недостаточности в постменопаузе, аутоиммунного заболевания, хирургической коррекции зрения по методике LASIK и т.п.) и/или
2) избыточного испарения слезной жидкости в результате дисфункции мейбомиевых желез.
Слишком малый объем слезной жидкости приводит к гиперосмолярности среды, индуцирующей воспаление поверхности глаз. Указанный воспалительный ответ индуцирует апоптоз поверхностных клеток, что, в свою очередь, нарушает надлежащее распределение слезной пленки на поверхности глаза, так что любой заданный объем слезной жидкости используется менее эффективно. Таким образом происходит инициация порочного цикла, когда нарастающее воспаление может становиться причиной все большего повреждения поверхностных клеток и т.п. Кроме того, управляющая нейронная петля, которая контролирует рефлекторную активацию выработки слезной жидкости, разрушается в результате повреждения сенсорных нейронов поверхности глаза. В результате секретируется меньшее количество слезной жидкости и запускается второй порочный цикл, приводящий к дальнейшему прогрессированию заболевания (меньшее слезовыделение приводит к утрате нервных клеток, что приводит к меньшему слезовыделению, и т.п.).
Существует множество вариантов лечения БСГ, однако ни один из них не обеспечивает, по существу, эффективного лечения указанного состояния. Варианты лечения включают искусственные заменители слезной жидкости, мази, гели, теплые компрессы, модификацию окружающей среды, циклоспорин для местного применения, добавки с жирными кислотами омега-3, окклюдеры слезных точек и увлажнительные камеры в виде очков. Пациенты с тяжелой формой заболевания могут дополнительно получать лечение в виде прижигания слезных точек, системных холинергические агонистов, системных противовоспалительных агентов, муколитических агентов, аутологичной сыворотки в качестве заменителя слезной жидкости, склеральных контактных линз PROSE и тарзорафии. Несмотря на наличие указанных вариантов лечения БСГ остается одним из наиболее плохо поддающихся лечению офтальмологических заболеваний. Соответственно существует потребность в более эффективных вариантах лечения сухости глаз.
Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой холинергические рецепторы, обнаруживаемые в центральной нервной системе (ЦНС), периферической нервной системе (ПНС) и скелетных мышцах. Указанные рецепторы представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, содержащие сайты связывания ацетилхолина и других молекул. При связывании агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов с рецептором он стабилизирует ионный канал в открытом состоянии, что обеспечивает вход таких катионов, как ионы калия, кальция и натрия.
Оказывающие действие на центральную нервную систему системные агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов привлекают внимание в качестве кандидатных лекарственных средств при многих заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и никотиновая зависимость. Однако системное воздействие указанных агентов на центральную нервную систему было связано с различными нежелательными пси- 8 035335 хоактивными побочными эффектами, в том числе тревожными расстройствами, депрессией и раздражительностью.
В настоящем документе описаны способы лечения офтальмологических расстройств и/или улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающие местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающиеся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором. Согласно некоторым вариантам реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором, не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации, и его вводят в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором, не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации, и его вводят в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором, не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации, и его вводят в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам.
Длительное или многократное воздействие стимула часто приводит к уменьшению отвечаемости указанного рецептора на стимул, называемому десенсибилизацией. Было описано агонистиндуцированное конформационное изменение рецептора, вызванное длительным воздействием на никотиновый ацетилхолиновый рецептор собственно его агонистом и приводящее к десенсибилизации рецептора.
В настоящем документе описаны способы лечения офтальмологических расстройств и/или улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающие местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающиеся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором, и дополнительно включающие местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Также в настоящем документе описаны способы лечения офтальмологических расстройств и/или улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающие местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающиеся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором, и дополнительно включающие местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации указанное(ые) одно или большее число веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, выбрано(ы) из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина.
В настоящем документе также описаны фармацевтические составы для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащие агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанные для предотвращения десенсибилизации. Также в настоящем документе описаны фармацевтические составы для местного введения в носовую полость индивидуума, дополнительно содержащие одно или большее число веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Также в настоящем документе описаны фармацевтические составы для местного введения в носовую полость индивидуума, дополнительно содержащие одно или большее число веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Также в настоящем документе описаны фармацевтические составы для местного введения в носовую полость индивидуума, дополнительно содержащие одно или большее число веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, при этом указанное(ые) одно или большее число веществ выбрано(ы) из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспе- 9 035335 чивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Также в настоящем документе описаны фармацевтические составы для местного введения в носовую полость индивидуума, дополнительно содержащие одно или большее число веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния, при этом указанное(ые) одно или большее число веществ выбрано(ы) из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина.
Повышенная выработка слезной жидкости.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ повышения выработки слезной жидкости у субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхо- 10 035335 линового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение циклоспорина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение пимекролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ повышения выработки слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение такролимуса.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-I-A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой питизин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов по- 11 035335 вышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PHA-543613. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 1 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 5 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 5 до 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 5 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 10 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 25 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 50 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 100 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 100 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от 150 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости в носовую полость вводят от
- 12 035335
150 до 600 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении одного дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере трех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере четырех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере пяти дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере семи дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 10 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 21 дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 30 дней.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде суспензии. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде аэрозоля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде геля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде мази. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде сухого порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде крема. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде пасты. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости
- 13 035335 указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде лосьона.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде бальзама.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью капельницы. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью флакона-небулайзера. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью насоса для распыления. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью ингалятора. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью устройства для распыления порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью испарителя. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пластыря. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью лекарственного карандаша. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пипетки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость путем струйного вливания жидкости.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости активируется тройничный нерв. Согласно дополнительному варианту реализации повышения выработки слезной жидкости активируется передний решетчатый нерв. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов повышения выработки слезной жидкости активируется назолакримальный рефлекс.
Лечение сухости глаз.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения сухости глаз у субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при приме- 14 035335 нении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение цАМФзависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение циклоспорина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение пимекролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ лечения сухости глаз, дополнительно включающий местное применение такролимуса.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, АВТ-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-I-A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно другому варианту реа
- 15 035335 лизации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-IA85380.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 1 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 5 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых
- 16 035335 вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 5 до 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 5 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 10 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 25 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 50 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 100 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 100 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 150 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз в носовую полость вводят от 150 до 600 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении одного дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере трех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере четырех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере пяти дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере семи дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 10 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 21 дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 30 дней.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде суспензии. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде аэрозоля. Согласно
- 17 035335 другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде геля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде мази. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде сухого порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде крема. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде пасты. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде лосьона. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде бальзама.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью капельницы. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью флакона-небулайзера. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью насоса для распыления. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью ингалятора. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью устройства для распыления порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью испарителя. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пластыря. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью лекарственного карандаша. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пипетки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость путем струйного вливания жидкости.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз активируется тройничный нерв. Согласно дополнительному варианту лечения сухости глаз активируется передний решетчатый нерв. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов лечения сухости глаз активируется назолакримальный рефлекс.
Уменьшение ощущения дискомфорта в глазах.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах у субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа?. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотино
- 18 035335 вых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Со
- 19 035335 гласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение циклоспорина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение пимекролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ уменьшения ощущения дискомфорта в глазах, дополнительно включающий местное применение такролимуса.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, СС4, ABT-418, ABT366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, РНА-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-IA85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT418. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный дискомфорт в глазах связан с болезнью сухого глаза. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный дискомфорт в глазах связан с симптомами болезни сухого глаза. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный дискомфорт в глазах связан с симптомами болезни сухого глаза; причем указанные симптомы выбраны из зуда, сухости, фотофобии, размытости изображения, боли, ощущения липкости, жжения, рези и ощущения инородного тела.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощу
- 20 035335 щения дискомфорта в глазах указанный дискомфорт в глазах связан с блефаритом. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный дискомфорт в глазах связан с дисфункцией мейбомиевых желез. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный дискомфорт в глазах связан с аллергическим конъюнктивитом. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный дискомфорт в глазах связан с токсичностью для поверхности глаз и раздражением поверхности глаз. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный дискомфорт в глазах связан с проблемами с оттоком слезной жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный дискомфорт в глазах связан с дефектами века.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят по меньшей мере 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 1 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 5 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 5 до 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 5 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 10 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 25 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 50 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 100 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 100 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 150 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах в носовую полость вводят от 150 до 600 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят один
- 21 035335 раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении одного дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере трех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере четырех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере пяти дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере семи дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 10 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 21 дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 30 дней.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде суспензии. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде аэрозоля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде геля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде мази. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде сухого порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде крема. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде пасты. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде лосьона. Согласно другому варианту реализации любого из вы- 22 035335 шеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде бальзама.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью капельницы. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью флакона-небулайзера. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью насоса для распыления. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью ингалятора. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью устройства для распыления порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью испарителя. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пластыря. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью лекарственного карандаша. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пипетки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость путем струйного вливания жидкости.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах активируется тройничный нерв. Согласно дополнительному варианту уменьшения ощущения дискомфорта в глазах активируется передний решетчатый нерв. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов уменьшения ощущения дискомфорта в глазах активируется назолакримальный рефлекс.
Улучшение состояния здоровья поверхности глаз.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз у субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной кон- 23 035335 центрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение циклоспорина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение пимекролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ улучшения состояния здоровья поверхности глаз, дополнительно включающий местное применение такролимуса.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
- 24 035335 выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, СС4, ABT-418, ABT366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, РНА-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-IA85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по мень
- 25 035335 шей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят по меньшей мере 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 1 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 5 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 5 до 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 5 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 10 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 25 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 50 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 100 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 100 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 150 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз в носовую полость вводят от 150 до 600 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении одного дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере трех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере четырех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере пяти дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере семи дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов
- 26 035335 улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 10 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 21 дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 30 дней.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде суспензии. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде аэрозоля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде геля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде мази. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде сухого порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде крема. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде пасты. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде лосьона. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде бальзама.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью капельницы. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью флакона-небулайзера. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью насоса для распыления. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью ингалятора. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью устройства для распыления порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью испарителя. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых аце
- 27 035335 тилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пластыря. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью лекарственного карандаша. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пипетки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость путем струйного вливания жидкости.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз активируется тройничный нерв. Согласно дополнительному варианту реализации улучшения состояния здоровья поверхности глаз активируется передний решетчатый нерв. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов улучшения состояния здоровья поверхности глаз активируется назолакримальный рефлекс.
Защита поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ защиты поверхности глаз субъекта в неблагоприятных условиях окружающей среды. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных услови
- 28 035335 ях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение циклоспорина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение пимекролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды, дополнительно включающий местное применение такролимуса.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY2087101, A85380 и 5-I-A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов за
- 29 035335 щиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT366833. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят по меньшей мере 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 1 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 5 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому вари
- 30 035335 анту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 5 до 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 5 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 10 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 25 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 50 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 100 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 100 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 150 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды в носовую полость вводят от 150 до 600 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении одного дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере трех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере четырех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере пяти дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере семи дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 10 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 21 дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверх- 31 035335 ности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 30 дней.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде суспензии. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде аэрозоля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде геля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде мази. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде сухого порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде крема. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде пасты. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде лосьона. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде бальзама.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью капельницы. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью флакона-небулайзера. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью насоса для распыления. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью ингалятора. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью устройства для распыления порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью испарителя. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пластыря. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
- 32 035335 вводят в носовую полость с помощью лекарственного карандаша. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пипетки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость путем струйного вливания жидкости.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды активируется тройничный нерв. Согласно дополнительному варианту реализации защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды активируется передний решетчатый нерв. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов защиты поверхности глаз в неблагоприятных условиях окружающей среды активируется назолакримальный рефлекс.
Увеличение содержания муцина на поверхности глаза.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза у субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Согласно некоторым вариантам реализа
- 33 035335 ции предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение циклоспорина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение пимекролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения содержания муцина на поверхности глаза, дополнительно включающий местное применение такролимуса.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, РНА-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5I-A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения
- 34 035335 содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза, в носовую полость вводят по меньшей мере 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 1 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 5 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 5 до 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 5 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 10 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 25 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 50 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно друго
- 35 035335 му варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 100 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 100 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 150 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза в носовую полость вводят от 150 до 600 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении одного дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере трех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере четырех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере пяти дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере семи дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 10 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 21 дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 30 дней.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде суспензии. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде аэрозоля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов
- 36 035335 увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде геля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде мази. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде сухого порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде крема. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде пасты. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде лосьона. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде бальзама.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью капельницы. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью флакона-небулайзера. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью насоса для распыления. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью ингалятора. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью устройства для распыления порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью испарителя. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пластыря. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью лекарственного карандаша. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пипетки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость путем струйного вливания жидкости.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза активируется тройничный нерв. Согласно дополнительному варианту реализации увеличения содержания муцина на поверхности глаза активируется передний решетчатый нерв. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения содержания муцина на поверхности глаза активируется назолакримальный рефлекс.
Увеличение количества или концентрации одного или большего числа слезных белков.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков у субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации
- 37 035335 предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что указанный слезный белок представляет собой фактор роста эпителия, лактоферрин, лакритин, пролактин, адренокортикотропный белок, лейцин-энкефалин, ALS2CL, ARHGEF19, KIAA1109, PLXNA1, POLG, WIPI1, ZMIZ2 или другие белки протеома слезной жидкости. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой фактор роста эпителия. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой лактоферрин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой лакритин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой пролактин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой адренокортикотропный белок. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой лейцин-энкефалин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой ALS2CL. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного
- 38 035335 или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой ARHGEF19. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой KIAA1109. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой PLXNA1. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой POLG. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой WIPI1. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, отличающийся тем, что по меньшей мере один слезный белок представляет собой ZMIZ2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение циклоспорина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение пимекролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков, дополнительно включающий местное применение такролимуса.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-I-A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Со
- 39 035335 гласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT366833. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного
- 40 035335 или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят по меньшей мере 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 1 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 5 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 5 до 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 5 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 10 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 25 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 50 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 100 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 100 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 150 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков в носовую полость вводят от 150 до 600 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере три раза в сутки.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении одного дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего
- 41 035335 числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере трех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере четырех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере пяти дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере семи дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 10 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 21 дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 30 дней.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде суспензии. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде аэрозоля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде геля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде мази. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде сухого порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде крема. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде пасты. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде лосьона. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде бальзама.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флаконанебулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации
- 42 035335 одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью капельницы. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью флакона-небулайзера. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью насоса для распыления. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью ингалятора. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью устройства для распыления порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью испарителя. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пластыря. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью лекарственного карандаша. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пипетки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость путем струйного вливания жидкости.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков активируется тройничный нерв. Согласно дополнительному варианту реализации увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков активируется передний решетчатый нерв. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов увеличения количества или концентрации одного или большего числа слезных белков активируется назолакримальный рефлекс.
Усиление оттока слезной жидкости.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ усиления оттока слезной жидкости у субъекта. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного коли- 43 035335 чества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации и селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором и вводится в количестве, при котором отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, включающий местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, отличающийся тем, что указанный агонист селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором в количестве, которое не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают переход в десенсибилизированное состояние или способствуют выходу из десенсибилизированного состояния никотинового ацетилхолинового рецептора, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, цАМФзависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение одного или большего числа веществ, которые предотвращают или уменьшают переход никотинового ацетилхолинового рецептора в десенсибилизированное состояние, или способствуют выходу никотинового ацетилхолинового рецептора из десенсибилизированного состояния, и выбраны из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение ингибитора кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение циклоспорина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение пимекролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен способ усиления оттока слезной жидкости, дополнительно включающий местное применение такролимуса.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, СС4, ABT-418, ABT-366833, ABT202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, РНА-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-I-A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости
- 44 035335 указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно дополнительному варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят по меньшей мере 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 1 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту
- 45 035335 реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 5 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 5 до 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 5 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 10 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 25 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 50 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 100 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 100 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 150 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости в носовую полость вводят от 150 до 600 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят по меньшей мере три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении одного дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере трех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере четырех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере пяти дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере семи дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 10 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 21 дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят на протяжении по меньшей мере 30 дней.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят поочередно в разные ноздри.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую по
- 46 035335 лость в виде жидкости, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде суспензии. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде аэрозоля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде геля. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде мази. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде сухого порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде крема. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде пасты. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде лосьона. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде бальзама.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью капельницы. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью флаконанебулайзера. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью насоса для распыления. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью ингалятора. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью устройства для распыления порошка. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью испарителя. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пластыря. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью лекарственного карандаша. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пипетки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость путем струйного вливания жидкости.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости активируется тройничный нерв. Согласно дополнительному варианту реализации усиления оттока слезной жидкости активируется передний решетчатый нерв. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов усиления оттока слезной жидкости активируется назолакримальный рефлекс.
Некоторые термины.
Если не указано иное, следующие термины в настоящей заявке, в том числе в описании и в формуле изобретения, соответствуют приведенным ниже определениям. Следует отметить, что в настоящем описании и в представленной формуле изобретения формы единственного числа, в том числе сопровождае
- 47 035335 мые определением указанный(ая, ое, ые), включают соответствующие термины во множественном числе, если иное явным образом не следует из контекста. В настоящем документе применение терминов или или и соответствует применению и/или, если не указано иное. Кроме того, применение терминов включающий, включая, в том числе, а также других форм указанного термина, таких как включают, включает и включенный, не является ограничивающим. Названия разделов в настоящем документе предназначены исключительно для организационных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие описанный предмет изобретения.
Термины совместное введение или т.п. в настоящем документе включают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту, в том числе схемы лечения, согласно которым указанные агенты вводят с применением одного или разных способов введения, или одновременно или в разное время.
Термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество в настоящем документе относятся к достаточному количеству вводимого агента или соединения, в определенной степени облегчающего один или большее число симптомов заболевания или состояния, лечение которого проводят. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое требуемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтического применения представляет собой количество фармацевтического состава, содержащего агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, согласно описанию в настоящем документе необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Подходящее эффективное количество в каждом индивидуальном случае может быть определено с применением таких техник, как исследование с увеличением дозы.
Термины индивидуум, субъект и пациент охватывают млекопитающих и не-млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, не ограничиваясь перечисленными, любого представителя класса млекопитающих: человека, не являющихся человеком приматов, таких как шимпанзе, и других человекообразных и не-человекообразных обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, в том числе грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. Согласно одному варианту реализации указанное млекопитающее представляет собой человека.
Ткань включает две или большее число клеток. Указанные две или большее число клеток могут обладать аналогичной функцией и/или функцией. Ткань может представлять собой соединительную ткань, эпителиальную ткань, мышечную ткань или нервную ткань. Как вариант, ткань представляет собой кость, связку (те и другие называют мышечно-скелетными лоскутами), роговицу, кожу, сердечный клапан или вену.
Орган включает две или большее число тканей. Указанные две или большее количество тканей могут выполнять специфическую функцию или совокупность функций. В некоторых случаях орган представляет собой легкое, рот, нос, паращитовидную железу, шишковидную железу, питуитарную железу, каротидное тельце, слюнную железу, кожу, желчный пузырь, поджелудочную железу, тонкий кишечник, желудок, селезенку, спинной мозг, вилочковую железу, щитовидную железу, трахею, матку или червеобразный отросток. Как вариант, орган представляет собой надпочечную железу, аппендикс, головной мозг, мочевой пузырь, почку, кишечный тракт, толстый кишечник, тонкий кишечник, печень, сердце или мышцы.
Термин агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов охватывает полные агонисты или частичные агонисты никотинового ацетилхолинового рецептора.
Термины лечить или лечение в настоящем документе включают смягчение, уменьшение или облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предотвращение дополнительных симптомов, предотвращение прогрессирование состояния, ингибирование заболевания или состояния, например остановку развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, обеспечение регресса заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния. Согласно одному варианту реализации лечение представляет собой профилактическое лечение. Согласно другому варианту реализации лечение относится к терапевтическому лечению.
Термин не проникает через гематоэнцефалический барьер при применении в фармакологически релевантной концентрации в настоящем документе относится к количеству агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов согласно описанию в настоящем документе, недостаточному для проникновения через гематоэнцефалический барьер с получением фармакологического отклика.
Термин нежелательные психоактивные побочные эффекты в настоящем документе относится к непредусмотренным эффектам на головной мозг, в том числе, но не ограничиваясь перечисленными, тревожным расстройствам, депрессии, галлюцинациям, эйфории, зависимости, расстройствам/нарушениям сна, бессоннице, аномальным сновидениям и ночным кошмарам.
Термин нежелательные системные побочные эффекты в настоящем документе относится к непредусмотренным эффектам на организм, в том числе, но не ограничиваясь перечисленными, болям в животе, рвоте, тошноте, запору, диарее, метеоризму, диспепсии и сухости во рту.
- 48 035335
Термин агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации в настоящем документе относится к составу, который не приводит к развитию толерантности, зависимости, абстиненции или утрате чувствительности к действию указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Термин неблагоприятные условия окружающей среды в настоящем документе относится к внешним условиям, в том числе естественным и антропогенным условиям. Естественные неблагоприятные условия окружающей среды включают, не ограничиваясь перечисленными, воздействие дыма, ветра и сухого климата. Антропогенные неблагоприятные условия окружающей среды включают, не ограничиваясь перечисленными, воздействие загрязнений от автотранспорта, фабрик и самолетов, а также домашние/офисные помещения с низкой влажностью, интенсивными воздушными потоками или неудовлетворительным качеством воздуха. Согласно некоторым вариантам реализации неблагоприятные условия окружающей среды относятся к контролируемым провокационным условиям среды, обычно используемым в клинических исследованиях сухости глаз.
Термин дискомфорт в глазах включает, не ограничиваясь перечисленными, симптомы болезни сухого глаза, такие как зуд, сухость, фотофобия, размытость изображения, боль, ощущение липкости, жжение, резь и ощущение инородного тела. Согласно некоторым вариантам реализации дискомфорт в глазах связан с блефаритом, дисфункцией мейбомиевых желез, аллергическим конъюнктивитом, токсичностью для поверхности глаза и раздражением поверхности глаз, проблемами с оттоком слезной жидкости или дефектами века.
Термин мягкое лекарственное средство в настоящем документе относится к лекарственному веществу, которое быстро метаболизируется с образованием неактивной формы непосредственно после достижения терапевтического эффекта.
Агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Описанные в настоящем документе способы включают местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой полный агонист. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой частичный агонист. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-I-A85380. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987.
Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно не- 49 035335 которым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой мягкое лекарственное средство.
Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, предложен агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, имеющий структуру
или фармацевтически приемлемой соли представленных соединений.
Интраназальный способ введения.
Описанные в настоящем документе способы включают местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума. Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе способы включают местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, при этом указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде жидкости. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде суспензии. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде аэрозоля. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде геля. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде мази. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую
- 50 035335 полость в виде сухого порошка. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде крема. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде пасты. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде лосьона. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость в виде бальзама.
Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе способы включают местное введение терапевтически эффективного количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в носовую полость нуждающегося в этом индивидуума, при этом указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью шприца. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью капельницы. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью флакона-небулайзера. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью насоса для распыления. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью ингалятора. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью устройства для распыления порошка. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью испарителя. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пластыря. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью лекарственного карандаша. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость с помощью пипетки. Согласно некоторым вариантам реализации способов, описанных в настоящем документе, указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в носовую полость путем струйного вливания жидкости.
Фармацевтические составы, способы дозирования и схемы лечения.
Также в настоящем изобретении предложены фармацевтические составы с агонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов для местного введения в носовую полость индивидуума. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, дополнительно содержащий одно или большее количество веществ, выбранных из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, дополнительно содержащий протеинкиназу С (РКС) или факторы, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, дополнительно содержащий пАМФзависимую протеинкиназу (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых
- 51 035335 ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой циклоспорин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой пимекролимус. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой такролимус.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY2087101, A85380 и 5-I-A85380. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разра
- 52 035335 ботанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT894. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения
- 53 035335 в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой мягкое лекарственное средство.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, при которой отсутствует системная биодоступность, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов имеет структуру, выбранную из
N или фармацевтически приемлемой соли представленных соединений.
Согласно некоторым вариантам реализации описанного в настоящем документе изобретения также предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав
- 54 035335 для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, дополнительно содержащий одно или большее количество веществ, выбранных из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФзависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, дополнительно содержащий протеинкиназу С (РКС) или факторы, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, дополнительно содержащий пАМФ-зависимую протеинкиназу (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой циклоспорин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой пимекролимус. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой такролимус.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, СС4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-I-A85380. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что ука
- 55 035335 занный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-894. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU282987. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указан
- 56 035335 ный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой мягкое лекарственное средство.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного вве дения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов имеет структуру, выбранную из
или фармацевтически приемлемой соли представленных соединений.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный аго
- 57 035335 нист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным психоактивным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7.
Согласно некоторым вариантам реализации описанного в настоящем документе изобретения также предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, дополнительно содержащий одно или большее количество веществ, выбранных из протеинкиназы C (РКС) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС, пАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА, и ингибиторов кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, дополнительно содержащий протеинкиназу С (РКС) или факторы, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКС. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, дополнительно содержащий цАМФ-зависимую протеинкиназу (РКА) или факторов, которые обеспечивают положительную регуляцию или положительную модуляцию РКА. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой циклоспорин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой пимекролимус. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотино- 58 035335 вых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, дополнительно содержащий ингибитор кальциневрина, отличающийся тем, что указанный ингибитор кальциневрина представляет собой такролимус.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из никотина, цитизина, эпибатидина, варениклина, тебаниклина, DBO-83, СС4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, РНА-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 и 5-I-A85380. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой никотин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой цитизин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой эпибатидин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой варениклин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой тебаниклин. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой DBO-83. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой CC4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-418. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-366833. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой ABT-202. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецеп
- 59 035335 торов представляет собой ABT-894. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой SIB-1663. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой GTS-21. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой РНА-543613. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой PNU-282987. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой LY-2087101. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой A85380. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой 5-I-A85380.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов выбран из соединения, описанного в WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 или WO 2010/028033.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой мягкое лекарственное средство.
- 60 035335
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов имеет структуру, выбранную из
или фармацевтически приемлемой соли представленных соединений.
Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывает по меньшей мере какой-либо один из подтипов периферических никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, выбранный из альфа3-бета4, альфа4-бета2 и альфа7. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа3-бета4. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа4-бета2. Согласно некоторым вариантам реализации предложен фармацевтический состав для местного введения в носовую полость индивидуума, содержащий агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, разработанный для предотвращения десенсибилизации и обеспечивающий величину дозы, которая не приводит к нежелательным системным побочным эффектам, отличающийся тем, что указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов селективно связывается с периферическим никотиновым ацетилхолиновым рецептором подтипа альфа7.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 0,1 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из выше- 61 035335 упомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 0,2 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 0,5 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 1 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 2 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 3 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 4 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 5 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 6 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 7 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 8 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 9 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 10 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 12 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 15 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 20 мг/мл указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 1 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 5 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 10 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 25 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 250 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 500 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит по меньшей мере 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический
- 62 035335 состав содержит от 1 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 5 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 5 до 100 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 5 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 10 до 50 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 25 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 50 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 100 до 1000 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов представляет собой на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 100 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 150 до 750 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав содержит от 150 до 600 мкг указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на дозу.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят по меньшей мере один раз в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят по меньшей мере два раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят по меньшей мере три раза в сутки. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении одного дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере двух дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере трех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере четырех дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере пяти дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере семи дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере 10 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере 14 дней. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере 21 дня. Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят на протяжении по меньшей мере 30 дней.
Согласно другому варианту реализации любого из вышеупомянутых вариантов фармацевтических составов указанный фармацевтический состав вводят поочередно в разные ноздри.
Согласно определенным вариантам реализации описанные в настоящем документе фармацевтические составы вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. Согласно определенным вариантам терапевтического применения указанные фармацевтические составы вводят пациенту, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей
- 63 035335 мере, частичной приостановки по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для указанного применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, массы тела, отклика на лекарственные средства и решений лечащего врача. Терапевтически эффективные количества необязательно определяют с применением способов, включающих, не ограничиваясь указанным, клиническое исследование с увеличением дозы.
При профилактическом применении описанные в настоящем документе фармацевтические составы вводят пациенту, подверженному определенному заболеванию, расстройству или состоянию, или по иным причинам имеющему риск развития указанного заболевания, расстройства или состояния. Такое количество определено как профилактически эффективное количество или доза. При указанном применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, массы тела и т.п. Эффективные количества для указанного применения у пациента зависят от тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, отклика на лекарственные средства и решений лечащего врача.
Согласно определенным вариантам реализации в том случае, если состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение указанных фармацевтических составов осуществляют хронически, то есть на протяжении длительного периода времени, в том числе в течение всей жизни пациента, для смягчения, или контроля или ограничения иным образом симптомов заболевания или состояния пациента.
Согласно определенным вариантам реализации в том случае, если состояние пациента улучшается, доза вводимого фармацевтического состава может быть временно уменьшена, или введение может быть временно приостановлено на определенный период времени (т.е. отдых от лекарственного средства). Согласно конкретным вариантам реализации продолжительность отдыха от лекарственного средства составляет от 2 дней до 1 года, в том числе, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28 или более чем 28 дней. Снижение дозы во время отдыха от лекарственного средства составляет, например, 10-100%, в том числе, например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.
Согласно определенным вариантам реализации доза вводимого фармацевтического состава может быть временно уменьшена, или введение может быть временно приостановлено на определенный период времени (т.е. отклонение от схемы введения лекарственного средства). Согласно конкретным вариантам реализации продолжительность отклонения от схемы введения лекарственного средства составляет от 2 дней до 1 года, в том числе, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28 или более чем 28 дней. Снижение дозы при отклонении от схемы введения лекарственного средства составляет, например, 10-100%, в том числе, например 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%. По истечении подходящего периода времени необязательно возобновляют введение согласно нормальной схеме дозирования.
Согласно некоторым вариантам реализации после наступления улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Впоследствии, согласно конкретным вариантам реализации, дозировку или частоту введения, или и первое, и второе, на основании симптомов уменьшают до уровня, обеспечивающего сохранение улучшений при заболевании, расстройстве или состоянии. При этом, согласно определенным вариантам реализации, пациенту требуется периодическое лечение на долгосрочной основе при любом рецидиве симптомов.
Соответствующее такому количеству количество определенного агента варьирует в зависимости от таких факторов, как конкретный фармацевтический состав, статус заболевания и его тяжесть, идентификационные характеристики (например, масса тела, пол) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, однако может, тем не менее, быть определено с учетом конкретных обстоятельств рассматриваемого случая, в том числе, например, вводимого специфического агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, состояния, лечение которого проводят, и субъекта, лечение которого проводят.
Фармацевтический состав согласно настоящему документу представляет собой смесь агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов согласно описанию в настоящем документе с другими химическими компонентами (а именно фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, вспомогательные вещества, связующие вещества, наполнители, суспендирующие агенты, агенты для улучшения распадаемости, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, красители, разбавители, солюбилизаторы, увлажняющие агенты, пластификаторы, стабилизаторы, улучшающие проникновение агенты, смачивающие агенты, противовспенивающие агенты, антиоксиданты, консерванты, или с какой-либо одной или большим числом их комбинаций. Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе фармацевтические составы смешивают с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии. Согласно некоторым вариантам реализации указанные фармацевтические составы включают другие терапевтически ценные вещества. Согласно другим вариантам реализации указанные фармацевтические составы включают другие медицинские или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, улучшители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы.
- 64 035335
Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе фармацевтические составы представляют собой смесь агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и буфера. Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе фармацевтические составы представляют собой смесь агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и фосфатного буфера. Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе фармацевтические составы представляют собой смесь агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и фосфатного буфера, отличающуюся тем, что значение pH фосфатного буфера составляет приблизительно 7,0. Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе фармацевтические составы представляют собой смесь агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и фосфат-цитратного буфера. Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе фармацевтические составы представляют собой смесь агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и фосфат-цитратного буфера, отличающуюся тем, что указанный pH фосфат-цитратного буфера составляет приблизительно 6,0. Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе фармацевтические составы представляют собой смесь агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и фосфатцитратного буфера. Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе фармацевтические составы представляют собой смесь агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и фосфат-цитратного буфера, отличающуюся тем, что указанный pH фосфат-цитратного буфера составляет приблизительно 5,0.
Указанный фармацевтический состав облегчает введение соединения в организм. При реализации предложенных в настоящем изобретении способов терапевтически эффективные количества агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов согласно описанию в настоящем документе вводят в виде фармацевтического состава млекопитающему, страдающему заболеванием, расстройством или состоянием, подлежащим лечению. Согласно некоторым вариантам реализации указанное млекопитающее представляет собой человека. Терапевтически эффективное количество может варьировать в широком диапазоне в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности применяемого соединения и других факторов. Указанный агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов может применяться по отдельности или в комбинации с одним или большим числом терапевтических агентов в качестве компонентов смесей.
Описанные в настоящем документе фармацевтические составы вводят в носовую полость субъекта. Описанные в настоящем документе фармацевтические составы включают, не ограничиваясь перечисленными, жидкости, суспензии, аэрозоли, гели, мази, сухие порошки, кремы, пасты, лосьоны или бальзамы.
Фармацевтические составы, включающие агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов согласно описанию в настоящем документе, получают стандартным образом.
Указанные фармацевтические композиции включают в качестве активного ингредиента агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов согласно описанию в настоящем документе в форме свободной кислоты или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, описанные в настоящем документе способы и фармацевтические составы включают применение TV-оксидов (в надлежащих случаях), кристаллических форм, аморфных фаз, а также активных метаболитов указанных агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, отличающихся активностью такого же типа. Согласно некоторым вариантам реализации описанные в настоящем документе агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов могут существовать в несольватированной форме или в формах, сольватированных фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы описанных в настоящем документе агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов также охвачены настоящим описанием. Согласно некоторым вариантам реализации указанные соединения могут существовать в виде таутомеров. Агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов согласно описанию в настоящем документе включают все таутомеры.
Согласно некоторым вариантам реализации указанные агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов существуют в виде энантиомеров, диастереомеров или других стереоизомерных форм. Агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов согласно описанию в настоящем документе включают все энантиомерные, диастереоизомерные и эпимерные формы, а также их смеси.
Согласно определенным вариантам реализации предложенные в настоящем изобретении фармацевтические составы включают один или большее количество консервантов для ингибирования активности микроорганизмов. Подходящие консерванты включают ртутьсодержащие вещества, такие как мерфен и тиомерсал; стабилизированный диоксид хлора; и четвертичные соединения аммония, такие как хлорид бензалкония, бромид цетилтриметиламмония и хлорид цетилпиридиния.
Согласно некоторым вариантам реализации целесообразно включение в описанные в настоящем документе фармацевтические составы антиоксидантов, металлохелатирующих агентов, тиолсодержащих соединений и других обычных стабилизирующих агентов. Примеры таких стабилизирующих агентов включают, не ограничиваясь перечисленными: (a) глицерин в концентрации, составляющей приблизительно 0,5-2% (мас./об.), (b) метионин в концентрации, составляющей приблизительно 0,1-1% (мас./об.), (c) монотиоглицерин в концентрации, составляющей приблизительно 0,1-2% (мас./об.), (d) ЭДТК в концентрации, составляющей приблизительно 1-10 мМ, (e) аскорбиновую кислоту в концентрации, состав- 65 035335 ляющей приблизительно 0,01-2% (мас./об.), (f) полисорбат 80 в концентрации, составляющей от 0,003 до приблизительно 0,02% (мас./об.), (g) полисорбат 20 в концентрации, составляющей от 0,001 до приблизительно 0,05% (мас./об.), (h) аргинин, (i) гепарин, (j) сульфат декстрана, (k) циклодекстрины, (l) полисульфат пентозана и другие гепариноиды, (m) дивалентные катионы, такие как магний и цинк; или (n) их комбинации.
Описанные в настоящем документе фармацевтические составы, содержащие агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, включают в состав любых подходящих лекарственных форм, в том числе, но не ограничиваясь перечисленными, жидкостей, суспензий, аэрозолей, гелей, мазей, сухих порошков, кремов, паст, лосьонов или бальзамов. Описанные в настоящем документе фармацевтические составы, содержащие агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, включают в состав любых подходящих лекарственных форм и вводят в носовую полость с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки, или путем струйного вливания жидкости.
Комбинированная терапия.
В некоторых случаях целесообразно введение агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в комбинации с другим терапевтическим агентом.
Согласно одному варианту реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, применяют в сочетании с другими терапевтическими реагентами, которые выбирают на основании специфической полезности при состоянии, лечение которого проводится. В целом, описанные в настоящем документе композиции, а также другие агенты, в случае предусматривающих комбинированную терапию вариантов реализации, не обязательно должны вводиться в составе одного фармацевтического состава или композиции, и их вводят другими способами ввиду отличных физических и химических характеристик. Согласно одному варианту реализации первоначальное введение осуществляют в соответствии с установленными протоколами, а затем на основании наблюдаемых эффектов дополнительно модифицируют дозировку, способы введения и время введения.
Согласно различным вариантам реализации агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят вместе с другими терапевтическими реагентами, которые выбирают на основании их специфической полезности при состоянии, лечение которого проводится, одновременно (например, одновременно, по существу одновременно или в рамках одного протокола лечения) или последовательно. Согласно определенным вариантам реализации порядок введения и кратность введения каждого терапевтического агента в протоколе лечения определяют на основании оценки заболевания, лечение которого проводится, и состояния пациента.
Согласно некоторым вариантам реализации агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят для лечения болезни сухого глаза вместе с другим терапевтическим реагентом, одновременно (например, одновременно, по существу одновременно или в рамках одного протокола лечения) или последовательно. Согласно некоторым вариантам реализации агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят вместе с каплями для глаз Restasis®, одновременно (например, одновременно, по существу одновременно или в рамках одного протокола лечения) или последовательно. Согласно некоторым вариантам реализации агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят вместе с искусственной слезой, одновременно (например, одновременно, по существу одновременно или в рамках одного протокола лечения) или последовательно. Согласно некоторым вариантам реализации агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят вместе с офтальмологическими стероидами, одновременно (например, одновременно, по существу одновременно или в рамках одного протокола лечения) или последовательно.
В вариантах комбинированной терапии согласно описанию в настоящем документе дозировки вводимых совместно соединений варьируют в зависимости от типа совместно вводимого лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, заболевания или состояния, лечение которого проводится, и т.д.
Индивидуальные соединения из таких комбинаций вводят, последовательно или одновременно, в виде отдельных или комбинированных фармацевтических составов. Согласно одному варианту реализации указанные индивидуальные соединения вводят одновременно в виде комбинированного фармацевтического состава. Подходящие дозы известных терапевтических агентов известны специалистам в данной области техники.
Описанные в настоящем документе комбинации представлены в удобной для применения форме фармацевтических композиций совместно с фармацевтически приемлемым(и) разбавителем(ями) или носителем(ями).
Введение комбинированных агентов согласно настоящему документу включает введение агентов в составе одной композиции или в форме комбинированной терапии, когда один или большее число агентов вводят отдельно по меньшей мере от одного другого агента.
Согласно некоторым вариантам реализации агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в сочетании с применением медицинского устройства. Согласно некоторым вариантам реализации агонист никотиновых ацетилхолиновых рецепторов вводят в сочетании с применением окклюдеров
- 66 035335 слезных точек.
Примеры
Следует понимать, что приведенные ниже конкретные примеры носят исключительно иллюстративный характер и не ограничивают каким бы то ни было образом остальной объем настоящего изобретения.
Пример 1а. Клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности назального введения агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов варениклина для лечения болезни сухого глаза (БСГ).
Цель.
В указанном исследовании оценивали применение назального спрея, содержащего 0,1% варениклина (OC-01), для лечения БСГ от умеренной до тяжелой степени у взрослых пациентов. В указанном исследовании изучали безопасность и эффективность применения OC-01 для индуцирования выработки слезной жидкости и уменьшения симптомов БСГ.
Пациенты.
В соответствии с представленными ниже критериями включения и невключения всего было включено 30 участников, страдающих сухостью глаз от умеренной до тяжелой степени.
Критерии.
Критерии включения:
мужчины и женщины возрастом старше 18 лет;
готовность подписать информированное согласие и предполагаемая способность к соблюдению требований протокола исследования;
показатель в тесте Ширмера на определение продукции слезной жидкости (с местной анестезией) во время первого скринингового визита, составляющий <10 мм/5 мин по меньшей мере для одного глаза;
показатель в тесте Ширмера (с местной анестезией при назальной стимуляции с использованием ватной палочки) во время первого скринингового визита, по меньшей мере на 7 мм превышающий значения при отсутствии стимуляции по меньшей мере для одного глаза;
исходный индекс поражения поверхности глаз, составляющий по меньшей мере 23, при наличии не более чем 3 ответов не применимо во время первого скринингового визита;
нормальные анатомия век/ресниц, функции мигания и закрытия глаз.
Критерии невключения:
хроническое или рецидивирующее носовое кровотечение;
употребление табачной или никотинсодержащей продукции (сигареты, сигары, электронные сигареты) в течение последнего 1 года;
нарушения свертываемости крови, которые могут приводить к усилению кровотечения, такие как гемофилия и тромбоцитопения;
новообразование или значительная травма слезных желез, носа или пазух носа; предшествующее проведение хирургических процедур или абляции на слезных железах, в носу или пазухах носа, приведших к денервации железы или носовых ходов, о чем свидетельствует отсутствие ответа на назальную стимуляцию с использованием ватной палочки;
тяжелая обструкция носовых дыхательных путей (например, значительное искривление перегородки носа или гипертрофия нижней носовой раковины);
офтальмологическая операция (например, рефракционная хирургическая операция или хирургическая операция по удалению катаракты) на любом из глаз в течение 3 месяцев перед первым скрининговым визитом;
системное состояние или заболевание, не стабилизированное или сочтенное исследователем несовместимым с участием в указанном исследовании (например, текущая системная инфекция, неконтролируемое аутоиммунное заболевание, неконтролируемое иммунодефицитное заболевание, инфаркт миокарда в анамнезе, неконтролируемая гипертония и т.п.) или с частыми измерениями, необходимыми для указанного исследования наличие в анамнезе или наличие на текущий момент какого-либо расстройства или состояния любого глаза, которое, предположительно, может влиять на интерпретацию результатов исследования или ставить под угрозу безопасность пациента, такого как значительное рубцевание роговицы или конъюнктивы, птеригий или узелковая пингвекула; текущая(ее) инфекция глаз или воспаление глаз, не связанная(ое) с сухостью глаз; клинически значимая передняя (эпителиальная) дистрофия базальной мембраны роговицы или иная клинически значимая дистрофия или дегенерация роговицы; клинически значимый блефарит; герпетическая инфекция глаз и т.п.;
известная гиперчувствительность к любым из используемых для процедур агентов или материалов исследуемого лекарственного средства, вступающих в контакт со слизистыми оболочками носа;
активная или неконтролируемая тяжелая системная аллергия, хроническая сезонная аллергия, ринит или синусит, требующие лечения (т.е. применения антигистаминных средств, противозастойных веществ, стероидов для перорального или аэрозольного введения) на момент первоначального скрининга;
текущий прием какого-либо медикамента, вызывающего, по имеющимся данным, сухость глаз (на- 67 035335 пример, циклоспорина, антигистаминных средств, трициклических антидепрессантов, анксиолитиков, антимускариновых средств, бета-блокаторов, диуретиков, фенотиазинов, стероидов и т.п.), не применявшегося в рамках стабильной схемы дозирования на протяжении 30 дней до первого скринингового визита;
рассасывающиеся окклюдеры слезных точек (участники с силиконовыми окклюдерами или постоянной окклюзией слезных точек подходят для включения в исследование);
активное использование контактных линз, не приостановленное по меньшей мере за 7 дней до первого скринингового визита и до окончания исследования;
участие в каком-либо клиническом исследовании нового активного вещества или нового устройства в течение предшествующих 3 месяцев;
беременные, планирующие беременность или кормящие на момент включения в исследование женщины. У женщин детородного возраста проводится анализ мочи на беременность;
известные аллергии или нежелательные реакции на варениклин;
любое нестабильное или неконтролируемое состояние сердца, легких, почек; онкологическое, неврологическое, метаболическое или другое системное состояние, которое, по мнению исследователя, может потребовать оказания пациенту неотложной медицинской помощи в ходе указанного исследования. Указанные состояния включают, не ограничиваясь перечисленными, сердечную аритмию, гипертонию, коагулопатии, почечную недостаточность и сахарный диабет.
Отклонения от критериев включения/невключения.
Исследователь имеет право исключить из исследования любого пациента, если сочтет, что это отвечает интересам указанного пациента.
Незначительные отклонения от критериев включения/невключения должны быть представлены на рассмотрение спонсора и впоследствии одобрены, при необходимости, на основании рекомендации медицинского наблюдателя.
О значительных отклонениях, затрагивающих безопасность/права пациентов или достоверность данных, исследователь должен немедленно сообщать в ЭСО/КЭ.
Первичный результат.
Дизайн указанного исследования позволяет измерять следующие показатели, имеющие отношение к OC-01 и выработке слезной жидкости:
изменение выработки слезной жидкости, связанное с введением одной дозы OC-01.
Вторичный результат.
Дизайн указанного исследования позволяет измерять следующие показатели, имеющие отношение к OC-01 и выработке слезной жидкости:
изменение выработки слезной жидкости, связанное с введением одной дозы основы;
изменение симптомов, связанное с введением одной дозы OC-01; продолжительность облегчения симптомов, связанного с введением одной дозы OC-01;
изменение симптомов, связанное с введением одной дозы основы;
продолжительность облегчения симптомов, связанного с введением одной дозы основы
В совокупности указанные сравнения обеспечивают ценную информацию о безопасности и эффективности OC-01 для повышения выработки слезной жидкости у пациентов, страдающих болезнью сухого глаза.
Первичной конечной точкой безопасности в указанном исследовании являлась оценка частоты и связи с исследуемым средством нежелательных явлений (НЯ). Приводится описательная статистика нежелательных явлений, а также сведения о любых серьезных, неожиданных или связанных с введением лекарственного средства НЯ. В ходе исследования для обеспечения безопасности пациента квалифицированный специалист проводит мониторинг целостности носовых ходов.
Дизайн исследования.
Указанное исследование представляло собой перспективное несравнительное перекрестное исследование для оценки безопасности и эффективности варениклина OC-01 в виде 0,1% назального спрея у участников, страдающих синдромом сухого глаза от умеренной до тяжелой степени. В исследование включали и наблюдали в течение 7 дней до 30 участников.
Во время первого скринингового визита все подходящие для включения в исследование участники прекращали текущее использование искусственных слез или капель со смазывающими веществами до окончания исследования и получали однодозовые упаковки искусственной слезы без консервантов для использования в случае появления непереносимых симптомов сухости глаз. Пустые однодозовые флаконы собирали при каждом предусмотренном исследованием визите и подсчитывали. Пациентов просили не использовать искусственную слезу в пределах 30 мин до и после назального введения лекарственного средства или в пределах 2 ч до и после предусмотренного исследованием визита.
Во время второго скринингового визита/0 дня исследования тестировали отклик всех подходящих для включения в исследование участников на два состава для назального применения: OC-01 и контрольоснову. Выработку слезной жидкости оценивали непосредственно до и после введения каждой интраназальной дозы с применением теста Ширмера по Джонсу на обоих глазах. Порядок получения каждым
- 68 035335 пациентом состава с OC-01 и с основой определяли методом случайного выбора; идентификационные характеристики состава для назального применения маскированы и для пациентов, и для исследователя. Изменение симптомов в ответ на введение каждого из двух указанных составов для назального применения оценивали на протяжении по меньшей мере 90 мин после оценки выработки слезной жидкости. Оценку симптомов осуществляли с использованием общепринятой модели провокационных испытаний, очков ClimaTears (ClimaTears Goggle System), изготовляемых Biocentric Developments, LLC.
После тестирования на 0 день все пациенты получали и забирали домой флакон OC-01 для самостоятельного введения один раз в сутки с 1 по 6 день. На 7 день пациенты возвращались в клинический центр, где повторно проводилась оценка выработки слезной жидкости и симптомов при введении каждого из составов для назального применения.
Оценка слезовыделения.
Выполняли в представленном порядке следующие измерения показателей поверхности глаз и слезной пленки.
Окрашивание поверхностных тканей глаза - окрашивание роговицы с применением флуоресцеина.
Оценивали окрашивание поверхностных тканей глаза с применением флуоресцеина и лиссаминового зеленого и регистрировали в виде схематического изображения 5 областей роговицы и 6 областей конъюнктивы для каждого глаза в индивидуальной регистрационной карте с применением шкалы оценивания Национального института глаза. Графическую и описательную шкалу оценки (оценки от 0 до 3) включали в индивидуальную регистрационную карту (CRF).
1. Окрашивание роговицы оценивали с применением полосок, содержащих 1,0 мг флуоресцеина натрия.
2. После смачивания конца полоски одной каплей забуференного физиологического раствора избыток жидкости резким движением стряхивали в контейнер для отходов.
3. Затем оттягивали вниз нижнее веко и плоскую верхнюю часть конца полоски аккуратно прикладывали к нижней тарзальной конъюнктиве для обеспечения введения очень малого объема красителя без индуцирования рефлекторного слезотечения.
4. Пациента просили несколько раз моргнуть естественным образом, без принудительного закрытия век, для распределения флуоресцеина.
5. После воздействия флуоресцеина на поверхность глаза в течение по меньшей мере 1 мин оценивали 5 областей роговицы с применением желтого барьерного фильтра (фильтр Враттена № 12) в сочетании с кобальтовым (синим) фильтром для максимизации видимой флуоресценции. Верхнее веко слегка приподнимали для оценки всей поверхности роговицы. Для повышения контрастности располагали желтый барьерный фильтр на пути отраженного света (не на пути падающего света).
Время разрыва слезной пленки (ВРСП).
ВРСП оценивали с применением биомикроскопии с щелевой лампой в соответствии со следующими этапами.
1. Устанавливали значение кратности увеличения щелевой лампы, составляющее приблизительно 10X.
2. После введения достаточного количества флуоресцеина (предпочтительно с применением тестполосок для пробы на БСГ) субъекта просили смотреть вперед и не моргать до получения разрешения. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо пациента.
3. Для регистрации периода времени между полным последним закрытием глаз и появлением первых растущих мицелл, соответствующим моменту образования разрыва в слезной пленке, использовали секундомер.
Примечание: в том случае, если пациент моргнул преждевременно, до искажения отраженных меток, следует попытаться продолжить исследование и зарегистрировать показатели.
4. После регистрации ВРСП пациенту разрешали свободно моргать. Необходимо было провести указанный тест второй раз для того же глаза.
5. Если показатели при первом и при втором измерении различались более чем на 2 с, необходимо было провести третье измерение с регистрацией показателей.
6. Затем проводили указанную процедуру с другим глазом.
7. ВРСП-тест рекомендуется проводить в помещении с температурой, составляющей приблизительно 18 C, и влажности, составляющей приблизительно 50%.
Окрашивание поверхностных тканей глаза - окрашивание конъюнктивы с применением лиссаминового зеленого.
Оценку окрашивания поверхностных тканей глаза завершали окрашиванием конъюнктивы лиссаминовым зеленым.
1. Офтальмологическую тест-полоску с лиссаминовым зеленым следовало смочить забуференным физиологическим раствором и приложить к нижней тарзальной конъюнктиве. Необходимо было проследить за тем, чтобы было внесено адекватное количество красителя.
2. После воздействия на глаз лиссаминового зеленого в течение 1 мин оценивали шесть областей
- 69 035335 носовой и височной частей конъюнктивы.
3. Для оценки височной зоны следовало попросить субъекта перевести взгляд в направлении носа; для оценки носовой зоны следовало попросить субъекта перевести взгляд в сторону виска.
4. Затем указанную процедуру проводили на другом глазу.
Тест Ширмера.
Во время скринингового визита № 1 проводили один тест Ширмера по Джонсу для определения базальной секреции с последующим проведением теста Ширмера с назальной стимуляцией при помощи ватной палочки. Тест Ширмера по Джонсу с местным анестетиком использовали для оценки выработки слезной жидкости в соответствии со следующими этапами.
1. Местные анестезирующие капли, например 0,5% гидрохлорид пропаракаина или его эквивалент, закапывали пациенту в оба глаза.
2. Пациента просили мягко прикрыть глаза на 1 мин.
3. После того как пациент открыл глаза и по истечении приблизительно еще 1 мин для восстановления глаз, избыток влаги с нижнего свода конъюнктивы аккуратно удаляли с помощью аппликатора с ватным наконечником.
4. Тест-полоски Ширмера (полоска фильтровальной бумаги размером 35x5 мм) помещали в каждый глаз между средней и латеральной третью нижнего века.
5. Пациента просили на протяжении тестирования при обычном освещении смотреть вперед и моргать естественным образом. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо пациента.
6. Через 5 мин полоски из обоих глаз извлекали и регистрировали уровень смачивания. Полоски следует прикрепить к ИРК.
Примечание: если показатель в тесте Ширмера достигает максимального значения до наступления конечной точки по истечении 5 мин, полоска может быть извлечена и зарегистрировано время до достижения максимального значения. При этом не следует извлекать тест-полоску из контралатерального глаза до тех пор, пока также не будет достигнуто максимальное значение до наступления конечной точки по истечении 5 мин.
7. Так как тест Ширмера проводился несколько раз, по мере необходимости следовало использовать дополнительное количество анестезирующих капель
Тест Ширмера с применением назальной стимуляции ватной палочкой.
1. Во время скринингового визита № 1 следует провести тест Ширмера с применением назальной стимуляции ватной палочкой. После размещения нескольких тест-полосок исследователь должен поместить ватные палочки в обе ноздри участника одновременно и с осторожностью заводить их в обе средние носовые раковины в течение приблизительно 30 с. После этого исследователь может просто удерживать палочки на месте, слегка нажимая, и многократно повторять тест, при необходимости прерываясь.
2. В качестве альтернативы участника можно попросить удерживать ватные палочки и многократно с осторожностью заводить их одновременно в обе носовые раковины, периодически прерываясь. Исследователь должен постоянно направлять участника для правильного выполнения указанного теста.
3. Тест-полоски Ширмера должны оставаться на месте до истечения 5 мин или достижения максимального показателя.
Оба показателя, полученные в тесте Ширмера, регистрировали и проверяли на соответствие критериям включения. Поскольку тест Ширмера проводился два раза, при необходимости следовало повторно закапать анестезирующие капли.
Тест Ширмера при применении каждого из двух назальных спреев.
При применении каждого из двух назальных спреев проводили тест Ширмера по Джонсу с местным анестетиком для оценки выработки слезной жидкости в соответствии со следующими этапами.
1. Местные анестезирующие капли, например 0,5% гидрохлорид пропаракаина или его эквивалент, необходимо было закапать участнику в оба глаза при каждом применении.
2. Участника просили мягко прикрыть глаза на 1 мин.
3. После того как участник открыл глаза и по истечении приблизительно еще 1 мин для восстановления глаз, избыток влаги с нижнего свода конъюнктивы аккуратно удаляли с помощью тупфера.
4. Тест-полоски Ширмера (полоска фильтровальной бумаги размером 35x5 мм) помещали в каждый глаз между средней и латеральной третью нижнего века.
5. Участника просили на протяжении тестирования при обычном освещении смотреть вперед и моргать естественным образом. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо участника.
6. Через 5 мин полоски из обоих глаз извлекали и регистрировали уровень смачивания. Полоски следует прикрепить к ИРК.
Провокационный тест на сухость глаз и оценка симптомов.
Очки ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC) используют для уменьшения влажности в периокулярной области и индуцирования симптомов сухости глаз у пациентов. Указанная систе- 70 035335 ма была разработана с целью стандартизации условий тестирования в клинических исследованиях на пациентах, страдающих сухостью глаз.
Пациенты использовали очки ClimaTears непрерывно в течение периода времени до 90 мин; через каждые 5 мин на протяжении периода тестирования регистрировали симптомы с применением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Субъекта просили оценить симптомы сухости (одновременно для обоих глаз), поставив отражающую уровень дискомфорта вертикальную метку на горизонтальной линии. 0 соответствует отсутствию сухости, а 5 соответствует максимальной сухости. Длина оценочной шкалы составляет 100 мм.
Сухость глаз характеризуется множеством симптомов, включающих сухость, ощущение липкости, жжение, ощущение инородного тела, зуд, размытость зрения, чувствительность к свету и боль. Пожалуйста, оцените тяжесть текущих симптомов сухости (без оценки других симптомов), проведя вертикальную черту через линию ниже:
© ©
1 2 3 4 5
Симптомы отсутствуют Тяжелые симптомы
На 0 день пациенты начинали носить очки; при этом проводился мониторинг до получения оценки симптомов у пациента, соответствующей 45 мм или более, в двух последовательных измерениях; в этот момент, через 2,5 мин после проведения указанных двух последовательных измерений с результатом 45 мм, пациентам вводили в результате случайного выбора дозу либо назального спрея OC-01, либо контрольного назального спрея. Симптомы продолжали отслеживать до повторного получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях; в этот момент пациенту интраназально вводили вторую дозу другого тестируемого средства, которое не вводили ему в начале. После назального введения второй дозы симптомы продолжали отслеживать до получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях. В этот момент очки снимали и заканчивали тестирование. Продолжающееся тестирование прекращали по истечении 90 мин воздействия среды, обеспечиваемой очками. В конце указанного периода каждого пациента просили решить, какой из назальных спреев обеспечивал более выраженное облегчение симптомов сухости глаз.
На 7 день пациенты начинали носить очки; при этом проводился мониторинг до получения оценки симптомов у пациента, соответствующей 45 мм или более, в двух последовательных измерениях; в этот момент пациентам вводят дозу назального спрея OC-01. Симптомы продолжали отслеживать до повторного получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях; в этот момент очки снимали и заканчивали тестирование. Продолжающееся тестирование прекращали по истечении 90 мин воздействия среды, обеспечиваемой очками.
Для пациентов, у которых исходная оценка симптомов в начале исследования превышала показатель, соответствующий 45 мм, пороговое значение для начала лечения было равно указанной исходной оценке; соответственно лечение у них начинали после получения в двух последовательных измерениях оценки симптомов, равной указанному значению или превышающей указанное значение.
Инструкции (приведены выше и выделены жирным шрифтом) зачитывали пациенту до начала тестирования и до регистрации показателей симптомов, непосредственно после введения какого-либо назального спрея.
Результаты оценки показателей слезной пленки и симптомов сухости глаз.
Выработка слезной жидкости у пациентов, получающих OC-01, статистически значимо увеличивалась по сравнению как с исходными значениями, так и со значениями при введении плацебо (фиг. 1). Кроме того, сообщаемые пациентами симптомы сухости глаз также уменьшались у пациентов, получающих OC-01, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (фиг. 2).
Пример 1b. Клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности назального введения агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов цитизина для лечения болезни сухого глаза (БСГ).
Цель.
В указанном исследовании оценивали применение назального спрея, содержащего 0,1% цитизина (ОС-02), для лечения БСГ от умеренной до тяжелой степени у взрослых пациентов. В указанном исследовании изучали безопасность и эффективность применения ОС-02 для индуцирования выработки слезной жидкости и уменьшения симптомов БСГ.
Пациенты.
В соответствии с представленными ниже критериями включения и невключения всего было включено 30 участников, страдающих сухостью глаз от умеренной до тяжелой степени.
Критерии.
Критерии включения:
мужчины и женщины возрастом старше 18 лет;
- 71 035335 готовность подписать информированное согласие и предполагаемая способность к соблюдению требований протокола исследования;
показатель в тесте Ширмера на определение продукции слезной жидкости (с местной анестезией) во время первого скринингового визита, составляющий <10 мм/5 мин по меньшей мере для одного глаза;
показатель в тесте Ширмера (с местной анестезией при назальной стимуляции с использованием ватной палочки) во время первого скринингового визита, по меньшей мере на 7 мм превышающий значения при отсутствии стимуляции по меньшей мере для одного глаза;
исходный индекс поражения поверхности глаз, составляющий по меньшей мере 23, при наличии не более чем 3 ответов не применимо во время первого скринингового визита;
нормальные анатомия век/ресниц, функции мигания и закрытия глаз.
Критерии невключения:
хроническое или рецидивирующее носовое кровотечение;
употребление табачной или никотинсодержащей продукции (сигареты, сигары, электронные сигареты) в течение последнего 1 года;
нарушения свертываемости крови, которые могут приводить к усилению кровотечения, такие как гемофилия и тромбоцитопения;
новообразование или значительная травма слезных желез, носа или пазух носа; предшествующее проведение хирургических процедур или абляции на слезных железах, в носу или пазухах носа, приведших к денервации железы или носовых ходов, о чем свидетельствует отсутствие ответа на назальную стимуляцию с использованием ватной палочки;
тяжелая обструкция носовых дыхательных путей (например, значительное искривление перегородки носа или гипертрофия нижней носовой раковины);
офтальмологическая операция (например, рефракционная хирургическая операция или хирургическая операция по удалению катаракты) на любом из глаз в течение 3 месяцев перед первым скрининговым визитом;
системное состояние или заболевание, не стабилизированное или сочтенное исследователем несовместимым с участием в указанном исследовании (например, текущая системная инфекция, неконтролируемое аутоиммунное заболевание, неконтролируемое иммунодефицитное заболевание, инфаркт миокарда в анамнезе, неконтролируемая гипертония и т.п.) или с частыми измерениями, необходимыми для указанного исследования;
наличие в анамнезе или наличие на текущий момент какого-либо расстройства или состояния любого глаза, которое, предположительно, может влиять на интерпретацию результатов исследования или ставить под угрозу безопасность пациента, такого как значительное рубцевание роговицы или конъюнктивы, птеригий или узелковая пингвекула; текущая(ее) инфекция глаз или воспаление глаз, не связанная(ое) с сухостью глаз; клинически значимая передняя (эпителиальная) дистрофия базальной мембраны роговицы или иная клинически значимая дистрофия или дегенерация роговицы; клинически значимый блефарит; герпетическая инфекция глаз и т.п.;
известная гиперчувствительность к любым из используемых для процедур агентов или материалов исследуемого лекарственного средства, вступающих в контакт со слизистыми оболочками носа;
активная или неконтролируемая тяжелая системная аллергия, хроническая сезонная аллергия, ринит или синусит, требующие лечения (т.е. применения антигистаминных средств, противозастойных веществ, стероидов для перорального или аэрозольного введения) на момент первоначального скрининга;
текущий прием какого-либо медикамента, вызывающего, по имеющимся данным, сухость глаз (например, циклоспорина, антигистаминных средств, трициклических антидепрессантов, анксиолитиков, антимускариновых средств, бета-блокаторов, диуретиков, фенотиазинов, стероидов и т.п.), не применявшегося в рамках стабильной схемы дозирования на протяжении 30 дней до первого скринингового визита;
рассасывающиеся окклюдеры слезных точек (участники с силиконовыми окклюдерами или постоянной окклюзией слезных точек подходят для включения в исследование);
активное использование контактных линз, не приостановленное по меньшей мере за 7 дней до первого скринингового визита и до окончания исследования;
участие в каком-либо клиническом исследовании нового активного вещества или нового устройства в течение предшествующих 3 месяцев;
беременные, планирующие беременность или кормящие на момент включения в исследование женщины. У женщин детородного возраста проводится анализ мочи на беременность;
известные аллергические реакции или нежелательные реакции на цитизин;
любое нестабильное или неконтролируемое состояние сердца, легких, почек; онкологическое, неврологическое, метаболическое или другое системное состояние, которое, по мнению исследователя, может потребовать оказания пациенту неотложной медицинской помощи в ходе указанного исследования. Указанные состояния включают, не ограничиваясь перечисленными, сердечную аритмию, гипертонию, коагулопатии, почечную недостаточность и сахарный диабет.
Отклонения от критериев включения/невключения.
- 72 035335
Исследователь имеет право исключить из исследования любого пациента, если сочтет, что это отвечает интересам указанного пациента.
Незначительные отклонения от критериев включения/невключения должны быть представлены на рассмотрение спонсора и впоследствии одобрены, при необходимости, на основании рекомендации медицинского наблюдателя.
О значительных отклонениях, затрагивающих безопасность/права пациентов или достоверность данных, исследователь должен немедленно сообщать в ЭСО/КЭ.
Первичный результат.
Дизайн указанного исследования позволяет измерять следующие показатели, имеющие отношение к ОС-02 и выработке слезной жидкости:
изменение выработки слезной жидкости, связанное с введением одной дозы ОС-02.
Вторичный результат.
Дизайн указанного исследования позволяет измерять следующие показатели, имеющие отношение к ОС-02 и выработке слезной жидкости:
изменение выработки слезной жидкости, связанное с введением одной дозы основы;
изменение симптомов, связанное с введением одной дозы ОС-02; продолжительность облегчения симптомов, связанного с введением одной дозы OC-02; изменение симптомов, связанное с введением одной дозы основы;
продолжительность облегчения симптомов, связанного с введением одной дозы основы.
В совокупности указанные сравнения обеспечивают ценную информацию о безопасности и эффективности ОС-02 для повышения выработки слезной жидкости у пациентов, страдающих болезнью сухого глаза.
Первичной конечной точкой безопасности в указанном исследовании являлась оценка частоты и связи с исследуемым средством нежелательных явлений (НЯ). Приводится описательная статистика нежелательных явлений, а также сведения о любых серьезных, неожиданных или связанных с введением лекарственного средства НЯ. В ходе исследования для обеспечения безопасности пациента квалифицированный специалист проводил мониторинг целостности носовых ходов.
Дизайн исследования.
Указанное исследование представляло собой перспективное несравнительное перекрестное исследование для оценки безопасности и эффективности назального спрея ОС-02, содержащего 0,1% цитизина, у участников, страдающих синдромом сухого глаза от умеренной до тяжелой степени. В исследование включали и наблюдали в течение 7 дней до 30 участников.
Во время первого скринингового визита все подходящие для включения в исследование участники прекращали текущее использование искусственных слез или капель со смазывающими веществами до окончания исследования и получали однодозовые упаковки искусственной слезы без консервантов для использования в случае появления непереносимых симптомов сухости глаз. Пустые однодозовые флаконы собирали при каждом предусмотренном исследованием визите и подсчитывали. Пациентов просили не использовать искусственную слезу в пределах 30 мин до и после назального введения лекарственного средства или в пределах 2 ч до и после предусмотренного исследованием визита.
Во время второго скринингового визита/0 дня исследования тестировали отклик всех подходящих для включения в исследование участников на два состава для назального применения: ОС-02 и контрольоснову. Выработку слезной жидкости оценивали непосредственно до и после введения каждой интраназальной дозы с применением теста Ширмера по Джонсу на обоих глазах. Порядок получения каждым пациентом состава с ОС-02 и с основой определяли методом случайного выбора; идентификационные характеристики состава для назального применения маскированы и для пациентов, и для исследователя. Изменение симптомов в ответ на введение каждого из двух указанных составов для назального применения оценивали на протяжении по меньшей мере 90 мин после оценки выработки слезной жидкости. Оценку симптомов осуществляли с использованием общепринятой модели провокационных испытаний, очков ClimaTears (ClimaTears Goggle System), изготовляемые Biocentric Developments, LLC.
После тестирования на 0 день все пациенты получали и забирали домой флакон ОС-02 для самостоятельного введения один раз в сутки с 1 по 6 день. На 7 день пациенты возвращались в клинический центр, где повторно проводилась оценка выработки слезной жидкости и симптомов при введении каждого из составов для назального применения.
Оценка слезовыделения.
Выполняли в представленном порядке следующие измерения показателей поверхности глаз и слезной пленки.
Окрашивание поверхностных тканей глаза - окрашивание роговицы с применением флуоресцеина.
Оценивали окрашивание поверхностных тканей глаза с применением флуоресцеина и лиссаминового зеленого и регистрировали в виде схематического изображения 5 областей роговицы и 6 областей конъюнктивы для каждого глаза в индивидуальной регистрационной карте с применением шкалы оценивания Национального института глаза. Графическую и описательную шкалу оценки (оценки от 0 до 3) включали в индивидуальную регистрационную карту (CRF).
- 73 035335
1. Окрашивание роговицы оценивали с применением полосок, содержащих 1,0 мг флуоресцеина натрия.
2. После смачивания конца полоски одной каплей забуференного физиологического раствора избыток жидкости резким движением стряхивали в контейнер для отходов.
3. Затем оттягивали вниз нижнее веко и плоскую верхнюю часть конца полоски аккуратно прикладывали к нижней тарзальной конъюнктиве для обеспечения введения очень малого объема красителя без индуцирования рефлекторного слезотечения.
4. Пациента просили несколько раз моргнуть естественным образом, без принудительного закрытия век, для распределения флуоресцеина.
5. После воздействия флуоресцеина на поверхность глаза в течение по меньшей мере 1 мин оценивали 5 областей роговицы с применением желтого барьерного фильтра (фильтр Враттена № 12) в сочетании с кобальтовым (синим) фильтром для максимизации видимой флуоресценции. Верхнее веко слегка приподнимали для оценки всей поверхности роговицы. Для повышения контрастности располагали желтый барьерный фильтр на пути отраженного света (не на пути падающего света).
Время разрыва слезной пленки (ВРСП).
ВРСП оценивали с применением биомикроскопии с щелевой лампой в соответствии со следующими этапами.
1. Устанавливали значение кратности увеличения щелевой лампы, составляющее приблизительно 10X.
2. После введения достаточного количества флуоресцеина (предпочтительно с применением тестполосок для пробы на БСГ) субъекта просили смотреть вперед и не моргать до получения разрешения. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо пациента.
3. Для регистрации периода времени между полным последним закрытием глаз и появлением первых растущих мицелл, соответствующим моменту образования разрыва в слезной пленке, использовали секундомер.
Примечание: в том случае, если пациент моргнул преждевременно, до искажения отраженных меток, следовало попытаться продолжить исследование и зарегистрировать показатели.
4. После регистрации ВРСП пациенту разрешали свободно моргать. Необходимо было провести указанный тест второй раз для того же глаза.
5. Если показатели при первом и при втором измерении различались более чем на 2 с, необходимо было провести третье измерение с регистрацией показателей.
6. Затем проводили указанную процедуру с другим глазом.
7. ВРСП-тест рекомендуется проводить в помещении с температурой, составляющей приблизительно 18 C, и влажности, составляющей приблизительно 50%.
Окрашивание поверхностных тканей глаза - окрашивание конъюнктивы с применением лиссаминового зеленого.
Оценку окрашивания поверхностных тканей глаза завершали окрашиванием конъюнктивы лиссаминовым зеленым.
1. Офтальмологическую тест-полоску с лиссаминовым зеленым следовало смочить забуференным физиологическим раствором и приложить к нижней тарзальной конъюнктиве. Необходимо было проследить за тем, чтобы было внесено адекватное количество красителя.
2. После воздействия на глаз лиссаминового зеленого в течение 1 мин оценивали шесть областей носовой и височной частей конъюнктивы.
3. Для оценки височной зоны следовало попросить субъекта перевести взгляд в направлении носа; для оценки носовой зоны следовало попросить субъекта перевести взгляд в сторону виска.
4. Затем указанную процедуру проводили на другом глазу.
Тест Ширмера.
Во время скринингового визита № 1 проводили один тест Ширмера по Джонсу для определения базальной секреции с последующим проведением теста Ширмера с назальной стимуляцией при помощи ватной палочки. Тест Ширмера по Джонсу с местным анестетиком использовали для оценки выработки слезной жидкости в соответствии со следующими этапами.
1. Местные анестезирующие капли, например 0,5% пропаракаина гидрохлорида или его эквивалент, закапывали пациенту в оба глаза.
2. Пациента просили мягко прикрыть глаза на 1 мин.
3. После того как пациент открыл глаза и по истечении приблизительно еще 1 мин для восстановления глаз избыток влаги с нижнего свода конъюнктивы аккуратно удаляли с помощью аппликатора с ватным наконечником.
4. Тест-полоски Ширмера (полоска фильтровальной бумаги размером 35x5 мм) помещали в каждый глаз между средней и латеральной третью нижнего века.
5. Пациента просили на протяжении тестирования при обычном освещении смотреть вперед и моргать естественным образом. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем от
- 74 035335 сутствие прямого попадания потока воздуха на лицо пациента.
6. Через 5 мин полоски из обоих глаз извлекали и регистрировали уровень смачивания. Полоски следует прикрепить к ИРК.
Примечание: если показатель в тесте Ширмера достигает максимального значения до наступления конечной точки по истечении 5 мин, полоска может быть извлечена и зарегистрировано время до достижения максимального значения. При этом не следует извлекать тест-полоску из контралатерального глаза до тех пор, пока также не будет достигнуто максимальное значение до наступления конечной точки по истечении 5 мин.
7. Так как тест Ширмера проводился несколько раз, по мере необходимости следовало использовать дополнительное количество анестезирующих капель.
Тест Ширмера с применением назальной стимуляции ватной палочкой.
1. Во время скринингового визита № 1 следовало провести тест Ширмера с применением назальной стимуляции ватной палочкой. После размещения нескольких тест-полосок исследователь должен поместить ватные палочки в обе ноздри участника одновременно и с осторожностью заводить их в обе средние носовые раковины в течение приблизительно 30 с. После этого исследователь может просто удерживать палочки на месте, слегка нажимая, и многократно повторять тест, при необходимости прерываясь.
2. В качестве альтернативы участника можно попросить удерживать ватные палочки и многократно с осторожностью заводить их одновременно в обе носовые раковины, периодически прерываясь. Исследователь должен постоянно направлять участника для правильного выполнения указанного теста.
3. Тест-полоски Ширмера должны оставаться на месте до истечения 5 мин или достижения максимального показателя.
Оба показателя, полученные в тесте Ширмера, регистрировали и проверяли на соответствие критериям включения. Поскольку тест Ширмера проводился два раза, при необходимости следовало повторно закапать анестезирующие капли.
Тест Ширмера при применении каждого из двух назальных спреев.
При применении каждого из двух назальных спреев проводили тест Ширмера по Джонсу с местным анестетиком для оценки выработки слезной жидкости в соответствии со следующими этапами.
1. Местные анестезирующие капли, например 0,5% гидрохлорид пропаракаина или его эквивалент, следовало закапать участнику в оба глаза при каждом применении.
2. Участника просили мягко прикрыть глаза на 1 мин.
3. После того как участник открыл глаза и по истечении приблизительно еще 1 мин для восстановления глаз, избыток влаги с нижнего свода конъюнктивы аккуратно удаляли с помощью тупфера.
4. Тест-полоски Ширмера (полоска фильтровальной бумаги размером 35x5 мм) помещали в каждый глаз между средней и латеральной третью нижнего века.
5. Участника просили на протяжении тестирования при обычном освещении смотреть вперед и моргать естественным образом. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо участника.
6. Через 5 мин полоски из обоих глаз извлекали и регистрировали уровень смачивания. Полоски следовало прикрепить к ИРК.
Провокационный тест на сухость глаз и оценка симптомов.
Очки ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC) используют для уменьшения влажности в периокулярной области и индуцирования симптомов сухости глаз у пациентов. Указанная система была разработана с целью стандартизации условий тестирования в клинических исследованиях на пациентах, страдающих сухостью глаз.
Пациенты использовали очки ClimaTears непрерывно в течение периода времени до 90 мин; через каждые 5 мин на протяжении периода тестирования регистрировали симптомы с применением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Субъекта просили оценить симптомы сухости (одновременно для обоих глаз), поставив отражающую уровень дискомфорта вертикальную метку на горизонтальной линии. 0 соответствует отсутствию сухости, а 5 соответствует максимальной сухости. Длина оценочной шкалы составляет 100 мм.
Сухость глаз характеризуется множеством симптомов, включающих сухость, ощущение липкости, жжение, ощущение инородного тела, зуд, размытость зрения, чувствительность к свету и боль. Пожалуйста, оцените тяжесть текущих симптомов сухости (без оценки других симптомов), проведя вертикальную черту через линию ниже:
©
0 1 2 3 4 5
Симптомы отсутствуют Тяжелые симптомы
На 0 день пациенты начинали носить очки; при этом проводился мониторинг до получения оценки
- 75 035335 симптомов у пациента, соответствующей 45 мм или более, в двух последовательных измерениях; в этот момент пациентам вводили в результате случайного выбора дозу назального спрея OC-02 либо контрольного назального спрея, через 2,5 мин после проведения указанных двух последовательных измерений с результатом 45 мм. Симптомы продолжали отслеживать до повторного получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях; в этот момент пациенту интраназально вводили вторую дозу другого тестируемого средства, которое не вводили ему в начале. После назального введения второй дозы симптомы продолжали отслеживать до получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях. В этот момент очки снимали и заканчивали тестирование. Продолжающееся тестирование прекращали по истечении 90 мин воздействия среды, обеспечиваемой очками. В конце указанного периода каждого пациента просили решить, какой из назальных спреев обеспечивал более выраженное облегчение симптомов сухости глаз.
На 7 день пациенты начинали носить очки; при этом проводился мониторинг до получения оценки симптомов у пациента, соответствующей 45 мм или более, в двух последовательных измерениях; в этот момент пациентам вводили дозу назального спрея OC-02. Симптомы продолжали отслеживать до повторного получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях; в этот момент очки снимали и заканчивали тестирование. Продолжающееся тестирование прекращали по истечении 90 мин воздействия среды, обеспечиваемой очками.
Для пациентов, у которых исходная оценка симптомов в начале исследования превышала показатель, соответствующий 45 мм, пороговое значение для начала лечения было равно указанной исходной оценке; соответственно лечение у них начинали после получения в двух последовательных измерениях оценки симптомов, равной указанному значению или превышающей указанное значение.
Инструкции (приведены выше и выделены жирным шрифтом) зачитывали пациенту до начала тестирования и до регистрации показателей симптомов, непосредственно после введения какого-либо назального спрея.
Пример 1c.
Клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности назального введения агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов эпибатидина для лечения болезни сухого глаза (БСГ).
Цель.
В указанном исследовании оценивали применение назального спрея, содержащего 0,1% эпибатидина (ОС-03), для лечения БСГ от умеренной до тяжелой степени у взрослых пациентов. В указанном исследовании изучали безопасность и эффективность применения ОС-03 для индуцирования выработки слезной жидкости и уменьшения симптомов БСГ.
Пациенты.
В соответствии с представленными ниже критериями включения и невключения всего было включено 30 участников, страдающих сухостью глаз от умеренной до тяжелой степени.
Критерии.
Критерии включения:
мужчины и женщины возрастом старше 18 лет;
готовность подписать информированное согласие и предполагаемая способность к соблюдению требований протокола исследования;
показатель в тесте Ширмера на определение продукции слезной жидкости (с местной анестезией) во время первого скринингового визита, составляющий <10 мм/5 мин по меньшей мере для одного глаза;
показатель в тесте Ширмера (с местной анестезией при назальной стимуляции с использованием ватной палочки) во время первого скринингового визита, по меньшей мере на 7 мм превышающий значения при отсутствии стимуляции по меньшей мере для одного глаза;
исходный индекс поражения поверхности глаз, составляющий по меньшей мере 23, при наличии не более чем 3 ответов не применимо во время первого скринингового визита;
нормальные анатомия век/ресниц, функции мигания и закрытия глаз.
Критерии невключения:
хроническое или рецидивирующее носовое кровотечение;
употребление табачной или никотинсодержащей продукции (сигареты, сигары, электронные сигареты) в течение последнего 1 года;
нарушения свертываемости крови, которые могут приводить к усилению кровотечения, такие как гемофилия и тромбоцитопения;
новообразование или значительная травма слезных желез, носа или пазух носа; предшествующее проведение хирургических процедур или абляции на слезных железах, в носу или пазухах носа, приведших к денервации железы или носовых ходов, о чем свидетельствует отсутствие ответа на назальную стимуляцию с использованием ватной палочки;
тяжелая обструкция носовых дыхательных путей (например, значительное искривление перегородки носа или гипертрофия нижней носовой раковины);
офтальмологическая операция (например, рефракционная хирургическая операция или хирургическая операция по удалению катаракты) на любом из глаз в течение 3 месяцев перед первым скрининго
- 76 035335 вым визитом;
системное состояние или заболевание, не стабилизированное или сочтенное исследователем несовместимым с участием в указанном исследовании (например, текущая системная инфекция, неконтролируемое аутоиммунное заболевание, неконтролируемое иммунодефицитное заболевание, инфаркт миокарда в анамнезе, неконтролируемая гипертония и т.п.) или с частыми измерениями, необходимыми для указанного исследования;
наличие в анамнезе или наличие на текущий момент какого-либо расстройства или состояния любого глаза, которое, предположительно, может влиять на интерпретацию результатов исследования или ставить под угрозу безопасность пациента, такого как значительное рубцевание роговицы или конъюнктивы, птеригий или узелковая пингвекула; текущая(ее) инфекция глаз или воспаление глаз, не связанная(ое) с сухостью глаз; клинически значимая передняя (эпителиальная) дистрофия базальной мембраны роговицы или иная клинически значимая дистрофия или дегенерация роговицы; клинически значимый блефарит; герпетическая инфекция глаз и т.п.;
известная гиперчувствительность к любым из используемых для процедур агентов или материалов исследуемого лекарственного средства, вступающих в контакт со слизистыми оболочками носа;
активная или неконтролируемая тяжелая системная аллергия, хроническая сезонная аллергия, ринит или синусит, требующие лечения (т.е. применения антигистаминных средств, противозастойных веществ, стероидов для перорального или аэрозольного введения) на момент первоначального скрининга;
текущий прием какого-либо медикамента, вызывающего, по имеющимся данным, сухость глаз (например, циклоспорина, антигистаминных средств, трициклических антидепрессантов, анксиолитиков, антимускариновых средств, бета-блокаторов, диуретиков, фенотиазинов, стероидов и т.п.), не применявшегося в рамках стабильной схемы дозирования на протяжении 30 дней до первого скринингового визита;
рассасывающиеся окклюдеры слезных точек (участники с силиконовыми окклюдерами или постоянной окклюзией слезных точек подходят для включения в исследование);
активное использование контактных линз, не приостановленное по меньшей мере за 7 дней до первого скринингового визита и до окончания исследования;
участие в каком-либо клиническом исследовании нового активного вещества или нового устройства в течение предшествующих 3 месяцев;
беременные, планирующие беременность или кормящие на момент включения в исследование женщины. У женщин детородного возраста проводится анализ мочи на беременность. Известные аллергии или нежелательные реакции на эпибатидин;
Любое нестабильное или неконтролируемое состояние сердца, легких, почек; онкологическое, неврологическое, метаболическое или другое системное состояние, которое, по мнению исследователя, может потребовать оказания пациенту неотложной медицинской помощи в ходе указанного исследования. Указанные состояния включают, не ограничиваясь перечисленными, сердечную аритмию, гипертонию, коагулопатии, почечную недостаточность и сахарный диабет.
Отклонения от критериев включения/невключения.
Исследователь имеет право исключить из исследования любого пациента, если сочтет, что это отвечает интересам указанного пациента.
Незначительные отклонения от критериев включения/невключения должны быть представлены на рассмотрение спонсора и впоследствии одобрены, при необходимости, на основании рекомендации медицинского наблюдателя.
О значительных отклонениях, затрагивающих безопасность/права пациентов или достоверность данных, исследователь должен немедленно сообщать в ЭСО/КЭ.
Первичный результат.
Дизайн указанного исследования позволяет измерять следующие показатели, имеющие отношение к ОС-03 и выработке слезной жидкости:
изменение выработки слезной жидкости, связанное с введением одной дозы ОС-03;
Вторичный результат.
дизайн указанного исследования позволяет измерять следующие показатели, имеющие отношение к ОС-03 и выработке слезной жидкости:
изменение выработки слезной жидкости, связанное с введением одной дозы основы;
изменение симптомов, связанное с введением одной дозы ОС-03;
продолжительность облегчения симптомов, связанного с введением одной дозы ОС-03;
изменение симптомов, связанное с введением одной дозы основы;
продолжительность облегчения симптомов, связанного с введением одной дозы основы.
В совокупности указанные сравнения обеспечивают ценную информацию о безопасности и эффективности ОС-03 для повышения выработки слезной жидкости у пациентов, страдающих болезнью сухого глаза.
Первичной конечной точкой безопасности в указанном исследовании являлась оценка частоты и связи с исследуемым средством нежелательных явлений (НЯ). Приводится описательная статистика не- 77 035335 желательных явлений, а также сведения о любых серьезных, неожиданных или связанных с введением лекарственного средства НЯ. В ходе исследования для обеспечения безопасности пациента квалифицированный специалист проводил мониторинг целостности носовых ходов.
Дизайн исследования.
Указанное исследование представляло собой перспективное несравнительное перекрестное исследование для оценки безопасности и эффективности назального спрея ОС-03, содержащего 0,1% эпибатидина, у участников, страдающих синдромом сухого глаза от умеренной до тяжелой степени. В исследование включали и наблюдали в течение 7 дней до 30 участников.
Во время первого скринингового визита все подходящие для включения в исследование участники прекращали текущее использование искусственных слез или капель со смазывающими веществами до окончания исследования и получали однодозовые упаковки искусственной слезы без консервантов для использования в случае появления непереносимых симптомов сухости глаз. Пустые однодозовые флаконы собирали при каждом предусмотренном исследованием визите и подсчитывали. Пациентов просили не использовать искусственную слезу в пределах 30 мин до и после назального введения лекарственного средства или в пределах 2 ч до и после предусмотренного исследованием визита.
Во время второго скринингового визита/0 дня исследования тестировали отклик всех подходящих для включения в исследование участников на два состава для назального применения: ОС-03 и контрольоснову. Выработку слезной жидкости оценивали непосредственно до и после введения каждой интраназальной дозы с применением теста Ширмера по Джонсу на обоих глазах. Порядок получения каждым пациентом состава с ОС-03 и с основой определяли методом случайного выбора; идентификационные характеристики состава для назального применения маскированы и для пациентов, и для исследователя. Изменение симптомов в ответ на введение каждого из двух указанных составов для назального применения оценивали на протяжении по меньшей мере 90 мин после оценки выработки слезной жидкости. Оценку симптомов осуществляли с использованием общепринятой модели провокационных испытаний, очков ClimaTears (ClimaTears Goggle System), изготовляемые Biocentric Developments, LLC.
После тестирования на 0 день все пациенты получали и забирали домой флакон OC-03 для самостоятельного введения один раз в сутки с 1 по 6 день. На 7 день пациенты возвращались в клинический центр, где повторно проводилась оценка выработки слезной жидкости и симптомов при введении каждого из составов для назального применения.
Оценка слезовыделения.
Выполняли в представленном порядке следующие измерения показателей поверхности глаз и слезной пленки.
Окрашивание поверхностных тканей глаза - окрашивание роговицы с применением флуоресцеина.
Оценивали окрашивание поверхностных тканей глаза с применением флуоресцеина и лиссаминового зеленого и регистрировали в виде схематического изображения 5 областей роговицы и 6 областей конъюнктивы для каждого глаза в индивидуальной регистрационной карте с применением шкалы оценивания Национального института глаза. Графическую и описательную шкалу оценки (оценки от 0 до 3) включали в индивидуальную регистрационную карту (CRF).
1. Окрашивание роговицы оценивали с применением полосок, содержащих 1,0 мг флуоресцеина натрия.
2. После смачивания конца полоски одной каплей забуференного физиологического раствора избыток жидкости резким движением стряхивали в контейнер для отходов.
3. Затем оттягивали вниз нижнее веко и плоскую верхнюю часть конца полоски аккуратно прикладывали к нижней тарзальной конъюнктиве для обеспечения введения очень малого объема красителя без индуцирования рефлекторного слезотечения.
4. Пациента просили несколько раз моргнуть естественным образом, без принудительного закрытия век, для распределения флуоресцеина.
5. После воздействия флуоресцеина на поверхность глаза в течение по меньшей мере 1 мин оценивали 5 областей роговицы с применением желтого барьерного фильтра (фильтр Враттена № 12) в сочетании с кобальтовым (синим) фильтром для максимизации видимой флуоресценции. Верхнее веко слегка приподнимали для оценки всей поверхности роговицы. Для повышения контрастности располагали желтый барьерный фильтр на пути отраженного света (не на пути падающего света).
Время разрыва слезной пленки (ВРСП).
ВРСП оценивали с применением биомикроскопии с щелевой лампой в соответствии со следующими этапами.
1. Устанавливали значение кратности увеличения щелевой лампы, составляющее приблизительно 10X.
2. После введения достаточного количества флуоресцеина (предпочтительно с применением тестполосок для пробы на БСГ) субъекта просили смотреть вперед и не моргать до получения разрешения. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо пациента.
3. Для регистрации периода времени между полным последним закрытием глаз и появлением пер-
- 78 035335 вых растущих мицелл, соответствующим моменту образования разрыва в слезной пленке, использовали секундомер.
Примечание: в том случае, если пациент моргнул преждевременно, до искажения отраженных меток, следовало попытаться продолжить исследование и зарегистрировать показатели.
4. После регистрации ВРСП пациенту разрешали свободно моргать. Необходимо провести указанный тест второй раз для того же глаза.
5. Если показатели при первом и при втором измерении различались более чем на 2 с, необходимо было провести третье измерение с регистрацией показателей.
6. Затем проводили указанную процедуру с другим глазом.
7. ВРСП-тест рекомендуется проводить в помещении с температурой, составляющей приблизительно 18 C, и влажности, составляющей приблизительно 50%.
Окрашивание поверхностных тканей глаза - окрашивание конъюнктивы с применением лиссаминового зеленого.
Оценку окрашивания поверхностных тканей глаза завершали окрашиванием конъюнктивы лиссаминовым зеленым.
1. Офтальмологическую тест-полоску с лиссаминовым зеленым следовало смочить забуференным физиологическим раствором и приложить к нижней тарзальной конъюнктиве. Необходимо было проследить за тем, чтобы было внесено адекватное количество красителя.
2. После воздействия на глаз лиссаминового зеленого в течение 1 мин оценивали шесть областей носовой и височной частей конъюнктивы.
3. Для оценки височной зоны следовало попросить субъекта перевести взгляд в направлении носа; для оценки носовой зоны следовало попросить субъекта перевести взгляд в сторону виска.
4. Затем указанную процедуру проводили на другом глазу.
Тест Ширмера.
Во время скринингового визита № 1 проводили один тест Ширмера по Джонсу для определения базальной секреции с последующим проведением теста Ширмера с назальной стимуляцией при помощи ватной палочки. Тест Ширмера по Джонсу с местным анестетиком использовали для оценки выработки слезной жидкости в соответствии со следующими этапами.
1. Местные анестезирующие капли, например 0,5% гидрохлорид пропаракаина или его эквивалент, закапывали пациенту в оба глаза.
2. Пациента просили мягко прикрыть глаза на 1 мин.
3. После того как пациент открыл глаза и по истечении приблизительно еще 1 мин для восстановления глаз, избыток влаги с нижнего свода конъюнктивы аккуратно удаляли с помощью аппликатора с ватным наконечником.
4. Тест-полоски Ширмера (полоска фильтровальной бумаги размером 35x5 мм) помещали в каждый глаз между средней и латеральной третью нижнего века.
5. Пациента просили на протяжении тестирования при обычном освещении смотреть вперед и моргать естественным образом. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо пациента.
6. Через 5 мин полоски из обоих глаз извлекали и регистрировали уровень смачивания. Полоски следовало прикрепить к ИРК.
Примечание: если показатель в тесте Ширмера достигает максимального значения до наступления конечной точки по истечении 5 мин, полоска может быть извлечена и зарегистрировано время до достижения максимального значения. При этом не следует извлекать тест-полоску из контралатерального глаза до тех пор, пока также не будет достигнуто максимальное значение до наступления конечной точки по истечении 5 мин.
7. Так как тест Ширмера проводился несколько раз, по мере необходимости следовало использовать дополнительное количество анестезирующих капель.
Тест Ширмера с применением назальной стимуляции ватной палочкой.
1. Во время скринингового визита № 1 следовало провести тест Ширмера с применением назальной стимуляции ватной палочкой. После размещения нескольких тест-полосок исследователь должен поместить ватные палочки в обе ноздри участника одновременно и с осторожностью заводить их в обе средние носовые раковины в течение приблизительно 30 с. После этого исследователь может просто удерживать палочки на месте, слегка нажимая, и многократно повторять тест, при необходимости прерываясь.
2. В качестве альтернативы участника можно попросить удерживать ватные палочки и многократно с осторожностью заводить их одновременно в обе носовые раковины, периодически прерываясь. Исследователь должен постоянно направлять участника для правильного выполнения указанного теста.
3. Тест-полоски Ширмера должны оставаться на месте до истечения 5 мин или достижения максимального показателя.
Оба показателя, полученные в тесте Ширмера, регистрировали и проверяли на соответствие критериям включения. Поскольку тест Ширмера проводился два раза, при необходимости следовало повторно закапать анестезирующие капли.
- 79 035335
Тест Ширмера при применении каждого из двух назальных спреев.
При применении каждого из двух назальных спреев проводили тест Ширмера по Джонсу с местным анестетиком для оценки выработки слезной жидкости в соответствии со следующими этапами.
1. Местные анестезирующие капли, например 0,5% гидрохлорид пропаракаина или его эквивалент, следовало закапать участнику в оба глаза при каждом применении.
2. Участника просили мягко прикрыть глаза на 1 мин.
3. После того как участник открыл глаза и по истечении приблизительно еще 1 мин для восстановления глаз, избыток влаги с нижнего свода конъюнктивы аккуратно удаляли с помощью тупфера.
4. Тест-полоски Ширмера (полоска фильтровальной бумаги размером 35x5 мм) помещали в каждый глаз между средней и латеральной третью нижнего века.
5. Участника просили на протяжении тестирования при обычном освещении смотреть вперед и моргать естественным образом. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо участника.
6. Через 5 мин полоски из обоих глаз извлекали и регистрировали уровень смачивания. Полоски следовало прикрепить к ИРК.
Провокационный тест на сухость глаз и оценка симптомов.
Очки ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC) используют для уменьшения влажности в периокулярной области и индуцирования симптомов сухости глаз у пациентов. Указанная система была разработана с целью стандартизации условий тестирования в клинических исследованиях на пациентах, страдающих сухостью глаз.
Пациенты использовали очки ClimaTears непрерывно в течение периода времени до 90 мин; через каждые 5 мин на протяжении периода тестирования регистрировали симптомы с применением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Субъекта просили оценить симптомы сухости (одновременно для обоих глаз), поставив отражающую уровень дискомфорта вертикальную метку на горизонтальной линии. 0 соответствует отсутствию сухости, а 5 соответствует максимальной сухости. Длина оценочной шкалы составляет 100 мм.
Сухость глаз характеризуется множеством симптомов, включающих сухость, ощущение липкости, жжение, ощущение инородного тела, зуд, размытость зрения, чувствительность к свету и боль. Пожалуйста, оцените тяжесть текущих симптомов сухости (без оценки других симптомов), проведя вертикальную черту через линию ниже:
©
0 1 2 3 4 5
Симптомы отсутствуют Тяжелые симптомы
На 0 день пациенты начинали носить очки; при этом проводился мониторинг до получения оценки симптомов у пациента, соответствующей 45 мм или более, в двух последовательных измерениях; в этот момент, через 2,5 мин после проведения указанных двух последовательных измерений с результатом 45 мм, пациентам вводили в результате случайного выбора дозу либо назального спрея OC-03, либо контрольного назального спрея. Симптомы продолжали отслеживать до повторного получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях; в этот момент пациенту интраназально вводили вторую дозу другого тестируемого средства, которое не вводили ему в начале. После назального введения второй дозы симптомы продолжали отслеживать до получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях. В этот момент очки снимали и заканчивали тестирование. Продолжающееся тестирование прекращали по истечении 90 мин воздействия среды, обеспечиваемой очками. В конце указанного периода каждого пациента просили решить, какой из назальных спреев обеспечивал более выраженное облегчение симптомов сухости глаз.
На 7 день пациенты начинали носить очки; при этом проводился мониторинг до получения оценки симптомов у пациента, соответствующей 45 мм или более, в двух последовательных измерениях; в этот момент пациентам вводили дозу назального спрея OC-03. Симптомы продолжали отслеживать до повторного получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях; в этот момент очки снимали и заканчивали тестирование. Продолжающееся тестирование прекращали по истечении 90 мин воздействия среды, обеспечиваемой очками.
Для пациентов, у которых исходная оценка симптомов в начале исследования превышала показатель, соответствующий 45 мм, пороговое значение для начала лечения было равно указанной исходной оценке; соответственно лечение у них начинали после получения в двух последовательных измерениях оценки симптомов, равной указанному значению или превышающей указанное значение.
Инструкции (приведены выше и выделены жирным шрифтом) зачитывали пациенту до начала тестирования и до регистрации показателей симптомов, непосредственно после введения какого-либо назального спрея.
Пример 1d. Клиническое исследование для оценки безопасности и эффективности назального вве- 80 035335 дения агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов тебаниклина для лечения болезни сухого глаза (БСГ).
Цель.
В указанном исследовании оценивали применение назального спрея, содержащего 0,1% тебаниклина (ОС-04), для лечения БСГ от умеренной до тяжелой степени у взрослых пациентов. В указанном исследовании изучали безопасность и эффективность применения ОС-04 для индуцирования выработки слезной жидкости и уменьшения симптомов БСГ.
Пациенты.
В соответствии с представленными ниже критериями включения и невключения всего было включено 30 участников, страдающих сухостью глаз от умеренной до тяжелой степени.
Критерии.
Критерии включения:
мужчины и женщины возрастом старше 18 лет;
готовность подписать информированное согласие и предполагаемая способность к соблюдению требований протокола исследования;
показатель в тесте Ширмера на определение продукции слезной жидкости (с местной анестезией) во время первого скринингового визита, составляющий <10 мм/5 мин по меньшей мере для одного глаза;
показатель в тесте Ширмера (с местной анестезией при назальной стимуляции с использованием ватной палочки) во время первого скринингового визита, по меньшей мере на 7 мм превышающий значения при отсутствии стимуляции по меньшей мере для одного глаза;
исходный индекс поражения поверхности глаз, составляющий по меньшей мере 23, при наличии не более чем 3 ответов не применимо во время первого скринингового визита;
нормальные анатомия век/ресниц, функции мигания и закрытия глаз.
Критерии невключения:
хроническое или рецидивирующее носовое кровотечение;
Употребление табачной или никотинсодержащей продукции (сигареты, сигары, электронные сигареты) в течение последнего 1 года;
нарушения свертываемости крови, которые могут приводить к усилению кровотечения, такие как гемофилия и тромбоцитопения;
новообразование или значительная травма слезных желез, носа или пазух носа; предшествующее проведение хирургических процедур или абляции на слезных железах, в носу или пазухах носа, приведших к денервации железы или носовых ходов, о чем свидетельствует отсутствие ответа на назальную стимуляцию с использованием ватной палочки;
тяжелая обструкция носовых дыхательных путей (например, значительное искривление перегородки носа или гипертрофия нижней носовой раковины);
офтальмологическая операция (например, рефракционная хирургическая операция или хирургическая операция по удалению катаракты) на любом из глаз в течение 3 месяцев перед первым скрининговым визитом;
системное состояние или заболевание, не стабилизированное или сочтенное исследователем несовместимым с участием в указанном исследовании (например, текущая системная инфекция, неконтролируемое аутоиммунное заболевание, неконтролируемое иммунодефицитное заболевание, инфаркт миокарда в анамнезе, неконтролируемая гипертония и т.п.) или с частыми измерениями, необходимыми для указанного исследования;
наличие в анамнезе или наличие на текущий момент какого-либо расстройства или состояния любого глаза, которое, предположительно, может влиять на интерпретацию результатов исследования или ставить под угрозу безопасность пациента, такого как значительное рубцевание роговицы или конъюнктивы, птеригий или узелковая пингвекула; текущая(ее) инфекция глаз или воспаление глаз, не связанная(ое) с сухостью глаз; клинически значимая передняя (эпителиальная) дистрофия базальной мембраны роговицы или иная клинически значимая дистрофия или дегенерация роговицы; клинически значимый блефарит; герпетическая инфекция глаз и т.п.;
известная гиперчувствительность к любым из используемых для процедур агентов или материалов исследуемого лекарственного средства, вступающих в контакт со слизистыми оболочками носа;
активная или неконтролируемая тяжелая системная аллергия, хроническая сезонная аллергия, ринит или синусит, требующие лечения (т.е. применения антигистаминных средств, противозастойных веществ, стероидов для перорального или аэрозольного введения) на момент первоначального скрининга;
текущий прием какого-либо медикамента, вызывающего, по имеющимся данным, сухость глаз (например, циклоспорина, антигистаминных средств, трициклических антидепрессантов, анксиолитиков, антимускариновых средств, бета-блокаторов, диуретиков, фенотиазинов, стероидов и т.п.), не применявшегося в рамках стабильной схемы дозирования на протяжении 30 дней до первого скринингового визита;
рассасывающиеся окклюдеры слезных точек (участники с силиконовыми окклюдерами или постоянной окклюзией слезных точек подходят для включения в исследование);
- 81 035335 активное использование контактных линз, не приостановленное по меньшей мере за 7 дней до первого скринингового визита и до окончания исследования;
участие в каком-либо клиническом исследовании нового активного вещества или нового устройства в течение предшествующих 3 месяцев;
беременные, планирующие беременность или кормящие на момент включения в исследование женщины. У женщин детородного возраста проводится анализ мочи на беременность. Известные аллергии или нежелательные реакции на тебаниклин;
любое нестабильное или неконтролируемое состояние сердца, легких, почек, онкологическое, неврологическое, метаболическое или другое системное состояние, которое, по мнению исследователя, может потребовать оказания пациенту неотложной медицинской помощи в ходе указанного исследования. Указанные состояния включают, не ограничиваясь перечисленными, сердечную аритмию, гипертонию, коагулопатии, почечную недостаточность и сахарный диабет.
Отклонения от критериев включения/невключения.
Исследователь имеет право исключить из исследования любого пациента, если сочтет, что это отвечает интересам указанного пациента.
Незначительные отклонения от критериев включения/невключения должны быть представлены на рассмотрение спонсора и впоследствии одобрены, при необходимости, на основании рекомендации медицинского наблюдателя.
О значительных отклонениях, затрагивающих безопасность/права пациентов или достоверность данных, исследователь должен немедленно сообщать в ЭСО/КЭ.
Первичный результат.
Дизайн указанного исследования позволяет измерять следующие показатели, имеющие отношение к ОС-04 и выработке слезной жидкости:
изменение выработки слезной жидкости, связанное с введением одной дозы ОС-04.
Вторичный результат.
Дизайн указанного исследования позволяет измерять следующие показатели, имеющие отношение к ОС-04 и выработке слезной жидкости:
изменение выработки слезной жидкости, связанное с введением одной дозы основы;
изменение симптомов, связанное с введением одной дозы ОС-04; продолжительность облегчения симптомов, связанного с введением одной дозы OC-04; изменение симптомов, связанное с введением одной дозы основы;
продолжительность облегчения симптомов, связанного с введением одной дозы основы.
В совокупности указанные сравнения обеспечивают ценную информацию о безопасности и эффективности ОС-04 для повышения выработки слезной жидкости у пациентов, страдающих болезнью сухого глаза.
Первичной конечной точкой безопасности в указанном исследовании являлась оценка частоты и связи с исследуемым средством нежелательных явлений (НЯ). Приводится описательная статистика нежелательных явлений, а также сведения о любых серьезных, неожиданных или связанных с введением лекарственного средства НЯ. В ходе исследования для обеспечения безопасности пациента квалифицированный специалист проводил мониторинг целостности носовых ходов.
Дизайн исследования.
Указанное исследование представляло собой перспективное несравнительное перекрестное исследование для оценки безопасности и эффективности назального спрея ОС-04, содержащего 0,1% тебаниклина, у участников, страдающих синдромом сухого глаза от умеренной до тяжелой степени. В исследование включали и наблюдали в течение 7 дней до 30 участников.
Во время первого скринингового визита все подходящие для включения в исследование участники прекращали текущее использование искусственных слез или капель со смазывающими веществами до окончания исследования и получали однодозовые упаковки искусственной слезы без консервантов для использования в случае появления непереносимых симптомов сухости глаз. Пустые однодозовые флаконы собирали при каждом предусмотренном исследованием визите и подсчитывали. Пациентов просили не использовать искусственную слезу в пределах 30 мин до и после назального введения лекарственного средства или в пределах 2 ч до и после предусмотренного исследованием визита.
Во время второго скринингового визита/0 дня исследования тестировали отклик всех подходящих для включения в исследование участников на два состава для назального применения: ОС-04 и контрольоснову. Выработку слезной жидкости оценивали непосредственно до и после введения каждой интраназальной дозы с применением теста Ширмера по Джонсу на обоих глазах. Порядок получения каждым пациентом состава с ОС-04 и с основой определяли методом случайного выбора; идентификационные характеристики состава для назального применения маскированы и для пациентов, и для исследователя. Изменение симптомов в ответ на введение каждого из двух указанных составов для назального применения оценивали на протяжении по меньшей мере 90 мин после оценки выработки слезной жидкости. Оценку симптомов осуществляли с использованием общепринятой модели провокационных испытаний, очков ClimaTears (ClimaTears Goggle System), изготовляемые Biocentric Developments, LLC.
- 82 035335
После тестирования на 0 день все пациенты получали и забирали домой флакон OC-04 для самостоятельного введения один раз в сутки с 1 по 6 день. На 7 день пациенты возвращались в клинический центр, где повторно проводилась оценка выработки слезной жидкости и симптомов при введении каждого из составов для назального применения.
Оценка слезовыделения.
Выполняли в представленном порядке следующие измерения показателей поверхности глаз и слезной пленки.
Окрашивание поверхностных тканей глаза - окрашивание роговицы с применением флуоресцеина.
Оценивали окрашивание поверхностных тканей глаза с применением флуоресцеина и лиссаминового зеленого и регистрировали в виде схематического изображения 5 областей роговицы и 6 областей конъюнктивы для каждого глаза в индивидуальной регистрационной карте с применением шкалы оценивания Национального института глаза. Графическую и описательную шкалу оценки (оценки от 0 до 3) включали в индивидуальную регистрационную карту (CRF).
1. Окрашивание роговицы оценивали с применением полосок, содержащих 1,0 мг флуоресцеина натрия.
2. После смачивания конца полоски одной каплей забуференного физиологического раствора избыток жидкости резким движением стряхивали в контейнер для отходов.
3. Затем оттягивали вниз нижнее веко и плоскую верхнюю часть конца полоски аккуратно прикладывали к нижней тарзальной конъюнктиве для обеспечения введения очень малого объема красителя без индуцирования рефлекторного слезотечения.
4. Пациента просили несколько раз моргнуть естественным образом, без принудительного закрытия век, для распределения флуоресцеина.
5. После воздействия флуоресцеина на поверхность глаза в течение по меньшей мере 1 мин оценивали 5 областей роговицы с применением желтого барьерного фильтра (фильтр Враттена № 12) в сочетании с кобальтовым (синим) фильтром для максимизации видимой флуоресценции. Верхнее веко слегка приподнимали для оценки всей поверхности роговицы. Для повышения контрастности располагали желтый барьерный фильтр на пути отраженного света (не на пути падающего света).
Время разрыва слезной пленки (ВРСП).
ВРСП оценивали с применением биомикроскопии с щелевой лампой в соответствии со следующими этапами.
1. Устанавливали значение кратности увеличения щелевой лампы, составляющее приблизительно 10X.
2. После введения достаточного количества флуоресцеина (предпочтительно с применением тестполосок для пробы на БСГ) субъекта просили смотреть вперед и не моргать до получения разрешения. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо пациента.
3. Для регистрации периода времени между полным последним закрытием глаз и появлением первых растущих мицелл, соответствующим моменту образования разрыва в слезной пленке, использовали секундомер.
Примечание: в том случае, если пациент моргнул преждевременно, до искажения отраженных меток, следовало попытаться продолжить исследование и зарегистрировать показатели.
4. После регистрации ВРСП пациенту разрешали свободно моргать. Необходимо было провести указанный тест второй раз для того же глаза.
5. Если показатели при первом и при втором измерении различались более чем на 2 с, необходимо было провести третье измерение с регистрацией показателей.
6. Затем проводили указанную процедуру с другим глазом.
7. ВРСП-тест рекомендуется проводить в помещении с температурой, составляющей приблизительно 18 C, и влажности, составляющей приблизительно 50%.
Окрашивание поверхностных тканей глаза - окрашивание конъюнктивы с применением лиссаминового зеленого.
Оценку окрашивания поверхностных тканей глаза завершали окрашиванием конъюнктивы лиссаминовым зеленым.
1. Офтальмологическую тест-полоску с лиссаминовым зеленым следовало смочить забуференным физиологическим раствором и приложить к нижней тарзальной конъюнктиве. Необходимо было проследить за тем, чтобы было внесено адекватное количество красителя.
2. После воздействия на глаз лиссаминового зеленого в течение 1 мин оценивали шесть областей носовой и височной частей конъюнктивы.
3. Для оценки височной зоны следовало попросить субъекта перевести взгляд в направлении носа; для оценки носовой зоны следовало попросить субъекта перевести взгляд в сторону виска.
4. Затем указанную процедуру проводили на другом глазу.
Тест Ширмера.
Во время скринингового визита № 1 проводили один тест Ширмера по Джонсу для определения ба- 83 035335 зальной секреции с последующим проведением теста Ширмера с назальной стимуляцией при помощи ватной палочки. Тест Ширмера по Джонсу с местным анестетиком используовали для оценки выработки слезной жидкости в соответствии со следующими этапами.
1. Местные анестезирующие капли, например 0,5% гидрохлорид пропаракаина или его эквивалент, закапывали пациенту в оба глаза.
2. Пациента просили мягко прикрыть глаза на 1 мин.
3. После того как пациент открыл глаза и по истечении приблизительно еще 1 мин для восстановления глаз, избыток влаги с нижнего свода конъюнктивы аккуратно удаляли с помощью аппликатора с ватным наконечником.
4. Тест-полоски Ширмера (полоска фильтровальной бумаги размером 35x5 мм) помещали в каждый глаз между средней и латеральной третью нижнего века.
5. Пациента просили на протяжении тестирования при обычном освещении смотреть вперед и моргать естественным образом. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо пациента.
6. Через 5 мин полоски из обоих глаз извлекали и регистрировали уровень смачивания. Полоски следовало прикрепить к ИРК.
Примечание: если показатель в тесте Ширмера достигает максимального значения до наступления конечной точки по истечении 5 мин, полоска может быть извлечена и зарегистрировано время до достижения максимального значения. При этом не следует извлекать тест-полоску из контралатерального глаза до тех пор, пока также не будет достигнуто максимальное значение до наступления конечной точки по истечении 5 мин.
7. Так как тест Ширмера проводился несколько раз, по мере необходимости следовало использовать дополнительное количество анестезирующих капель.
Тест Ширмера с применением назальной стимуляции ватной палочкой.
1. Во время скринингового визита № 1 следовало провести тест Ширмера с применением назальной стимуляции ватной палочкой. После размещения нескольких тест-полосок исследователь должен поместить ватные палочки в обе ноздри участника одновременно и с осторожностью заводить их в обе средние носовые раковины в течение приблизительно 30 с. После этого исследователь может просто удерживать палочки на месте, слегка нажимая, и многократно повторять тест, при необходимости прерываясь.
2. В качестве альтернативы участника можно попросить удерживать ватные палочки и многократно с осторожностью заводить их одновременно в обе носовые раковины, периодически прерываясь. Исследователь должен постоянно направлять участника для правильного выполнения указанного теста.
3. Тест-полоски Ширмера должны оставаться на месте до истечения 5 мин или достижения максимального показателя.
Оба показателя, полученные в тесте Ширмера, регистрировали и проверяли на соответствие критериям включения. Поскольку тест Ширмера проводится два раза, при необходимости следует повторно закапать анестезирующие капли.
Тест Ширмера при применении каждого из двух назальных спреев.
При применении каждого из двух назальных спреев проводили тест Ширмера по Джонсу с местным анестетиком для оценки выработки слезной жидкости в соответствии со следующими этапами.
1. Местные анестезирующие капли, например 0,5% гидрохлорид пропаракаина или его эквивалент, следовало закапать участнику в оба глаза при каждом применении.
2. Участника просили мягко прикрыть глаза на 1 мин.
3. После того как участник открыл глаза и по истечении приблизительно еще 1 мин для восстановления глаз, избыток влаги с нижнего свода конъюнктивы аккуратно удаляли с помощью тупфера.
4. Тест-полоски Ширмера (полоска фильтровальной бумаги размером 35x5 мм) помещали в каждый глаз между средней и латеральной третью нижнего века.
5. Участника просили на протяжении тестирования при обычном освещении смотреть вперед и моргать естественным образом. Указанный тест необходимо проводить в помещении, обеспечивающем отсутствие прямого попадания потока воздуха на лицо участника.
6. Через 5 мин полоски из обоих глаз извлекали и регистрировали уровень смачивания. Полоски следовало прикрепить к ИРК.
Провокационный тест на сухость глаз и оценка симптомов.
Очки ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC) используют для уменьшения влажности в периокулярной области и индуцирования симптомов сухости глаз у пациентов. Указанная система была разработана с целью стандартизации условий тестирования в клинических исследованиях на пациентах, страдающих сухостью глаз.
Пациенты использовали очки ClimaTears непрерывно в течение периода времени до 90 мин; через каждые 5 мин на протяжении периода тестирования регистрировали симптомы с применением визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Субъекта просили оценить симптомы сухости (одновременно для обоих глаз), поставив отражающую уровень дискомфорта вертикальную метку на горизонтальной линии. 0 со- 84 035335 ответствует отсутствию сухости, а 5 соответствует максимальной сухости. Длина оценочной шкалы составляет 100 мм.
Сухость глаз характеризуется множеством симптомов, включающих сухость, ощущение липкости, жжение, ощущение инородного тела, зуд, размытость зрения, чувствительность к свету и боль. Пожалуйста, оцените тяжесть текущих симптомов сухости (без оценки других симптомов), проведя вертикальную черту через линию ниже:
©
0 12 3 4 5
Симптомы отсутствуют Тяжелые симптомы
На 0 день пациенты начинали носить очки; при этом проводился мониторинг до получения оценки симптомов у пациента, соответствующей 45 мм или более, в двух последовательных измерениях; в этот момент, через 2,5 мин после проведения указанных двух последовательных измерений с результатом 45 мм, пациентам вводили в результате случайного выбора дозу либо назального спрея OC-04, либо контрольного назального спрея. Симптомы продолжали отслеживать до повторного получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях; в этот момент пациенту интраназально вводили вторую дозу другого тестируемого средства, которое не вводили ему в начале. После назального введения второй дозы симптомы продолжали отслеживать до получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях. В этот момент очки снимали и заканчивали тестирование. Продолжающееся тестирование прекращали по истечении 90 мин воздействия среды, обеспечиваемой очками. В конце указанного периода каждого пациента просили решить, какой из назальных спреев обеспечивал более выраженное облегчение симптомов сухости глаз.
На 7 день пациенты начинали носить очки; при этом проводился мониторинг до получения оценки симптомов у пациента, соответствующей 45 мм или более, в двух последовательных измерениях; в этот момент пациентам вводили дозу назального спрея ОС-04. Симптомы продолжали отслеживать до повторного получения у пациента оценки, составляющей 45 мм или более в двух последовательных измерениях; в этот момент очки снимали и заканчивали тестирование. Продолжающееся тестирование прекращали по истечении 90 мин воздействия среды, обеспечиваемой очками.
Для пациентов, у которых исходная оценка симптомов в начале исследования превышала показатель, соответствующий 45 мм, пороговое значение для начала лечения было равно указанной исходной оценке; соответственно лечение у них начинали после получения в двух последовательных измерениях оценки симптомов, равной указанному значению или превышающей указанное значение.
Инструкции (приведены выше и выделены жирным шрифтом) зачитывали пациенту до начала тестирования и до регистрации показателей симптомов, непосредственно после введения какого-либо назального спрея.
Пример 2. Состав OC-01.
OC-01 содержит 0,1% варениклина в стерильном забуференном фосфатом солевом растворе (ФСБ), состоящем из 137 мМ хлорида натрия, 2,7 мМ хлорида калия и 10 мМ фосфатного буфера, pH 7,4, без консервантов. Состав упаковывали в прозрачный полиэтиленовый флакон объемом 20 мл для назальных спреев, обеспечивающий доставку разовых доз объемом 50 мкл. Контрольная основа предоставлялась в идентичной упаковке. И на OC-01, и на основу наносили закодированную маркировку для обозначения содержимого упаковки, неизвестное участникам или персоналу маскированного исследования.
Пример 3. Дополнительные фармацевтические составы.
Для получения фармацевтических составов, подходящих для интраназального введения, 10 мг агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов растворяли в 10 мл определенной основы. 1 мл указанного раствора разводили в 9 мл основы с получением состава в разведении 0,1 х. После первого разведения 1 мл состава в разведении 0,1 х разводили в 9 мл основы с получением состава в разведении 0,01 х. Три состава с варьирующими концентрациями указанного агониста никотиновых ацетилхолиновых рецепторов хранили при 4°C.
Хотя предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения были представлены и описаны в настоящем документе, специалистам в данной области техники будет очевидно, что такие варианты реализации предложены в качестве примеров. Специалисты в данной области техники смогут представить многочисленные варианты, изменения и замены без отступления от сущности изобретения. Следует понимать, что при практическом осуществлении настоящего изобретения могут применяться различные альтернативы вариантов реализации настоящего изобретения, описанных в настоящем документе. Предполагается, что объем настоящего изобретения определяется приведенной ниже формулой изобретения, и в объем указанной формулы включены указанные способы и структуры, а также их эквиваленты.

Claims (47)

1. Способ лечения сухости глаз или дискомфорта в глазах, включающий введение терапевтически эффективного количества варениклина или его фармацевтически приемлемой соли поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума.
2. Способ повышения выработки слезной жидкости, включающий введение терапевтически эффективного количества варениклина или его фармацевтически приемлемой соли поочередно в разные ноздри нуждающегося в этом индивидуума.
3. Способ по п.1 для лечения сухости глаз.
4. Способ по п.1 для лечения дискомфорта в глазах.
5. Способ по любому из пп.1-4, где у индивидуума была проведена хирургическая коррекция зрения по методике LASIK.
6. Способ по любому из пп.1-5, дополнительно включающий введение одного или более веществ, выбранных из протеинкиназы C (PKC), цАМФ-зависимой протеинкиназы (PKA) и ингибиторов кальциневрина.
7. Способ по п.6, где указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса.
8. Способ по любому из пп.1-7, где указанные варениклин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде раствора, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама.
9. Способ по любому из пп.1-8, где поочередно в разные ноздри вводят от 5 до 1000 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ по любому из пп.1-8, где поочередно в разные ноздри вводят от 5 до 100 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ по любому из пп.1-8, где поочередно в разные ноздри вводят от 5 до 50 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ по любому из пп.1-8, где поочередно в разные ноздри вводят от 5 до 600 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ по любому из пп.1-8, где поочередно в разные ноздри вводят от 100 до 750 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по любому из пп.1-8, где поочередно в разные ноздри вводят от 150 до 600 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ по любому из пп.1-14, где поочередно в разные ноздри вводят варениклин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 1 мг/мл.
16. Способ по любому из пп.1-14, где поочередно в разные ноздри вводят варениклин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 0,5 мг/мл.
17. Способ по любому из пп.1-14, где поочередно в разные ноздри вводят варениклин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве приблизительно 0,1 мг/мл.
18. Способ по любому из пп.1-17, где указанные варениклин или его фармацевтически приемлемую соль вводят по меньшей мере один раз в сутки.
19. Способ по любому из пп.1-17, где указанные варениклин или его фармацевтически приемлемую соль вводят по меньшей мере два раза в сутки.
20. Способ по любому из пп.1-17, где указанные варениклин или его фармацевтически приемлемую соль вводят по меньшей мере один раз в неделю.
21. Способ по любому из пп.1-20, где указанные варениклин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в сочетании с применением медицинского устройства.
22. Способ по любому из пп.1-21, где указанные варениклин или его фармацевтически приемлемую соль вводят с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки или путем струйного вливания жидкости.
23. Способ по п.21, где указанные варениклин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в сочетании с применением окклюдеров слезных точек.
24. Применение варениклина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения сухости глаз, дискомфорта в глазах или повышения выработки слезной жидкости в виде фармацевтического состава для назального введения.
25. Применение по п.24, где фармацевтический состав дополнительно содержит одно или более веществ, выбранных из протеинкиназы С (PKC), цАМФ-зависимой протеинкиназы (PKA) и ингибиторов кальциневрина.
26. Применение по п.25, где указанный ингибитор кальциневрина выбран из циклоспорина, пимекролимуса и такролимуса.
27. Применение по любому из пп.24-26, где указанный фармацевтический состав вводят в виде раствора, суспензии, аэрозоля, геля, мази, сухого порошка, крема, пасты, лосьона или бальзама.
- 86 035335
28. Применение по любому из пп.24-27, где указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 1 мг/мл варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Применение по любому из пп.24-27, где указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 0,5 мг/мл варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Применение по любому из пп.24-27, где указанный фармацевтический состав содержит приблизительно 0,1 мг/мл варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
31. Применение по любому из пп.24-30, где поочередно в разные ноздри вводят от 5 до 1000 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
32. Применение по любому из пп.24-30, где поочередно в разные ноздри вводят от 5 до 50 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
33. Применение по любому из пп.24-30, где поочередно в разные ноздри вводят от 5 до 100 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
34. Применение по любому из пп.24-30, где поочередно в разные ноздри вводят от 5 до 600 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
35. Применение по любому из пп.24-30, где поочередно в разные ноздри вводят от 100 до 750 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
36. Применение по любому из пп.24-30, где поочередно в разные ноздри вводят от 150 до 600 мкг варениклина или его фармацевтически приемлемой соли.
37. Применение по любому из пп.24-36, где указанный фармацевтический состав вводят по меньшей мере один раз в сутки.
38. Применение по любому из пп.24-36, где указанный фармацевтический состав вводят по меньшей мере два раза в сутки.
39. Применение по любому из пп.24-36, где указанный фармацевтический состав вводят по меньшей мере один раз в неделю.
40. Применение по любому из пп.24-39, где указанные варениклин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в сочетании с применением медицинского устройства.
41. Применение по любому из пп.24-40, где указанный фармацевтический состав вводят с помощью шприца, капельницы, флакона-небулайзера, насоса для распыления, ингалятора, устройства для распыления порошка, испарителя, пластыря, лекарственного карандаша, пипетки или путем струйного влива ния жидкости.
42. Применение по п.40, где указанные варениклин или его фармацевтически приемлемую соль вводят в сочетании с применением окклюдеров слезных точек.
43. Применение комбинации, включающей варениклин или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более веществ, выбранных из протеинкиназы C (PKC), цАМФ-зависимой протеинкиназы (PKA) и ингибиторов кальциневрина, в лечении сухости глаз или дискомфорта в глазах, где варениклин или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более из указанных веществ применяют одно временно или последовательно.
44. Применение комбинации, включающей варениклин или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более веществ, выбранных из протеинкиназы C (PKC), цАМФ-зависимой протеинкиназы (PKA) и ингибиторов кальциневрина, в повышении выработки слезной жидкости, где варениклин или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более из указанных веществ применяют одновременно или последовательно.
45. Применение по любому из пп.43, 44, где указанный ингибитор кальциневрина выбран из цик лоспорина, пимекролимуса и такролимуса.
46. Применение варениклина или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для способа лечения сухости глаз или дискомфорта в глазах по п.1.
47. Применение варениклина или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для способа повышения выработки слезной жидкости по п.2.
EA201790893A 2014-10-20 2015-10-19 Способы лечения офтальмологических расстройств с применением варениклина EA035335B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462066280P 2014-10-20 2014-10-20
US201562100844P 2015-01-07 2015-01-07
PCT/US2015/056273 WO2016064759A1 (en) 2014-10-20 2015-10-19 Methods of treating ocular conditions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790893A1 EA201790893A1 (ru) 2018-01-31
EA035335B1 true EA035335B1 (ru) 2020-05-28

Family

ID=55748136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790893A EA035335B1 (ru) 2014-10-20 2015-10-19 Способы лечения офтальмологических расстройств с применением варениклина

Country Status (19)

Country Link
US (11) US9504644B2 (ru)
EP (2) EP3209295B2 (ru)
JP (3) JP6873906B2 (ru)
KR (2) KR102601505B1 (ru)
CN (3) CN107106542B (ru)
AU (2) AU2015336216B2 (ru)
BR (2) BR112017008097B1 (ru)
CA (1) CA2965129C (ru)
DK (1) DK3209295T4 (ru)
EA (1) EA035335B1 (ru)
ES (1) ES2848977T5 (ru)
IL (2) IL251769B (ru)
MX (2) MX2017005064A (ru)
MY (1) MY186870A (ru)
PH (1) PH12017500602A1 (ru)
PT (1) PT3209295T (ru)
SG (2) SG10202011669PA (ru)
WO (1) WO2016064759A1 (ru)
ZA (1) ZA201703467B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9504644B2 (en) 2014-10-20 2016-11-29 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of increasing tear production
BR112018070497A2 (pt) * 2016-04-07 2019-01-29 Oyster Point Pharma Inc métodos e formulações farmacêuticas para tratamento de condições oculares
TW202019417A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之正向異位調節劑與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑之組合
TW202019424A (zh) * 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之方法
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1214062B1 (en) * 2000-04-21 2003-11-12 Inspire Pharmaceuticals Use of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the preparation of a medicament for the treatment of dry eye disease
WO2004039366A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
US20110263629A1 (en) * 2008-09-05 2011-10-27 Targacept, Inc. Amides of diazabicyclooctanes and uses thereof
US20120095062A1 (en) * 2007-02-02 2012-04-19 Pfizer Inc. Tricyclic compounds, compositions, and methods
US20120289572A1 (en) * 2006-11-02 2012-11-15 Targacept, Inc. Nicotinic Acetylcholine Receptor Sub-Type Selective Amides of Diazabicycloalkanes
WO2013057687A2 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Novartis Ag Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030008892A1 (en) 2001-07-09 2003-01-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition and method of modulating cholinergic function in a mammal
ES2258652T3 (es) 2001-11-29 2006-09-01 Pfizer Products Inc. Sales de succinato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno y composiciones farmaceuticas de los mismos.
US20060270592A1 (en) * 2004-03-19 2006-11-30 Ophthalmic Research Associates, Inc. Use of neurotransmitters and neuropeptides for the treatment of dry eye diseases and related conditions
WO2006040680A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Pfizer Products Inc. Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline
CA2578176C (en) * 2004-11-09 2013-09-24 Novagali Pharma Sa Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent
EP1885332A2 (en) * 2005-03-22 2008-02-13 NicoNovum AB Use of an artificial sweetener to enhance absorption of nicotine
US20110086086A1 (en) 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
JP2009506076A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順
WO2007038686A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Tissuetech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use
US20090093446A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Winston Laboratories, Inc. Method for alleviating keratoconjunctivitis sicca
CL2008003507A1 (es) 2007-11-26 2009-11-27 Neuroderm Ltd Composicion farmaceutica que comprende nicotina y un inhibidor de la desensibilizacion del receptor de acetilcolina nicotinico (nachr) opipramol; kit farmaceutico; dispositivo medico; y uso para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periferico.
US20090215787A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
AU2009221860A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Targacept, Inc. Nicotinic acetylcholine receptor sub-type selective amides of diazabicycloal kanes
WO2010028011A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Targacept, Inc. Amides of diazabicyclononanes and uses thereof
EP3279195B1 (en) 2008-12-01 2020-07-01 Oyster Point Pharma, Inc. Synthesis and novel salt forms of (r)-5-((e)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)pyrimidine
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US8821457B2 (en) * 2010-09-08 2014-09-02 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Punctal plug containing drug formulation
BR112013032044A2 (pt) * 2011-06-30 2016-12-13 Toray Industries antiprurítico
US20140357971A1 (en) * 2011-11-30 2014-12-04 Diagnostear Ltd. Dry eye diagnostic
CA2909490C (en) 2013-03-15 2021-07-13 Glia, Llc Cranial delivery of pharmaceuticals
NZ704579A (en) 2013-04-19 2018-10-26 Oculeve Inc Nasal stimulation devices and methods
US9504644B2 (en) 2014-10-20 2016-11-29 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of increasing tear production
BR112018070497A2 (pt) 2016-04-07 2019-01-29 Oyster Point Pharma Inc métodos e formulações farmacêuticas para tratamento de condições oculares
TW202019417A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之正向異位調節劑與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑之組合
TW202019424A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1214062B1 (en) * 2000-04-21 2003-11-12 Inspire Pharmaceuticals Use of nicotinic acetylcholine receptor agonists for the preparation of a medicament for the treatment of dry eye disease
WO2004039366A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
US20120289572A1 (en) * 2006-11-02 2012-11-15 Targacept, Inc. Nicotinic Acetylcholine Receptor Sub-Type Selective Amides of Diazabicycloalkanes
US20120095062A1 (en) * 2007-02-02 2012-04-19 Pfizer Inc. Tricyclic compounds, compositions, and methods
US20110263629A1 (en) * 2008-09-05 2011-10-27 Targacept, Inc. Amides of diazabicyclooctanes and uses thereof
WO2013057687A2 (en) * 2011-10-20 2013-04-25 Novartis Ag Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment

Also Published As

Publication number Publication date
CN111956650B (zh) 2024-06-04
BR112017008097A2 (pt) 2018-02-20
US9504645B2 (en) 2016-11-29
ES2848977T3 (es) 2021-08-13
US20200246336A1 (en) 2020-08-06
ES2848977T5 (es) 2024-06-06
EA201790893A1 (ru) 2018-01-31
US9504644B2 (en) 2016-11-29
US20160106665A1 (en) 2016-04-21
MY186870A (en) 2021-08-26
PT3209295T (pt) 2021-02-05
DK3209295T3 (da) 2021-03-01
DK3209295T4 (da) 2024-02-26
US20160106746A1 (en) 2016-04-21
US20220233528A1 (en) 2022-07-28
US20240173318A1 (en) 2024-05-30
CA2965129C (en) 2024-03-12
CN107106542B (zh) 2020-05-08
PH12017500602A1 (en) 2017-09-04
US11903941B2 (en) 2024-02-20
SG10202011669PA (en) 2020-12-30
US10456396B2 (en) 2019-10-29
MX2022005888A (es) 2022-06-14
US20160106744A1 (en) 2016-04-21
BR112017008097B1 (pt) 2023-03-28
SG11201703135XA (en) 2017-05-30
CA2965129A1 (en) 2016-04-28
CN111956650A (zh) 2020-11-20
JP6873906B2 (ja) 2021-05-19
EP3209295A1 (en) 2017-08-30
US11903942B2 (en) 2024-02-20
JP2023024574A (ja) 2023-02-16
US11911380B2 (en) 2024-02-27
AU2015336216A1 (en) 2017-06-08
US20230226053A1 (en) 2023-07-20
IL251769A0 (en) 2017-06-29
US9532944B2 (en) 2017-01-03
KR102511955B1 (ko) 2023-03-22
US20170239244A1 (en) 2017-08-24
JP7257371B2 (ja) 2023-04-13
EP3209295B1 (en) 2020-12-09
IL293188A (en) 2022-07-01
AU2020213351A1 (en) 2020-08-27
JP7502404B2 (ja) 2024-06-18
KR20230042144A (ko) 2023-03-27
KR102601505B1 (ko) 2023-11-14
EP3848028A1 (en) 2021-07-14
US11903943B2 (en) 2024-02-20
AU2015336216B2 (en) 2020-05-21
US20230226054A1 (en) 2023-07-20
US20160106745A1 (en) 2016-04-21
EP3209295B2 (en) 2023-12-06
AU2020213351B2 (en) 2023-04-06
EP3209295A4 (en) 2018-05-23
EP3848028B1 (en) 2024-05-29
IL251769B (en) 2022-06-01
BR122022025737B1 (pt) 2023-12-26
CN111956803A (zh) 2020-11-20
US20230226052A1 (en) 2023-07-20
KR20170086040A (ko) 2017-07-25
JP2017531044A (ja) 2017-10-19
US11224598B2 (en) 2022-01-18
MX2017005064A (es) 2018-02-23
JP2021038250A (ja) 2021-03-11
ZA201703467B (en) 2023-12-20
US9597284B2 (en) 2017-03-21
CN107106542A (zh) 2017-08-29
WO2016064759A1 (en) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11911380B2 (en) Compositions and use of varenicline for treating dry eye