JP2003531168A - ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストによるドライ・アイ疾患の治療方法 - Google Patents

ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストによるドライ・アイ疾患の治療方法

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JP2003531168A
JP2003531168A JP2001577943A JP2001577943A JP2003531168A JP 2003531168 A JP2003531168 A JP 2003531168A JP 2001577943 A JP2001577943 A JP 2001577943A JP 2001577943 A JP2001577943 A JP 2001577943A JP 2003531168 A JP2003531168 A JP 2003531168A
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アール． ヤークサ，ベンジャミン
エム． ピーターソン，ウォード
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インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、そのような治療の必要な患者において涙組織の水和（湿潤）及び潤滑を高める方法を提供する。本法は、上記患者に、上記涙システムにおける粘液分泌を刺激するために有効な量で、ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニスト、例えば、ニコチン及びそのアナログ、トランスメタニコチン及びそのアナログ、エピバチジン及びそのアナログ、ロベリン及びそのアナログ、ピリドール誘導体、パラ−アルキルチオフェノール誘導体、及びイミダクロプリッド及びそのアナログを投与することを含む。医薬配合品及びその製法も開示する。上記配合品の投与方法は：液体、ジェル、クリームを介しての、又はコンタクト・レンズ又は選択的放出膜の一部としての、局所投与；又は鼻滴下薬又はスプレー、噴霧器又は他のデバイスによる吸入、経口形態（液体又はピル）、注射、術中滴注、坐剤形態、又は経皮形態を介しての、全身的投与を含む。本発明は、ドライ・アイ疾患、及び角膜損傷を治療するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、患者に、ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニスト、例えば、ニ
コチン、エピバチジン（ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ）アルカロイド、及びそれらの
アナログを投与することによる、ドライ・アイ疾患及び角膜損傷の治療方法に関
する。
【０００２】 本発明の背景 眼により作られる涙液の量の増加をさけることが治療的に望まれるところの多
くの症状が在る。ドライ・アイ疾患は、生じている眼の表面の疾患を伴った、涙
の生産の減少又は涙層の蒸発の増加を特徴とする前角膜涙層の異常により生じる
症状についての一般用語である。約３８００万人のアメリカ人が、いくつかのタ
イプのドライ・アイ障害を患っている。ドライ・アイ疾患は、乾性角結膜炎（ｋ
ｅｒａｔｏ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ（ＫＣＳ））、老人性
ドライ・アイ、Ｓｔｅｖｅｎ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群、Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ症候
群、眼瘢痕性類天疱瘡（ｏｃｕｌａｒ ｃｉａｔｒｉｃａｌ ｐｅｍｐｈｉｇｏ
ｉｄ）、眼瞼炎（ｂｌｅｐｈａｒｉｔｉｓ）、Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ症候群、及び
先天性無涙症（ａｌａｃｒｉｍａ）を含む。ドライ・アイ疾患は、（ビタミン類
を含む）栄養失調又は不全、薬理学的副作用、眼性疲労（ｅｙｅ ｓｔｒｅｓｓ
）、及び腺及び組織破壊、スモッグ、煙、過度に乾燥した空気、空気中の粒子へ
の環境暴露、自己免疫その他の免疫不全障害、並びに眼ばたきすることができな
い昏睡状態の患者を含む。
【０００３】 角膜の透明性は、視覚機能の維持にとって不可欠であり、そしてその成分の全
て：その上皮、間質、及び内皮の１片の傷のない完全性を条件とする。上皮の解
剖学的バリアの破壊は、治癒及び再生プロセスを活性化させ、これはその組織に
間質の潰瘍形成の素因を与え、そして／又は間質の不透明化を引き起こして、最
終的に不可逆的な視覚欠陥を導くことができる。角膜損傷は、眼の表面に対する
攻撃：感染、外傷、化学火傷、コンタクト・レンズの摩耗、局所的医物乱用、及
び術後損傷により引き起こされる。ドライ・アイは、角膜損傷を引き起こすこと
もできる。サイトカイン、成長因子、及び神経ペプチドがインビトロにおいて上
皮の増殖及び分化に影響を及ぼすことができるということを示している近年公表
された多くの研究にも拘らず、その治癒過程を調節するための正確な治療アプロ
ーチは未だ定められていない。
【０００４】 健康な前角膜涙層（ｐｒｅｃｏｒｎｅａｌ ｔｅａｒ ｆｉｌｍ）は、いくつ
かの重要な機能：１）乾燥から角膜を保護すること；２）感染に対する免疫応答
を助けること；３）角膜内への酸素透過を高めること；４）眼球と眼瞼のすべり
動きを許容すること；及び５）浸透圧を通じての眼圧の維持を助けること、をも
つ。涙層の上記特性の維持に責任を負う２つの構造、涙腺と結膜（眼球と眼瞼内
部の一部を取り囲む粘膜）が在る。これらの構造は、水と電解質の輸送の調節を
介して、そして杯状細胞によるムチンの放出を介して、上記涙層を維持する。
【０００５】 ドライ・アイ疾患の進行は、４つの主要なステップを特徴とする。第１のステ
ップは、涙の生成の減少である。ウサギ・モデルにおいては、涙の生成における
この減少は、涙の浸透圧における上昇に相関することが示されている。第２のス
テップは、粘膜含有結膜杯細胞の損失である。杯細胞密度におけるこの減少は、
低下した涙の生成の開始から数週間後に明らかになる。ドライ・アイ疾患の進行
における第３のステップは、角膜上皮の剥離が観察されたとき、約１年後に生じ
る。上記疾患の第４のかつ最後のステップは、角膜−涙界面の不安定化である（
Gilbard,CLAO Journal 22 : 141-145 (1996)）。
【０００６】 最近、ドライ・アイ疾患の医薬療法は、ほとんど、眼を一時的に再水和させる
ための人工涙（生理食塩水）の投与に、限定されている。しかしながら、緩和は
短寿命であり、そして頻繁な投与が必要である。さらに、人工涙は、しばしば、
禁忌をもち、そしてソフト・コンタクト・レンズとの不適合性をもつ（Lemp, Co
rnea 9 : S48-550 (1990)）。涙の分泌を刺激するためのホスホジエステラーゼ
阻害剤、例えば、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）の使用は
、米国特許第４，７５３，９４５号中に開示されている。これらのホスホジエス
テラーゼ阻害剤の有効性が最近調べられている（Gilbard, et al., Arch. Ophth
al, 109 : 672-76 (1991) and 112 : 1614-16 (1994) ; idem, Inv. Ophthal. V
is. Sci. 31 : 1381-88 (1990)）。メラノサイト刺激性ホルモンの局所適用によ
る涙分泌の刺激は、米国特許第４，８６８，１５４号中に記載されている。
【０００７】 さらに、サイクロスポリンの局所的眼用配合物（Ｒｅｓｔａｓｉｓ）が、免疫
ベースのドライ・アイ疾患の治療として調べられている（Stern et al., Adv. E
xp. Med. Biol., 438 : 643-651 (1998)）。眼のムチン分泌の刺激も、ヒドロキ
シエイコサテトラエン酸誘導体（Yanni, et al., 米国特許第５，６９６，１６
６号）、ゲファルネート（ｇｅｆａｒｎａｔｅ）（Nakamura et al., Exp. Eye
Res., 65 : 569-574 (1997)）を用いて証明されている。米国特許第５，９００
，４０７号とＷＯ９８／３４５９３（Yerxa et al.）は、眼に、有効量のプリン
作動性受容体アゴニスト、例えば、ウリジン５′−３リン酸、シスチジン５′−
３リン酸、アヂノシン５′−３リン酸、ジヌクレオチド、及びそれらのアナログ
を投与することによる、涙組織からの涙の分泌を刺激する方法を開示している。
Jumblatt and Jumblatt（Exp. Eye Res., 67 : 341-346 (1998)）は、結膜杯細
胞による、高分子量の、ムチン様糖タンパク質の分泌に対するアデニン・アナロ
グの効果を証明する。
【０００８】 粘液（Ｍｕｃｕｓ）は、それが被覆する表面に水分を補充し、そして維持する
、粘性の、潤滑性材料である。粘液は、塩と水により、正常な働きのために上記
の水和及び潤滑特性を要求する表面上に能動的に分泌される（Forstner et al.,
Adv. Exp. Med. Biol. 144 : 199-224 (1982)）。粘液は、眼の表面の正常な働
きにおいて特に重要である。
【０００９】 杯細胞は、上皮組織中にゲル形成性ムチンを分泌することに責任を負う原発性
細胞型である。眼においては、例えば、角膜の機械的刺激が、おそらく神経伝達
物質の放出を介して、杯細胞のムチン分泌を引き起こす（Kessler, et al., Adv
. Exp. med. Biol. 350 : 393-8 (1994)）。Ｐ２Ｙ2 受容体アゴニスト、例えば
、ＡＴＰがムチン分泌を引き起こすこと、そして角膜の機械的刺激が局所的なＡ
ＴＰ放出の引き金を引くことが知られている（Jensen et al., poster presenta
tion at American Academy of Optometry annual meeting, December, 1999, Se
attle, WA ）。さらに、神経伝達物質、例えば、エピネフリン、フェニルエフリ
ン、セロトニン、ドーパミン、及び血管作用性小腸ペプチド（ｖａｓｏａｃｔｉ
ｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｏｌ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＶＩＰ））が、眼に局所的に適
用されたとき、ムチン分泌を引き起こす。
【００１０】 涙腺からの分泌は、その腺の分泌性腺房（ａｃｉｎａｒ）細胞を神経支配する
副交感及び交感遠心性神経の神経制御下にある。これらの神経は、副交感神経伝
達物質、アセチルコリンと血管作用性小腸ペプチドを含み、これらは、腺房細胞
内の細胞内カルシウム濃度を上昇させるムスカリン作動性受容体の活性化を介し
て、塩、水、及びタンパク質を刺激すると信じられている（Dartt, p.1-9, in L
acrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes, Ed. Sullivan, Plenum Pr
ess, New York, (1994)）。
【００１１】 従って、ムスカリン作動性アセチルコリン受容体アゴニストは、Ｓｊｏｇｒｅ
ｎ’ｓ症候群関連ドライ・アイと口内乾燥（ｄｒｙ ｍｏｕｔｈ）を標的とされ
てきた。ピロカルピン（Ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）、非選択的ムスカリン作動性
アゴニストは、商品名Ｓａｌａｇｅｎ（商標）の下、ドライ・アイと口内乾燥の
ために全身的に使用されている。ピロカルピンの局所的眼用配合品は、ドライ・
アイのためには有用でない。なぜなら、それは適応の：攣縮を引き起こすからで
ある。この縮瞳性（ｍｉｏｔｉｃ）の、神経運動効果は、その代わり、緑内症患
者における眼内圧の低下のために、有用である（Leino and Urtti, p.245-247,
in Ocular Therapeutics and Drug Delivery, A Multidisciplinary Approach,
Ed. I.K. Reddy, Technomic Publishing, Lancaster, PA (1996)）。
【００１２】 さまざまな組織中に存在する、ニコチン・アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ
ｓ）は、いくつかのサブユニットから作られたヘテロ受容体である。さまざまな
ｎＡＣｈＲサブタイプが存在し、そしてそれらは、カルシウム濃度の複雑な調節
、及び神経伝達物質（例えば、ドーパミン）放出の仲介を示す。
【００１３】 ニコチン・アゴニストは、局所的又は全身的に適用されるとき、多くの薬理学
的作用をもち、そして合成化合物が、アルツハイマー病、パーキンソン氏病、禁
煙、てんかん、神経保護、注意力欠如障害、及び痛みを含む多くの治療的症状に
対して標的化されている（Neuronal Nicotinic Receptors : Pharmacology and
Therapeutic Opportunities, Eds. Arneric and Brioni, Wiley-Liss, Inc. (19
99))。ニコチン・アゴニスト、例えば、ニコチンは、肺及び胃の粘膜表面に適用
されるとき、粘液の分泌を刺激し、そしておそらく粘液の分泌を増加させること
により、潰瘍性結腸炎に対する保護効果をもつと信じられている（Morris, et a
l., J. Clin Gastroenterol, 27 : S53-63 (1998), Finnie, et al., Clin Sci.
, 91 : 359-364 (1996), Zijlstra, et al., Gut, 35 : 247-251 (1994) ; Kaun
itz, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 265 : 948-954 (1993))。経皮ニコチ
ンが、潰瘍性結腸炎のための治療薬として臨床的に使用されてきた（Pullen, An
n. R. Coll. Surg-Engl. 78 : 85-91 (1996)）。
【００１４】 喫煙のニコチン関連効果は、広範囲にわたり研究されており、そして喫煙が慢
性気管支炎、及び粘液分泌過多を導くことはよく確立されている（Coles, et al
., Am. J. Pathology, 94 : 459-471 (1979) ; Wanner, et al., Am. J. Respir
. Crit. Care Med., 154 : 1868-1902, (1996)）。“局所的な（Ｔｏｐｉｃａｌ
）”タバコの煙は、気道杯細胞からの粘液分泌を引き起こし、そして全身的ニコ
チンは、増加された気管粘液分泌を引き起こす（Kuo, et al., Am. J. Physiol.
263 : L 161-167 (1992) ; Lang, et al. ; Klin. Wochenschr. 66 : 170-179
(1988) ; Hummer, et al., Klin. Wochenschr. 66 : 161-169 (1988), Richards
on, et al., Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 153 : 43-51 (1987)）。ニコチンの
上記分泌促進効果は、喫煙者の間の頻度の低い潰瘍性結腸炎との関連を除き、有
害であると広く考えられてきた。
【００１５】 ニコチン受容体の分野における最近の進歩は、特異的なニコチン受容体サブタ
イプのためのリガンドを作製し、それにより、ニコチンの不所望の副作用、例え
ば、神経運動効果と心臓血管効果を共に、低下させ又は取り除くことを可能にし
ている（Brioni et al., Behav. Neural. Biol. 59 : 57-62 (1993) ; Brioni,
et al., Adv. Pharmacol. 37 : 153-214 (1997))。治療的ニコチン・アゴニスト
の分野は、ニコチン・アゴニストの中枢神経系効果と、認識を刺激するそれらの
能力に広く集中している（米国特許第５，９２２，７２３号、及び同５，８６１
，４２３号）。ニコチンの緩やかな抗炎症効果は確立されており；喫煙者は、炎
症疾患、例えば、潰瘍性結腸炎、サルコイド−シス、ハト繁殖家疾患、農夫肺、
アレルギー、子宮内膜症、子宮筋腫及びアクネ、の低い発生率をもつことが示さ
れている（Arnie & Grioni Ch. 11, p.205）。ニコチンは、ＣＮＳ炎症に基づく
疾患に対するその効果についても調べられている（Brioni, et al., (1997), 前
掲）。
【００１６】 喫煙からのニコチンが眼の血液の流れを低下させること（Novack, Curr. Opin
. Ophtalmol., 5 : 110-4 (1994)）、及びニコチン・レセプターが網膜内に位置
すること（Wakakura, et al., Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 236 : 934-9, (
1998) ; Baldridge, J. Neurosci., 16 : 5060-72, (1996) ）が知られているが
、眼の表面の水和及び潤滑に対するニコチン・アゴニストの効果は、知られてい
ない。ニコチンは、感覚ニューロン仲介刺激応答に対する効果を評価するために
、眼及び口腔粘膜表面に添加されてきた（Carstens, et al., J. Neurophysiol.
, 80 : 465-92 (1998)）。
【００１７】 肺及び胃腸管内の分泌を刺激するニコチン・アゴニストの能力のために、本願
出願人は、ニコチン・アゴニストが眼の表面の水和と潤滑に影響を及ぼすことが
でき、そしてそれ故、弱化した水和及び潤滑をもつドライ・アイ疾患及び障害の
治療において有効であるかどうかを、調べることを動機付けられた。本願出願人
は、局所的又は全身的に与えられるとき、ニコチン・レセプター・アゴニストが
、眼の表面の水和及び潤滑特性を高め、そしてその炎症を低下させることにより
、ドライ・アイ疾患の治療的効果を提供することを発見した。本発明は、角膜外
傷の治療のための外科手術の間の、意識のある個体の洗浄又は灌注溶液として、
又は昏睡患者又は神経筋遮断又は眼瞼の損失により眼ばたきすることができない
者を維持するためにも、有用である。
【００１８】 本発明の要約 本発明は、眼の表面の水和及び潤滑を高める方法を提供する。本発明は、眼に
おける水和及び潤滑を高めるために有効な量で、ニコチン・アセチルコリン受容
体アゴニストを含む医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００１９】 本発明において使用される医薬組成物は、その医薬として許容される担体とと
もに、ニコチン受容体アゴニストを含む。ニコチン受容体アゴニストは、非限定
的に：ニコチン及びそのアナログ、トランス−メタニコチン及びそのアナログ、
エピバチジン（ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ）及びそのアナログ、ピリドール誘導体
、ピペリジン・アルカロイド、例えばロベリン（ｌｏｂｅｌｉｎｅ）及びそのア
ナログ、特定のパラ−アルキルチオフェノール誘導体、及びイミダクロプリッド
（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）及びそのアナログを含む。
【００２０】 本発明の化合物は、ニコチン受容体の強力なアゴニストであり、それ故、それ
らは、水和及び潤滑が弱められているところの疾患、例えば、ドライ・アイ疾患
、角膜損傷、及びＳｊｏｇｒｅｎ’ｓ症候群の治療において有用である。
【００２１】 本発明の詳細な説明 本発明は、ニコチン受容体アゴニストを用いたドライ・アイ疾患と角膜損傷の
治療方法を提供する。本法は、結膜杯細胞がムチンを分泌することを刺激するた
めに有効な量のニコチン受容体アゴニストを含む医薬組成物を、必要な患者に局
所的又は全身的に投与し、それにより眼における水和及び潤滑を高めることを含
む。ニコチン受容体アゴニストは、ニコチン・アセチルコリン受容体を刺激する
。これは、ドーパミン放出の刺激を通じて、神経刺激を介して直接的に又は間接
的に、分泌促進効果を導く。
【００２２】 本発明において有用な医薬組成物は、その医薬として許容される担体とともに
、ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニスト（式（Ｉ）〜（Ｘ））を含む。有
用な組成物は、ポリマー、例えばポリエチレングリコールに結合したニコチン受
容体アゴニストをも含み、このような組成物は全身的には吸収されない。さまざ
まなニコチン・コリン作動性受容体アゴニストが、Benwitz, et al., p 213-234
; Villemagne, et al., p.235-250 ; 及びHolladay, et al., p.253-270 in Ne
uronal Nicotinic Receptors, Eds. Arneric and Brioni, Wiley-Liss, Inc. (1
999) ; Vernier, et al., J. Med. Chem. 42 : 1684-1686 (1999)、及びLatli,
et al., J. Med. Chem. 42 : 2227-2234 (1999) 中に、記載されている。ニコチ
ン受容体アゴニストは、非限定的に：ニコチン及びそのアナログ、トランス−メ
タニコチン及びそのアナログ、エピバチジン及びそのアナログ、ピリドール誘導
体、ピペリジン、アルカロイド、例えば、ロベリン及びそのアナログ、及び特定
のパラ−アルチルチオフェノールを含む。
【００２３】 ニコチン及びそのアナログは、以下の一般式（Ｉ）〜（Ｘ）：
【００２４】
【化４】
【００２５】
【化５】
【００２６】
【化６】
【００２７】
【化７】
【００２８】 ｛式中、 ｎは、０〜３の整数であり； ｎ′は、１〜３の整数であり； Ｒ1 とＲ3 は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6
アルキニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ4 −Ｃ7 シクロアルケニル、Ｃ1 −
Ｃ6 アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はアミノであり；ここで、上記アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコ
キシの中の少なくとも１の水素は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボ
キシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スルホ
ン酸、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ1-4 アルキルアミノから成る
群から選ばれる成分により置換され、ここで、上記アルキル基は、場合により、
連結されて複素環を形成し；そして Ｒ2 とＲ4 は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6
アルキニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ4 −Ｃ7 シクロアルケニル、Ｃ1 −
Ｃ6 アルコキシ又はアミノであり；ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシの中の少なく
とも１の水素は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニ
トロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ1-4 アルキルアミノから成る群から選ばれる成
分により置換され、ここで、上記アルキル基は、場合により連結されて複素環を
形成し；場合により、式（II）中のＲ2 とＲ4 は、連結されて、５又は６−員環
を形成する。｝により表される。
【００２９】 本発明において有用な式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の立体化学は、左旋性（Ｓ）
−異性体、（Ｒ）−異性体、又はＲ／Ｓ異性体の混合物（ラセミ体）のいずれか
であることができる。
【００３０】 本発明において有用な式（Ｉ）のニコチン・アナログは、ニコチン、５−エチ
ニルニコチン、ノルニコチン、コチニン（ｃｏｔｉｎｉｎｅ）、ニコチリン（ｎ
ｉｃｏｔｙｒｉｎｅ）、ニコチン−Ｎ′−オキシド、アナバシン（ａｎａｂａｓ
ｉｎｅ）、アナタビン（ａｎａｔａｂｉｎｅ）、ミオスミン（ｍｙｏｓｍｉｎｅ
）、ベータ−ノルニコチリン（β−ｎｏｒｎｉｃｏｔｙｒｉｎｅ）、Ｎ′−メチ
ルアナバシン、Ｎ′−メチルアナタビン、Ｎ′−メチルミオスミン、及び２，３
′−ビピリジルを含む。好ましい化合物は、例えば、（−）−ニコチン、アナバ
シン、及び５−エチニルニコチンである。
【００３１】 好ましい式（II）の化合物は、（Ｎ−メチル基をもたない）トランス−メタニ
コチン、及び３−エトキシ−トランス−メタニコチンを含む。
【００３２】 好ましい式（III ）のエピバチジン・アナログは、エピバチジン及びその誘導
体であって、そのピリジン環上の塩素がＦ、Ｂｒ、Ｉ、Ｈ、又はメチルにより置
換されているものを含む。
【００３３】 好ましい式（IV）の化合物は、〔２−メチル−３−（２−（Ｓ）−ピロリジニ
ルメトキシ）ピリジン・ジヒドロクロリド〕、ＡＢＴ−０８９（ｎ＝２、Ｒ1 ＝
１−メチル、そしてＲ2 ＝Ｈ）；（２−アゼチジニル−メトキシ）−２−クロロ
ピリジン、ＡＢＴ−５９４（ｎ＝１、Ｒ1 ＝２−クロロ、そしてＲ2 ＝Ｈ）を含
む。
【００３４】 好ましい式（Ｖ）の化合物は、式中、Ｒ1 ＝メチル、トリフルオロメチル、又
はエチルであるチオアルキルフェノール誘導体を含む。好ましい化合物の一例は
、４−〔〔２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル〕チオ〕フェノール塩
酸（ＳＩＢ−１５５３Ａ）である。
【００３５】 好ましい式（VI）の化合物は、式中、Ｒ1 ＝ＣＨ3 （ロベリン）又はＲ1 ＝エ
チルであるロベリン・アナログである。
【００３６】 好ましい式（VII ）の化合物は、（Ｓ）−３−メチル−５−（１−メチル−２
−ピロリジニル）イソキサゾール塩酸、ＡＢＴ−４１８（ｎ＝２、Ｒ1 ＝３−メ
チル、及びＲ2 ＝ＣＨ3 ）；及びｎ＝２、Ｒ1 ＝エチニル、Ｒ2 ＝ＣＨ3 である
ものを含む。
【００３７】 好ましい式（VIII）の化合物は、Ｒ1 ＝２，４−ジメトキシ（ＤＭＸＢとして
知られるもの）；Ｒ1 ＝２，４−ジエトキシ；又はＲ1 ＝２，４−ジクロロでな
ものを含む。
【００３８】 好ましい式（IX）の化合物は、Ｒ1 ＝６−クロロ、Ｒ2 ＝Ｈ（ＤＢＯ−０８３
）；及びＲ1 ＝６−クロロ、及びＲ2 ＝メチルであるものを含む。
【００３９】 好ましい式（Ｘ）の化合物は、イミダクロプリッド（Ｒ1 ＝Ｃｌ、Ｒ2 ＝ＮＯ2 ）、デスニトロ−イミダクロプリッド（Ｒ1 ＝Ｃｌ、Ｒ2 ＝Ｈ）を含む。
【００４０】 式（Ｉ）−（Ｘ）のいくつかの化合物は、当業者に知られた方法により作られ
ることができ；いくつかの化合物は、例えば、Sigma Chemicol. Co. (St. Louis
, MO）から商業的に入手可能である。式（Ｉ）と（VIII）の化合物は、Kem et a
l（米国特許第５，７４１，８０２号）、及び McDonald et al（米国特許第５，
７２３，４７７号）により記載された知られた方法に従って製造されうる。式（
II）の化合物は、Caldwell et al（米国特許第５，８６１，４２３号）により記
載された知られた手順に従って製造されうる。式（III ）の化合物は、Bencheri
f et al（米国特許第５，９２２，７２３号）、Shen et al(米国特許第５，８１
７，６７９号）、及び Badio et al.（Eur. J. Pharmacol. 321 : 189-194 (199
7)）により記載された知られた手順に従って製造される。式（IV）の化合物は、
Nan-Horng et al(ＷＯ／９７４６５５４Ａ１）により記載された知られた手順に
従って製造されることができる。式（Ｖ）の化合物は、 Vernier et al., J. Me
d. Chem. 42 : 1684-6 (1999) により記載された知られた手順に従って製造され
うる。式（VI）の化合物は、Crooks et al（米国特許第５，８３０，９０４号）
により記載された知られた手順に従って製造されうる。式（VII ）の化合物は、
Garvey, et al. J. Med. Chem. 37 : 4455-63 (1994) により記載された知られ
た手順に従って製造されうる。式（Ｘ）の化合物は、Latli et al., J. Med. Ch
em. 42 : 2227-34 (1999) により記載された知られた手順に従って製造されうる
。
【００４１】 本発明の活性化合物は、それらの医薬として許容される塩、例えば、これらに
限定されるものではないが、酸塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、塩化物、リン酸
塩、硫酸塩、亜流酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、及びクエン酸塩の形態で存在するこ
ともできる。医薬として許容される塩は、その親化合物の所望の生物学的活性を
保持し、そして不所望の毒理学的効果を付与しない塩である。
【００４２】 本明細書中に開示する活性化合物は、（表在）局所的に又は全身的に投与され
うる。局所適用のためには、その活性化合物は、いずれかの好適な手段により患
者の眼に投与されるが、好ましくは、滴、スプレー又はジェルの形態にある活性
化合物の液体又はジェル懸濁液により投与される。あるいは、活性化合物は、リ
ポソームを介して眼に適用されうる。さらに、活性化合物は、ポンプ−カテーテ
ル・システムを介して、涙層中に注入されうる。本発明の他の態様は、連続的又
は選択的放出デバイス、例えば、膜、例えば、これに限定されないが、Ｏｃｕｓ
ｅｒｔ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Alza Corp., Palo Alto, CA ）中に使用されるも
のの内に閉じ込められた活性化合物を含む。さらなる態様として、上記活性化合
物は、眼の上に置かれるコンタクト・レンズ内に閉じ込められ、これに担持され
、又はこれに付着されることができる。本発明の他の態様は、眼の表面に適用さ
れることができる綿棒又はスポンジ中に閉じ込められた活性化合物を含む。本発
明の他の態様は、眼の表面に適用されることができる液体スプレー中に含有され
た上記活性化合物を含む。
【００４３】 上記活性化合物を含有する局所溶液は、眼科分野の当業者が慣用の基準を用い
て選択することができるような、生理学的に適合性の媒質を含有しうる。この媒
質は、これらに限定されるものではないが、生理食塩水溶液、水ポリエーテル、
例えば、ポリエチレン・グリコール、ポリビニル、例えば、ポリビニル・アルコ
ール及びポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、セルロース誘導体、例えば、メチルセ
ルロース及びヒドロキシプロピル・メチルセルロース、石油誘導体、例えば、鉱
物油及び白ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、動物脂肪、例えば
、ラノリン（ｌａｎｏｌｉｎ）、アクリル酸のポリマー、例えば、カルボキシポ
リメチレン・ゲル、植物脂肪、例えば、ピーナッツ油、及び多糖類、例えば、デ
キストラン、及びグリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、並
びに塩、例えば、塩化ナトリウム、及び塩化カリウムを含む、知られた眼科媒質
から選ばれることができる。
【００４４】 上記の局所的投与方法に加えて、本発明の活性化合物を眼に全身的に投与する
ために、さまざまな方法が使用されうる。用語「全身的（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ）」
とは、本明細書中に使用するとき、皮下注射；静脈、筋中、鼻内注射；輸注；吸
入、経皮投与、経口投与；及び術間滴注を含む。
【００４５】 １の全身的方法は、患者が吸入する、活性成分を含む吸入可能な粒子のエアロ
ゾル懸濁液を含む。上記活性化合物は、肺を介して血流中に吸収され、そしてそ
の後、医薬として有効な量で涙腺に接触するであろう。吸入可能な粒子は、吸入
の間に口及び喉頭を通過するために十分に小さな粒子サイズをもつ、液体又は固
体であることができ；一般に、約１〜１０ミクロンの、より好ましくは１〜５ミ
クロンのサイズの範囲にわたる粒子が吸入可能であると考えられている。
【００４６】 患者の眼に上記活性化合物を全身的に投与する他の方法は、液体配合品の眼滴
下薬（ｅｙｅ ｄｒｏｐｓ）又はアイ・ウェッシュ又は鼻滴下薬の形態にある液
体／液体懸濁液、又は患者が吸入する、吸入可能な粒子の鼻内スプレーを投与す
ることを含むであろう。鼻内スプレー又は鼻又は眼滴下薬を作り出すための上記
活性成分の液体医薬組成物は、当業者に知られた技術により、上記活性成分を、
好適な媒質、例えば、無菌発熱原不含水又は滅菌生理食塩水と、併合することに
より、製造されうる。
【００４７】 上記活性化合物は、経皮パッチ又はパッドを用いて皮膚による吸収を通して眼
に全身的に投与されることもできる。好適な経皮システムは：薬剤貯蔵庫及び速
度制御膜をもつ、Ｎｉｃｏｄｅｒｍ；接着剤の層の間の綿ガーゼ・パッド中に分
散されたニコチン溶液をもつ、Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ；及びニコチン・ゲル・マ
トリックスをもつＮｉｃｏｎｉｌを含む。（Matsushima et al., J. Pharm. Sci
., 84 : 365-369 (1995)）。上記活性化合物は、皮膚を通して血流中に吸収され
る。上記活性化合物の血漿濃度は、異なる濃度の活性化合物を含有するパッチを
使用することにより制御されることができる。
【００４８】 上記活性化合物の全身的投与の他の方法は、経口投与であって、式（Ｉ）〜（
Ｘ）の化合物を含む医薬組成物が、錠剤、薬用ドロップ（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）、
水性又は油性懸濁液、粘性ゲル、キュアブル・ガム、分散性粉末又は粒状物、エ
マルジョン、ハード又はソフト・カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤の形
態にあるものを含む。錠剤は、錠剤の製造のために好適である、ニコチンの医薬
として許容される賦形剤と混合されて上記活性成分を含有する。上記賦形剤は、
例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース
、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えば、コーン
・スターチ、又はアルギン酸；結着剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアカシ
ア；及び滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクで
あることができる。これらの錠剤は、被覆されなくてもよく又はそれらは、胃腸
管内での崩壊及び吸収を遅らせ、そしてそれにより長い期間にわたる持続作用を
提供するために、知られた技術により被覆されることができる。例えば、遅延材
料、例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用
されうる。経口使用のための配合品は、ハード・ゼラチン・カプセルであって、
その中で上記活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム又はカオリンと混合されているものとして、又はソフト・ゼラチン・カ
プセルであって、その中で上記活性成分が水又は油媒質、例えば、ピーナッツ油
、液体パラフィン又はオリーブ油と混合されているものとして提供されることも
できる。経口使用のための配合品は、上記活性成分がかんでいる間にゆっくりと
放出されるように、ガムの中に上記活性成分を埋め込むことにより、チュアブル
・ガムとして提供されることもできる。
【００４９】 患者の眼に上記活性化合物を全身的に投与する他の手段は、上記化合物の治療
的有効量が全身的吸収及び循環を介してその眼に到達するような、上記活性化合
物の坐剤形態を含むであろう。
【００５０】 上記活性化合物の全身的投与のさらなる手段は、治療的有効量の上記活性化合
物のジェル（ゲルｇｅｌ）、クリーム、又は液体懸濁液の形態の、直接的術中滴
注を含む。
【００５１】 全身的投与、例えば、注射及び輸注のためには、医薬配合品は、無菌媒質中で
調製される。上記活性成分は、使用する媒質及び濃度に依存して、その媒質中に
懸濁されるか又は溶解されることができる。アジュバント、例えば、局所麻酔薬
、保存料、及び緩衝液化剤も、その媒質中に溶解されうる。無菌注射製剤は、非
毒性の許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液であることができ
る。使用されることができる許容される媒質及び溶媒の中には、滅菌水、生理食
塩水溶液、又はＲｉｎｇｅｒ’ｓ溶液である。
【００５２】 経口使用のためには、水性懸濁液が、分散又は水和剤、懸濁剤、１以上の保存
料、その他の賦形剤とともに、分散性粉末又は顆粒に水を添加することにより調
製される。懸濁剤は、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、及びアルギン酸ナトリウムを含む。分散又は水和剤は、天然のホ
スファチド、アリレン・オキシドと脂肪酸との縮合産物、酸化エチレンと長鎖脂
肪アルコールとの縮合産物、酸化エチレンと、脂肪酸とエキシトールからの部分
エステルとの縮合産物、及び酸化エチレンと、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘
導された部分エステルとの縮合産物を含む。保存料は、例えば、エチル、及びｎ
−プロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートを含む。他の賦形剤は、甘味料（例え
ば、スクロース、サッカリン）、芳香剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）
、及び着色料を含む。当業者は、上記の一般的な説明に包含される、多くの特定
の賦形剤、及び水和（湿潤剤）を認識するであろう。
【００５３】 直腸投与のためには、坐剤の形態にある上記組成物は、上記活性成分を、常温
で固体であるが直腸の温度では液体であり、そしてそれ故、直腸内で溶けて上記
化合物を放出するであろう好適な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され
うる。このような賦形剤は、ココア・バター、及びポリエチレン・グリコールを
含む。
【００５４】 いずれかの手段によりデリバリーされた活性化合物の血漿濃度は、化合物に従
って変化しうるが、一般に、０．１〜１００ng／mL；好ましくは、０．５〜５０
ng／mL；そしてより好ましくは、５〜２５ng／mLである。表在局所又は局所投与
量は、デリバリーの部位に基づき変化するが、一般に、０．００１〜１０mg；好
ましくは、０．０１〜５mg；そしてより好ましくは、０．０５〜０．５mgである
。
【００５５】 本発明を、以下の処置例によりさらに説明するが、そこに記載された特定の手
順に、本発明の範囲又は本質を、限定すると解釈してはならない。本発明に従う
インビボにおける実施例は、ドライ・アイ疾患をもつウサギ（ｒａｂｂｉｔｓ）
において行われている。このドライ・アイ障害は、主要な涙腺から涙層まで液体
を運ぶ管を外科手段により閉じ、そしてまばたき（ｎｉｃｔｉｔａｎｓ）及びハ
ーダー（ｈａｒｄｅｒｉａｎ）腺を外科手段により除去することにより、創出さ
れる。当業者は、上述のウサギ・モデルにおいて行われた眼科テストの結果が、
ドライ・アイ疾患に罹ったヒトと密接に相関し、そしてそれ故、その結果が、ヒ
トにおける治療効果の正確な予測を提供するということを、理解する。
【００５６】 実施例 実施例１．ドライ・アイ疾患をもつウサギ・モデルにおける局所的ニコチン・ アゴニストの効果 ドライ・アイを、その涙腺を外科手段により除去し、そしてドライ・アイの徴
候及び症状を少なくとも４週間顕出させることにより、ウサギにおいて作り出し
た（Gilbard, CLAO J., 22 : 141-145 (1996)）。Ｓｃｈｉｒｍｅｒテスト、及
び眼の表面染色によりドライ・アイの兆候を確認した後、０．０１、０．１、及
び１．０％の濃度における（中性の、緩衝液化された酒石酸塩としての）トラン
ス−メタニコチンを、４週間にわたり、毎日、１日当り５回まで、眼の表面に、
５０マイクロリッターの滴下薬として、滴注する。ドライ・アイの兆候を、４週
間にわたり、１週間に１回、モニターし、そしてＳｃｈｉｒｍｅｒ等級における
増加、及び／又は眼の表面染色の量における減少が、ドライ・アイ疾患の治療に
おけるニコチン・アゴニストの効果を指標する。
【００５７】 実施例２．ニコチン・アゴニストによる全身的乾燥の治療 眼の乾燥（ｄｒｙｎｅｓｓ）の兆候及び症状をもつＳｊｏｇｒｅｎ’ｓ症候群
患者を、そのアゴニストの血漿レベルが５〜２５ng／mLになるように、式（Ｉ）
−（Ｘ）の化合物の経口又は経皮投薬形態で処置する。投与量レベルを、１日当
り１〜３回の経口投薬、又は２４〜６０時間にわたり１〜３パッチの経皮投薬に
より、日用基準で維持する。２〜８週間の投薬の後、全身的乾燥の兆候及び症状
は、ニコチン・アゴニストにより、軽減される。
【００５８】 実施例３．粘膜杯細胞からのムチン放出の刺激 以下に述べるものが、圧痕細胞学（ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｙｔｏｌｏｇｙ
）を用いた粘膜からのムチン分泌に対するインビボにおけるニコチン受容体アゴ
ニストの効果の計測方法の１例である。圧痕細胞学は、ムチン含有杯細胞を染色
し、そして同定するために使用される技術である（Rolando, M., et al., Adv.
Exp. Med. Bio. 350 : 249 (1994)）。
【００５９】 式（Ｉ）−（Ｘ）の化合物又は生理食塩水溶液を、粘膜表面に適用し、そして
圧痕細胞学を、溶液の適用から、５、１５、３０、及び５０分後に行う。試料を
過ヨウ素酸とＳｃｈｉｆｆ’ｓ試薬（ＡＢ−ＰＡＳ）で染色し、そしてＰＡＳ染
色領域を、コンピュータ・ソフトウェア（Ｗｉｎｒｏｏｆ又はＢｉｏ Ｑｕａｎ
ｔ）により分析する。生理食塩水対照に比較したＡＢ−ＰＡＳ染色面積における
減少は、上記化合物が、粘膜の杯細胞からのムチン分泌を刺激していることを示
す。
【００６０】 実施例４．アルビノ・ウサギにおけるニコチン受容体アゴニストの涙分泌効果 １０匹のアルビノ・ウサギの２群を、生理食塩水（媒質対照）又は０．１mMト
ランス・メタニコチン・フマレート（Tocris Cookson Inc, Ballwin, MO）のい
ずれか５０mlを、その右眼に、（ピペットによる眼の表面上への滴注を介して）
処置した。トランス・メタニコチン・フマレートは、等張性、水性ＮａＣｌ溶液
として配合された各動物の対側の眼は、非処理対照として役立った。滴注後、Ｓ
ｃｈｉｒｍｅｒテストを介して、１０分目、３０分目、１時間目、２時間目、及
び３時間目に計測した。投与後の各時点における涙分泌の結果を、処置前３時間
にわたり計測した。ベースライン（投薬前）計測値に対して比較した。データを
、上記ベースライン等級の相対パーセンテージ変化に換算して、投与後各時点に
おけるＳｈｉｒｍｅｒ等級を表すことにより、分析した。投与後の結果を、ベー
スライン値と、及び非処理対照眼と比較した。これらの結果は、トランス・メタ
ニコチン・フマレートが、１０分目においてベースラインを上廻って２７０％ま
で涙分泌を増加させ、そして１２０分間にわたりベースラインを上廻って増加し
続けたことを示している（下表参照）。生理食塩水（媒質）対照眼は、分泌にお
ける有意な増加を示さず、そして非処理対照眼も同様であった。さらに、眼の耐
性計測を、上記アゴニストの潜在的な毒性又は刺激性効果を評価するために、修
正Ｄｒａｉｚｅ等級を用いて、行った。トランス・メタニコチンは、ウサギの眼
に対して非刺激性であることが判明し、そしてそれ故、その分泌促進効果は、刺
激の結果ではないと考えられる。
【００６１】
【表１】
【００６２】 本願発明、並びにそれを製造使用するやり方及び方法を、当業者がそれを製造
・使用することができるように、十分に、明確に、簡潔に、そして正確に、記載
した。上記は、本発明の好ましい態様を記載し、そして特許請求の範囲に記載す
る本発明の本質又は範囲から逸脱せずに、修正しうると理解される。本発明の主
題を特定し、そして個別に請求するために、本明細書の頭の請求項が本明細書を
結論する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/12 Ａ６１Ｋ 9/12 ４Ｃ０８６ 9/127 9/127 9/14 9/14 9/70 ４０１ 9/70 ４０１ 31/40 31/40 31/407 31/407 31/42 31/42 31/4406 31/4406 31/444 31/444 31/4545 31/4545 31/465 31/465 31/4995 31/4995 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 413/04 413/04 487/04 １３７ 487/04 １３７ 487/18 487/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ピーターソン，ウォード エム． アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27703，ダラム，エディンボロー ドライ ブ 332 (72)発明者 カウレン，マシュー アメリカ合衆国，ノースカロライナ 27707，チャペル ヒル，クラーク レイ ク ロード 208 Ｆターム(参考） 4C050 AA03 AA07 BB04 CC04 CC08 DD03 EE01 EE02 FF10 GG01 HH04 4C055 AA01 BA01 CA02 CA27 CB15 4C063 AA01 BB02 BB03 BB07 CC12 CC51 DD03 DD10 DD11 DD12 EE01 4C076 AA01 AA06 AA09 AA12 AA16 AA19 AA24 AA29 AA72 BB01 BB11 BB24 BB25 CC11 4C084 AA16 MA13 MA17 MA23 MA24 MA27 MA28 MA31 MA32 MA43 MA52 MA59 MA63 MA66 NA14 ZA332 ZA422 ZC412 4C086 AA01 AA02 BC17 BC20 BC67 CB03 CB11 GA07 GA08 GA09 MA01 MA04 MA05 MA13 MA17 MA23 MA24 MA27 MA28 MA31 MA32 MA43 MA52 MA59 MA63 MA66 NA14 ZA33 ZA42 ZC41

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 医薬として有効な担体中の治療的有効量のニコチン・アセチ
    ルコリン受容体アゴニスト（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ
    ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔ）を、ドライ・アイ（ｄｒｙ ｅｙｅ）疾
    患の治療の必要な患者に投与することを含む、上記疾患の治療方法。
  2. 【請求項２】 結膜杯状細胞（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｇｏｂｌｅｔ
    ｃｅｌｌｓ）を刺激してムチン（ｍｕｃｉｎｓ）を分泌させるために有効な量の
    ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストを患者に投与するステップを含む、
    眼の表面の水和（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）及び潤滑（ｌｗｂｒｉｃａｔｉｏｎ）を
    高める方法。
  3. 【請求項３】 前記ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストが、以下の
    式（Ｉ）〜（Ｘ）： 【化１】 【化２】 【化３】 ｛式中、Ｒ1 とＲ3 は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2
    −Ｃ6 アルキニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ4 −Ｃ7 シクロアルケニル、
    Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はアミノであり；ここで、上記アルキ
    ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ1 −Ｃ6
    アルコキシの中の少なくとも１の水素は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、
    カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、
    スルホン酸、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ1-4 アルキルアミノか
    ら成る群から選ばれる成分により置換され、ここで、上記アルキル基は、場合に
    より、連結されて複素環を形成し；そして Ｒ2 とＲ4 は、Ｈ、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル、Ｃ2 −Ｃ6 アルケニル、Ｃ2 −Ｃ6
    アルキニル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、Ｃ4 −Ｃ7 シクロアルケニル、Ｃ1 −
    Ｃ6 アルコキシ又はアミノであり；ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシの中の少なく
    とも１の水素は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニ
    トロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スルホン酸、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ、及びジ−Ｃ1-4 アルキルアミノから成る群から選ばれる成
    分により置換され、ここで、上記アルキル基は、場合により連結されて複素環を
    形成し；場合により、式（II）中のＲ2 とＲ4 は、連結されて、５又は６−員環
    を形成する。｝により表される化合物から成る群から選ばれる、請求項１又は２
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストが：ニコチ
    ン及びそのアナログ；トランス−メタニコチン及びそのアナログ；ピリドール誘
    導体；ピペリジン・アルカロイド；パラ−アルキルチオフェノール誘導体から成
    る群から選ばれる、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記投与が、前記ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニス
    トの局所投与である、請求項１，２，３、又は４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記局所投与が、液滴、液体ウェッシュ（ｌｉｑｕｉｄ ｗ
    ａｓｈｅｓ）、ジェル（ｇｅｌｓ）、軟膏、スプレー、及びリポソームから成る
    群から選ばれる、担体媒体を介して行われる、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記局所投与が、ポンプ−カテーテル・システム、連続又は
    選択的放出デバイス・及びコンタクト・レンズから成る群から選ばれるテバイス
    を介して、前記化合物を前記眼の表面に注入することを含む、請求項５に記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 前記ニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストの前記投与
    が、前記患者への前記化合物の全身投与である、請求項１，２，３又は４に記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 前記全身的投与が、鼻滴又は鼻スプレーとしての投与のため
    の液体又は液体懸濁液；経口又は鼻咽頭気道への投与のための噴霧された液体；
    経口形態；注射形態；坐剤形態；ジェル、クリーム、粉末、フォーム、結晶、リ
    ポソーム、スプレー、又は術間滴注のための液体懸濁形態；及び経皮パッチ又は
    経皮パッドから成る群から選ばれる形態での、前記患者への前記化合物の投与で
    あり；ここで、前記化合物の治療的有効量が、全身的吸収及び循環を介して前記
    患者の涙組織に接触する、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 請求項３に記載の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物から成る群か
    ら選ばれるニコチン・アセチルコリン受容体アゴニストの治療的有効量を含む医
    薬配合品を、角膜損傷を治療する必要のある患者に投与することを含む上記角膜
    損傷の治療方法。
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