KR102601505B1 - 안과 질환의 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

안구 질환을 치료하기 위한 방법 및 제약학적 제제가 본원에서 설명된다.

Description

안과 질환의 치료 방법{METHODS OF TREATING OCULAR CONDITIONS}
교차 참조
본 출원은 2014년 10월 20일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/066,280 및 2015년 1월 7일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/100,844에 우선권을 주장하고, 이들 둘 모두 전체적으로 본원에 참조로서 편입된다.
발명의 배경
건성안 질환 ("DED")은 전 세계적으로 수백만 명의 사람들에게 영향을 주는 질환이다. 북아메리카에서 대략 40 백만 명의 사람들이 일부 형태의 건성안을 갖고, 그리고 전 세계적으로 수백만 명 이상이 이를 앓고 있다. DED는 눈의 표면 상에서 자연 눈물막의 붕괴로부터 발생하고, 그리고 눈 불편감, 시력 장애 및 시력-관련된 삶의 질에서 하락을 유발할 수 있다. 심각한 사례의 DED를 앓는 환자는 심각한 눈 건강 결함, 예를 들면, 각막 궤양형성의 위험에 처해있고, 그리고 중등도-중증도 협심증의 것에 필적하는 삶의 질 결함을 경험할 수 있다.
발명의 요약
일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 더욱 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 더욱 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 더욱 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 더욱 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 더욱 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 더욱 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 더욱 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
일부 구체예에서, 눈 표면에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 더욱 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 누액 단백질은 상피 성장 인자, 락토페린, 라크리틴, 프로락틴, 부신피질자극, 류신 엔케팔린, ALS2CL, ARHGEF19, KIAA1109, PLXNA1, POLG, WIPI1, ZMIZ2 또는 눈물 단백질체의 다른 단백질이다.
일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 더욱 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 상기 방법은 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함한다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 상기 방법은 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 물질은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택된다. 일부 구체예에서, 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택되고, 이들은 각각 본원에 참조로서 편입된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 1회 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 2회 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 2 일 동안 투여된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 필요에 따라 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 증상에 대한 응답으로 필요에 따라 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 투여의 시기 또는 빈도는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화를 예방하도록 설계되거나 또는 조정된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 추가 구체예에서, 앞쪽 사골 신경이 활성화된다.
전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 비루선 반사가 활성화된다.
일부 구체예에서, 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강에서 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 더욱 제공된다. 일부 구체예에서, 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강에서 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강에서 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 물질을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 알파3베타4, 알파4베타2, 그리고 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 5 마이크로그램 및 1 그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 하루 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 하루 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
도면 1은 기준선 및 위약과 비교하여 OC-01을 제공받은 환자에서 눈물 생산을 보여준다.
도면 2는 위약과 대비하여 OC-01을 제공받는 환자에서 건성안의 환자 보고된 증상을 묘사한다.
발명의 상세한 설명
DED의 병인은 점점 더 충분히 이해되고 있다. DED는 성질에서 진행성이고, 그리고 근본적으로, 눈의 표면 상에서 불충분한 눈물 적용범위로부터 발생한다. 이러한 불량한 눈물 적용범위는 눈 표면에 대한 건강한 가스 교환 및 영양소 수송을 방해하고, 세포 건조를 증진하고, 그리고 시력에 대한 불량한 굴절 표면을 창출한다. 불량한 눈물 적용범위는 전형적으로, 1) 눈물샘으로부터 불충분한 수성 눈물 생산 (가령, 폐경후 호르몬 결핍, 자가면역 질환, 라식 수술 등에 이차적인), 및/또는 2) 마이봄선의 기능장애로부터 발생하는 수성 눈물의 과도한 증발로부터 발생한다. 낮은 눈물 부피는 눈 표면의 염증 상태를 유도하는 고삼투압성 환경을 유발한다. 이러한 염증 반응은 표면 세포의 아폽토시스를 유도하고, 이것은 차례로, 소정의 눈물 부피가 덜 효과적으로 되도록 눈 표면 상에서 눈물막의 적절한 분포를 방해한다. 이것은 더욱 많이 염증이 더욱 많은 표면 세포 피해 등을 뒤따라서 유발할 수 있는 악순환을 개시한다. 추가적으로, 눈의 표면 내에 감각 뉴런이 손상되기 때문에, 반사 눈물 활성화를 제어하는 신경 제어 루프가 교란된다. 결과적으로, 더욱 적은 눈물이 분비되고, 그리고 상기 질환의 추가 진행을 유발하는 두 번째 악순환이 발생한다 (더욱 적은 눈물은 신경 세포 상실을 유발하고, 이것은 더욱 적은 눈물 등을 유발한다).
DED에 대한 넓은 스펙트럼의 치료가 있긴 하지만, 어떤 것도 상기 질환의 치료를 위한 실제적인 효력을 제공하지 못한다. 치료 옵션은 다음을 포함한다: 인공 눈물 대체재, 연고, 겔, 더운 찜질, 환경적 변화, 국소 시클로스포린, 오메가-3 지방산 보충물, 누점 마개 및 수분 챔버 고글. 심각한 질환을 앓는 환자는 눈물점 소작술, 전신 콜린성 효현제, 전신 항염증제, 점액용해제, 자가 혈청 눈물, PROSE 공막 콘택트 렌즈 및 안검판봉합술로 더욱 치료될 수 있다. 이들 치료 옵션에도 불구하고, DED는 안과학에서 가장 불량하게 치료되는 질환 중에서 한 가지인 것으로 여전히 고려된다. 따라서, 건성안에 대한 더욱 효과적인 치료법을 갖는 것이 바람직할 것이다.
니코틴작용 아세틸콜린 수용체는 중추신경계 (CNS), 말초 신경계 (PNS) 및 골격근에서 발견되는 콜린 수용체이다. 이들 수용체는 아세틸콜린 및 다른 분자에 대한 결합 부위를 갖는 리간드-게이팅된 이온 통로이다. 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 수용체에 결합할 때, 이것은 이온 통로의 열린 상태를 안정시키고 양이온, 예를 들면, 칼륨, 칼슘 및 나트륨 이온의 유입을 허용한다.
중추신경계에 작용하는 전신 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 다중 장애, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열병, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 그리고 니코틴 중독에 대한 약물 후보로서 주목을 받고 있다. 하지만, 이들 중추신경계 작용제의 전신 노출은 불안, 우울증 및 자극감수성을 비롯한 다양한 바람직하지 않은 항정신성 부작용과 연관되었다.
안구 질환을 치료하고 및/또는 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다.
자극에 대한 연장된 또는 반복 노출은 종종, 탈감각화로 명명된, 자극을 향한 수용체의 감소된 반응성을 유발한다. 효현제에 대한 연장된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 노출 후, 효현제 그 자체가 수용체에서 효현제-유도된 입체형태적 변화를 야기하여, 수용체 탈감각화를 유발하는 것으로 보고되었다.
안구 질환을 치료하고 및/또는 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 설명되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함한다. 안구 질환을 치료하고 및/또는 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 또한 설명되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택된다.
탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 더욱 설명된다. 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질을 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 또한 설명된다. 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질을 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 또한 설명된다. 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질을 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 또한 설명되고, 여기서 하나 또는 그 이상의 물질은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택된다. 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질을 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 또한 설명되고, 여기서 하나 또는 그 이상의 물질은 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택된다.
증가된 눈물 생산
일부 구체예에서, 개체에서 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 시클로스포린의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 피메크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 타크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 생산을 증가시키는 방법이 제공된다.
눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 100 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 600 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다.
눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 1회 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 1회 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 2회 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 2회 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 3회 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 3회 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 1 일 동안 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 3 일 동안 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 4 일 동안 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 5 일 동안 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 7 일 동안 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 10 일 동안 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 14 일 동안 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 21 일 동안 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 30 일 동안 투여된다.
눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 콧구멍을 번갈아 가면서 투여된다.
눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 현탁액으로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에어로졸로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 겔로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 연고로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 분말로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 크림으로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 페이스트로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 로션으로서 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 향유연고로서 비강 내로 투여된다.
눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 점적기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 병 연무기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분무화 펌프에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 흡입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분말 스프레이 장치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 기화기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 패치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 약용 스틱에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 피펫에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 눈물 생산을 증가시키는 추가 구체예에서, 앞쪽 사골 신경이 활성화된다. 눈물 생산을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 비루선 반사가 활성화된다.
건성안 치료
일부 구체예에서, 개체에서 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 건성안을 치료하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 시클로스포린의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 피메크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 타크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 건성안을 치료하는 방법이 제공된다.
건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 100 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 600 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다.
건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 1회 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 1회 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 2회 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 2회 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 3회 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 3회 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 1 일 동안 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 3 일 동안 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 4 일 동안 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 5 일 동안 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 7 일 동안 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 10 일 동안 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 14 일 동안 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 21 일 동안 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 30 일 동안 투여된다.
건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 콧구멍을 번갈아 가면서 투여된다.
건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 현탁액으로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에어로졸로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 겔로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 연고로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 분말로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 크림으로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 페이스트로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 로션으로서 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 향유연고로서 비강 내로 투여된다.
건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 점적기에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 병 연무기에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분무화 펌프에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 흡입기에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분말 스프레이 장치에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 기화기에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 패치에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 약용 스틱에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 피펫에 의해 비강 내로 투여된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 건성안을 치료하는 추가 구체예에서, 앞쪽 사골 신경이 활성화된다. 건성안을 치료하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 비루선 반사가 활성화된다.
향상된 눈 불편감
일부 구체예에서, 개체에서 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 시클로스포린의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 피메크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 타크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 불편감을 향상시키는 방법이 제공된다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 눈 불편감은 건성안 질환과 연관된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 눈 불편감은 건성안 질환의 증상과 연관된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 눈 불편감은 건성안 질환의 증상과 연관되고; 여기서 이들 증상은 가려움, 건조, 광선공포증, 흐릿함, 통증, 끈적끈적함, 작열감, 얼얼함, 그리고 이물감에서 선택된다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 눈 불편감은 안검염과 연관된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 눈 불편감은 마이봄선 기능장애와 연관된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 눈 불편감은 알레르기 결막염과 연관된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 눈 불편감은 눈 표면 독성 및 자극과 연관된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 눈 불편감은 누액 배수 문제와 연관된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 눈 불편감은 안검 장애와 연관된다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 100 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 600 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 1회 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 1회 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 2회 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 2회 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 3회 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 3회 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 1 일 동안 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 3 일 동안 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 4 일 동안 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 5 일 동안 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 7 일 동안 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 10 일 동안 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 14 일 동안 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 21 일 동안 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 30 일 동안 투여된다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 콧구멍을 번갈아 가면서 투여된다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 현탁액으로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에어로졸로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 겔로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 연고로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 분말로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 크림으로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 페이스트로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 로션으로서 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 향유연고로서 비강 내로 투여된다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 점적기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 병 연무기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분무화 펌프에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 흡입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분말 스프레이 장치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 기화기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 패치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 약용 스틱에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 피펫에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 눈 불편감을 향상시키는 추가 구체예에서, 앞쪽 사골 신경이 활성화된다. 눈 불편감을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 비루선 반사가 활성화된다.
향상된 눈 표면 건강
일부 구체예에서, 개체에서 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 시클로스포린의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 피메크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 타크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면 건강을 향상시키는 방법이 제공된다.
눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 100 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 600 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다.
눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 1회 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 1회 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 2회 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 2회 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 3회 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 3회 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 1 일 동안 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 3 일 동안 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 4 일 동안 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 5 일 동안 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 7 일 동안 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 10 일 동안 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 14 일 동안 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 21 일 동안 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 30 일 동안 투여된다.
눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 콧구멍을 번갈아 가면서 투여된다.
눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 현탁액으로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에어로졸로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 겔로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 연고로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 분말로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 크림으로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 페이스트로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 로션으로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 향유연고로서 비강 내로 투여된다.
눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 점적기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 병 연무기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분무화 펌프에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 흡입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분말 스프레이 장치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 기화기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 패치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 약용 스틱에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 피펫에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 추가 구체예에서, 앞쪽 사골 신경이 활성화된다. 눈 표면 건강을 향상시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 비루선 반사가 활성화된다.
환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면 보호
일부 구체예에서, 개체에서 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 시클로스포린의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 피메크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 타크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 방법이 제공된다.
환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 100 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 600 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다.
환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 1회 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 1회 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 2회 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 2회 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 3회 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 3회 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 1 일 동안 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 3 일 동안 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 4 일 동안 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 5 일 동안 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 7 일 동안 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 10 일 동안 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 14 일 동안 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 21 일 동안 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 30 일 동안 투여된다.
환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 콧구멍을 번갈아 가면서 투여된다.
환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 현탁액으로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에어로졸로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 겔로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 연고로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 분말로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 크림으로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 페이스트로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 로션으로서 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 향유연고로서 비강 내로 투여된다.
환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 점적기에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 병 연무기에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분무화 펌프에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 흡입기에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분말 스프레이 장치에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 기화기에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 패치에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 약용 스틱에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 피펫에 의해 비강 내로 투여된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 추가 구체예에서, 앞쪽 사골 신경이 활성화된다. 환경적으로 자극적인 조건 동안 눈 표면을 보호하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 비루선 반사가 활성화된다.
눈 표면에서 점액소 함량 증가
일부 구체예에서, 개체에서 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 시클로스포린의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 피메크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 타크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 방법이 제공된다.
눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 100 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 600 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다.
눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 1회 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 1회 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 2회 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 2회 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 3회 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 3회 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 1 일 동안 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 3 일 동안 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 4 일 동안 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 5 일 동안 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 7 일 동안 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 10 일 동안 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 14 일 동안 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 21 일 동안 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 30 일 동안 투여된다.
눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 콧구멍을 번갈아 가면서 투여된다.
눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 현탁액으로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에어로졸로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 겔로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 연고로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 분말로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 크림으로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 페이스트로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 로션으로서 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 향유연고로서 비강 내로 투여된다.
눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 점적기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 병 연무기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분무화 펌프에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 흡입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분말 스프레이 장치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 기화기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 패치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 약용 스틱에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 피펫에 의해 비강 내로 투여된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 추가 구체예에서, 앞쪽 사골 신경이 활성화된다. 눈 표면에서 점액소 함량을 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 비루선 반사가 활성화된다.
하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도 증가
일부 구체예에서, 개체에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 누액 단백질은 상피 성장 인자, 락토페린, 라크리틴, 프로락틴, 부신피질자극, 류신 엔케팔린, ALS2CL, ARHGEF19, KIAA1109, PLXNA1, POLG, WIPI1, ZMIZ2 또는 눈물 단백질체의 다른 단백질이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 상피 성장 인자이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 락토페린이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 라크리틴이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 프로락틴이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 부신피질자극이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 류신 엔케팔린이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 ALS2CL이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 ARHGEF19이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 KIAA1109이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 PLXNA1이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 POLG이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 WIPI1이다. 일부 구체예에서 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 최소한 하나의 누액 단백질은 ZMIZ2이다. 일부 구체예에서, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 시클로스포린의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 피메크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 타크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 방법이 제공된다.
하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 100 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 600 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다.
하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 1회 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 1회 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 2회 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 2회 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 3회 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 3회 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 1 일 동안 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 3 일 동안 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 4 일 동안 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 5 일 동안 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 7 일 동안 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 10 일 동안 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 14 일 동안 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 21 일 동안 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 30 일 동안 투여된다.
하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 콧구멍을 번갈아 가면서 투여된다.
하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 현탁액으로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에어로졸로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 겔로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 연고로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 분말로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 크림으로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 페이스트로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 로션으로서 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 향유연고로서 비강 내로 투여된다.
하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 점적기에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 병 연무기에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분무화 펌프에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 흡입기에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분말 스프레이 장치에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 기화기에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 패치에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 약용 스틱에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 피펫에 의해 비강 내로 투여된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 추가 구체예에서, 앞쪽 사골 신경이 활성화된다. 하나 또는 그 이상의 누액 단백질의 양 또는 농도를 증가시키는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 비루선 반사가 활성화된다.
눈물 청소율 증강
일부 구체예에서, 개체에서 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 알파3베타4, 알파4베타2 및 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않고, 그리고 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 전신적으로 생체이용가능하지 않은 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 상기 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체에 선별적으로 결합하고, 그리고 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 양으로 투여된다. 일부 구체예에서, 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 예방하거나 또는 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 탈감각화된 상태로의 진입을 예방하거나 또는 진입을 감소시키거나, 또는 탈감각화된 상태로부터 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 회복을 조장하는 하나 또는 그 이상의 물질의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 칼시뉴린 저해제의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 시클로스포린의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 피메크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서 타크롤리무스의 국부 투여를 더욱 포함하는, 눈물 청소율을 증강하는 방법이 제공된다.
눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 추가 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 750 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 최소한 1000 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 1 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 100 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 5 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 10 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 25 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 50 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 100 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 150 마이크로그램 및 600 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 비강 내로 투여된다.
눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 1회 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 1회 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 2회 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 2회 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 하루 3회 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 하루 3회 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 1 일 동안 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 3 일 동안 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 4 일 동안 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 5 일 동안 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 7 일 동안 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 10 일 동안 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 14 일 동안 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 21 일 동안 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 최소한 30 일 동안 투여된다.
눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 콧구멍을 번갈아 가면서 투여된다.
눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 현탁액으로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에어로졸로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 겔로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 연고로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 분말로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 크림으로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 페이스트로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 로션으로서 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 향유연고로서 비강 내로 투여된다.
눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 점적기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 병 연무기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분무화 펌프에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 흡입기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분말 스프레이 장치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 기화기에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 패치에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 약용 스틱에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 피펫에 의해 비강 내로 투여된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 삼차 신경이 활성화된다. 눈물 청소율을 증강하는 추가 구체예에서, 앞쪽 사골 신경이 활성화된다. 눈물 청소율을 증강하는 전술한 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 비루선 반사가 활성화된다.
일정한 용어
달리 명시되지 않으면, 본 명세서 및 청구항을 비롯한 본 출원에서 이용된 다음의 용어는 아래에 제공된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함하는 것으로 유의되어야 한다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"의 이용은 달리 명시되지 않으면, "및/또는"을 의미한다. 게다가, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예를 들면, "포함한다", "포함한다" 및 "포함된"의 이용은 제한하지 않는다. 본원에서 이용된 섹션 제목은 단지 편재를 목적으로 하고 설명된 요부를 한정하는 것으로 간주되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "공동투여" 또는 기타 유사한 것은 단일 환자에 선별된 치료적 작용제의 투여를 포괄하는 것으로 의미되고, 그리고 이들 작용제가 동일하거나 상이한 투여 루트에 의해 또는 동일하거나 상이한 시점에서 투여되는 치료 섭생을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 치료되는 질환 또는 장애의 증상 중에서 하나 또는 그 이상을 얼마간 완화시킬, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 가령, 치료적 이용을 위한 "효과량"은 질환 증상에서 임상적으로 유의미한 감소를 제공하는데 필요한 본원에서 개시된 바와 같은 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함하는 제약학적 제제의 양이다. 임의의 개별 사례에서 적절한 "효과량"은 용량 증가 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
용어 "개체", "피험자", 그리고 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 실례는 포유류 속의 임의의 구성원: 인간, 비인간 영장류, 예를 들면, 침팬지, 그리고 다른 유인원 및 원숭이 종; 경작용 동물, 예를 들면, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들면, 토끼, 개, 그리고 고양이; 설치류, 예를 들면, 쥐, 생쥐 및 기니 피그를 비롯한 실험 동물, 기타 등등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 한 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
"조직"은 2개 또는 그 이상의 세포를 포함한다. 이들 2개 또는 그 이상의 세포는 유사한 기능 및/또는 기능을 가질 수 있다. 조직은 결합 조직, 상피 조직, 근육 조직, 또는 신경 조직일 수 있다. 대안으로, 조직은 뼈, 힘줄 (둘 모두 근골격 이식편으로서 지칭됨), 각막, 피부, 심장 판막, 또는 정맥이다.
"장기"는 2개 또는 그 이상의 조직을 포함한다. 이들 2개 또는 그 이상의 조직은 특정한 기능 또는 일군의 기능을 수행할 수 있다. 일부 경우에, 장기는 폐, 입, 코, 부갑상선, 송과선, 뇌하수체, 경동맥 소체, 타액선, 피부, 담낭, 췌장, 소장, 위, 비장, 척수, 흉선, 갑상선, 기도, 자궁, 또는 충수이다. 대안으로, 장기는 부신, 충수, 뇌, 방광, 신장, 장, 대장, 소장, 간, 심장, 또는 근육이다.
용어 "니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제"는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 전적 효현제 또는 부분 효현제를 포괄한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료한다," "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 최소한 하나의 증상을 경감하거나, 약화시키거나 또는 개선하고, 추가 증상을 예방하고, 질환의 진행을 예방하고, 질환 또는 장애를 저해하고, 예를 들면, 질환 또는 장애의 발달을 저지하고, 질환 또는 장애를 완화하고, 질환 또는 장애의 퇴행을 유발하고, 질환 또는 장애에 의해 유발된 상태를 완화하고, 또는 질환 또는 장애의 증상을 정지시키는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 치료는 예방적 처치이다. 다른 구체예에서, 치료는 치료적 처치를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "혈액 뇌 장벽을 약리학적으로 유관한 농도에서 교차하지 않는다"는 혈액 뇌 장벽을 관통하여 약리학적 반응을 생산하는 본원에서 개시된 바와 같은 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 불충분한 양을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "바람직하지 않은 항정신성 부작용"은 불안, 우울증, 환각, 도취감, 중독, 수면 장애/교란, 불면증, 비정상적인 꿈, 그리고 악몽을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 뇌에서 의도하지 않은 효과를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "바람직하지 않은 전신 부작용"은 복통, 구토, 메스꺼움, 변비, 설사, 고창, 소화불량, 그리고 구내 건조를 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 체내에서 의도하지 않은 효과를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제"는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 내성, 의존, 금단, 또는 효과에 대한 감수성 상실을 유발하지 않는 제제를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "환경적으로 자극적인 조건"은 자연적인 및 인위적인 조건을 비롯한 외부 조건을 지칭한다. 자연적으로 발생하는 환경적으로 자극적인 조건은 연기, 바람, 그리고 건성 기후에 대한 노출을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 인위적인 환경적으로 자극적인 조건은 자동차, 공장 및 비행기로부터 오염뿐만 아니라 낮은 습도, 높은 기류 또는 불량한 대기질을 갖는 가정/사무실에 대한 노출을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, "환경적으로 자극적인 조건"은 건성안 임상 시험에 통상적으로 이용되는 통제된 자극 환경을 지칭한다.
용어 "눈 불편감"은 건성안 질환의 증상, 예를 들면, 가려움, 건조, 광선공포증, 흐릿함, 통증, 끈적끈적함, 작열감, 얼얼함, 그리고 이물감을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 눈 불편감은 안검염, 마이봄선 기능장애, 알레르기 결막염, 눈 표면 독성 및 자극, 누액 배수 문제, 또는 안검 장애와 연관된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "중독성 없는 약물"은 치료 효과를 달성한 직후에 비활성 형태로 급속히 물질대사되는 약물 물질을 지칭한다.
니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제
본원에서 설명된 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함한다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 전적 효현제이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 부분 효현제이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 중독성 없는 약물이다.
본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 다음의 구조를 갖는다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 ; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
비내 투여 루트
본원에서 설명된 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 현탁액으로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에어로졸로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 겔로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 연고로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 분말로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 크림으로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 페이스트로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 로션으로서 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 향유연고로서 비강 내로 투여된다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 방법은 치료가 필요한 개체의 비강 내로 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량의 국부 투여를 포함하고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 주입기에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 점적기에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 병 연무기에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분무화 펌프에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 흡입기에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 분말 스프레이 장치에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 기화기에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 패치에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 약용 스틱에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 피펫에 의해 비강 내로 투여된다. 본원에서 설명된 방법의 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
제약학적 제제, 투약 방법, 그리고 치료 섭생
개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 제약학적 제제 역시 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서, 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하고, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 물질을 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하고, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하고, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 피메크롤리무스이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 타크롤리무스이다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 알파3베타4, 알파4베타2, 그리고 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 중독성 없는 약물이다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 전신적으로 생체이용가능하지 않은 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 다음에서 선택되는 구조를 갖는다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , 그리고 ; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
일부 구체예에서, 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 더욱 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 물질을 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 피메크롤리무스이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 타크롤리무스이다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 중독성 없는 약물이다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 다음에서 선택되는 구조를 갖는다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , 그리고 ; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 알파3베타4, 알파4베타2, 그리고 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 항정신성 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다.
일부 구체예에서, 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 본원에서 더욱 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자, 그리고 칼시뉴린 저해제에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 물질을 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 단백질 키나아제 C (PKC) 또는 PKC를 상향조절하거나 상향조정하는 인자를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 또는 PKA를 상향조절하거나 상향조정하는 인자를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린, 피메크롤리무스, 그리고 타크롤리무스에서 선택된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 시클로스포린이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 피메크롤리무스이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하고, 칼시뉴린 저해제를 더욱 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 칼시뉴린 저해제는 타크롤리무스이다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴, 시티신, 에피바티딘, 바레니클린, 테바니클린, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380, 그리고 5-I-A85380에서 선택된다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 니코틴이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 시티신이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 에피바티딘이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 바레니클린이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 테바니클린이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 DBO-83이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 CC4이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-418이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-366833이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-202이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 ABT-894이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 SIB-1663이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 GTS-21이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PHA-543613이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 PNU-282987이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 LY-2087101이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 A85380이다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 5-I-A85380이다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, 또는 WO 2010/028033에서 개시된 화합물에서 선택된다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 중독성 없는 약물이다.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 다음에서 선택되는 구조를 갖는다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , 그리고 ; 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염.
일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 알파3베타4, 알파4베타2, 그리고 알파7에서 선택되는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 중에서 최소한 하나에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파3베타4에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파4베타2에 선별적으로 결합한다. 일부 구체예에서 탈감각화를 예방하도록 조제된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 바람직하지 않은 전신 부작용을 유발하지 않는 복용량으로 포함하는, 개체의 비강 내로 국부 투여를 위한 제약학적 제제가 제공되고, 여기서 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 말초 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 아형 알파7에 선별적으로 결합한다.
전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 0.1 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 0.2 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 0.5 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 1 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 2 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 3 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 4 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 5 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 6 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 7 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 8 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 9 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 10 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 12 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 15 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 약 20 mg/mL의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다.
전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 1 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 5 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 10 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 25 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 50 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 100 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 250 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 500 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 750 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 최소한 1000 마이크로그램의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 1 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 5 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 5 마이크로그램 및 100 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 5 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 10 마이크로그램 및 50 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 25 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 50 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 100 마이크로그램 및 1000 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 100 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 150 마이크로그램 및 750 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 투약마다 150 마이크로그램 및 600 마이크로그램 사이의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함한다.
전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 하루 1회 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 하루 1회 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 하루 2회 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 하루 2회 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 하루 3회 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 하루 3회 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 1 일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 2 일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 3 일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 4 일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 5 일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 7 일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 10 일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 14 일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 21 일 동안 투여된다. 전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 최소한 30 일 동안 투여된다.
전술한 제약학적 제제 구체예 중에서 한 가지의 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 콧구멍을 번갈아 가면서 투여된다.
일정한 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 예방적 및/또는 치료적 처치를 위해 투여된다. 일정한 치료적 적용에서, 제약학적 제제는 질환 또는 장애의 증상 중에서 최소한 한 가지를 구제하거나 또는 최소한 부분적으로 정지시키는데 충분한 양으로, 질환 또는 장애로 이미 고통받는 환자에 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 장애의 심각도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 그리고 치료 의사의 판단에 의존한다. 치료 효과량은 용량 증가 임상 시험을 포함하지만 이에 한정되지 않는 방법에 의해 임의선택적으로 결정된다.
예방적 적용에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 특정 질환, 장애 또는 상태에 감수성이거나 또는 만약 그렇지 않으면 이의 위험에 처해있는 환자에 투여된다. 이런 양은 "예방 효과량 또는 용량"인 것으로 규정된다. 이러한 용도에서, 정밀한 양은 또한, 환자의 건강 상태, 체중, 기타 등등에 의존한다. 환자에서 이용될 때, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 상태의 심각도 및 경과, 이전 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 그리고 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
환자의 상태가 향상되지 않는 일정한 구체예에서, 의사의 재량으로 제약학적 제제의 투여는 환자의 질환 또는 장애를 개선하거나 또는 만약 그렇지 않으면 증상을 제어하거나 또는 제한하기 위해, 장기적으로, 다시 말하면, 환자의 수명의 지속 기간 내내를 비롯한 연장된 기간 동안 투여된다.
환자의 상태가 향상되는 일정한 구체예에서, 투여되는 제약학적 제제의 용량은 일정한 기간 (즉, "약물 휴지기") 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 유예될 수 있다. 특정한 구체예에서, 약물 휴지기의 길이는 단지 실례로서, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 또는 28 일 이상을 비롯하여, 2 일 및 1 년 사이이다. 약물 휴지기 동안 용량 감소는 단지 실례로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 그리고 100%을 비롯하여 10%-100%이다.
일정한 구체예에서, 투여되는 제약학적 제제의 용량은 일정한 기간 (즉, "약물 전환") 동안 일시적으로 감소되거나 또는 일시적으로 유예될 수 있다. 특정한 구체예에서, 약물 전환의 길이는 단지 실례로서, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 또는 28 일 이상을 비롯하여, 2 일 및 1 년 사이이다. 약물 전환 동안 용량 감소는 단지 실례로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 그리고 100%을 비롯하여 10%-100%이다. 적합한 길이의 시간 후, 정상적인 투약 일정이 임의선택적으로 복귀된다.
일부 구체예에서, 일단 환자의 상태의 향상이 일어나면, 필요에 따라 유지 용량이 투여된다. 차후에, 특정한 구체예에서, 투여의 용량 또는 빈도, 또는 둘 모두 증상의 함수로서, 향상된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준까지 감소된다. 일정한 구체예에서, 환자는 하지만, 증상의 임의의 재발 시에 장기간 기초에서 간헐적 치료를 필요로 한다.
이런 양에 상응하는 소정의 작용제의 양은 인자, 예를 들면, 특정 제약학적 제제, 질환 상태 및 이의 심각도, 치료가 필요한 개체 또는 숙주의 정체 (가령, 체중, 성별)에 따라 변하지만, 그럼에도 불구하고 이러한 사례를 둘러싼 특정 환경, 예를 들면, 투여되는 특정한 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제, 치료되는 질환, 그리고 치료되는 개체에 따라 결정될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 제약학적 제제는 본원에서 설명된 바와 같은 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 및 다른 화학적 성분 (즉, 제약학적으로 허용되는 비활성 성분), 예를 들면, 담체, 부형제, 결합제, 충전 작용제, 현탁제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 흡습 작용제, 가소제, 안정제, 침투 증강제, 적심제, 항기포제, 항산화제, 보존제, 또는 이들의 하나 또는 그 이상의 조합의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 복합 요법으로서 다른 활성 성분과 혼합된다. 일부 구체예에서, 제약학적 제제는 다른 치료적으로 귀중한 물질을 포함한다. 다른 구체예에서, 제약학적 제제는 다른 약용적 또는 제약학적 작용제, 담체, 어쥬번트, 보존제, 안정제, 적심제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 및/또는 완충액을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 및 완충액의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 및 인산염 완충액의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 및 인산염 완충액의 혼합물을 지칭하고, 여기서 인산염 완충액의 pH는 대략 7.0이다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 및 인산염-구연산염 완충액의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 및 인산염-구연산염 완충액의 혼합물을 지칭하고, 여기서 인산염-구연산염 완충액의 pH는 대략 6.0이다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 및 인산염-구연산염 완충액의 혼합물을 지칭한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 및 인산염-구연산염 완충액의 혼합물을 지칭하고, 여기서 인산염-구연산염 완충액의 pH는 대략 5.0이다.
제약학적 제제는 화합물의 생물체로의 투여를 용이하게 한다. 본원에서 제시된 방법을 실시할 때, 본원에서 설명된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 치료 효과량이 제약학적 제제에 담겨, 치료되는 질환, 장애 또는 상태를 앓는 포유동물에 투여된다. 일부 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 치료 효과량은 질환의 심각도, 개체의 연령과 상대적 건강, 이용된 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 단독으로, 또는 혼합물의 성분으로서 하나 또는 그 이상의 치료적 작용제와 합동으로 이용될 수 있다.
본원에서 설명된 제약학적 제제는 개체의 비강에 투여된다. 본원에서 설명된 제약학적 제제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 설명된 바와 같은 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함하는 제약학적 제제는 전통적인 방식으로 제조된다.
제약학적 조성물은 본원에서 설명된 바와 같은 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 유리-산 또는 유리-염기 형태에서, 또는 제약학적으로 허용되는 염 형태에서 활성 성분으로서 포함할 것이다. 이에 더하여, 본원에서 설명된 방법 및 제약학적 제제는 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 N-산화물 (적절하면), 결정형, 무정형 상뿐만 아니라 활성 대사산물의 이용을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 용매화되지 않은 형태로, 또는 제약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 제공된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 용매화된 형태 역시 본원에서 개시된 것으로 고려된다. 일부 구체예에서, 화합물은 호변체로서 존재할 수 있다. 모든 호변체는 본원에서 제공된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제의 범위 내에 포함된다.
일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로서 존재한다. 본원에서 개시된 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 모든 거울상이성질성, 부분입체이성질성, 및 에피머성 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
일정한 구체예에서, 본원에서 제공된 제약학적 제제는 미생물 활성을 저해하는 하나 또는 그 이상의 보존제를 포함한다. 적합한 보존제는 수은-내포 물질, 예를 들면, 메르펜 및 티메로살; 안정된 염소 이산화물; 그리고 사차 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤잘코늄 염화물, 세틸트리메틸암모늄 브롬화물 및 세틸피리디늄 염화물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 설명된 제약학적 제제는 항산화제, 금속 킬레이트화제, 티올 내포 화합물 및 다른 일반적인 안정화제로부터 이익을 얻는다. 이런 안정화제의 실례는 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v 모노티오글리세롤, (d) 약 1 mM 내지 약 10 mM EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v 아스코르빈산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v 폴리소르베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v. 폴리소르베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 황산염, (k) 시클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리술페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 이가 양이온, 예를 들면, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합.
니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함하는 본원에서 설명된 제약학적 제제는 액체, 현탁액, 에어로졸, 겔, 연고, 건성 분말, 크림, 페이스트, 로션, 또는 향유연고를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 임의의 적절한 약형으로 조제된다. 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함하는 본원에서 설명된 제약학적 제제는 임의의 적절한 약형으로 조제되고, 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 분말 스프레이 장치, 기화기, 패치, 약용 스틱, 피펫, 또는 액체 제트에 의해 비강 내로 투여된다.
복합 요법
일정한 사례에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 다른 치료적 작용제와 합동으로 투여하는 것이 적절하다.
한 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물 및 방법은 또한, 치료되는 질환에 대항하여 특정 유용성에 대하여 선별되는 다른 치료적 시약과 함께 이용된다. 일반적으로, 본원에서 설명된 조성물 및 복합 요법이 이용되는 구체예에서, 다른 작용제는 동일한 제약학적 제제 또는 조성물에서 투여될 필요가 없고, 그리고 상이한 물리적 및 화학적 특징으로 인해, 상이한 루트에 의해 투여된다. 한 구체예에서, 초기 투여는 확립된 프로토콜에 따라 만들어지고, 그리고 이후, 관찰된 효과에 근거하여, 용량, 투여 방식 및 투여 시간이 더욱 변경된다.
다양한 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 치료되는 질환에 대항하는 그들의 특정 유용성에 대해 선별되는 다른 치료적 시약과 동시에 (가령, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에) 또는 순차적으로 투여된다. 일정한 구체예에서, 투여 순서의 결정, 그리고 치료 프로토콜 동안 각 치료적 작용제의 투여의 반복의 횟수는 치료되는 질환의 평가 및 환자의 상태에 근거된다.
일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 건성 질환을 치료하기 위한 다른 치료적 시약과 동시에 (가령, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에) 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 Restasis® 안약과 동시에 (가령, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에) 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 인공 눈물과 동시에 (가령, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에) 또는 순차적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 눈 스테로이드와 동시에 (가령, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에) 또는 순차적으로 투여된다.
본원에서 설명된 복합 요법을 위해, 공동투여되는 화합물의 용량은 이용된 공동-약물의 유형, 이용된 특정한 약물, 치료되는 질환 또는 장애 등에 따라 변한다.
이런 조합의 개별 화합물은 별개의 또는 합동된 제약학적 제제에서 순차적으로 또는 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 개별 화합물은 합동된 제약학적 제제에서 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료적 작용제의 적절한 용량은 당업자에 의해 인지될 것이다.
본원에서 지칭된 조합은 제약학적으로 허용되는 희석제(들) 또는 담체(들)와 함께 제약학적 조성물의 형태에서 이용을 위해 편의하게 제공된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 작용제의 조합의 투여는 단일 조성물에서 또는 복합 요법에서 설명된 작용제의 투여를 포함하고, 여기서 하나 또는 그 이상의 작용제는 최소한 하나의 다른 작용제와 별개로 투여된다.
일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 의료 장치의 이용과 합동으로 투여된다. 일부 구체예에서, 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제는 누점 마개의 이용과 합동으로 투여된다.
실시예
다음의 특정한 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되고, 그리고 본 발명을 어떤 방식으로도 한정하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1a: 건성안 질환 (DED)의 치료를 위해 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 바레니클린의 코 투여의 안전성 및 효력을 평가하기 위한 임상 시험
목적: 본 연구는 성인 환자에서 중등도 내지 중증도 DED의 치료를 위한 바레니클린 0.1% 비강 스프레이 (OC-01)의 이용을 평가하였다. 본 연구는 수성 눈물 생산을 유도하고 DED의 증상을 감소시키기 위해 OC-01을 이용하는 안전성 및 효력을 조사하였다.
환자: 다음의 포함 및 배제 기준에 부합하는, 중등도 내지 중증도 건성안을 앓는 총 30명의 참가자가 등록되었다.
규준:
포함:
● 남성 및 여성 ≥18 세
● 사전 동의서에 서명할 용의가 있고, 그리고 연구 프로토콜의 요건을 준수할 수 있는 것으로 간주됨
● 선별검사 방문 1에서, 최소한 하나의 눈에서 ≤ 10 mm/5 분의 Schirmer 눈물 시험 (국소 마취 이용);
● 선별검사 방문 1에서, 최소한 하나의 눈에서 자극되지 않은 값보다 최소한 7 mm 높은 Schirmer 시험 (국소 마취 및 면봉으로 코 자극 이용);
● 첫 번째 선별검사 방문에서 "해당 없음"의 3회 이내 반응으로 최소한 23의 기준선 눈 표면 질환 지수 점수
● 정상적인 안검 / 래시 해부학, 깜박임 기능 및 폐쇄
배제:
● 만성 또는 재발성 코피
● 과거 1 년 이내에 담배 또는 니코틴 제품 (담배, 여송연, 전자 담배)의 이용
● 증가된 출혈을 야기할 수 있는 응고 장애, 예를 들면, 혈우병 및 혈소판감소증
● 눈물샘, 코 또는 부비강 신생물 또는 유의미한 외상; 면봉 코 자극 시에 반응의 결여에 의해 증거된 바와 같이, 샘 또는 비강의 탈신경을 야기하는 이전 눈물샘, 코 또는 부비강 수술 또는 제거.
● 심각한 비기도 폐색 (가령, 심각한 중격 만곡 또는 아래 비갑개 비대)
● 첫 번째 선별검사 방문의 3 개월 이내에 어느 한쪽 눈에서 눈 수술 (가령, 굴절 또는 백내장 수술);
● 안정되지 않거나 또는 조사관에 의해 연구에 참여 또는 연구에 의해 요구되는 빈번한 사정과 양립하지 않는 것으로 판단된 전신 장애 또는 질환 (가령, 현재 전신성 감염, 통제되지 않는 자가면역 질환, 통제되지 않는 면역결핍병, 심근 경색의 병력, 통제되지 않는 고혈압 등)
● 연구 결과 또는 환자 안전성의 해석을 아마도 간섭할, 어느 한쪽 눈에서 임의의 안구 장애 또는 상태의 병력 또는 존재, 예를 들면, 유의미한 각막 또는 결막 흉터형성, 익상편 또는 소결절성 결막황반; 건성안와 연관되지 않는 현재 눈 감염 또는 염증; 임상적으로 유의미한 앞쪽 (상피) 기저막 각막 이영양증 또는 다른 임상적으로 유의미한 각막 이영양증 또는 변성; 임상적으로 유의미한 안검염; 눈 헤르페스성 감염, 기타 등등.
● 코 점막층과 접촉하는 연구 약물에서 임의의 절차적 작용제 또는 물질에 대한 공지된 과민성.
● 초기 선별검사의 시점에서 치료 (즉, 항히스타민제, 충혈제거제, 경구 또는 에어로졸 스테로이드)를 필요로 하는 활성 또는 통제되지 않는 심각한 전신 알레르기, 만성 계절적 알레르기, 비염 또는 부비강염
● 첫 번째 선별검사 방문에 앞서 30 일 동안 안정된 투약 섭생에서 이용되지 않았던, 눈 건조를 유발하는 것으로 알려진 임의의 약제 (가령, 시클로스포린, 항히스타민제, 삼환상 항우울제, 항불안제, 항무스카린제, 베타-차단 작용제, 이뇨제, 페노티아진, 스테로이드 등)를 현재 복용 중
● 분해가능한 누점 마개 (실리콘 플러그 또는 눈물점 관의 영구적인 폐쇄를 갖는 참가자가 적격이다)
● 첫 번째 선별검사 방문에 앞서 최소한 7 일 및 연구의 지속 기간 동안 중단되지 않는 능동적 콘택트 렌즈 이용
● 과거 3 개월 동안 새로운 활성 물질 또는 새로운 장치를 이용한 임의의 임상 시험에 참여
● 연구 엔트리에서 임신 중이거나, 임신 또는 포유를 계획 중인 여성. 소변 임신 검사가 가임기 여성에게 집행될 것이다.
● 바레니클린에 대한 공지된 알레르기 또는 부작용
● 조사관의 견해에서, 환자가 아마도 본 연구의 경과 동안 응급 의학적 치료를 모색해야만 하는 임의의 불안정한 또는 통제되지 않는 심장, 폐, 신장, 종양학, 신경학, 물질대사 또는 다른 전신 상태. 이것은 심장 부정맥, 고혈압, 응고병증, 신부전 및 진성 당뇨병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
포함/배제 예외:
조사관은 환자에게 최선의 이익이 된다고 판단하면, 연구에서 임의의 환자의 참여를 배제할 수 있는 권한을 갖는다.
포함/배제 기준에 대한 중요하지 않은 예외는 후원자에게 제출되고, 그리고 요구될 때 의학적 모니터의 조언에 의해서 장래에 승인되어야 한다.
환자 안전성/권리 또는 데이터 타당성에 영향을 주는 중요한 예외는 조사관에 의해 IRB/EC에 지체 없이 보고되어야 한다.
일차 결과: 본 연구의 설계는 OC-01 및 눈물 생산에 대하여 다음의 계측을 할 수 있게 할 것이다:
● OC-01의 단일 용량과 연관된 눈물 생산에서 변화
이차 결과: 본 연구의 설계는 OC-01 및 눈물 생산에 대하여 다음의 계측을 할 수 있게 할 것이다:
● 운반제의 단일 용량과 연관된 눈물 생산에서 변화
● OC-01의 단일 용량과 연관된 증상에서 변화
● OC-01의 단일 용량과 연관된 증후 경감의 지속 기간
● 운반제의 단일 용량과 연관된 증상에서 변화
● 운반제의 단일 용량과 연관된 증후 경감의 지속 기간
종합하면, 이들 비교는 건성안 질환을 앓는 환자에서 눈물 생산을 증가시키기 위한 OC-01의 안전성 및 효력에 관한 귀중한 정보를 제공할 것이다.
본 연구의 일차 안전성 종결점은 부작용 (AE)의 발생 및 관련성이다. 부작용의 기술 통계학이 제공될 것이고, 임의의 심각한, 예상치 못한 또는 약물-관련된 AE의 묘사 또한 그러할 것이다. 연구 동안, 비강의 완전성은 적절한 유자격 의사에 의해 환자 안전성에 대해 모니터링될 것이다.
연구 설계: 본 연구는 중등도 내지 중증도 건성안을 앓는 참가자에서 OC-01 바레니클린 0.1% 비강 스프레이의 안전성 및 효력을 평가하는 장래, 단일-팔 교차 연구이다. 최대 30명의 참가자가 등록되고 7 일의 지속 기간 동안 추적될 것이다.
첫 번째 선별검사 방문에서, 모든 적격인 참가자는 연구의 지속 기간 동안 그들의 현재 인공 눈물 또는 윤활제 점적제의 이용을 중단할 것이고, 그리고 그들의 건성안 증상이 견딜 수 없게 되면 이용되는 단위 용량 비보존된 인공 눈물이 제공될 것이다. 비어 있는 단위 용량 바이알은 각 연구 방문에서 수집되고 계수될 것이다. 환자는 코 약물 투여의 30 분 이내에 또는 연구 방문의 2 시간 이내에 인공 눈물을 이용하지 않도록 지시될 것이다.
두 번째 선별검사 방문/연구 일자 0에서, 모든 적격인 참가자는 2가지 코 제제: OC-01 및 운반제 대조에 대한 그들의 반응에 대해 시험될 것이다. 눈물 생산은 양쪽 눈에서 Jones Schirmer 시험을 이용하여, 각 비내 용량의 전달 직전 및 전달 후 사정될 것이다. 각 환자가 OC-01 및 운반제 제제를 제공받는 순서는 무작위로 배정될 것이고, 그리고 환자 및 심사관 둘 모두 코 제제의 정체에 대해 알지 못할 것이다. 눈물 생산 사정 후 최소한 90 분에, 2가지 코 제제 각각의 전달에 대한 응답으로 증상에서 변화가 사정될 것이다. 증상 사정은 Biocentric Developments, LLC에 의해 제조된 충분히 확립된 환경적 시험 모형, ClimaTears Goggle System을 이용하여 수행될 것이다.
0 일자에 시험한 후에, 모든 환자는 집으로 가져가서 1 일자 및 6 일자로부터 하루 1회 자가-투여하기 위한 OC-01 한 병을 제공받을 것이다. 7 일자에, 환자는 클리닉으로 복귀할 것이고, 여기서 이들은 다시 한 번, 각 코 제제의 투여에서 눈물 생산 및 증상에 대해 사정될 것이다.
눈물 사정
다음의 눈 표면 및 눈물막 사정이 제시된 순서로 수행될 것이다:
눈 표면 염색 - 플루오레세인을 이용한 각막 염색
플루오레세인 및 리사민 그린을 이용한 눈 표면 염색이 사정되고, 그리고 National Eye Institute 등급 분류 시스템을 이용한 증례 보고 양식에서 한쪽 눈당 5개 각막 및 6개 결막 영역의 개략적 표시에서 기록될 것이다. 회화적 및 서술적 등급 분류 규모 (등급 0 내지 3)가 증례 보고 양식 (CRF)에 포함된다.
1. 각막 염색은 1.0 mg 나트륨 플루오레세인 스트립을 이용하여 사정되어야 한다.
2. 스트립의 단부를 완충된 식염수의 단일 방울로 적신 후, 과잉물은 예리한 플리크로 폐기물 저장통 내로 진탕된다.
3. 아래쪽 안검은 이후 당겨지고, 그리고 첨단부의 편평한 단부가 매우 적은 용적의 염료를 서서히 주입하고 반사 눈물을 유도하지 않도록 하는 의도를 가지고, 아래 안검 결막에 부드럽게 적용되어야 한다.
4. 환자는 플루오레세인을 분배하기 위한 안검의 강제된 폐쇄 없이 눈을 자연적으로 수회 깜박이도록 지시될 것이다.
5. 플루오레세인이 최소한 1 분 동안 눈에 남아있도록 허용한 후, 5개 각막 영역은 형광의 보기를 최대화하기 위한 코발트 (청색) 필터와 함께 황색 (Wratten #12) 장벽 필터를 이용하여 등급 분류될 것이다. 상안검은 전체 각막 표면을 등급 분류하기 위해 약간 들어 올려진다. 대조를 증강하기 위해, 황색 장벽 필터를 귀환광의 통로에 위치시킨다 (입사 광선의 통로에는 위치되지 않음).
눈물막 파괴 시간 (TFBUT)
TFBUT는 다음의 단계에 따라 세극등 생체현미경검사를 이용하여 사정될 것이다:
1. 세극등은 대략 10X의 배율로 설정될 것이다.
2. 적합한 플루오레세인이 제자리에 위치하면 (바람직하게는, DET 스트립을 이용하여), 개체는 달리 예기가 있을 때까지 깜박임 없이 똑바로 앞을 응시하도록 요청받을 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
3. 스톱워치가 마지막 완전한 눈깜박임 및 눈물막 분해를 지시하는 성장하는 미셀의 첫 번째 출현 사이에 시간을 기록하는데 이용될 것이다.
주의: 환자가 마이어의 분해의 발생에 앞서 성급하게 눈을 깜박이면, 심사관은 시도를 획득하기 위해 계속 노력해야 한다.
4. 일단 TFBUT가 관찰되면, 환자에게 자유롭게 눈을 깜박이도록 지시한다. 본 시험은 이후, 동일한 눈에서 재차 반복되어야 한다.
5. 만약 첫 번째와 두 번째 시도 사이의 차이가 2 초 이상이면, 세 번째 계측이 수행되고 기록되어야 한다.
6. 이러한 절차는 이후, 다른 눈에서 수행될 것이다.
7. TFBUT는 대략 18 C의 온도 및 대략 50%의 습도를 갖는 실내에서 수행되도록 권장된다.
눈 표면 염색 - 리사민 그린을 이용한 결막 염색
눈 표면 염색 사정은 리사민 그린 결막 염색으로 완결될 것이다.
1. 리사민 그린 안과 스트립은 완충된 식염수로 적셔지고 아래 안검 결막에 적용되어야 한다. 적합한 염료를 서서히 주입하도록 주의해야 한다.
2. 리사민 그린이 1 분 동안 눈에 남아있도록 허용한 후, 6개 코 및 측두 결막 영역이 등급 분류될 것이다.
3. 측두 구역을 등급 분류하기 위해, 개체는 코를 보도록 지시되어야 한다; 코 구역을 등급 분류하기 위해, 개체는 측두를 보도록 지시되어야 한다.
4. 이러한 절차는 이후, 다른 눈에서 완결되어야 한다.
Schirmer 시험
선별검사 방문 #1에서, 1회 기저 Jones Schirmer 시험이 수행되고, 그 이후에 면봉 코 자극으로 Schirmer 시험이 수행될 것이다. 국소 마취제로 Jones Schirmer 시험이 다음의 단계를 이용하여 눈물 생산을 사정하는데 이용될 것이다:
1. 국소 마취 점적제, 예를 들면, 0.5% 프로파라카인 염산염 또는 등가물이 환자의 양쪽 눈에 서서히 주입되어야 한다.
2. 환자는 눈을 1 분 동안 부드럽게 닫은 상태로 유지하도록 지시될 것이다.
3. 눈을 개방하고 눈이 대략 추가 1 분 동안 회복하도록 허용한 후, 아래 원개에서 과잉 수분이 솜이 끝에 달린 살포기로 부드럽게 제거된다.
4. Schirmer 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터 종이 스트립)이 아래쪽 안검의 중앙 및 제3 편측의 접합부에서 각 눈에 배치될 것이다.
5. 환경 광 하에, 환자는 시험의 경과 동안 전방을 바라보고 정상적으로 눈을 깜박이도록 지시될 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
6. 5 분 후, 스트립이 양쪽 눈으로부터 제거될 것이고, 그리고 적심의 양이 기록될 것이다. 이들 스트립은 CRF에 테이핑되어야 한다. 주의: Schirmer 점수가 5 분 종결점에 앞서 최대에 도달하면, 스트립은 제거되고, 그리고 최대에 도달하는데 소요된 시간이 기록될 수 있다. 하지만, 대측성 눈으로부터 스트립은 이것 역시 5 분 종결점에 앞서 최대 점수에 도달할 때까지 제거되지 않아야 한다.
7. 복수 Schirmer 시험이 수행됨에 따라서, 새로운 마취 점적제가 필요에 따라 첨가되어야 한다.
면봉 코 자극을 이용한 Schirmer 시험
1. 선별검사 방문 #1에서, Schirmer 시험이 면봉 코 자극을 이용하여 수행되어야 한다. 새로운 스트립 제자리에 위치되면, 심사관은 면봉을 참가자의 양쪽 비공에 동시에 삽입하고, 그리고 양쪽 코 중비갑개를 대략 30 초 동안 부드럽게 탐침해야 한다. 그 이후에, 심사관은 면봉을 제자리에 그대로 유지하고, 온건한 압력을 가하고, 그리고 필요에 따라, 탐침을 간헐적으로 반복할 수 있다.
2. 대안으로, 참가자는 면봉을 유지하고, 양쪽 비갑개를 동시에 부드럽게 탐침하고, 다시 탐침하기 전에 간헐적으로 휴식을 취하도록 지시될 수 있다. 심사관은 참가자에게 이러한 시험을 어떻게 적절하게 수행할 지에 관해 계속 지도해야 한다.
3. Schirmer 스트립은 5 분이 경과하거나 또는 이들이 최대 점수에 도달할 때까지 제자리에 남아있어야 한다.
양쪽 Schirmer 점수는 기록되고, 그리고 이들이 포함 기준에 부합하는 지가 실증될 것이다. 2가지 Schirmer 시험이 수행됨에 따라서, 새로운 마취 점적제가 필요에 따라 서서히 주입되어야 한다.
2가지 비강 스프레이 적용 각각으로 Schirmer 시험
2가지 코 적용 각각에서, 국소 마취제로 Jones Schirmer 시험이 다음의 단계를 이용하여, 눈물 생산을 사정하는데 이용될 것이다:
1. 국소 마취 점적제, 예를 들면, 0.5% 프로파라카인 염산염 또는 등가물이 각 적용을 위해 참가자의 양쪽 눈에 서서히 주입되어야 한다.
2. 참가자는 눈을 1 분 동안 부드럽게 닫힌 상태로 유지하도록 지시될 것이다.
3. 눈을 개방하고 눈이 대략 추가 1 분 동안 회복하도록 허용한 후, 아래 원개에서 과잉 수분이 스피어로 부드럽게 제거된다.
4. Schirmer 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터 종이 스트립)이 아래쪽 안검의 중앙 및 제3 편측의 접합부에서 각 눈에 배치될 것이다.
5. 환경 광 하에, 참가자는 시험의 경과 동안 전방을 바라보고 정상적으로 눈을 깜박이도록 지시될 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
6. 5 분 후, 스트립이 양쪽 눈으로부터 제거될 것이고, 그리고 적심의 양이 기록될 것이다. 이들 스트립은 CRF에 테이핑되어야 한다.
건성안 유발 및 증상 사정
ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC)이 환자에서 안구주위 습도를 감소시키고 건성안의 증상을 유도하는데 이용될 것이다. 이러한 시스템은 건성안 환자의 임상 연구를 위한 시험 조건을 표준화하는 목적으로 설계되었다.
환자는 최대 90 분 동안 ClimaTears 고글을 계속 착용할 것이고, 그들의 증상이 시험 기간 동안 5 분마다 시각 유사 척도 (VAS)에 의해 기록될 것이다. 개체는 불편의 수준을 지시하기 위해 수평선 위에 수직 표시를 배치함으로써, 그들의 건조 증상 (양쪽 눈 동시에)을 평가하도록 요청받을 것이다. 0은 "건조 없음"에 상응하고, 그리고 5는 "최대 건조"에 상응한다. 상기 규모의 사정 라인 길이는 100mm일 것이다.
건조, 끈적끈적함, 작열감, 이물감, 가려움, 몽롱함, 광에 대한 민감성, 그리고 통증을 비롯하여, 건성안의 많은 증상이 있습니다. 아래의 라인 위에 수직선을 그림으로써, 당신의 현재 "건조" 증상 (및 다른 증상 없음)의 심각도를 평가하세요:
0 1 2 3 4 5
없음 중증도
0 일자에, 환자는 고글을 착용하기 시작하고, 그리고 그들이 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터링될 것이고, 이 시점에서 그들은 2회 연속 45 mm 계측 후 2.5 분에 투여된 OC-01 비강 스프레이 또는 대조 비강 스프레이의 1회 용량을 무작위로 제공받을 것이다. 증상은 환자가 다시 한 번 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 계속 모니터링될 것이고, 이 시점에서 환자는 그들이 처음에 제공받지 못했던 어느 한쪽 시험 물품의 두 번째 코 용량을 제공받을 것이다. 두 번째 코 용량 후, 환자가 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 증상이 다시 한 번 모니터링될 것이다. 상기 시점에서, 고글이 제거될 것이고 시험이 끝날 것이다. 여전히 진행 중이면, 시험은 고글 환경에 90 분의 노출 후 종결될 것이다. 이러한 기간의 종결점에서, 각 환자는 만들어진 비강 스프레이 중에서 어느 것이 그들의 건성안 증상의 더욱 많은 경감을 제공했는지를 결정하도록 요청받을 것이다.
7 일자에, 환자는 고글을 착용하기 시작하고, 그리고 그들이 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터링될 것이고, 이 시점에서 그들은 1회 용량의 OC-01 비강 스프레이를 제공받을 것이다. 증상은 환자가 다시 한 번 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 계속 모니터링될 것이고, 이 시점에서 고글이 제거될 것이고 시험이 끝날 것이다. 여전히 진행 중이면, 시험은 고글 환경에 90 분의 노출 후 종결될 것이다.
45 mm보다 많은 기준선 증상 점수를 안고 들어가는 환자는 이러한 기준 점수에 동등한 치료 역치를 가질 것이고, 그리고 따라서, 이러한 값보다 크거나 또는 이와 동등한 2회 연속 증상 계측 후 치료를 제공받을 것이다.
시험이 시작되기 전에, 그리고 어느 한쪽 비강 스프레이의 투여 직후에 증상 값을 기록하기 전에, 환자는 지시사항 (상기에 굵게 표시됨)을 읽을 것이다.
눈물막 사정 및 건성안 증상의 결과: OC-01을 제공받는 환자에서 눈물 생산이 기준선 및 위약 둘 모두와 비교하여 통계학적으로 유의미한 양으로 증가하였다 (도면 1). 이에 더하여, 환자는 또한, 위약과 대비하여 OC-01을 제공받는 환자에서 향상된 건성안의 증상을 보고하였다 (도면 2).
실시예 1b: 건성안 질환 (DED)의 치료를 위해 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 시티신의 코 투여의 안전성 및 효력을 평가하기 위한 임상 시험
목적: 본 연구는 성인 환자에서 중등도 내지 중증도 DED의 치료를 위한 시티신 0.1% 비강 스프레이 (OC-02)의 이용을 평가한다. 본 연구는 수성 눈물 생산을 유도하고 DED의 증상을 감소시키기 위해 OC-02를 이용하는 안전성 및 효력을 조사할 것이다.
환자: 다음의 포함 및 배제 기준에 부합하는, 중등도 내지 중증도 건성안을 앓는 총 30명의 참가자가 등록될 것이다.
규준:
포함:
● 남성 및 여성 ≥18 세
● 사전 동의서에 서명할 용의가 있고, 그리고 연구 프로토콜의 요건을 준수할 수 있는 것으로 간주됨
● 선별검사 방문 1에서, 최소한 하나의 눈에서 ≤ 10 mm/5 분의 Schirmer 눈물 시험 (국소 마취 이용);
● 선별검사 방문 1에서, 최소한 하나의 눈에서 자극되지 않은 값보다 최소한 7 mm 높은 Schirmer 시험 (국소 마취 및 면봉으로 코 자극 이용);
● 첫 번째 선별검사 방문에서 "해당 없음"의 3회 이내 반응으로 최소한 23의 기준선 눈 표면 질환 지수 점수
● 정상적인 안검 / 래시 해부학, 깜박임 기능 및 폐쇄
배제:
● 만성 또는 재발성 코피
● 과거 1 년 이내에 담배 또는 니코틴 제품 (담배, 여송연, 전자 담배)의 이용
● 증가된 출혈을 야기할 수 있는 응고 장애, 예를 들면, 혈우병 및 혈소판감소증
● 눈물샘, 코 또는 부비강 신생물 또는 유의미한 외상; 면봉 코 자극 시에 반응의 결여에 의해 증거된 바와 같이, 샘 또는 비강의 탈신경을 야기하는 이전 눈물샘, 코 또는 부비강 수술 또는 제거.
● 심각한 비기도 폐색 (가령, 심각한 중격 만곡 또는 아래 비갑개 비대)
● 첫 번째 선별검사 방문의 3 개월 이내에 어느 한쪽 눈에서 눈 수술 (가령, 굴절 또는 백내장 수술);
● 안정되지 않거나 또는 조사관에 의해 연구에 참여 또는 연구에 의해 요구되는 빈번한 사정과 양립하지 않는 것으로 판단된 전신 장애 또는 질환 (가령, 현재 전신성 감염, 통제되지 않는 자가면역 질환, 통제되지 않는 면역결핍병, 심근 경색의 병력, 통제되지 않는 고혈압 등)
● 연구 결과 또는 환자 안전성의 해석을 아마도 간섭할, 어느 한쪽 눈에서 임의의 안구 장애 또는 상태의 병력 또는 존재, 예를 들면, 유의미한 각막 또는 결막 흉터형성, 익상편 또는 소결절성 결막황반; 건성안와 연관되지 않는 현재 눈 감염 또는 염증; 임상적으로 유의미한 앞쪽 (상피) 기저막 각막 이영양증 또는 다른 임상적으로 유의미한 각막 이영양증 또는 변성; 임상적으로 유의미한 안검염; 눈 헤르페스성 감염, 기타 등등.
● 코 점막층과 접촉하는 연구 약물에서 임의의 절차적 작용제 또는 물질에 대한 공지된 과민성.
● 초기 선별검사의 시점에서 치료 (즉, 항히스타민제, 충혈제거제, 경구 또는 에어로졸 스테로이드)를 필요로 하는 활성 또는 통제되지 않는 심각한 전신 알레르기, 만성 계절적 알레르기, 비염 또는 부비강염
● 첫 번째 선별검사 방문에 앞서 30 일 동안 안정된 투약 섭생에서 이용되지 않았던, 눈 건조를 유발하는 것으로 알려진 임의의 약제 (가령, 시클로스포린, 항히스타민제, 삼환상 항우울제, 항불안제, 항무스카린제, 베타-차단 작용제, 이뇨제, 페노티아진, 스테로이드 등)를 현재 복용 중
● 분해가능한 누점 마개 (실리콘 플러그 또는 눈물점 관의 영구적인 폐쇄를 갖는 참가자가 적격이다)
● 첫 번째 선별검사 방문에 앞서 최소한 7 일 및 연구의 지속 기간 동안 중단되지 않는 능동적 콘택트 렌즈 이용
● 과거 3 개월 동안 새로운 활성 물질 또는 새로운 장치를 이용한 임의의 임상 시험에 참여
● 연구 엔트리에서 임신 중이거나, 임신 또는 포유를 계획 중인 여성. 소변 임신 검사가 가임기 여성에게 집행될 것이다.
● 시티신에 대한 공지된 알레르기 또는 부작용
● 조사관의 견해에서, 환자가 아마도 본 연구의 경과 동안 응급 의학적 치료를 모색해야만 하는 임의의 불안정한 또는 통제되지 않는 심장, 폐, 신장, 종양학, 신경학, 물질대사 또는 다른 전신 상태. 이것은 심장 부정맥, 고혈압, 응고병증, 신부전 및 진성 당뇨병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
포함/배제 예외:
조사관은 환자에게 최선의 이익이 된다고 판단하면, 연구에서 임의의 환자의 참여를 배제할 수 있는 권한을 갖는다.
포함/배제 기준에 대한 중요하지 않은 예외는 후원자에게 제출되고, 그리고 요구될 때 의학적 모니터의 조언에 의해서 장래에 승인되어야 한다.
환자 안전성/권리 또는 데이터 타당성에 영향을 주는 중요한 예외는 조사관에 의해 IRB/EC에 지체 없이 보고되어야 한다.
일차 결과: 본 연구의 설계는 OC-02 및 눈물 생산에 대하여 다음의 계측을 할 수 있게 할 것이다:
● OC-02의 단일 용량과 연관된 눈물 생산에서 변화
이차 결과: 본 연구의 설계는 OC-02 및 눈물 생산에 대하여 다음의 계측을 할 수 있게 할 것이다:
● 운반제의 단일 용량과 연관된 눈물 생산에서 변화
● OC-02의 단일 용량과 연관된 증상에서 변화
● OC-02의 단일 용량과 연관된 증후 경감의 지속 기간
● 운반제의 단일 용량과 연관된 증상에서 변화
● 운반제의 단일 용량과 연관된 증후 경감의 지속 기간
종합하면, 이들 비교는 건성안 질환을 앓는 환자에서 눈물 생산을 증가시키기 위한 OC-02의 안전성 및 효력에 관한 귀중한 정보를 제공할 것이다.
본 연구의 일차 안전성 종결점은 부작용 (AE)의 발생 및 관련성이다. 부작용의 기술 통계학이 제공될 것이고, 임의의 심각한, 예상치 못한 또는 약물-관련된 AE의 묘사 또한 그러할 것이다. 연구 동안, 비강의 완전성은 적절한 유자격 의사에 의해 환자 안전성에 대해 모니터링될 것이다.
연구 설계: 본 연구는 중등도 내지 중증도 건성안을 앓는 참가자에서 OC-02 시티신 0.1% 비강 스프레이의 안전성 및 효력을 평가하는 장래, 단일-팔 교차 연구이다. 최대 30명의 참가자가 등록되고 7 일의 지속 기간 동안 추적될 것이다.
첫 번째 선별검사 방문에서, 모든 적격인 참가자는 연구의 지속 기간 동안 그들의 현재 인공 눈물 또는 윤활제 점적제의 이용을 중단할 것이고, 그리고 그들의 건성안 증상이 견딜 수 없게 되면 이용되는 단위 용량 비보존된 인공 눈물이 제공될 것이다. 비어 있는 단위 용량 바이알은 각 연구 방문에서 수집되고 계수될 것이다. 환자는 코 약물 투여의 30 분 이내에 또는 연구 방문의 2 시간 이내에 인공 눈물을 이용하지 않도록 지시될 것이다.
두 번째 선별검사 방문/연구 일자 0에서, 모든 적격인 참가자는 2가지 코 제제: OC-02 및 운반제 대조에 대한 그들의 반응에 대해 시험될 것이다. 눈물 생산은 양쪽 눈에서 Jones Schirmer 시험을 이용하여, 각 비내 용량의 전달 직전 및 전달 후 사정될 것이다. 각 환자가 OC-02 및 운반제 제제를 제공받는 순서는 무작위로 배정될 것이고, 그리고 환자 및 심사관 둘 모두 코 제제의 정체에 대해 알지 못할 것이다. 눈물 생산 사정 후 최소한 90 분에, 2가지 코 제제 각각의 전달에 대한 응답으로 증상에서 변화가 사정될 것이다. 증상 사정은 Biocentric Developments, LLC에 의해 제조된 충분히 확립된 환경적 시험 모형, ClimaTears Goggle System을 이용하여 수행될 것이다.
0 일자에 시험한 후에, 모든 환자는 집으로 가져가서 1 일자 및 6 일자로부터 하루 1회 자가-투여하기 위한 OC-02 한 병을 제공받을 것이다. 7 일자에, 환자는 클리닉으로 복귀할 것이고, 여기서 이들은 다시 한 번, 각 코 제제의 투여에서 눈물 생산 및 증상에 대해 사정될 것이다.
눈물 사정
다음의 눈 표면 및 눈물막 사정이 제시된 순서로 수행될 것이다:
눈 표면 염색 - 플루오레세인을 이용한 각막 염색
플루오레세인 및 리사민 그린을 이용한 눈 표면 염색이 사정되고, 그리고 National Eye Institute 등급 분류 시스템을 이용한 증례 보고 양식에서 한쪽 눈당 5개 각막 및 6개 결막 영역의 개략적 표시에서 기록될 것이다. 회화적 및 서술적 등급 분류 규모 (등급 0 내지 3)가 증례 보고 양식 (CRF)에 포함된다.
1. 각막 염색은 1.0 mg 나트륨 플루오레세인 스트립을 이용하여 사정되어야 한다.
2. 스트립의 단부를 완충된 식염수의 단일 방울로 적신 후, 과잉물은 예리한 플리크로 폐기물 저장통 내로 진탕된다.
3. 아래쪽 안검은 이후 당겨지고, 그리고 첨단부의 편평한 단부가 매우 적은 용적의 염료를 서서히 주입하고 반사 눈물을 유도하지 않도록 하는 의도를 가지고, 아래 안검 결막에 부드럽게 적용되어야 한다.
4. 환자는 플루오레세인을 분배하기 위한 안검의 강제된 폐쇄 없이 눈을 자연적으로 수회 깜박이도록 지시될 것이다.
5. 플루오레세인이 최소한 1 분 동안 눈에 남아있도록 허용한 후, 5개 각막 영역은 형광의 보기를 최대화하기 위한 코발트 (청색) 필터와 함께 황색 (Wratten #12) 장벽 필터를 이용하여 등급 분류될 것이다. 상안검은 전체 각막 표면을 등급 분류하기 위해 약간 들어 올려진다. 대조를 증강하기 위해, 황색 장벽 필터를 귀환광의 통로에 위치시킨다 (입사 광선의 통로에는 위치되지 않음).
눈물막 파괴 시간 (TFBUT)
TFBUT는 다음의 단계에 따라 세극등 생체현미경검사를 이용하여 사정될 것이다:
1. 세극등은 대략 10X의 배율로 설정될 것이다.
2. 적합한 플루오레세인이 제자리에 위치하면 (바람직하게는, DET 스트립을 이용하여), 개체는 달리 예기가 있을 때까지 깜박임 없이 똑바로 앞을 응시하도록 요청받을 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
3. 스톱워치가 마지막 완전한 눈깜박임 및 눈물막 분해를 지시하는 성장하는 미셀의 첫 번째 출현 사이에 시간을 기록하는데 이용될 것이다.
주의: 환자가 마이어의 분해의 발생에 앞서 성급하게 눈을 깜박이면, 심사관은 시도를 획득하기 위해 계속 노력해야 한다.
4. 일단 TFBUT가 관찰되면, 환자에게 자유롭게 눈을 깜박이도록 지시한다. 본 시험은 이후, 동일한 눈에서 재차 반복되어야 한다.
5. 만약 첫 번째와 두 번째 시도 사이의 차이가 2 초 이상이면, 세 번째 계측이 수행되고 기록되어야 한다.
6. 이러한 절차는 이후, 다른 눈에서 수행될 것이다.
7. TFBUT는 대략 18 C의 온도 및 대략 50%의 습도를 갖는 실내에서 수행되도록 권장된다.
눈 표면 염색 - 리사민 그린을 이용한 결막 염색
눈 표면 염색 사정은 리사민 그린 결막 염색으로 완결될 것이다.
1. 리사민 그린 안과 스트립은 완충된 식염수로 적셔지고 아래 안검 결막에 적용되어야 한다. 적합한 염료를 서서히 주입하도록 주의해야 한다.
2. 리사민 그린이 1 분 동안 눈에 남아있도록 허용한 후, 6개 코 및 측두 결막 영역이 등급 분류될 것이다.
3. 측두 구역을 등급 분류하기 위해, 개체는 코를 보도록 지시되어야 한다; 코 구역을 등급 분류하기 위해, 개체는 측두를 보도록 지시되어야 한다.
4. 이러한 절차는 이후, 다른 눈에서 완결되어야 한다.
Schirmer 시험
선별검사 방문 #1에서, 1회 기저 Jones Schirmer 시험이 수행되고, 그 이후에 면봉 코 자극으로 Schirmer 시험이 수행될 것이다. 국소 마취제로 Jones Schirmer 시험이 다음의 단계를 이용하여 눈물 생산을 사정하는데 이용될 것이다:
1. 국소 마취 점적제, 예를 들면, 0.5% 프로파라카인 염산염 또는 등가물이 환자의 양쪽 눈에 서서히 주입되어야 한다.
2. 환자는 눈을 1 분 동안 부드럽게 닫힌 상태로 유지하도록 지시될 것이다.
3. 눈을 개방하고 눈이 대략 추가 1 분 동안 회복하도록 허용한 후, 아래 원개에서 과잉 수분이 솜이 끝에 달린 살포기로 부드럽게 제거된다.
4. Schirmer 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터 종이 스트립)이 아래쪽 안검의 중앙 및 제3 편측의 접합부에서 각 눈에 배치될 것이다.
5. 환경 광 하에, 환자는 시험의 경과 동안 전방을 바라보고 정상적으로 눈을 깜박이도록 지시될 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
6. 5 분 후, 스트립이 양쪽 눈으로부터 제거될 것이고, 그리고 적심의 양이 기록될 것이다. 이들 스트립은 CRF에 테이핑되어야 한다. 주의: Schirmer 점수가 5 분 종결점에 앞서 최대에 도달하면, 스트립은 제거되고, 그리고 최대에 도달하는데 소요된 시간이 기록될 수 있다. 하지만, 대측성 눈으로부터 스트립은 이것 역시 5 분 종결점에 앞서 최대 점수에 도달할 때까지 제거되지 않아야 한다.
7. 복수 Schirmer 시험이 수행됨에 따라서, 새로운 마취 점적제가 필요에 따라 첨가되어야 한다.
면봉 코 자극을 이용한 Schirmer 시험
1. 선별검사 방문 #1에서, Schirmer 시험이 면봉 코 자극을 이용하여 수행되어야 한다. 새로운 스트립 제자리에 위치되면, 심사관은 면봉을 참가자의 양쪽 비공에 동시에 삽입하고, 그리고 양쪽 코 중비갑개를 대략 30 초 동안 부드럽게 탐침해야 한다. 그 이후에, 심사관은 면봉을 제자리에 그대로 유지하고, 온건한 압력을 가하고, 그리고 필요에 따라, 탐침을 간헐적으로 반복할 수 있다.
2. 대안으로, 참가자는 면봉을 유지하고, 양쪽 비갑개를 동시에 부드럽게 탐침하고, 다시 탐침하기 전에 간헐적으로 휴식을 취하도록 지시될 수 있다. 심사관은 참가자에게 이러한 시험을 어떻게 적절하게 수행할 지에 관해 계속 지도해야 한다.
3. Schirmer 스트립은 5 분이 경과하거나 또는 이들이 최대 점수에 도달할 때까지 제자리에 남아있어야 한다.
양쪽 Schirmer 점수는 기록되고, 그리고 이들이 포함 기준에 부합하는 지가 실증될 것이다. 2가지 Schirmer 시험이 수행됨에 따라서, 새로운 마취 점적제가 필요에 따라 서서히 주입되어야 한다.
2가지 비강 스프레이 적용 각각으로 Schirmer 시험
2가지 코 적용 각각에서, 국소 마취제로 Jones Schirmer 시험이 다음의 단계를 이용하여, 눈물 생산을 사정하는데 이용될 것이다:
1. 국소 마취 점적제, 예를 들면, 0.5% 프로파라카인 염산염 또는 등가물이 각 적용을 위해 참가자의 양쪽 눈에 서서히 주입되어야 한다.
2. 참가자는 눈을 1 분 동안 부드럽게 닫힌 상태로 유지하도록 지시될 것이다.
3. 눈을 개방하고 눈이 대략 추가 1 분 동안 회복하도록 허용한 후, 아래 원개에서 과잉 수분이 스피어로 부드럽게 제거된다.
4. Schirmer 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터 종이 스트립)이 아래쪽 안검의 중앙 및 제3 편측의 접합부에서 각 눈에 배치될 것이다.
5. 환경 광 하에, 참가자는 시험의 경과 동안 전방을 바라보고 정상적으로 눈을 깜박이도록 지시될 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
6. 5 분 후, 스트립이 양쪽 눈으로부터 제거될 것이고, 그리고 적심의 양이 기록될 것이다. 이들 스트립은 CRF에 테이핑되어야 한다.
건성안 유발 및 증상 사정
ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC)이 환자에서 안구주위 습도를 감소시키고 건성안의 증상을 유도하는데 이용될 것이다. 이러한 시스템은 건성안 환자의 임상 연구를 위한 시험 조건을 표준화하는 목적으로 설계되었다.
환자는 최대 90 분 동안 ClimaTears 고글을 계속 착용할 것이고, 그들의 증상이 시험 기간 동안 5 분마다 시각 유사 척도 (VAS)에 의해 기록될 것이다. 개체는 불편의 수준을 지시하기 위해 수평선 위에 수직 표시를 배치함으로써, 그들의 건조 증상 (양쪽 눈 동시에)을 평가하도록 요청받을 것이다. 0은 "건조 없음"에 상응하고, 그리고 5는 "최대 건조"에 상응한다. 상기 규모의 사정 라인 길이는 100mm일 것이다.
건조, 끈적끈적함, 작열감, 이물감, 가려움, 몽롱함, 광에 대한 민감성, 그리고 통증을 비롯하여, 건성안의 많은 증상이 있습니다. 아래의 라인 위에 수직선을 그림으로써, 당신의 현재 "건조" 증상 (및 다른 증상 없음)의 심각도를 평가하세요:
0 1 2 3 4 5
없음 중증도
0 일자에, 환자는 고글을 착용하기 시작하고, 그리고 그들이 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터링될 것이고, 이 시점에서 그들은 2회 연속 45 mm 계측 후 2.5 분에 투여된 OC-02 비강 스프레이 또는 대조 비강 스프레이의 1회 용량을 무작위로 제공받을 것이다. 증상은 환자가 다시 한 번 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 계속 모니터링될 것이고, 이 시점에서 환자는 그들이 처음에 제공받지 못했던 어느 한쪽 시험 물품의 두 번째 코 용량을 제공받을 것이다. 두 번째 코 용량 후, 환자가 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 증상이 다시 한 번 모니터링될 것이다. 상기 시점에서, 고글이 제거될 것이고 시험이 끝날 것이다. 여전히 진행 중이면, 시험은 고글 환경에 90 분의 노출 후 종결될 것이다. 이러한 기간의 종결점에서, 각 환자는 만들어진 비강 스프레이 중에서 어느 것이 그들의 건성안 증상의 더욱 많은 경감을 제공했는지를 결정하도록 요청받을 것이다.
7 일자에, 환자는 고글을 착용하기 시작하고, 그리고 그들이 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터링될 것이고, 이 시점에서 그들은 1회 용량의 OC-02 비강 스프레이를 제공받을 것이다. 증상은 환자가 다시 한 번 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 계속 모니터링될 것이고, 이 시점에서 고글이 제거될 것이고 시험이 끝날 것이다. 여전히 진행 중이면, 시험은 고글 환경에 90 분의 노출 후 종결될 것이다.
45 mm보다 많은 기준선 증상 점수를 안고 들어가는 환자는 이러한 기준 점수에 동등한 치료 역치를 가질 것이고, 그리고 따라서, 이러한 값보다 크거나 또는 이와 동등한 2회 연속 증상 계측 후 치료를 제공받을 것이다.
시험이 시작되기 전에, 그리고 어느 한쪽 비강 스프레이의 투여 직후에 증상 값을 기록하기 전에, 환자는 지시사항 (상기에 굵게 표시됨)을 읽을 것이다.
실시예 1c: 건성안 질환 (DED)의 치료를 위해 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 에피바티딘의 코 투여의 안전성 및 효력을 평가하기 위한 임상 시험
목적: 본 연구는 성인 환자에서 중등도 내지 중증도 DED의 치료를 위한 에피바티딘 0.1% 비강 스프레이 (OC-03)의 이용을 평가한다. 본 연구는 수성 눈물 생산을 유도하고 DED의 증상을 감소시키기 위해 OC-03을 이용하는 안전성 및 효력을 조사할 것이다.
환자: 다음의 포함 및 배제 기준에 부합하는, 중등도 내지 중증도 건성안을 앓는 총 30명의 참가자가 등록될 것이다.
규준:
포함:
● 남성 및 여성 ≥18 세
● 사전 동의서에 서명할 용의가 있고, 그리고 연구 프로토콜의 요건을 준수할 수 있는 것으로 간주됨
● 선별검사 방문 1에서, 최소한 하나의 눈에서 ≤ 10 mm/5 분의 Schirmer 눈물 시험 (국소 마취 이용);
● 선별검사 방문 1에서, 최소한 하나의 눈에서 자극되지 않은 값보다 최소한 7 mm 높은 Schirmer 시험 (국소 마취 및 면봉으로 코 자극 이용);
● 첫 번째 선별검사 방문에서 "해당 없음"의 3회 이내 반응으로 최소한 23의 기준선 눈 표면 질환 지수 점수
● 정상적인 안검 / 래시 해부학, 깜박임 기능 및 폐쇄
배제:
● 만성 또는 재발성 코피
● 과거 1 년 이내에 담배 또는 니코틴 제품 (담배, 여송연, 전자 담배)의 이용
● 증가된 출혈을 야기할 수 있는 응고 장애, 예를 들면, 혈우병 및 혈소판감소증
● 눈물샘, 코 또는 부비강 신생물 또는 유의미한 외상; 면봉 코 자극 시에 반응의 결여에 의해 증거된 바와 같이, 샘 또는 비강의 탈신경을 야기하는 이전 눈물샘, 코 또는 부비강 수술 또는 제거.
● 심각한 비기도 폐색 (가령, 심각한 중격 만곡 또는 아래 비갑개 비대)
● 첫 번째 선별검사 방문의 3 개월 이내에 어느 한쪽 눈에서 눈 수술 (가령, 굴절 또는 백내장 수술);
● 안정되지 않거나 또는 조사관에 의해 연구에 참여 또는 연구에 의해 요구되는 빈번한 사정과 양립하지 않는 것으로 판단된 전신 장애 또는 질환 (가령, 현재 전신성 감염, 통제되지 않는 자가면역 질환, 통제되지 않는 면역결핍병, 심근 경색의 병력, 통제되지 않는 고혈압 등)
● 연구 결과 또는 환자 안전성의 해석을 아마도 간섭할, 어느 한쪽 눈에서 임의의 안구 장애 또는 상태의 병력 또는 존재, 예를 들면, 유의미한 각막 또는 결막 흉터형성, 익상편 또는 소결절성 결막황반; 건성안와 연관되지 않는 현재 눈 감염 또는 염증; 임상적으로 유의미한 앞쪽 (상피) 기저막 각막 이영양증 또는 다른 임상적으로 유의미한 각막 이영양증 또는 변성; 임상적으로 유의미한 안검염; 눈 헤르페스성 감염, 기타 등등.
● 코 점막층과 접촉하는 연구 약물에서 임의의 절차적 작용제 또는 물질에 대한 공지된 과민성.
● 초기 선별검사의 시점에서 치료 (즉, 항히스타민제, 충혈제거제, 경구 또는 에어로졸 스테로이드)를 필요로 하는 활성 또는 통제되지 않는 심각한 전신 알레르기, 만성 계절적 알레르기, 비염 또는 부비강염
● 첫 번째 선별검사 방문에 앞서 30 일 동안 안정된 투약 섭생에서 이용되지 않았던, 눈 건조를 유발하는 것으로 알려진 임의의 약제 (가령, 시클로스포린, 항히스타민제, 삼환상 항우울제, 항불안제, 항무스카린제, 베타-차단 작용제, 이뇨제, 페노티아진, 스테로이드 등)를 현재 복용 중
● 분해가능한 누점 마개 (실리콘 플러그 또는 눈물점 관의 영구적인 폐쇄를 갖는 참가자가 적격이다)
● 첫 번째 선별검사 방문에 앞서 최소한 7 일 및 연구의 지속 기간 동안 중단되지 않는 능동적 콘택트 렌즈 이용
● 과거 3 개월 동안 새로운 활성 물질 또는 새로운 장치를 이용한 임의의 임상 시험에 참여
● 연구 엔트리에서 임신 중이거나, 임신 또는 포유를 계획 중인 여성. 소변 임신 검사가 가임기 여성에게 집행될 것이다.
● 에피바티딘에 대한 공지된 알레르기 또는 부작용
● 조사관의 견해에서, 환자가 아마도 본 연구의 경과 동안 응급 의학적 치료를 모색해야만 하는 임의의 불안정한 또는 통제되지 않는 심장, 폐, 신장, 종양학, 신경학, 물질대사 또는 다른 전신 상태. 이것은 심장 부정맥, 고혈압, 응고병증, 신부전 및 진성 당뇨병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
포함/배제 예외:
조사관은 환자에게 최선의 이익이 된다고 판단하면, 연구에서 임의의 환자의 참여를 배제할 수 있는 권한을 갖는다.
포함/배제 기준에 대한 중요하지 않은 예외는 후원자에게 제출되고, 그리고 요구될 때 의학적 모니터의 조언에 의해서 장래에 승인되어야 한다.
환자 안전성/권리 또는 데이터 타당성에 영향을 주는 중요한 예외는 조사관에 의해 IRB/EC에 지체 없이 보고되어야 한다.
일차 결과: 본 연구의 설계는 OC-03 및 눈물 생산에 대하여 다음의 계측을 할 수 있게 할 것이다:
● OC-03의 단일 용량과 연관된 눈물 생산에서 변화
이차 결과: 본 연구의 설계는 OC-03 및 눈물 생산에 대하여 다음의 계측을 할 수 있게 할 것이다:
● 운반제의 단일 용량과 연관된 눈물 생산에서 변화
● OC-03의 단일 용량과 연관된 증상에서 변화
● OC-03의 단일 용량과 연관된 증후 경감의 지속 기간
● 운반제의 단일 용량과 연관된 증상에서 변화
● 운반제의 단일 용량과 연관된 증후 경감의 지속 기간
종합하면, 이들 비교는 건성안 질환을 앓는 환자에서 눈물 생산을 증가시키기 위한 OC-03의 안전성 및 효력에 관한 귀중한 정보를 제공할 것이다.
본 연구의 일차 안전성 종결점은 부작용 (AE)의 발생 및 관련성이다. 부작용의 기술 통계학이 제공될 것이고, 임의의 심각한, 예상치 못한 또는 약물-관련된 AE의 묘사 또한 그러할 것이다. 연구 동안, 비강의 완전성은 적절한 유자격 의사에 의해 환자 안전성에 대해 모니터링될 것이다.
연구 설계: 본 연구는 중등도 내지 중증도 건성안을 앓는 참가자에서 OC-03 에피바티딘 0.1% 비강 스프레이의 안전성 및 효력을 평가하는 장래, 단일-팔 교차 연구이다. 최대 30명의 참가자가 등록되고 7 일의 지속 기간 동안 추적될 것이다.
첫 번째 선별검사 방문에서, 모든 적격인 참가자는 연구의 지속 기간 동안 그들의 현재 인공 눈물 또는 윤활제 점적제의 이용을 중단할 것이고, 그리고 그들의 건성안 증상이 견딜 수 없게 되면 이용되는 단위 용량 비보존된 인공 눈물이 제공될 것이다. 비어 있는 단위 용량 바이알은 각 연구 방문에서 수집되고 계수될 것이다. 환자는 코 약물 투여의 30 분 이내에 또는 연구 방문의 2 시간 이내에 인공 눈물을 이용하지 않도록 지시될 것이다.
두 번째 선별검사 방문/연구 일자 0에서, 모든 적격인 참가자는 2가지 코 제제: OC-03 및 운반제 대조에 대한 그들의 반응에 대해 시험될 것이다. 눈물 생산은 양쪽 눈에서 Jones Schirmer 시험을 이용하여, 각 비내 용량의 전달 직전 및 전달 후 사정될 것이다. 각 환자가 OC-03 및 운반제 제제를 제공받는 순서는 무작위로 배정될 것이고, 그리고 환자 및 심사관 둘 모두 코 제제의 정체에 대해 알지 못할 것이다. 눈물 생산 사정 후 최소한 90 분에, 2가지 코 제제 각각의 전달에 대한 응답으로 증상에서 변화가 사정될 것이다. 증상 사정은 Biocentric Developments, LLC에 의해 제조된 충분히 확립된 환경적 시험 모형, ClimaTears Goggle System을 이용하여 수행될 것이다.
0 일자에 시험한 후에, 모든 환자는 집으로 가져가서 1 일자 및 6 일자로부터 하루 1회 자가-투여하기 위한 OC-03 한 병을 제공받을 것이다. 7 일자에, 환자는 클리닉으로 복귀할 것이고, 여기서 이들은 다시 한 번, 각 코 제제의 투여에서 눈물 생산 및 증상에 대해 사정될 것이다.
눈물 사정
다음의 눈 표면 및 눈물막 사정이 제시된 순서로 수행될 것이다:
눈 표면 염색 - 플루오레세인을 이용한 각막 염색
플루오레세인 및 리사민 그린을 이용한 눈 표면 염색이 사정되고, 그리고 National Eye Institute 등급 분류 시스템을 이용한 증례 보고 양식에서 한쪽 눈당 5개 각막 및 6개 결막 영역의 개략적 표시에서 기록될 것이다. 회화적 및 서술적 등급 분류 규모 (등급 0 내지 3)가 증례 보고 양식 (CRF)에 포함된다.
1. 각막 염색은 1.0 mg 나트륨 플루오레세인 스트립을 이용하여 사정되어야 한다.
2. 스트립의 단부를 완충된 식염수의 단일 방울로 적신 후, 과잉물은 예리한 플리크로 폐기물 저장통 내로 진탕된다.
3. 아래쪽 안검은 이후 당겨지고, 그리고 첨단부의 편평한 단부가 매우 적은 용적의 염료를 서서히 주입하고 반사 눈물을 유도하지 않도록 하는 의도를 가지고, 아래 안검 결막에 부드럽게 적용되어야 한다.
4. 환자는 플루오레세인을 분배하기 위한 안검의 강제된 폐쇄 없이 눈을 자연적으로 수회 깜박이도록 지시될 것이다.
5. 플루오레세인이 최소한 1 분 동안 눈에 남아있도록 허용한 후, 5개 각막 영역은 형광의 보기를 최대화하기 위한 코발트 (청색) 필터와 함께 황색 (Wratten #12) 장벽 필터를 이용하여 등급 분류될 것이다. 상안검은 전체 각막 표면을 등급 분류하기 위해 약간 들어 올려진다. 대조를 증강하기 위해, 황색 장벽 필터를 귀환광의 통로에 위치시킨다 (입사 광선의 통로에는 위치되지 않음).
눈물막 파괴 시간 (TFBUT)
TFBUT는 다음의 단계에 따라 세극등 생체현미경검사를 이용하여 사정될 것이다:
1. 세극등은 대략 10X의 배율로 설정될 것이다.
2. 적합한 플루오레세인이 제자리에 위치하면 (바람직하게는, DET 스트립을 이용하여), 개체는 달리 예기가 있을 때까지 깜박임 없이 똑바로 앞을 응시하도록 요청받을 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
3. 스톱워치가 마지막 완전한 눈깜박임 및 눈물막 분해를 지시하는 성장하는 미셀의 첫 번째 출현 사이에 시간을 기록하는데 이용될 것이다.
주의: 환자가 마이어의 분해의 발생에 앞서 성급하게 눈을 깜박이면, 심사관은 시도를 획득하기 위해 계속 노력해야 한다.
4. 일단 TFBUT가 관찰되면, 환자에게 자유롭게 눈을 깜박이도록 지시한다. 본 시험은 이후, 동일한 눈에서 재차 반복되어야 한다.
5. 만약 첫 번째와 두 번째 시도 사이의 차이가 2 초 이상이면, 세 번째 계측이 수행되고 기록되어야 한다.
6. 이러한 절차는 이후, 다른 눈에서 수행될 것이다.
7. TFBUT는 대략 18 C의 온도 및 대략 50%의 습도를 갖는 실내에서 수행되도록 권장된다.
눈 표면 염색 - 리사민 그린을 이용한 결막 염색
눈 표면 염색 사정은 리사민 그린 결막 염색으로 완결될 것이다.
1. 리사민 그린 안과 스트립은 완충된 식염수로 적셔지고 아래 안검 결막에 적용되어야 한다. 적합한 염료를 서서히 주입하도록 주의해야 한다.
2. 리사민 그린이 1 분 동안 눈에 남아있도록 허용한 후, 6개 코 및 측두 결막 영역이 등급 분류될 것이다.
3. 측두 구역을 등급 분류하기 위해, 개체는 코를 보도록 지시되어야 한다; 코 구역을 등급 분류하기 위해, 개체는 측두를 보도록 지시되어야 한다.
4. 이러한 절차는 이후, 다른 눈에서 완결되어야 한다.
Schirmer 시험
선별검사 방문 #1에서, 1회 기저 Jones Schirmer 시험이 수행되고, 그 이후에 면봉 코 자극으로 Schirmer 시험이 수행될 것이다. 국소 마취제로 Jones Schirmer 시험이 다음의 단계를 이용하여 눈물 생산을 사정하는데 이용될 것이다:
1. 국소 마취 점적제, 예를 들면, 0.5% 프로파라카인 염산염 또는 등가물이 환자의 양쪽 눈에 서서히 주입되어야 한다.
2. 환자는 눈을 1 분 동안 부드럽게 닫힌 상태로 유지하도록 지시될 것이다.
3. 눈을 개방하고 눈이 대략 추가 1 분 동안 회복하도록 허용한 후, 아래 원개에서 과잉 수분이 솜이 끝에 달린 살포기로 부드럽게 제거된다.
4. Schirmer 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터 종이 스트립)이 아래쪽 안검의 중앙 및 제3 편측의 접합부에서 각 눈에 배치될 것이다.
5. 환경 광 하에, 환자는 시험의 경과 동안 전방을 바라보고 정상적으로 눈을 깜박이도록 지시될 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
6. 5 분 후, 스트립이 양쪽 눈으로부터 제거될 것이고, 그리고 적심의 양이 기록될 것이다. 이들 스트립은 CRF에 테이핑되어야 한다. 주의: Schirmer 점수가 5 분 종결점에 앞서 최대에 도달하면, 스트립은 제거되고, 그리고 최대에 도달하는데 소요된 시간이 기록될 수 있다. 하지만, 대측성 눈으로부터 스트립은 이것 역시 5 분 종결점에 앞서 최대 점수에 도달할 때까지 제거되지 않아야 한다.
7. 복수 Schirmer 시험이 수행됨에 따라서, 새로운 마취 점적제가 필요에 따라 첨가되어야 한다.
면봉 코 자극을 이용한 Schirmer 시험
1. 선별검사 방문 #1에서, Schirmer 시험이 면봉 코 자극을 이용하여 수행되어야 한다. 새로운 스트립 제자리에 위치되면, 심사관은 면봉을 참가자의 양쪽 비공에 동시에 삽입하고, 그리고 양쪽 코 중비갑개를 대략 30 초 동안 부드럽게 탐침해야 한다. 그 이후에, 심사관은 면봉을 제자리에 그대로 유지하고, 온건한 압력을 가하고, 그리고 필요에 따라, 탐침을 간헐적으로 반복할 수 있다.
2. 대안으로, 참가자는 면봉을 유지하고, 양쪽 비갑개를 동시에 부드럽게 탐침하고, 다시 탐침하기 전에 간헐적으로 휴식을 취하도록 지시될 수 있다. 심사관은 참가자에게 이러한 시험을 어떻게 적절하게 수행할 지에 관해 계속 지도해야 한다.
3. Schirmer 스트립은 5 분이 경과하거나 또는 이들이 최대 점수에 도달할 때까지 제자리에 남아있어야 한다.
양쪽 Schirmer 점수는 기록되고, 그리고 이들이 포함 기준에 부합하는 지가 실증될 것이다. 2가지 Schirmer 시험이 수행됨에 따라서, 새로운 마취 점적제가 필요에 따라 서서히 주입되어야 한다.
2가지 비강 스프레이 적용 각각으로 Schirmer 시험
2가지 코 적용 각각에서, 국소 마취제로 Jones Schirmer 시험이 다음의 단계를 이용하여, 눈물 생산을 사정하는데 이용될 것이다:
1. 국소 마취 점적제, 예를 들면, 0.5% 프로파라카인 염산염 또는 등가물이 각 적용을 위해 참가자의 양쪽 눈에 서서히 주입되어야 한다.
2. 참가자는 눈을 1 분 동안 부드럽게 닫힌 상태로 유지하도록 지시될 것이다.
3. 눈을 개방하고 눈이 대략 추가 1 분 동안 회복하도록 허용한 후, 아래 원개에서 과잉 수분이 스피어로 부드럽게 제거된다.
4. Schirmer 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터 종이 스트립)이 아래쪽 안검의 중앙 및 제3 편측의 접합부에서 각 눈에 배치될 것이다.
5. 환경 광 하에, 참가자는 시험의 경과 동안 전방을 바라보고 정상적으로 눈을 깜박이도록 지시될 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
6. 5 분 후, 스트립이 양쪽 눈으로부터 제거될 것이고, 그리고 적심의 양이 기록될 것이다. 이들 스트립은 CRF에 테이핑되어야 한다.
건성안 유발 및 증상 사정
ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC)이 환자에서 안구주위 습도를 감소시키고 건성안의 증상을 유도하는데 이용될 것이다. 이러한 시스템은 건성안 환자의 임상 연구를 위한 시험 조건을 표준화하는 목적으로 설계되었다.
환자는 최대 90 분 동안 ClimaTears 고글을 계속 착용할 것이고, 그들의 증상이 시험 기간 동안 5 분마다 시각 유사 척도 (VAS)에 의해 기록될 것이다. 개체는 불편의 수준을 지시하기 위해 수평선 위에 수직 표시를 배치함으로써, 그들의 건조 증상 (양쪽 눈 동시에)을 평가하도록 요청받을 것이다. 0은 "건조 없음"에 상응하고, 그리고 5는 "최대 건조"에 상응한다. 상기 규모의 사정 라인 길이는 100mm일 것이다.
건조, 끈적끈적함, 작열감, 이물감, 가려움, 몽롱함, 광에 대한 민감성, 그리고 통증을 비롯하여, 건성안의 많은 증상이 있습니다. 아래의 라인 위에 수직선을 그림으로써, 당신의 현재 "건조" 증상 (및 다른 증상 없음)의 심각도를 평가하세요:
0 1 2 3 4 5
없음 중증도
0 일자에, 환자는 고글을 착용하기 시작하고, 그리고 그들이 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터링될 것이고, 이 시점에서 그들은 2회 연속 45 mm 계측 후 2.5 분에 투여된 OC-03 비강 스프레이 또는 대조 비강 스프레이의 1회 용량을 무작위로 제공받을 것이다. 증상은 환자가 다시 한 번 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 계속 모니터링될 것이고, 이 시점에서 환자는 그들이 처음에 제공받지 못했던 어느 한쪽 시험 물품의 두 번째 코 용량을 제공받을 것이다. 두 번째 코 용량 후, 환자가 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 증상이 다시 한 번 모니터링될 것이다. 상기 시점에서, 고글이 제거될 것이고 시험이 끝날 것이다. 여전히 진행 중이면, 시험은 고글 환경에 90 분의 노출 후 종결될 것이다. 이러한 기간의 종결점에서, 각 환자는 만들어진 비강 스프레이 중에서 어느 것이 그들의 건성안 증상의 더욱 많은 경감을 제공했는지를 결정하도록 요청받을 것이다.
7 일자에, 환자는 고글을 착용하기 시작하고, 그리고 그들이 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터링될 것이고, 이 시점에서 그들은 1회 용량의 OC-03 비강 스프레이를 제공받을 것이다. 증상은 환자가 다시 한 번 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 계속 모니터링될 것이고, 이 시점에서 고글이 제거될 것이고 시험이 끝날 것이다. 여전히 진행 중이면, 시험은 고글 환경에 90 분의 노출 후 종결될 것이다.
45 mm보다 많은 기준선 증상 점수를 안고 들어가는 환자는 이러한 기준 점수에 동등한 치료 역치를 가질 것이고, 그리고 따라서, 이러한 값보다 크거나 또는 이와 동등한 2회 연속 증상 계측 후 치료를 제공받을 것이다.
시험이 시작되기 전에, 그리고 어느 한쪽 비강 스프레이의 투여 직후에 증상 값을 기록하기 전에, 환자는 지시사항 (상기에 굵게 표시됨)을 읽을 것이다.
실시예 1d: 건성안 질환 (DED)의 치료를 위해 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제 테바니클린의 코 투여의 안전성 및 효력을 평가하기 위한 임상 시험
목적: 본 연구는 성인 환자에서 중등도 내지 중증도 DED의 치료를 위한 테바니클린 0.1% 비강 스프레이 (OC-04)의 이용을 평가한다. 본 연구는 수성 눈물 생산을 유도하고 DED의 증상을 감소시키기 위해 OC-04를 이용하는 안전성 및 효력을 조사할 것이다.
환자: 다음의 포함 및 배제 기준에 부합하는, 중등도 내지 중증도 건성안을 앓는 총 30명의 참가자가 등록될 것이다.
규준:
포함:
● 남성 및 여성 ≥18 세
● 사전 동의서에 서명할 용의가 있고, 그리고 연구 프로토콜의 요건을 준수할 수 있는 것으로 간주됨
● 선별검사 방문 1에서, 최소한 하나의 눈에서 ≤ 10 mm/5 분의 Schirmer 눈물 시험 (국소 마취 이용);
● 선별검사 방문 1에서, 최소한 하나의 눈에서 자극되지 않은 값보다 최소한 7 mm 높은 Schirmer 시험 (국소 마취 및 면봉으로 코 자극 이용);
● 첫 번째 선별검사 방문에서 "해당 없음"의 3회 이내 반응으로 최소한 23의 기준선 눈 표면 질환 지수 점수
● 정상적인 안검 / 래시 해부학, 깜박임 기능 및 폐쇄
배제:
● 만성 또는 재발성 코피
● 과거 1 년 이내에 담배 또는 니코틴 제품 (담배, 여송연, 전자 담배)의 이용
● 증가된 출혈을 야기할 수 있는 응고 장애, 예를 들면, 혈우병 및 혈소판감소증
● 눈물샘, 코 또는 부비강 신생물 또는 유의미한 외상; 면봉 코 자극 시에 반응의 결여에 의해 증거된 바와 같이, 샘 또는 비강의 탈신경을 야기하는 이전 눈물샘, 코 또는 부비강 수술 또는 제거.
● 심각한 비기도 폐색 (가령, 심각한 중격 만곡 또는 아래 비갑개 비대)
● 첫 번째 선별검사 방문의 3 개월 이내에 어느 한쪽 눈에서 눈 수술 (가령, 굴절 또는 백내장 수술);
● 안정되지 않거나 또는 조사관에 의해 연구에 참여 또는 연구에 의해 요구되는 빈번한 사정과 양립하지 않는 것으로 판단된 전신 장애 또는 질환 (가령, 현재 전신성 감염, 통제되지 않는 자가면역 질환, 통제되지 않는 면역결핍병, 심근 경색의 병력, 통제되지 않는 고혈압 등)
● 연구 결과 또는 환자 안전성의 해석을 아마도 간섭할, 어느 한쪽 눈에서 임의의 안구 장애 또는 상태의 병력 또는 존재, 예를 들면, 유의미한 각막 또는 결막 흉터형성, 익상편 또는 소결절성 결막황반; 건성안와 연관되지 않는 현재 눈 감염 또는 염증; 임상적으로 유의미한 앞쪽 (상피) 기저막 각막 이영양증 또는 다른 임상적으로 유의미한 각막 이영양증 또는 변성; 임상적으로 유의미한 안검염; 눈 헤르페스성 감염, 기타 등등.
● 코 점막층과 접촉하는 연구 약물에서 임의의 절차적 작용제 또는 물질에 대한 공지된 과민성.
● 초기 선별검사의 시점에서 치료 (즉, 항히스타민제, 충혈제거제, 경구 또는 에어로졸 스테로이드)를 필요로 하는 활성 또는 통제되지 않는 심각한 전신 알레르기, 만성 계절적 알레르기, 비염 또는 부비강염
● 첫 번째 선별검사 방문에 앞서 30 일 동안 안정된 투약 섭생에서 이용되지 않았던, 눈 건조를 유발하는 것으로 알려진 임의의 약제 (가령, 시클로스포린, 항히스타민제, 삼환상 항우울제, 항불안제, 항무스카린제, 베타-차단 작용제, 이뇨제, 페노티아진, 스테로이드 등)를 현재 복용 중
● 분해가능한 누점 마개 (실리콘 플러그 또는 눈물점 관의 영구적인 폐쇄를 갖는 참가자가 적격이다)
● 첫 번째 선별검사 방문에 앞서 최소한 7 일 및 연구의 지속 기간 동안 중단되지 않는 능동적 콘택트 렌즈 이용
● 과거 3 개월 동안 새로운 활성 물질 또는 새로운 장치를 이용한 임의의 임상 시험에 참여
● 연구 엔트리에서 임신 중이거나, 임신 또는 포유를 계획 중인 여성. 소변 임신 검사가 가임기 여성에게 집행될 것이다.
● 테바니클린에 대한 공지된 알레르기 또는 부작용
● 조사관의 견해에서, 환자가 아마도 본 연구의 경과 동안 응급 의학적 치료를 모색해야만 하는 임의의 불안정한 또는 통제되지 않는 심장, 폐, 신장, 종양학, 신경학, 물질대사 또는 다른 전신 상태. 이것은 심장 부정맥, 고혈압, 응고병증, 신부전 및 진성 당뇨병을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
포함/배제 예외:
조사관은 환자에게 최선의 이익이 된다고 판단하면, 연구에서 임의의 환자의 참여를 배제할 수 있는 권한을 갖는다.
포함/배제 기준에 대한 중요하지 않은 예외는 후원자에게 제출되고, 그리고 요구될 때 의학적 모니터의 조언에 의해서 장래에 승인되어야 한다.
환자 안전성/권리 또는 데이터 타당성에 영향을 주는 중요한 예외는 조사관에 의해 IRB/EC에 지체 없이 보고되어야 한다.
일차 결과: 본 연구의 설계는 OC-04 및 눈물 생산에 대하여 다음의 계측을 할 수 있게 할 것이다:
● OC-04의 단일 용량과 연관된 눈물 생산에서 변화
이차 결과: 본 연구의 설계는 OC-04 및 눈물 생산에 대하여 다음의 계측을 할 수 있게 할 것이다:
● 운반제의 단일 용량과 연관된 눈물 생산에서 변화
● OC-04의 단일 용량과 연관된 증상에서 변화
● OC-04의 단일 용량과 연관된 증후 경감의 지속 기간
● 운반제의 단일 용량과 연관된 증상에서 변화
● 운반제의 단일 용량과 연관된 증후 경감의 지속 기간
종합하면, 이들 비교는 건성안 질환을 앓는 환자에서 눈물 생산을 증가시키기 위한 OC-04의 안전성 및 효력에 관한 귀중한 정보를 제공할 것이다.
본 연구의 일차 안전성 종결점은 부작용 (AE)의 발생 및 관련성이다. 부작용의 기술 통계학이 제공될 것이고, 임의의 심각한, 예상치 못한 또는 약물-관련된 AE의 묘사 또한 그러할 것이다. 연구 동안, 비강의 완전성은 적절한 유자격 의사에 의해 환자 안전성에 대해 모니터링될 것이다.
연구 설계: 본 연구는 중등도 내지 중증도 건성안을 앓는 참가자에서 OC-04 테바니클린 0.1% 비강 스프레이의 안전성 및 효력을 평가하는 장래, 단일-팔 교차 연구이다. 최대 30명의 참가자가 등록되고 7 일의 지속 기간 동안 추적될 것이다.
첫 번째 선별검사 방문에서, 모든 적격인 참가자는 연구의 지속 기간 동안 그들의 현재 인공 눈물 또는 윤활제 점적제의 이용을 중단할 것이고, 그리고 그들의 건성안 증상이 견딜 수 없게 되면 이용되는 단위 용량 비보존된 인공 눈물이 제공될 것이다. 비어 있는 단위 용량 바이알은 각 연구 방문에서 수집되고 계수될 것이다. 환자는 코 약물 투여의 30 분 이내에 또는 연구 방문의 2 시간 이내에 인공 눈물을 이용하지 않도록 지시될 것이다.
두 번째 선별검사 방문/연구 일자 0에서, 모든 적격인 참가자는 2가지 코 제제: OC-04 및 운반제 대조에 대한 그들의 반응에 대해 시험될 것이다. 눈물 생산은 양쪽 눈에서 Jones Schirmer 시험을 이용하여, 각 비내 용량의 전달 직전 및 전달 후 사정될 것이다. 각 환자가 OC-04 및 운반제 제제를 제공받는 순서는 무작위로 배정될 것이고, 그리고 환자 및 심사관 둘 모두 코 제제의 정체에 대해 알지 못할 것이다. 눈물 생산 사정 후 최소한 90 분에, 2가지 코 제제 각각의 전달에 대한 응답으로 증상에서 변화가 사정될 것이다. 증상 사정은 Biocentric Developments, LLC에 의해 제조된 충분히 확립된 환경적 시험 모형, ClimaTears Goggle System을 이용하여 수행될 것이다.
0 일자에 시험한 후에, 모든 환자는 집으로 가져가서 1 일자 및 6 일자로부터 하루 1회 자가-투여하기 위한 OC-04 한 병을 제공받을 것이다. 7 일자에, 환자는 클리닉으로 복귀할 것이고, 여기서 이들은 다시 한 번, 각 코 제제의 투여에서 눈물 생산 및 증상에 대해 사정될 것이다.
눈물 사정
다음의 눈 표면 및 눈물막 사정이 제시된 순서로 수행될 것이다:
눈 표면 염색 - 플루오레세인을 이용한 각막 염색
플루오레세인 및 리사민 그린을 이용한 눈 표면 염색이 사정되고, 그리고 National Eye Institute 등급 분류 시스템을 이용한 증례 보고 양식에서 한쪽 눈당 5개 각막 및 6개 결막 영역의 개략적 표시에서 기록될 것이다. 회화적 및 서술적 등급 분류 규모 (등급 0 내지 3)가 증례 보고 양식 (CRF)에 포함된다.
1. 각막 염색은 1.0 mg 나트륨 플루오레세인 스트립을 이용하여 사정되어야 한다.
2. 스트립의 단부를 완충된 식염수의 단일 방울로 적신 후, 과잉물은 예리한 플리크로 폐기물 저장통 내로 진탕된다.
3. 아래쪽 안검은 이후 당겨지고, 그리고 첨단부의 편평한 단부가 매우 적은 용적의 염료를 서서히 주입하고 반사 눈물을 유도하지 않도록 하는 의도를 가지고, 아래 안검 결막에 부드럽게 적용되어야 한다.
4. 환자는 플루오레세인을 분배하기 위한 안검의 강제된 폐쇄 없이 눈을 자연적으로 수회 깜박이도록 지시될 것이다.
5. 플루오레세인이 최소한 1 분 동안 눈에 남아있도록 허용한 후, 5개 각막 영역은 형광의 보기를 최대화하기 위한 코발트 (청색) 필터와 함께 황색 (Wratten #12) 장벽 필터를 이용하여 등급 분류될 것이다. 상안검은 전체 각막 표면을 등급 분류하기 위해 약간 들어 올려진다. 대조를 증강하기 위해, 황색 장벽 필터를 귀환광의 통로에 위치시킨다 (입사 광선의 통로에는 위치되지 않음).
눈물막 파괴 시간 (TFBUT)
TFBUT는 다음의 단계에 따라 세극등 생체현미경검사를 이용하여 사정될 것이다:
1. 세극등은 대략 10X의 배율로 설정될 것이다.
2. 적합한 플루오레세인이 제자리에 위치하면 (바람직하게는, DET 스트립을 이용하여), 개체는 달리 예기가 있을 때까지 깜박임 없이 똑바로 앞을 응시하도록 요청받을 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
3. 스톱워치가 마지막 완전한 눈깜박임 및 눈물막 분해를 지시하는 성장하는 미셀의 첫 번째 출현 사이에 시간을 기록하는데 이용될 것이다.
주의: 환자가 마이어의 분해의 발생에 앞서 성급하게 눈을 깜박이면, 심사관은 시도를 획득하기 위해 계속 노력해야 한다.
4. 일단 TFBUT가 관찰되면, 환자에게 자유롭게 눈을 깜박이도록 지시한다. 본 시험은 이후, 동일한 눈에서 재차 반복되어야 한다.
5. 만약 첫 번째와 두 번째 시도 사이의 차이가 2 초 이상이면, 세 번째 계측이 수행되고 기록되어야 한다.
6. 이러한 절차는 이후, 다른 눈에서 수행될 것이다.
7. TFBUT는 대략 18 C의 온도 및 대략 50%의 습도를 갖는 실내에서 수행되도록 권장된다.
눈 표면 염색 - 리사민 그린을 이용한 결막 염색
눈 표면 염색 사정은 리사민 그린 결막 염색으로 완결될 것이다.
1. 리사민 그린 안과 스트립은 완충된 식염수로 적셔지고 아래 안검 결막에 적용되어야 한다. 적합한 염료를 서서히 주입하도록 주의해야 한다.
2. 리사민 그린이 1 분 동안 눈에 남아있도록 허용한 후, 6개 코 및 측두 결막 영역이 등급 분류될 것이다.
3. 측두 구역을 등급 분류하기 위해, 개체는 코를 보도록 지시되어야 한다; 코 구역을 등급 분류하기 위해, 개체는 측두를 보도록 지시되어야 한다.
4. 이러한 절차는 이후, 다른 눈에서 완결되어야 한다.
Schirmer 시험
선별검사 방문 #1에서, 1회 기저 Jones Schirmer 시험이 수행되고, 그 이후에 면봉 코 자극으로 Schirmer 시험이 수행될 것이다. 국소 마취제로 Jones Schirmer 시험이 다음의 단계를 이용하여 눈물 생산을 사정하는데 이용될 것이다:
1. 국소 마취 점적제, 예를 들면, 0.5% 프로파라카인 염산염 또는 등가물이 환자의 양쪽 눈에 서서히 주입되어야 한다.
2. 환자는 눈을 1 분 동안 부드럽게 닫힌 상태로 유지하도록 지시될 것이다.
3. 눈을 개방하고 눈이 대략 추가 1 분 동안 회복하도록 허용한 후, 아래 원개에서 과잉 수분이 솜이 끝에 달린 살포기로 부드럽게 제거된다.
4. Schirmer 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터 종이 스트립)이 아래쪽 안검의 중앙 및 제3 편측의 접합부에서 각 눈에 배치될 것이다.
5. 환경 광 하에, 환자는 시험의 경과 동안 전방을 바라보고 정상적으로 눈을 깜박이도록 지시될 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
6. 5 분 후, 스트립이 양쪽 눈으로부터 제거될 것이고, 그리고 적심의 양이 기록될 것이다. 이들 스트립은 CRF에 테이핑되어야 한다. 주의: Schirmer 점수가 5 분 종결점에 앞서 최대에 도달하면, 스트립은 제거되고, 그리고 최대에 도달하는데 소요된 시간이 기록될 수 있다. 하지만, 대측성 눈으로부터 스트립은 이것 역시 5 분 종결점에 앞서 최대 점수에 도달할 때까지 제거되지 않아야 한다.
7. 복수 Schirmer 시험이 수행됨에 따라서, 새로운 마취 점적제가 필요에 따라 첨가되어야 한다.
면봉 코 자극을 이용한 Schirmer 시험
1. 선별검사 방문 #1에서, Schirmer 시험이 면봉 코 자극을 이용하여 수행되어야 한다. 새로운 스트립 제자리에 위치되면, 심사관은 면봉을 참가자의 양쪽 비공에 동시에 삽입하고, 그리고 양쪽 코 중비갑개를 대략 30 초 동안 부드럽게 탐침해야 한다. 그 이후에, 심사관은 면봉을 제자리에 그대로 유지하고, 온건한 압력을 가하고, 그리고 필요에 따라, 탐침을 간헐적으로 반복할 수 있다.
2. 대안으로, 참가자는 면봉을 유지하고, 양쪽 비갑개를 동시에 부드럽게 탐침하고, 다시 탐침하기 전에 간헐적으로 휴식을 취하도록 지시될 수 있다. 심사관은 참가자에게 이러한 시험을 어떻게 적절하게 수행할 지에 관해 계속 지도해야 한다.
3. Schirmer 스트립은 5 분이 경과하거나 또는 이들이 최대 점수에 도달할 때까지 제자리에 남아있어야 한다.
양쪽 Schirmer 점수는 기록되고, 그리고 이들이 포함 기준에 부합하는 지가 실증될 것이다. 2가지 Schirmer 시험이 수행됨에 따라서, 새로운 마취 점적제가 필요에 따라 서서히 주입되어야 한다.
2가지 비강 스프레이 적용 각각으로 Schirmer 시험
2가지 코 적용 각각에서, 국소 마취제로 Jones Schirmer 시험이 다음의 단계를 이용하여, 눈물 생산을 사정하는데 이용될 것이다:
1. 국소 마취 점적제, 예를 들면, 0.5% 프로파라카인 염산염 또는 등가물이 각 적용을 위해 참가자의 양쪽 눈에 서서히 주입되어야 한다.
2. 참가자는 눈을 1 분 동안 부드럽게 닫힌 상태로 유지하도록 지시될 것이다.
3. 눈을 개방하고 눈이 대략 추가 1 분 동안 회복하도록 허용한 후, 아래 원개에서 과잉 수분이 스피어로 부드럽게 제거된다.
4. Schirmer 스트립 (35 mm x 5 mm 크기 필터 종이 스트립)이 아래쪽 안검의 중앙 및 제3 편측의 접합부에서 각 눈에 배치될 것이다.
5. 환경 광 하에, 참가자는 시험의 경과 동안 전방을 바라보고 정상적으로 눈을 깜박이도록 지시될 것이다. 시험은 환자의 얼굴에서 직접적인 공기 없이 실내에서 수행되어야 한다.
6. 5 분 후, 스트립이 양쪽 눈으로부터 제거될 것이고, 그리고 적심의 양이 기록될 것이다. 이들 스트립은 CRF에 테이핑되어야 한다.
건성안 유발 및 증상 사정
ClimaTears Goggle System (Biocentric Developments, LLC)이 환자에서 안구주위 습도를 감소시키고 건성안의 증상을 유도하는데 이용될 것이다. 이러한 시스템은 건성안 환자의 임상 연구를 위한 시험 조건을 표준화하는 목적으로 설계되었다.
환자는 최대 90 분 동안 ClimaTears 고글을 계속 착용할 것이고, 그들의 증상이 시험 기간 동안 5 분마다 시각 유사 척도 (VAS)에 의해 기록될 것이다. 개체는 불편의 수준을 지시하기 위해 수평선 위에 수직 표시를 배치함으로써, 그들의 건조 증상 (양쪽 눈 동시에)을 평가하도록 요청받을 것이다. 0은 "건조 없음"에 상응하고, 그리고 5는 "최대 건조"에 상응한다. 상기 규모의 사정 라인 길이는 100mm일 것이다.
건조, 끈적끈적함, 작열감, 이물감, 가려움, 몽롱함, 광에 대한 민감성, 그리고 통증을 비롯하여, 건성안의 많은 증상이 있습니다. 아래의 라인 위에 수직선을 그림으로써, 당신의 현재 "건조" 증상 (및 다른 증상 없음)의 심각도를 평가하세요:
0 1 2 3 4 5
없음 중증도
0 일자에, 환자는 고글을 착용하기 시작하고, 그리고 그들이 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터링될 것이고, 이 시점에서 그들은 2회 연속 45 mm 계측 후 2.5 분에 투여된 OC-04 비강 스프레이 또는 대조 비강 스프레이의 1회 용량을 무작위로 제공받을 것이다. 증상은 환자가 다시 한 번 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 계속 모니터링될 것이고, 이 시점에서 환자는 그들이 처음에 제공받지 못했던 어느 한쪽 시험 물품의 두 번째 코 용량을 제공받을 것이다. 두 번째 코 용량 후, 환자가 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 증상이 다시 한 번 모니터링될 것이다. 상기 시점에서, 고글이 제거될 것이고 시험이 끝날 것이다. 여전히 진행 중이면, 시험은 고글 환경에 90 분의 노출 후 종결될 것이다. 이러한 기간의 종결점에서, 각 환자는 만들어진 비강 스프레이 중에서 어느 것이 그들의 건성안 증상의 더욱 많은 경감을 제공했는지를 결정하도록 요청받을 것이다.
7 일자에, 환자는 고글을 착용하기 시작하고, 그리고 그들이 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 증상 점수에 도달할 때까지 모니터링될 것이고, 이 시점에서 그들은 1회 용량의 OC-04 비강 스프레이를 제공받을 것이다. 증상은 환자가 다시 한 번 2회 연속 계측 동안 45 mm 또는 그 이상의 점수에 도달할 때까지 계속 모니터링될 것이고, 이 시점에서 고글이 제거될 것이고 시험이 끝날 것이다. 여전히 진행 중이면, 시험은 고글 환경에 90 분의 노출 후 종결될 것이다.
45 mm보다 많은 기준선 증상 점수를 안고 들어가는 환자는 이러한 기준 점수에 동등한 치료 역치를 가질 것이고, 그리고 따라서, 이러한 값보다 크거나 또는 이와 동등한 2회 연속 증상 계측 후 치료를 제공받을 것이다.
시험이 시작되기 전에, 그리고 어느 한쪽 비강 스프레이의 투여 직후에 증상 값을 기록하기 전에, 환자는 지시사항 (상기에 굵게 표시됨)을 읽을 것이다.
실시예 2: OC-01 제제
OC-01은 보존제 없이 pH 7.4에서 137 mM 염화나트륨, 2.7 mM 염화칼륨 및 10mM 인산염 완충액으로 구성되는 무균 인산염 완충된 식염수 (PBS)에서 0.1% 바레니클린을 내포한다. 상기 제제는 50 마이크로리터의 단위 용량을 전달하는 20 mL 불투명한 폴리에틸렌 비강 스프레이 병에 포장되었다. 운반제 대조는 동일한 포장에서 공급되었다. OC-01 및 운반제 둘 모두 패키지의 내용물을 나타내는 코드로 표지화되는데, 이것은 참가자에게 공지되지 않거나 또는 연구 인원에게 가려질 것이다.
실시예 3: 추가 제약학적 제제
비내 투여에 적합한 제약학적 제제를 제조하기 위해, 10 mg의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제가 10 mL의 특정된 운반제에서 용해된다. 1 mL의 이러한 용액은 9 mL의 운반제에서 희석되어 "0.1X 희석" 제제가 제공된다. 첫 번째 희석 이후에, 1 mL의 "0.1X 희석" 제제는 9 mL의 운반제에서 희석되어 "0.01X 희석" 제제가 제공된다. 변하는 농도의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체 효현제를 포함하는 3가지 제제는 4℃에서 보관된다.
본 발명의 바람직한 구체예가 본원에서 도시되고 설명되긴 했지만, 이런 구체예가 단지 실례로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 변이, 변화와 치환이 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 당업자에게 발생할 것이다. 본원에서 설명된 발명의 구체예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 다음 청구항은 발명의 범위를 규정하고, 그리고 이들 청구항의 범위 내에 방법과 구조 및 이들의 등가물이 그것에 의해 커버되는 것으로 의도된다.

Claims (13)

  1. 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 눈물 생산을 증가시킴으로써 건성안 질환을 치료하기 위한 제약학적 제제로서,
    상기 제약학적 제제는 투약마다 5 마이크로그램 내지 1000 마이크로그램의 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하고, 상기 제약학적 제제는 코 투여용으로 조제되는 제약학적 제제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 투약마다 5 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제약학적 제제.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 투약마다 5 마이크로그램 내지 100 마이크로그램의 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제약학적 제제.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 투약마다 25 마이크로그램 내지 600 마이크로그램의 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제약학적 제제.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 하나 이상의 보존제를 포함하는 제약학적 제제.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 2 mg/mL의 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제약학적 제제.
  7. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 1 mg/mL의 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제약학적 제제.
  8. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 0.5 mg/mL의 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제약학적 제제.
  9. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 0.2 mg/mL의 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제약학적 제제.
  10. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 0.1 mg/mL의 바레니클린, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 제약학적 제제.
  11. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 액체인 제약학적 제제.
  12. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제약학적 제제는 주입기, 점적기, 병 연무기, 분무화 펌프, 흡입기, 기화기, 약용 스틱, 피펫, 액체 제트, 또는 비강 스프레이 병에 의해 투여되는 제약학적 제제.
  13. 삭제
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9504644B2 (en) 2014-10-20 2016-11-29 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of increasing tear production
BR112018070497A2 (pt) * 2016-04-07 2019-01-29 Oyster Point Pharma Inc métodos e formulações farmacêuticas para tratamento de condições oculares
TW202019417A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之正向異位調節劑與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑之組合
TW202019424A (zh) * 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之方法
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003531168A (ja) * 2000-04-21 2003-10-21 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストによるドライ・アイ疾患の治療方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030008892A1 (en) 2001-07-09 2003-01-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition and method of modulating cholinergic function in a mammal
ES2258652T3 (es) 2001-11-29 2006-09-01 Pfizer Products Inc. Sales de succinato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno y composiciones farmaceuticas de los mismos.
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
US20060270592A1 (en) * 2004-03-19 2006-11-30 Ophthalmic Research Associates, Inc. Use of neurotransmitters and neuropeptides for the treatment of dry eye diseases and related conditions
WO2006040680A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Pfizer Products Inc. Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline
CA2578176C (en) * 2004-11-09 2013-09-24 Novagali Pharma Sa Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent
EP1885332A2 (en) * 2005-03-22 2008-02-13 NicoNovum AB Use of an artificial sweetener to enhance absorption of nicotine
US20110086086A1 (en) 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
JP2009506076A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順
WO2007038686A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Tissuetech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use
TWI405763B (zh) 2006-11-02 2013-08-21 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
EP2114970B1 (en) * 2007-02-02 2011-08-03 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
US20090093446A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Winston Laboratories, Inc. Method for alleviating keratoconjunctivitis sicca
CL2008003507A1 (es) 2007-11-26 2009-11-27 Neuroderm Ltd Composicion farmaceutica que comprende nicotina y un inhibidor de la desensibilizacion del receptor de acetilcolina nicotinico (nachr) opipramol; kit farmaceutico; dispositivo medico; y uso para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periferico.
US20090215787A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
AU2009221860A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Targacept, Inc. Nicotinic acetylcholine receptor sub-type selective amides of diazabicycloal kanes
WO2010028011A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Targacept, Inc. Amides of diazabicyclononanes and uses thereof
WO2010028033A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Targacept, Inc. Amides of diazabicyclooctanes and uses thereof
EP3279195B1 (en) 2008-12-01 2020-07-01 Oyster Point Pharma, Inc. Synthesis and novel salt forms of (r)-5-((e)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)pyrimidine
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US8821457B2 (en) * 2010-09-08 2014-09-02 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Punctal plug containing drug formulation
BR112013032044A2 (pt) * 2011-06-30 2016-12-13 Toray Industries antiprurítico
CA2852268C (en) * 2011-10-20 2020-08-25 Novartis Ag Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
US20140357971A1 (en) * 2011-11-30 2014-12-04 Diagnostear Ltd. Dry eye diagnostic
CA2909490C (en) 2013-03-15 2021-07-13 Glia, Llc Cranial delivery of pharmaceuticals
NZ704579A (en) 2013-04-19 2018-10-26 Oculeve Inc Nasal stimulation devices and methods
US9504644B2 (en) 2014-10-20 2016-11-29 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of increasing tear production
BR112018070497A2 (pt) 2016-04-07 2019-01-29 Oyster Point Pharma Inc métodos e formulações farmacêuticas para tratamento de condições oculares
TW202019417A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之正向異位調節劑與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑之組合
TW202019424A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003531168A (ja) * 2000-04-21 2003-10-21 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストによるドライ・アイ疾患の治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111956650B (zh) 2024-06-04
BR112017008097A2 (pt) 2018-02-20
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US20200246336A1 (en) 2020-08-06
ES2848977T5 (es) 2024-06-06
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