BR122022025737B1 - Método para tratar condições oculares - Google Patents

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acetylcholine receptor
receptor agonist
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Ackermann Douglas Michael, Jr.
Loudin James
Mandell Kenneth J.
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Oyster Point Pharma, Inc
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Abstract

no presente documento são descritos métodos e formulações farmacêuticas para tratar condições oculares.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US n° 62/066.280, depositado em 20 de Outubro de 2014, e do Pedido Provisório US n° 62/100.844, depositado em 7 de Janeiro de 2015, ambos incorporados neste documento por referência na sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] A Síndrome do Olho Seco (SOS) é uma condição que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Aproximadamente 40 milhões de pessoas na América do Norte têm alguma forma de olho seco e muitos milhões mais sofrem em todo o mundo. A SOS resulta da ruptura da película lacrimal natural na superfície do olho e pode resultar em desconforto ocular, distúrbio visual e uma redução na qualidade de vida relacionada à visão. Os doentes com casos graves de SOS estão em risco de graves deficiências de saúde ocular, tais como ulceração da córnea, e podem experimentar uma deficiência de qualidade de vida comparável à da angina moderada-grave.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] É fornecido neste documento, em algumas modalidades, um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue- cérebro em uma concentração farmaceuticamente relevante. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0004] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira = sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0005] É fornecido neste documento, em algumas modalidades, um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico. Em algumas modalidades, é um método para tratamento de olho seco que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0006] É fornecido neste documento, em algumas modalidades, é um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para tratar o olho seco, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0007] É fornecido neste documento, em algumas modalidades, um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue- cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0008] É fornecido ainda neste documento, em algumas modalidades, um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0009] É fornecido ainda neste documento, em algumas modalidades, um método para melhorar o desconforto ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para melhorar a saúde da superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para melhorar a saúde da superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para melhorar a saúde da superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para melhorar a saúde da superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0010] É fornecido ainda neste documento, em algumas modalidades, um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0011] É fornecido ainda neste documento, em algumas modalidades, um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0012] É fornecido ainda neste documento, em algumas modalidades, um método para aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados. Em algumas modalidades, a proteína lacrimal é o fator de crescimento epitelial, lactoferrina, lacritina, prolactina, adrenocorticotrópica, leucina encefalina, ALS2CL, ARHGEF19, KIAA1109, PLXNA1, POLG, WIPI1, ZMIZ2 ou outras proteínas do proteoma lacrimal.
[0013] É fornecido neste documento, em algumas modalidades, é um método para aumentar a depuração lacrimal, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para incrementar a depuração lacrimal, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira = sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, é um método para incrementar a depuração das lágrimas, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados.
[0014] Em uma outra modalidade de qualquer uma das modalidades da acima mencionadas, o método mais compreende a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado insensível. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas, o método compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor nicotínico de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades, a uma ou mais substâncias são selecionadas a partir de proteína quinase C (PKC) ou fatores que regula positivamente ou modula positivamente PKC, cAMP-proteína quinase dependente (PKA) ou fatores que regulam positivamente ou modulam positivamente PKA, e inibidores da calcineurina. Em algumas modalidades, o inibidor de calcineurina é selecionado de ciclosporina, pimecrolimo e tacrolimo.
[0015] Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I-A85380.
[0016] Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033, cada um dos quais é incorporado neste documento por referência.
[0017] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas, pelo menos 1 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima, pelo menos 5 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas, pelo menos 10 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas, pelo menos 25 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas, pelo menos 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas, pelo menos 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas, pelo menos 250 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas, pelo menos 500 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal.
[0018] Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas, o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado pelo menos uma vez ao dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos duas vezes por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima, o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado pelo menos dois dias.
[0019] Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é administrado conforme necessário. Noutra modalidade das modalidades acima mencionadas, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é administrado conforme necessário em resposta aos sintomas. Em outra modalidade das modalidades acima mencionadas, o momento ou frequência de administração do agonista do receptor nicotínico de acetilcolina é concebido ou ajustado para prevenir a dessensibilização dos receptores nicotínicos de acetilcolina.
[0020] Em outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Em outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, pulverizador, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, bastão medicamentoso, pipeta ou jato de líquido.
[0021] Em outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima, o nervo trigêmeo é ativado. Em uma outra modalidade, nervo etmoidal anterior é ativado.
[0022] Em uma outra modalidade de qualquer uma das modalidades da acima mencionadas, o reflexo nasolacrimal é ativado.
[0023] É ainda fornecida neste documento, em algumas modalidades, uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que inclui um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para evitar dessensibilização e em uma quantidade de dosagem que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que inclui um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para evitar dessensibilização e em uma quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que inclui um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para evitar dessensibilização e em uma quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende ainda uma ou mais substâncias selecionadas a partir de proteína quinase C (PKC) ou fatores que regula positivamente ou modula positivamente PKC, cAMP-proteína quinase dependente (PKA) ou fatores que regulam positivamente ou modulam positivamente PKA, e inibidores da calcineurina. Em algumas modalidades, o inibidor de calcineurina é selecionado de ciclosporina, pimecrolimo e tacrolimo. Em algumas modalidades, agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebanicina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT- 202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I-A85380. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033. Em algumas modalidades o agonista de receptor nicotínico de acetilcolina se liga seletivamente a pelo menos um dentre os subtipos de receptor nicotínico de acetilcolina periférico selecionado a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 1 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende cerca de 10 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 1 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 5 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 10 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 25 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 50 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 250 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em algumas formas de realização, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 500 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica compreende entre 5 microgramas e 1 grama do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada pelo menos uma vez por dia. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada pelo menos duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrado durante pelo menos dois dias. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrado na cavidade nasal por uma seringa, um conta-gotas, um nebulizador de garrafa, uma bomba de atomização, um inalador, um dispositivo de pulverização de pó, um vaporizador, um emplastro, um bastão medicamentoso, uma pipeta ou um jato de líquido.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0024] Figura 1 mostra a produção de lágrimas em pacientes que receberam OC-01 em comparação com a base de referência e placebo.
[0025] A Figura 2 ilustra os sintomas relatados pelo doente de olho seco em doentes que receberam OC-01 versus placebo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0026] A etiologia do SOS é cada vez mais bem compreendida. SOS é de natureza progressiva e resulta fundamentalmente de uma insuficiente cobertura lacrimal na superfície do olho. Esta fraca cobertura de lágrimas impede a troca de gases saudáveis e transporte de nutrientes para a superfície ocular, promove a dessecação celular e cria uma fraca superfície refrativa para a visão. A fraca cobertura de lágrima resulta tipicamente de: 1) insuficiente produção de lágrima aquosa das glândulas lacrimais (por exemplo, secundária à deficiência hormonal pós-menopáusica, doença autoimune, cirurgia LASIK, etc.) e/ou 2) evaporação excessiva de lágrima aquosa resultante de disfunção das glândulas meibomianas. Baixo volume de lágrimas causa um ambiente hiperosmolar que induz um estado de inflamação da superfície ocular. Esta resposta inflamatória induz a apoptose das células superficiais, o que, por sua vez, impede a distribuição adequada da película lacrimal sobre a superfície ocular de modo que qualquer volume de lágrimas torna- se menos eficaz. Isto inicia um ciclo vicioso que pode resultar em mais inflamação, causando mais danos às superfícies das células, etc. Adicionalmente, o circuito de controle neural, que controla a ativação do reflexo de lágrimas é interrompido porque os neurônios sensoriais na superfície do olho estão danificados. Como resultado, menos lágrimas são secretadas e um segundo ciclo vicioso se desenvolve que resulta na progressão da doença (menos lágrimas causa perda de células nervosas, o que resulta em menos lágrimas, etc.).
[0027] Existe um amplo espectro de tratamentos para SOS, no entanto nenhum fornece eficácia substancial para o tratamento da condição. As opções de tratamento incluem: substitutos de lágrimas artificiais, unguentos, géis, compressas quentes, modificação ambiental, ciclosporina tópica, suplementos de ácidos graxos ômega-3, tampões punctóricos e óculos de câmara de umidade. Os doentes com doença grave podem ainda ser tratados com cauterização puntal, agonistas colinérgicos sistêmicos, agentes anti-inflamatórios sistêmicos, agentes mucolíticos, lágrimas de soro autólogas, lentes de contato escleróticas PROS e tarsorrafia. Apesar destas opções de tratamento, SOS continua a ser considerada uma das doenças mais mal tratadas em oftalmologia. Em conformidade, seria desejável ter um tratamento mais eficaz para o olho seco.
[0028] Receptores nicotínicos de acetilcolina são receptores colinérgicos encontrados no sistema nervoso central (SNC), nos sistemas nervoso periférico (SNP) e nos músculos esqueléticos. Estes receptores são canais de íons ligados por ligantes com locais de ligação para acetilcolina e outras moléculas. Quando um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico liga-se ao receptor, ele estabiliza o estado aberto do canal iônico permitindo o influxo de cátions, tais como íons de potássio, cálcio e sódio.
[0029] Agindo sobre o sistema nervoso central, os agonistas dos receptores de acetilcolina nicotínicos estão ganhando atenção como candidatos a fármacos para múltiplas doenças, tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, esquizofrenia, distúrbio de hiperatividade com défice de atenção (ADHD) e o vício em nicotina. Contudo, a exposição sistêmica a estes agentes do sistema nervoso central tem sido associada com uma variedade de efeitos colaterais psicoativos, incluindo ansiedade, depressão e irritabilidade.
[0030] São descritos neste documento métodos de tratamento de condições oculares e/ou melhoria da saúde da superfície ocular que compreendem a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dela necessite, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico periférico de acetilcolina. Em algumas modalidades, o agonista nicotínico do receptor de acetilcolina liga-se ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico e não atravessa a barreira hematoencefálica numa concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico liga-se ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico e não atravessa a barreira hematoencefálica numa concentração farmacologicamente relevante e é administrado numa quantidade que não é biodisponível sistemicamente. Em algumas modalidades, o agonista nicotínico do receptor de acetilcolina liga-se ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico e não atravessa a barreira hematoencefálica numa concentração farmacologicamente relevante e é administrado numa quantidade que não resulta em efeitos secundários psicoativos indesejáveis. Em algumas modalidades, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico liga-se ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico e não atravessa a barreira hematoencefálica numa concentração farmacologicamente relevante e é administrado numa quantidade que não resulta em efeitos secundários sistêmicos indesejáveis.
[0031] Exposição prolongada ou repetida a um estímulo geralmente resulta em diminuição da resposta desse receptor em direção a um estímulo, denominado dessensibilização. Foi relatado que, após exposição prolongada ao receptor de acetilcolina nicotínico a um agonista, o próprio agonista provoca uma alteração conformacional induzida pelo agonista no receptor, resultando na dessensibilização do receptor.
[0032] São descritos neste documento métodos de tratamento de condições oculares e/ou melhoria da saúde da superfície ocular que compreendem a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dela necessite, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Também descritos neste documento são métodos de tratamento de condições oculares e/ou melhoria da saúde da superfície ocular que compreendem a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dela necessite, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor de acetilcolina nicotínico no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades, uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado são selecionadas a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina.
[0033] São ainda descritas neste documento formulações farmacêuticas para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende, um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico formulado para prevenir a dessensibilização. São também descritas neste documento formulações farmacêuticas para administração local na cavidade nasal de um indivíduo, compreendendo ainda uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor de acetilcolina nicotínico do estado dessensibilizado. São também descritas neste documento formulações farmacêuticas para administração local na cavidade nasal de um indivíduo, que compreendem ainda uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor nicotínico de acetilcolina no estado dessensibilizado ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. São também descritas neste documento formulações farmacêuticas para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreendem uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado, em que uma ou mais substâncias são selecionadas da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendentes de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendentes de PKA e inibidores de calcineurina. São também descritas neste documento formulações farmacêuticas para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreendem ainda uma ou mais substâncias que impedem ou reduzem a entrada do receptor de acetilcolina nicotínico no estado de dessensibilização ou facilitam a recuperação do receptor de acetilcolina nicotínico do estado dessensibilizado, em que a uma ou mais substâncias são selecionadas a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam ou modulam a PKC, a proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores que regulam ou modulam a PKA e os inibidores de calcineurina.
Aumento da produção de lágrimas
[0034] É fornecido neste documento, em algumas modalidades, um método de aumentar a produção de lágrimas em um sujeito. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmaceuticamente relevante. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira = sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa3beta4. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa4beta2. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa7. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista que se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a produção de lágrima que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas, que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas, que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor nicotínico de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado.
[0035] Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas, que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionado a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada dos receptores nicotínicos de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionados de proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende ainda a administração local da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende ainda a administração local de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende ainda a administração local de um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende ainda a administração local de um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado a partir de ciclosporina, pimecrolimo e tacrolimo. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende ainda a administração local de ciclosporina. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende ainda a administração local de pimecrolimo. Em algumas modalidades é um método para aumentar a produção de lágrimas que compreende ainda a administração local de tacrolimo.
[0036] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I- A85380. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é a nicotina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima para aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é citisina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é epibatidina. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é a nicotina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é tebaniclina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é DBO-83.Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é CC4. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é ABT-418. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-366833.Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT- 202.Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é ABT-894. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é SIB-1663. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é GTS-21. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é PHA- 543613. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é PNU-282987. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é LY-2087101. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é A85380. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é 5-I-A85380.
[0037] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[0038] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 1 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 5 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 10 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 25 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 250 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 500 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, pelo menos 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 1 micrograma e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 5 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 5 microgramas e 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 5 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 10 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 25 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 5 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 100 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 100 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 150 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a produção de lágrimas, entre 150 microgramas e 600 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal.
[0039] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado uma vez por dia. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado, pelo menos, uma vez por dia. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado duas vezes por dia. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado, pelo menos, duas vezes por dia. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado três vezes por dia. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado, pelo menos, três vezes por dia. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por um dia. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por, pelo menos, dois dias. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por, pelo menos, três dias. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por, pelo menos, quatro dias. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por, pelo menos, cinco dias. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por, pelo menos, sete dias. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por, pelo menos, dez dias. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por, pelo menos, catorze dias. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por, pelo menos, vinte e um dias. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado por, pelo menos, trinta dias.
[0040] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas para aumentar a produção de lágrimas o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é administrado em narinas alternadas.
[0041] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima para aumentar a produção de lágrimas , o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima para aumentar a produção de lágrimas , o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma suspensão. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima para aumentar a produção de lágrimas , o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um aerossol. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um gel. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um unguento. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um creme. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pasta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma loção. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um bálsamo.
[0042] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta- gotas, nebulizador de garrafa, pulverizador, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, bastão medicamentoso, pipeta ou jato de líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma seringa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um conta gotas. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um nebulizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um pulverizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um inalador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um dispositivo pulverizador de pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um vaporizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um emplastro. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um bastão medicamentoso. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma pipeta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a produção de lágrimas, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um jato de líquido.
[0043] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumento da produção de lágrima, o nervo trigêmeo é ativado. Numa modalidade adicional de aumento da produção de lágrima, o nervo etmoidal anterior é ativado. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumento da produção de lágrima, o reflexo nasolacrimal é ativado. Tratamento do olho seco
[0044] É fornecido neste documento, em algumas modalidades, um método de tratamento do olho seco em um sujeito. Em algumas modalidades, é um método para tratamento de olho seco que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para tratamento de olho seco que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue- cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa3beta4. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa4beta2. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa7. Em algumas modalidades, é um método de tratamento de olho seco que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método de tratamento de olho seco que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método de tratamento de olho seco que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada dos receptores nicotínicos de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionado a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada dos receptores nicotínicos de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionados de proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA e inibidores de calcineurina . Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado a partir de ciclosporina, pimecrolimo e tacrolimo. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de ciclosporina. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de pimecrolimo. Em algumas modalidades é um método de tratamento de olho seco que compreende ainda a administração local de tacrolimo.
[0045] Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I-A85380. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é nicotina. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é cistina. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é epibatidina. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista do receptor nicotínico da acetilcolina é vareniclina. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é a tebaniclina. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é DBO-83. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é CC4. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-418. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-366833. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-202. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-894. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é SIB-1663. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é GTS-21. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é PHA-543613. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é PNU-282987. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é LY-2087101. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é A85380. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é 5-I-A85380.
[0046] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento do olho seco, ao agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[0047] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 1 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 5 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 10 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 25 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 250 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 500 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, pelo menos 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 1 micrograma e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 5 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 5 microgramas e 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 5 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 10 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 25 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 50 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 100 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 100 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 150 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, entre 150 microgramas e 600 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal.
[0048] Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado uma vez ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos uma vez ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado duas vezes ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos duas vezes ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado umas três vezes ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos três vezes ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por um dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos dois dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos três dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos quatro dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos cinco dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos sete dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos dez dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos quatorze dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos vinte e um dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para o tratamento de olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos trinta dias.
[0049] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de tratamento do olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado em narinas alternadas.
[0050] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de tratamento do olho seco, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma suspensão. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um aerossol. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um gel. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um unguento. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um creme. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pasta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma loção. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um bálsamo.
[0051] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, pulverizador, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, vareta medicamentosa, pipeta ou jato de líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma seringa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um conta- gotas. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um nebulizador de garrafa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um pulverizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um inalador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um dispositivo pulverizador de pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um vaporizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um adesivo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma vareta medicamentosa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma pipeta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um jato de líquido.
[0052] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o nervo trigêmeo é ativado. Numa modalidade a mais do tratamento de olho seco, o nervo etmoidal anterior é ativado. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de tratamento de olho seco, o reflexo nasolacrimal é ativado.
Desconforto ocular melhorado
[0053] De acordo com a presente invenção, em algumas modalidades, é um método de melhorar o desconforto ocular em um sujeito. Em algumas modalidades, é um método de melhorar o desconforto ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista seletivamente liga-se ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico e não atravessa a barreira hematoencefálica numa concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para melhorar o desconforto ocular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa3beta4. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa4beta2. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa7. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos secundários psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para melhorar o desconforto ocular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados. Em algumas modalidades é um método de melhorar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor nicotínico de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionado a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam ou modulam positivamente PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor de acetilcolina nicotínico no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionados de proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, ainda mais compreendendo a administração o local da proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam positivamente ou se modulam a PKC. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, ainda mais compreendendo a administração o local de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores que regulam positivamente ou modulam a PKA. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, ainda mais compreendendo a administração local de um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades é um método para melhorar o desconforto ocular, compreendendo ainda a administração local de um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado a partir de ciclosporina, pimecrolimo e tacrolimo. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, ainda mais compreendendo a administração local da ciclosporina. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, ainda mais compreendendo a administração local de pimecrolimo. Em algumas modalidades é um método para melhorar o desconforto ocular, compreendendo ainda a administração local de tacrolimo.
[0054] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I- A85380. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor nicotínico de acetilcolina é a nicotina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é a citisina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é epibatidina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionada de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é a vareniclina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionada de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é tebaniclina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é DBO-83. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é CC4. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-418. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-366833. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-202. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-894. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é SIB-1663. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é GTS-21. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é PHA-543613. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é PNU-282987. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é LY-2087101. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é A85380. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é 5-I-A85380.
[0055] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[0056] Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o desconforto ocular está associado com a doença do olho seco. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, desconforto ocular está associado com os sintomas da doença de olho seco. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o desconforto ocular está associado com os sintomas da doença do olho seco; em que os sintomas são selecionados de coceira, secura, fotofobia, borrões, dor, sensação de pegajosa, ardor, picadas e sensação de corpo estranho.
[0057] Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, desconforto ocular está associada à blefarite. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o desconforto ocular está associado com a disfunção da glândula meibomiana. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o desconforto ocular está associado com conjuntivite alérgica. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, desconforto ocular está associada com toxicidade de superfície ocular e irritação. Em outra modalidade qualquer uma modalidade acima mencionada de melhorar o desconforto ocular, o desconforto ocular está associado a problemas de drenagem lacrimal. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, desconforto ocular está associado com distúrbios da pálpebra.
[0058] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 1 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 5 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 10 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 25 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 250 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 500 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, pelo menos 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 1 micrograma e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 5 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 5 microgramas e 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 5 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 10 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 25 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 50 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 100 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 100 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 150 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, entre 150 microgramas e 600 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal.
[0059] Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado uma vez ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos uma vez ao dia. Noutra concretização de qualquer das formas de realização acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, a O agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado duas vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de melhorar de desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos duas vezes por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado umas três vezes ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos três vezes ao dia. Em outra modalidade de qualquer modalidade acima mencionada de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por um dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos dois dias. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos três dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos quatro dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos cinco dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos sete dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos dez dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos catorze dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos vinte e um dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos trinta dias.
[0060] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado em narinas alternadas.
[0061] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma suspensão. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um aerossol. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um gel. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um unguento. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um creme. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pasta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma loção. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um bálsamo.
[0062] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, pulverizador, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, vareta medicamentosa, pipeta ou jato de líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma seringa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um conta- gotas. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista nicotínico do receptor de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um nebulizador de garrafa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de tratamento de olho seco, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um pulverizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um inalador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um dispositivo pulverizador de pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um vaporizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um adesivo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma vareta medicamentosa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma pipeta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um jato de líquido.
[0063] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o nervo trigêmeo é ativado. Em uma outra modalidade de melhorar o desconforto ocular, o nervo etmoidal anterior é ativado. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o reflexo nasolacrimal é ativado.
Melhoria da saúde da superfície ocular
[0064] De acordo com a presente invenção, em algumas modalidades, é um método de melhorar a saúde da superfície ocular em um sujeito. Em algumas modalidades, é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista seletivamente liga-se ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico e não atravessa a barreira hematoencefálica numa concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para melhorar a saúde da superfície ocular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue- cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue- cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa3beta4. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa4beta2. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa7. Em algumas modalidades, é um método para melhorar a saúde da superfície ocular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para melhorar a saúde ocular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para melhorar a saúde da superfície ocular, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor nicotínico de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionado a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam ou modulam positivamente PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada dos receptores nicotínicos de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionados de proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, ainda mais compreendendo a administração o local da proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam positivamente ou se modulam a PKC. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, ainda mais compreendendo a administração o local de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores que regulam positivamente ou modulam a PKA. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, ainda mais compreendendo a administração local de um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades é um método para melhorar a saúde da superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado a partir de ciclosporina, pimecrolimo e tacrolimo. Em algumas modalidades é um método de melhorar o desconforto ocular, ainda mais compreendendo a administração local de ciclosporina. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, ainda mais compreendendo a administração local de pimecrolimo. Em algumas modalidades é um método de melhorar a saúde da superfície ocular, ainda mais compreendendo a administração local de tacrolimo.
[0065] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I- A85380. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor nicotínico de acetilcolina é a nicotina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é a citisina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é epibatidina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionada de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é vareniclina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor nicotínico de acetilcolina é a tebaniclina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é DBO-83. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionada de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é CC4. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-418. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-366833. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionada de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-202. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-894. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é SIB-1663. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é GTS-21. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é PHA- 543613. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é PNU-282987. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é LY-2087101. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionada de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é A85380. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionada de melhorar o desconforto ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é 5-I-A85380.
[0066] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[0067] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 1 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 5 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 10 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 25 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 250 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 500 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, pelo menos 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 1 micrograma e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 5 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 5 microgramas e 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 5 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 10 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 25 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 50 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 100 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 100 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 150 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, entre 150 microgramas e 600 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal.
[0068] Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado uma vez ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos uma vez ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado duas vezes ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos duas vezes ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas para melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado três vezes ao dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos três vezes ao dia. Em outra modalidade de qualquer modalidade acima mencionada de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por um dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos dois dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos três dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos quatro dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos cinco dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos sete dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos dez dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos catorze dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos vinte e um dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos trinta dias.
[0069] Em outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado em narinas alternadas.
[0070] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma suspensão. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um aerossol. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um gel. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um unguento. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um creme. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pasta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma loção. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um bálsamo.
[0071] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de melhorar o desconforto ocular, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, pulverizador, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, vareta medicamentosa, pipeta ou jato de líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma seringa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um conta-gotas. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista nicotínico do receptor de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um nebulizador de garrafa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma bomba de atomização. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um inalador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um dispositivo pulverizador de pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um vaporizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um adesivo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma vareta medicamentosa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista nicotínico do receptor de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma pipeta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de melhorar a saúde da superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um jacto de líquido.
[0072] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o nervo trigêmeo é ativado. Em uma outra modalidade de melhorar a saúde da superfície ocular, o nervo etmoidal anterior é ativado. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de melhorar a saúde da superfície ocular, o reflexo nasolacrimal é ativado.
Proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras
[0073] Aqui apresentada, em algumas modalidades, é um método de proteger a superfície ocular durante do ambiente desafiador condições em um sujeito. Em algumas modalidades, um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue- cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades é um método de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue- cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa3beta4. Em algumas modalidades é um método de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa4beta2. Em algumas modalidades é um método de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico do subtipo alfa7. Em algumas modalidades, é um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente estimulantes, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor nicotínico de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionado a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam ou modulam positivamente PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada dos receptores nicotínicos de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionados de proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de proteger a superfície ocular durante do ambiente desafiador condições, ainda mais compreendendo administração local de proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam positivamente ou se modular a PKC. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, ainda mais compreendendo a administração local de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores que regulam ou modulam a PKA. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, ainda mais compreendendo a administração local de um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, compreendendo ainda a administração local de um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado a partir de ciclosporina, pimecrolimo e tacrolimo. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, ainda mais compreendendo a administração local de ciclosporina. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, ainda mais compreendendo a administração local de pimecrolimo. Em algumas modalidades é um método de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, ainda mais compreendendo a administração local de tacrolimo.
[0074] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I-A85380. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é nicotina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é a citisina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é a epibatidina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é vareniclina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é a tebaniclina. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é a DBO-83. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é CC4. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-418. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é a ABT-366833. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-202. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-894. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é SIB-1663. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é GTS-21. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é PHA-543613. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é PNU-282987. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é LY-2087101. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é A85380. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é 5-I-A85380.
[0075] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadora, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[0076] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadora, pelo menos 1 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, pelo menos 5 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, pelo menos 10 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadora, pelo menos 25 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, pelo menos 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, pelo menos 100 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadora, pelo menos 250 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadora, pelo menos 500 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, pelo menos 750 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadora, pelo menos 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadora, entre 1 micrograma e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, entre 5 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, entre 5 microgramas e 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadora, entre 5 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, entre 10 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, entre 25 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, entre 50 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, entre 100 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, entre 100 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, entre 150 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, entre 150 microgramas e 600 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal.
[0077] Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado uma vez por dia. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos uma vez por dia. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado duas vezes por dia. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos duas vezes por dia. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado três vezes ao dia. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos três vezes ao dia. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante um dia. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos dois dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos três dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos quatro dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos cinco dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos sete dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos dez dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos catorze dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos vinte e um dias. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado durante pelo menos trinta dias.
[0078] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é administrado em narinas alternadas.
[0079] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma suspensão. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteção da superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadora, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um aerossol. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um gel. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pomada. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal com um pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um creme. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pasta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma loção. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um bálsamo.
[0080] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, pulverizador, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, vareta medicamentosa, pipeta ou jato de líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma seringa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um conta-gotas. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um nebulizador de garrafa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma bomba de atomização. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um inalador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um dispositivo pulverizador de pó. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um vaporizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um adesivo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um bastão medicamentoso. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pipeta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um jato de líquido.
[0081] Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o nervo trigêmeo é ativado. Nas modalidades adicionais de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o nervo etmoidal anterior é ativado. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionados de proteger a superfície ocular durante condições ambientalmente desafiadoras, o reflexo nasolacrimal é ativado.
Aumento do conteúdo de mucina na superfície ocular
[0082] De acordo com a presente invenção, em algumas modalidades, é um método de aumento do teor de mucina na superfície ocular num indivíduo. Em algumas modalidades, é um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades é um método de aumento do conteúdo de mucina na superfície ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa3beta4. Em algumas modalidades é um método de aumento do conteúdo de mucina na superfície ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa4beta2. Em algumas modalidades é um método de aumento do conteúdo de mucina na superfície ocular, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos alfa7. Em algumas modalidades, é um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor de acetilcolina nicotínico periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para aumentar o teor de mucina sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico periférico de acetilcolina e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor nicotínico de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionado a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam ou modulam positivamente PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada dos receptores nicotínicos de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionados de proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, ainda mais compreendendo a administração o local da proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam positivamente ou se modulam a PKC. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, ainda mais compreendendo a administração o local de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores que regulam positivamente ou modulam a PKA. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado a partir de ciclosporina, pimecrolimo e tacrolimo. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de ciclosporina. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de um inibidor de pimecrolimo. Em algumas modalidades é um método de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, compreendendo ainda a administração local de tacrolimo.
[0083] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado de nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, vareniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I- A85380. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é nicotina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é a citisina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumento do teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é epibatidina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é vareniclina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é a tebaniclina. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é DBO-83. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é CC4. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista o receptor de acetilcolina nicotínico é ABT- 418. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-366833. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-202. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-894. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é SIB-1663. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é GTS-21. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é PHA-543613. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é PNU-282987. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é LY-2087101. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é A85380. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é 5-I-A85380.
[0084] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[0085] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 1 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 5 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 10 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 25 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 250 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 500 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, pelo menos 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 1 micrograma e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 5 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 5 microgramas e 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 5 micrograma e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 10 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 25 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 50 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 100 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 100 micrograma e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 150 micrograma e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, entre 150 micrograma e 600 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal.
[0086] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado uma vez por dia. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é pelo menos uma vez por dia. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado duas vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é pelo menos duas vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado três vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado pelo menos três vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por um dia. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por pelo menos dois dias. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por pelo menos três vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por pelo menos quatro dias. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por pelo menos cinco dias. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por pelo menos sete dias. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por pelo menos dez dias. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por pelo menos catorze dias. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por pelo menos vinte e um dias. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado por pelo menos trinta dias.
[0087] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado em narinas alternadas.
[0088] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista nicotínico do receptor da acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma suspensão. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um aerossol. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um gel. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pomada. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um creme. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pasta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma loção. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um bálsamo.
[0089] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, pulverizador, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, bastão medicamentoso, pipeta ou jato de líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma seringa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um conta-gotas. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um nebulizador de garrafa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por uma bomba de atomização. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um inalador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um dispositivo pulverizador de pó. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um vaporizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um adesivo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal por um bastão medicamentoso. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como uma pipeta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o agonista do receptor de acetilcolina nicotínico é administrado na cavidade nasal como um jato de líquido.
[0090] Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o nervo trigêmeo é ativado. Em uma modalidade adicional de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o nervo etmoidal anterior é ativado. Em outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar o teor de mucina na superfície ocular, o reflexo nasolacrimal é ativado.
Aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais
[0091] Aqui apresentada, em algumas modalidades, é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais em um sujeito. Em algumas modalidades, é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais , que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico para dentro da cavidade nasal de um indivíduo em necessidade da mesma, em que o agonista não atravessa a barreira sangue- cérebro em uma numa concentração farmacologicamente relevante liga-se e seletivamente ao subtipo de receptor de acetilcolina nicotínico periférico alfa3beta4. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico para dentro da cavidade nasal de um indivíduo em necessidade da mesma, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma numa concentração farmacologicamente relevante liga-se e seletivamente ao subtipo de receptor de acetilcolina nicotínico periférico alfa4beta2. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais , que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa7. Em algumas modalidades, está um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista do receptor nicotínico de acetilcolina dentro da cavidade nasal de um indivíduo em necessidade, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e é administrado em uma quantidade que não seja sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais sobre a superfície ocular, que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor nicotínico de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente ao receptor nicotínico de acetilcolina periférico e em uma quantidade que não resulta em efeitos secundários sistêmicos indesejáveis. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que a proteína lacrimal é fator de crescimento epitelial, lactoferrina, lacritina, prolactina, adrenocorticotrófico, encefalina leucina, ALS2CL, ARHGEF19, KIAA1109, PLXNA1, POLG, WIPI1, ZMIZ2 ou outras proteínas do proteoma lacrimal. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é fator de crescimento epitelial. Em algumas encarnações é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é lactoferrina. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é lacrime. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é prolactina. Em algumas encarnações é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é adrenocorticotrópico. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é leucina encefalina. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é ALS2CL. Em algumas encarnações é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é ARHGEF19. Em algumas encarnações é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é KIAA1109. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é PLXNA1. Em algumas encarnações é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é POLG. Em algumas encarnações é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é WIPI1. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, em que pelo menos uma proteína lacrimal é ZMIZ2. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, ainda mais compreendendo a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado insensíveis. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou a concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada do receptor nicotínico de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação do receptor nicotínico de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, que compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionado a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais compreende ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada dos receptores nicotínicos de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionados de proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, ainda mais compreendendo administração o local da proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam positivamente ou se modulam a PKC. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, ainda mais compreendendo a administração local de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores que regulam positivamente ou se modulam PKA. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, ainda mais compreendendo a administração local de um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, compreendendo ainda mais a administração local de um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado de ciclosporina, pimecrolimo e tacrolimo. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, compreendendo ainda mais a administração local da ciclosporina. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, ainda mais compreendendo a administração local de pimecrolimo. Em algumas modalidades é um método de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, ainda mais compreendendo a administração local de um inibidor de tacrolimo.
[0092] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I-A85380. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é nicotina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é cistina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é epibatidina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é vareniclina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é tebaniclina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é DBO-83. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é CC4. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-418. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-366833. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-202. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é ABT-894. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é SIB-1663. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é GTS-21. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é PHA-543613. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é PNU-282987. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é LY-2087101. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é A85380. Em outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é 5-I-A85380.
[0093] Em uma outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado de um composto divulgado em WO2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011 ou WO 2010/028033.
[0094] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 1 micrograma do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 5 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 10 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 25 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 50 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 100 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 250 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 500 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 750 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, pelo menos 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 1 e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 5 e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 5 e 100 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 5 e 50 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 10 e 50 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 25 e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 50 e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 100 e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 100 e 750 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 150 e 750 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, entre 150 e 600 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal.
[0095] Noutra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado uma vez por dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado pelo menos uma vez por dia. Em outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado duas vezes ao dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado pelo menos duas vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado três vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado pelo menos três vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por um dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos dois dias. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos três dias. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos quatro dias. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos cinco dias. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos sete dias. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos dez dias. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos catorze dias. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos vinte e um dias. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos trinta dias.
[0096] Em outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado em narinas alternadas.
[0097] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como uma suspensão. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um aerossol. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um gel. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um unguento. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um pó seco. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um creme. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como uma pasta. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como uma loção. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um bálsamo.
[0098] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, bomba de atomização, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, vareta medicamentosa, pipeta ou jato de líquido. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma seringa. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um conta-gotas. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um nebulizador de garrafa. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um pulverizador. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um inalador. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um dispositivo de pulverização de pó. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um vaporizador. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um adesivo. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma vareta medicamentosa. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma pipeta. Numa outra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um jato de líquido.
[0099] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o nervo trigêmeo é ativado. Em uma outra modalidade de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o nervo etmoidal anterior é ativado. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de aumentar a quantidade ou concentração de uma ou mais proteínas lacrimais, o reflexo nasolacrimal é ativado.
Aumento da depuração das lagrimas
[00100] De acordo com a presente invenção, em algumas modalidades, é um método de incrementar a depuração das lágrimas num indivíduo. Em algumas modalidades, é um método para incrementar a depuração das lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente aos receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos e não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmaceuticamente relevante. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração das lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira = sangue- cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração das lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue- cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente a um dos subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos alfa3beta4. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração das lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos alfa4beta2. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração das lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo que dele necessite, em que o agonista não atravessa a barreira sangue-cérebro em uma concentração farmacologicamente relevante e liga-se seletivamente aos subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos alfa7. Em algumas modalidades, é um método de incrementar a depuração das lágrimas, caracterizado pelo fato de que compreende a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que o agonista se liga seletivamente aos receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos é administrado em uma quantidade que não é sistemicamente biodisponível. Em algumas modalidades, é um método para incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente aos receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados. Em algumas modalidades, é um método para incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo com necessidade do mesmo, em que o agonista se liga seletivamente aos receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos e em uma quantidade que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejados. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada dos receptores nicotínicos de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionado a partir da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de uma ou mais substâncias que impedem a entrada ou reduzem a entrada dos receptores nicotínicos de acetilcolina no estado dessensibilizado, ou facilitam a recuperação dos receptores nicotínicos de acetilcolina do estado dessensibilizado selecionados de proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA, e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado a partir de ciclosporina, pimecrolimus e tacrolimus. Em algumas modalidades é um método de aumentar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de ciclosporina. Em algumas modalidades é um método de incrementar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de pimecrolimus. Em algumas modalidades é um método de aumentar a depuração de lágrimas, compreendendo ainda a administração local de tacrolimus.
[00101] Numa outra modalidade de qualquer das modalidades acima mencionadas de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I- A85380. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é nicotina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é a citisina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é epibatidina. Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é vareniclina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é a tebaniclina. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é DBO-83. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é CC4. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-418. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-366833. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-202. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT- 894. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é SIB-1663. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é GTS-21. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PHA-543613. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PNU- 282987. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é LY-2087101. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é A85380. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é 5-I-A85380.
[00102] Numa outra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[00103] Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 1 micrograma do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 5 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 10 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 25 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 50 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 100 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 250 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 500 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 750 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, pelo menos 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina são administrados na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 1 micrograma e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 5 microgramas e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 5 microgramas e 100 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 5 microgramas e 50 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 10 microgramas e 50 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 25 microgramas e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 50 microgramas e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 100 microgramas e 1000 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 100 microgramas e 750 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 150 microgramas e 750 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, entre 150 microgramas e 600 microgramas do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal.
[00104] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado uma vez por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado pelo menos uma vez por dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado duas vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado pelo menos duas vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado três vezes por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado pelo menos três vezes por dia. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por um dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado pelo menos dois dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos três dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos quatro dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos cinco dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos sete dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos dez dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos catorze dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos vinte e um dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado por pelo menos trinta dias.
[00105] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado em narinas alternadas.
[00106] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, unguento, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como uma suspensão. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um aerossol. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um gel. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um unguento. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um creme. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como uma pasta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como uma loção. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um bálsamo.
[00107] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, pulverizador, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, vareta medicamentosa, pipeta ou jato de líquido. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma seringa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um conta-gotas. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um nebulizador de garrafa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um pulverizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um inalador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um dispositivo pulverizador de pó seco. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um vaporizador. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um adesivo. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma vareta medicamentosa. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma pipeta. Noutra modalidade de qualquer uma das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um jato de líquido.
[00108] Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o nervo trigêmeo é ativado. Numa modalidade adicional de incrementar a depuração de lágrimas, o nervo etmoidal anterior é ativado. Noutra modalidade de qualquer das modalidades mencionadas acima de incrementar a depuração de lágrimas, o reflexo nasolacrimal é ativado.
Determinada Terminologia
[00109] Salvo indicação de outra forma, os seguintes termos usados neste pedido, incluindo o relatório descritivo e as reivindicações, têm as definições fornecidas abaixo. Deve-se notar que, como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um" "uma" e "o/a" incluem referentes plurais a menos que o contexto indique claramente de outra forma. Neste pedido, o uso de "ou" ou "e" significa "e/ou" a menos que indicado de outra forma. Além disso, o uso do termo "incluindo", bem como outras formas, tais como "incluir", "inclui" e "incluído" não é limitante. Os títulos das seções usados aqui são para fins organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitadores do objeto descrito.
[00110] Os termos "coadministração" ou semelhantes, tal como aqui utilizados, pretendem abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma ou diferente via de Administração ou ao mesmo tempo ou tempo diferente.
[00111] Os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aqui utilizados, referem-se a uma quantidade suficiente de um agente ou de um composto a ser administrado que irá aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou estado a ser tratado. O resultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para utilizações terapêuticas é a quantidade da formulação farmacêutica compreendendo um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico como aqui descrito requerido para fornecer uma diminuição clinicamente significativa nos sintomas da doença. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada usando técnicas, tais como um estudo de escalonamento de dose.
[00112] Os termos "indivíduo", "indivíduo" e "paciente" abrangem mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a qualquer membro da classe de mamíferos: seres humanos, primatas não humanos tais como chimpanzés e outros macacos e espécies de macacos; animais de criação tais como gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos; animais domésticos, tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camundongos e porquinhos da índia, e semelhantes. Em uma modalidade, o mamífero é um ser humano.
[00113] Um "tecido" compreende duas ou mais células. As duas ou mais células podem ter uma função e/ou função semelhantes. O tecido pode ser um tecido conjuntivo, tecido epitelial, tecido muscular ou tecido nervoso. Alternativamente, o tecido é um osso, tendão (ambos referidos como enxertos musculoesqueléticos), córnea, pele, válvula cardíaca ou veia.
[00114] Um "órgão" compreende dois ou mais tecidos. Os dois ou mais tecidos podem desempenhar uma função específica ou um grupo de funções. Em alguns casos, o órgão é pulmão, boca, nariz, glândula paratireoide, glândula pineal, glândula pituitária, corpo carotídeo, glândula salivar, pele, vesícula biliar, pâncreas, intestino delgado, estômago, baço, medula espinhal, timo, glândula tireoide, traqueia, útero ou apêndice vermiforme. Alternativamente, o órgão é uma glândula adrenal, apêndice, cérebro, bexiga, rim, intestino, intestino grosso, intestino delgado, fígado, coração ou músculo.
[00115] O termo "agonista de receptor de acetilcolina nicotínico" engloba um agonista completo ou um agonista parcial do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina.
[00116] Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", tal como aqui utilizados, incluem aliviar, diminuir ou melhorar pelo menos um sintoma de uma doença ou condição, prevenir sintomas adicionais, impedir a progressão da condição, inibir a doença ou condição, por exemplo, interromper o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar regressão da doença ou condição, aliviar uma condição causada pela doença ou condição ou parar os sintomas da doença ou condição. Numa modalidade, o tratamento é um tratamento profilático. Noutra modalidade, o tratamento refere-se a tratamento terapêutico.
[00117] O termo "não cruza a barreira hematoencefálica numa concentração farmacologicamente relevante" tal como aqui utilizado, refere-se a uma quantidade insuficiente de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico tal como aqui descrito passando através da barreira hematoencefálica produz uma resposta farmacológica.
[00118] O termo "efeitos colaterais psicoativos indesejáveis" como aqui utilizado, refere-se a efeitos não intencionais no cérebro incluindo, mas não se limitando a ansiedade, depressão, alucinação, euforia, dependência, distúrbios do sono, insônia, sonhos anormais e pesadelos.
[00119] O termo "efeitos colaterais sistêmicos não desejados" tal como aqui utilizado, refere-se a efeitos não intencionais no corpo incluindo, mas não se limitando a dor abdominal, vômitos, náuseas, constipação, diarreia, flatulência, dispepsia e secura da boca.
[00120] O termo "agonista de receptor de acetilcolina nicotínico formulado para prevenir a dessensibilização", tal como aqui utilizado, refere-se a uma formulação que não resulta na tolerância, dependência, retirada ou perda de sensibilidade ao efeito do agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina.
[00121] O termo "condições de ambiente desafiador" como usado aqui, refere-se às condições externas, incluindo condições naturais e artificiais. Condições ambientalmente desafiadoras incluem, mas não estão limitadas a, exposição à fumaça, vento e climas secos. Condições ambientalmente desafiadoras artificiais incluem, mas não estão limitadas a exposição à poluição de automóveis, fábricas e aviões, bem como casas/escritórios com baixa umidade, alto fluxo de ar ou má qualidade do ar. Em algumas modalidades, "condições ambientalmente desafiadoras" referem-se a ambientes controlados de desafio comumente usados para ensaios clínicos para olho seco.
[00122] O termo "desconforto ocular" inclui, mas não está limitado aos sintomas da doença do olho seco, tais como coceira, secura, fotofobia, desfocagem, dor, sensação pegajosa, ardência, picadas e sensação de corpo estranho. Em algumas modalidades, o desconforto ocular está associado com blefarite, disfunção da glândula meibomiana, conjuntivite alérgica, toxicidade e irritação da superfície ocular, problemas de drenagem lacrimal ou distúrbios palpebrais.
[00123] O termo "droga leve" tal como aqui utilizado, refere-se a uma substância de droga que é rapidamente metabolizada numa forma inativa imediatamente após a obtenção do efeito terapêutico.
Agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina
[00124] Os métodos aqui descritos compreendem a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo necessitado do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é um agonista completo. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é um agonista parcial. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado dentre nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebanicina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT- 202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I-A85380. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é nicotina. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é um agonista completo. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é um agonista completo. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é um agonista completo. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é um agonista completo. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é DBO-83. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é CC4. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-418. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-366833. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-202. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-894. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é SIB-1663. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é GTS-21. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PHA-543613. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PNU-282987. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é LY-2087101. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é A85380. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é 5-I-A85380. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[00125] Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é uma droga leve.
[00126] Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui é um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina, tendo a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Via Intranasal de Administração
[00127] Os métodos aqui descritos compreendem a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico na cavidade nasal de um indivíduo necessitado do mesmo. Em algumas modalidades, os métodos descritos aqui compreendem a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido, suspensão, aerossol, gel, pomada, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um líquido. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como uma suspensão. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, e agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um aerossol. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um gel. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, e agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um unguento. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um pó seco. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um creme. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como uma pasta. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como uma loção. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal como um bálsamo.
[00128] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos compreendem a administração local de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina na cavidade nasal de um indivíduo em necessidade do mesmo em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, bomba de atomização, inalador, dispositivo de pulverização de pó, vaporizador, remendo, bastão medicamentoso, pipeta ou jato de líquido. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma seringa. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um conta-gotas. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um nebulizador de garrafa. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um pulverizador. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um inalador. Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um dispositivo de pulverização de pó seco. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um vaporizador. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um adesivo. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um bastão medicamentoso. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por uma pipeta. Em algumas modalidades dos métodos descritos aqui, o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é administrado na cavidade nasal por um jato de líquido.
Formulações Farmacêuticas, Métodos de Dosagem e Regimes de Tratamento
[00129] Também são fornecidas aqui formulações farmacêuticas de agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina para administração local na cavidade nasal de um indivíduo. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é sistematicamente biodisponível. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, compreendendo ainda uma ou mais substâncias selecionadas da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, a proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação a PKA e os inibidores da calcineurina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, compreendendo ainda proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, compreendendo ainda proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado de ciclosporina, pimecrolimus e tacrolimus. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é ciclosporina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é pimecrolimus. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é tacrolimus.
[00130] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado de nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I-A85380. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é nicotina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é a citisina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é epibatidina. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é a vareniclina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é tebaniclina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é DBO-83. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é CC4. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-418. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-366833. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-202. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-894. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é SIB-1663. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é GTS-21. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PHA- 543613. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PNU- 282987. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é LY- 2087101. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é A85380. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é 5-I- A85380.
[00131] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[00132] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina se liga seletivamente ao subtipo alfa3beta4 dos receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina se liga seletivamente ao subtipo alfa4beta2 dos receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina se liga seletivamente ao subtipo alfa7 dos receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos.
[00133] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é uma droga leve.
[00134] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não é biodisponível sistemicamente, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina tem uma estrutura selecionada a partir de: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00135] Ainda mais aqui, descritos em algumas modalidades, é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que inclui um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para evitar dessensibilização e em uma quantidade de dosagem que não resulte em indesejáveis efeitos colaterais psicoativos. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal para um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir dessensibilização e uma quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejados, compreendendo ainda uma ou mais substâncias selecionadas a partir de proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA e inibidores de calcineurina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, compreendendo ainda proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, compreendendo ainda proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA. Ainda mais aqui, descritos em algumas modalidades, é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que inclui um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para evitar dessensibilização e em uma quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado de ciclosporina, pimecrolimus e tacrolimus. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é ciclosporina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é pimecrolimus. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é tacrolimus.
[00136] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado de nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I-A85380. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é nicotina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é a citisina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é epibatidina. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é a vareniclina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é tebaniclina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é DBO-83. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é CC4. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-418. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-366833. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-202. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-894. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é SIB-1663. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é GTS-21. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PHA-543613. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PNU-282987. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é LY-2087101. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é A85380. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é 5-I-A85380.
[00137] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[00138] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é uma droga leve.
[00139] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina tem uma estrutura selecionada a partir de: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00140] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina liga-se seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptores de acetilcolina nicotínicos periféricos selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina se liga seletivamente ao subtipo alfa3beta4 do receptor de acetilcolina nicotínico periférico. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina se liga seletivamente ao subtipo alfa4beta2 dos receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais psicoativos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina se liga seletivamente ao subtipo alfa7 dos receptores nicotínicos de acetilcolina periféricos.
[00141] Ainda mais aqui, descrita em algumas modalidades, está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que inclui um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para evitar dessensibilização e em uma quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, compreendendo ainda uma ou mais substâncias selecionadas da proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC, a proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA e os inibidores da calcineurina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, compreendendo ainda proteína quinase C (PKC) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKC. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, compreendendo ainda proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores de regulação ou modulação ascendente de PKA. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é selecionado de ciclosporina, pimecrolimus e tacrolimus. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é ciclosporina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é pimecrolimus. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, compreendendo ainda um inibidor de calcineurina, em que o inibidor de calcineurina é tacrolimus.
[00142] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é selecionado de nicotina, citisina, epibatidina, vareniclina, tebaniclina, DBO-83, CC4, ABT-418, ABT-366833, ABT-202, ABT-894, SIB-1663, GTS-21, PHA-543613, PNU-282987, LY-2087101, A85380 e 5-I-A85380. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é nicotina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é a citisina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é epibatidina. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é a vareniclina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é tebaniclina. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é DBO-83. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é CC4. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-418. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-366833. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-202. Em algumas modalidades é uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que compreende um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é ABT-894. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é SIB-1663. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é GTS-21. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PHA-543613. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal a um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina para prevenir dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é PNU-282987. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é LY-2087101. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é A85380. Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é 5-I-A85380.
[00143] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é selecionado a partir de um composto divulgado em WO 2008/057938, WO 2009/111550, WO 2010/028011, ou WO 2010/028033.
[00144] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptores nicotínicos de acetilcolina é uma droga leve.
[00145] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico tem uma estrutura selecionada a partir de: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00146] Em algumas modalidades está uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo compreendendo um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos indesejáveis, em que o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico se liga seletivamente a pelo menos um dos subtipos de receptor acetilcolina nicotínico periférico selecionados a partir de alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7. Em algumas modalidades encontra-se uma formulação farmacêutica, para administração local na cavidade nasal de um indivíduo, que compreende um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico formulado para prevenir a dessensibilização e em uma quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos, em que o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico ligase seletivamente ao subtipo alfa3beta4 do receptor de acetilcolina nicotínico periférico. Em algumas modalidades encontra-se uma formulação farmacêutica, para administração local na cavidade nasal de um indivíduo, que compreende um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico formulado para prevenir a dessensibilização e numa quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos, em que o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico se liga seletivamente ao subtipo alfa4beta2 do receptor de acetilcolina nicotínico periférico. Em algumas modalidades encontra-se uma formulação farmacêutica, para administração local na cavidade nasal de um indivíduo, que compreende um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico formulado para prevenir a dessensibilização e em uma quantidade de dosagem que não resulta em efeitos colaterais sistêmicos, em que o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico se liga seletivamente ao subtipo alfa7 do receptor de acetilcolina nicotínico periférico.
[00147] Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionada, a formulação farmacêutica compreende cerca de 0,1 mg/mL do agonista de receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 0,2 mg/mL do agonista de receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 0,5 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 1 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 2 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 3 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 4 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 5 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 6 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 7 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 8 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 9 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 10 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 12 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 15 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende cerca de 20 mg/mL do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico.
[00148] Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 1 micrograma do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 5 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 10 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 25 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 250 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 500 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende pelo menos 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 1 micrograma e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 5 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 5 microgramas e 100 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 5 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 10 microgramas e 50 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 25 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 50 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 100 microgramas e 1000 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 100 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 150 microgramas e 750 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica compreende entre 150 microgramas e 600 microgramas do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico por dose.
[00149] Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada uma vez por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada ao menos uma vez por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada duas vezes por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada ao menos duas vezes por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada três vezes por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada ao menos três vezes por dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por um dia. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por ao menos dois dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por ao menos três dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por ao menos quatro dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por ao menos cinco dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por ao menos sete dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por ao menos dez dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por ao menos quatorze dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por ao menos vinte e um dias. Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada por ao menos trinta dias.
[00150] Em outra modalidade, de acordo com qualquer uma das modalidades da formulação farmacêutica acima mencionadas, a formulação farmacêutica é administrada em narinas alternadas.
[00151] Em certas formas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento são administradas para tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, as formulações farmacêuticas são administradas a um paciente que já sofre de uma doença ou condição, em quantidade suficiente para curar ou, pelo menos parcialmente controlar ao menos um dos sintomas da doença ou condição. As quantidades eficazes para esta utilização dependerão da gravidade e da evolução da doença, distúrbio ou condição clínica, do tratamento anterior, do estado de saúde, peso e resposta aos fármacos do paciente, além do julgamento do médico que o estiver tratando. As quantidades terapeuticamente eficazes são opcionalmente determinadas por métodos que incluem, mas não estão limitados a, um ensaio clínico de escalonamento de dose.
[00152] Em aplicações profiláticas, as formulações farmacêuticas aqui descritas são administradas a um paciente suscetível a ou em risco de uma doença, patologia ou condição em particular. Tal quantidade é definida como sendo uma "quantidade ou dose profilaticamente eficaz". Nesta utilização, as quantidades exatas também dependem do estado de saúde do paciente, seu peso e afins. Quando utilizadas em um paciente, as quantidades eficazes para esta utilização dependerão da gravidade e da evolução da doença, distúrbio ou condição clínica, do tratamento anterior, do estado de saúde do paciente e da resposta aos fármacos, além do julgamento do médico que o estiver tratando.
[00153] Em certas modalidades nas quais a condição de um paciente não melhora, segundo aconselhamento do médico, a administração das formulações farmacêuticas pode ser administrada cronicamente, ou seja, por um período prolongado de tempo, incluindo toda a extensão da vida do paciente, com a finalidade de aliviar ou então controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[00154] Em certas modalidades nas quais o estado de um paciente apresenta melhoria, a dose da formulação farmacêutica a ser administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa durante um certo período de tempo (isto é, um "drug holiday"). Em modalidades específicas, a duração do período de "férias" do fármaco é entre 2 dias e 1 ano, incluindo, apenas a título de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias ou mais de 28 dias. A redução da dose durante as "férias" do fármaco pode ser de 10 % -100 %, incluindo, para fins apenas de exemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, e 100%.
[00155] Em determinadas modalidades, a dose da formulação farmacêutica administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um determinado período de tempo (isto é, um "desvio de fármacos"). Em modalidades específicas, a duração do período de "desvio" do fármaco é entre 2 dias e 1 ano, incluindo, apenas a título de exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias ou mais de 28 dias. A redução da dose durante o "desvio" do fármaco pode ser de 10 % -100 %, incluindo, para fins apenas de exemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, e 100%. Após um período de tempo adequado, o esquema de dosagem normal é opcionalmente reinstalado.
[00156] Em algumas modalidades, uma vez que a melhoria das condições do paciente tenha ocorrido, uma dose de manutenção é administrada se necessário. Subsequentemente, em modalidades específicas, a dosagem ou frequência da administração, ou ambas, são reduzidas em função dos sintomas, a um nível em que se retém a doença, distúrbio ou condição melhorada. Em certas modalidades, no entanto, o paciente requer tratamento intermitente a longo prazo no caso de qualquer recorrência de sintomas.
[00157] A quantidade de um determinado agente que corresponde a tal quantidade varia dependendo de fatores tais como a formulação farmacêutica em particular, a condição da doença e a sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso, sexo) do indivíduo ou hospedeiro que necessita de tratamento, mas pode, contudo, ser determinada de acordo com as circunstâncias particulares envolvendo o caso, incluindo, por exemplo, o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico específico administrado, a condição a ser tratada e o indivíduo a ser tratado.
[00158] Uma formulação farmacêutica, tal como aqui utilizada, refere-se a uma mistura de um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico com outros componentes químicos tais como veículos, excipientes, aglutinantes, agentes de enchimento, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de dispersão, surfactantes, lubrificantes, corantes, diluentes, solubilizantes, agentes umidificantes, plastificantes, estabilizantes, melhoradores de absorção, agentes umidificantes, agentes antiespumantes, antioxidantes, conservantes, ou uma ou mais combinações destes. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento são misturadas a outros ingredientes ativos, como terapia de combinação. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas incluem outras substâncias de valor terapêutico. Em outras modalidades, as formulações farmacêuticas incluem outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.
[00159] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento referem-se a uma mistura de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico e um tampão. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento referem-se a uma mistura de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico e um tampão de fosfato. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento referem-se a uma mistura de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico e um tampão de fosfato, em que o pH do tampão de fosfato é de cerca de 7,0. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento referem-se a uma mistura de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico e um tampão de fosfato-citrato. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento referem-se a uma mistura de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico e um tampão de fosfato-citrato, em que o pH do tampão de fosfato é de cerca de 6,0. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento referem-se a uma mistura de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico e um tampão de fosfato-citrato. Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento referem-se a uma mistura de um agonista do receptor de acetilcolina nicotínico e um tampão de fosfato-citrato, em que o pH do tampão de fosfato é de cerca de 5,0.
[00160] A formulação farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Na prática dos métodos fornecidos neste documento, quantidades terapeuticamente eficazes do agonista do receptor de acetilcolina nicotínico são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero com uma doença, distúrbio ou condição a ser tratada. Em algumas modalidades, o mamífero é um humano. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência do composto utilizado e de outros fatores. O agonista de receptor de acetilcolina nicotínico pode ser usado isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes de misturas.
[00161] As formulações farmacêuticas descritas neste documento são administradas na cavidade nasal de um indivíduo. As formulações farmacêuticas descritas neste documento incluem, mas não estão limitadas a, líquidos, suspensões, aerossóis, géis, unguentos, pós secos, cremes, pastas, loções ou bálsamos.
[00162] Formulações farmacêuticas que incluem o agonista de receptor de acetilcolina nicotínico conforme descrito neste documento são fabricadas de maneira convencional.
[00163] As composições farmacêuticas incluirão um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico conforme descrito neste documento como um ingrediente ativo na forma de um ácido livre ou de uma base livre, ou em forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, os métodos e formulações farmacêuticas descritos neste documento incluem o uso de N-óxidos (se apropriado), formas cristalinas, fases amorfas, bem como metabólitos ativos destes agonistas do receptor da acetilcolina nicotínicos que apresentem o mesmo tipo de atividade. Em algumas modalidades, os agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos descritos neste documento podem existir em forma não solvatada ou em formas solvatadas em solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares. As formas solvatadas do agonistas do receptor de acetilcolina nicotínicos apresentadas neste documento também são consideradas como sendo divulgadas neste documento. Em algumas modalidades, os compostos podem existir como tautômeros. Todos os tautômeros estão incluídos no escopo dos agonistas de receptor da acetilcolina nicotínicos apresentados neste documento.
[00164] Em algumas modalidades, os agonistas de receptor da acetilcolina nicotínicos existem como enantiômeros, diastereômeros ou outras formas estereoisoméricas. Os agonistas de receptores de acetilcolina nicotínicos divulgados neste documento incluem todas as formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como misturas destas.
[00165] Em determinadas modalidades, as formulações farmacêuticas aqui fornecidas incluem um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Os conservantes adequados incluem substâncias que contêm mercúrio, como merfeno e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; e compostos de amônio quaternário tais como cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridínio.
[00166] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas aqui descritas se beneficiam de antioxidantes, agentes quelantes de metais, compostos contendo tiol e outros agentes de estabilização gerais. Exemplos de tais agentes estabilizantes incluem, mas não estão limitados a: (a) cerca de 0,5 % a cerca de 2 % p/v de glicerol, (b) cerca de 0,1 % a cerca de 1 % p/v de metionina, (c) cerca de 0,1 % a cerca de 2 % p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01 % a cerca de 2 % p/v ácido ascórbico, (f) 0,003 % a cerca de 0,02 % p/v de polissorbato 80, (g) 0,001 % a cerca de 0,05 % p/v. polissorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) polissulfato de pentosano e outros heparinoides, (m) cátions divalentes, tais como magnésio e zinco; ou (n) combinações destes.
[00167] As formulações farmacêuticas descritas neste documento, que incluem um agonista de receptor da acetilcolina nicotínico, são formuladas em qualquer forma de dosagem adequada, incluindo, mas não limitado a, líquidos, suspensões, aerossóis, géis, unguentos, pós secos, cremes, pastas, loções ou balsámos. As formulações farmacêuticas aqui descritas, que incluem um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico são formuladas em qualquer forma de dosagem adequada, são administradas na cavidade nasal por meio de uma seringa, conta-gotas, nebulizador de garrafa, bomba de atomização, inalador, dispositivo pulverizador de pó, vaporizador, adesivo, bastão medicamentoso, pipeta ou jato de líquido.
Terapia de combinação
[00168] Em certos casos, é apropriado administrar um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico em combinação com outro agente terapêutico.
[00169] Em uma modalidade, as composições e métodos aqui descritos são também utilizados em conjunto com outros reagentes terapêuticos que são selecionados por sua utilidade particular contra a condição que está sendo tratada. Em geral, as composições descritas neste documento e - em modalidades em que a terapia de combinação é empregada - outros agentes não precisam ser administrados na mesma formulação ou composição farmacêutica e são, por diferentes características físicas e químicas, administrados por vias diferentes. Em uma modalidade, a administração inicial é feita de acordo com protocolos estabelecidos, e depois, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e tempos de administração, são ainda mais modificados.
[00170] Em várias modalidades, um agonista de receptores de acetilcolina nicotínicos é administrado concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente com outros reagentes terapêuticos que são selecionados por sua utilidade específica contra a condição que está sendo tratada. Em algumas modalidades, a determinação da ordem de administração, e o número de repetições da administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento, é baseada na avaliação da doença em tratamento e na condição do paciente.
[00171] Em algumas modalidades, um agonista de receptores de acetilcolina nicotínicos é administrado concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente a outro reagente terapêutico para o tratamento da síndrome do olho seco. Em algumas modalidades, um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente ao colírio Restasis®. Em algumas modalidades, um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente a lágrimas artificiais. Em algumas modalidades, um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado concomitantemente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou sequencialmente a esteroides oculares.
[00172] Nas terapias de combinação descritas neste documento, as dosagens dos compostos coadministrados variam dependendo do tipo de co- fármaco utilizado, do fármaco específico empregado, da doença ou estado a ser tratado e assim por diante.
[00173] Os compostos individuais de tais combinações são administrados quer sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Em uma modalidade, os compostos individuais são administrados simultaneamente em uma formulação farmacêutica combinada. As doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão apreciadas pelos versados na técnica.
[00174] As combinações referidas neste documento foram convenientemente apresentadas para utilização na forma de composições farmacêuticas em conjunto com diluente(s) ou veículo(s) farmaceuticamente aceitável(is).
[00175] A administração de uma combinação de agentes, tal como utilizada neste documento, inclui a administração dos agentes descritos em uma única composição ou em uma terapia de combinação em que um ou mais agentes são administrados separadamente de pelo menos um outro agente.
[00176] Em algumas modalidades, um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado em combinação com a utilização de um dispositivo médico. Em algumas formas de modalidades, um agonista de receptor de acetilcolina nicotínico é administrado em combinação com o uso de plugs lacrimais.
EXEMPLOS
[00177] Os exemplos específicos a seguir devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitantes no que diz respeito ao restante desta divulgação de maneira nenhuma.
Exemplo 1a: Ensaio Clínico para Avaliar a Segurança e a Eficácia da Administração Nasal do Agonista de Receptor de Acetilcolina Nicotínico Vareniclina para Tratamento da Síndrome do Olho Seco (SOS)
[00178] Objetivo: Este estudo avaliou o uso do spray nasal vareniclina 0,1% (OC-01) para o tratamento SOS de moderada a grave em pacientes adultos. Este estudo investigou a segurança e a eficácia do uso de OC-01 para induzir a produção de lágrima aquosa e reduzir os sintomas da SOS.
[00179] Pacientes: um total de 30 participantes com síndrome do olho seco de moderada a severa, que se enquadrassem nos critérios de inclusão e exclusão a seguir foram matriculados.
[00180] Critérios: Inclusão: • Homens e mulheres de idade >18 anos • Dispostos a assinar consentimento informado e considerados capazes de cumprir com os requisitos do protocolo de estudo • Na visita de triagem 1, teste de Schirmer (com anestesia tópica) de < 10 mm/5 minutos em pelo menos um olho; • Na visita de triagem 1, teste de Schirmer (com anestesia tópica e estimulação nasal com cotonete) de pelo menos 7 mm a mais do que o valor não estimulado em pelo menos um olho; • Pontuação no índice de Doença da Superfície Ocular de pelo menos 23 e não mais de 3 respostas de "não se aplica" na primeira visita de triagem • Anatomia da pálpebra/pestana, função de piscar e fechar normais Exclusão: • Epistaxe crônica ou recorrente • Uso de tabaco ou produtos de nicotina (cigarros, charutos, cigarros eletrônicos) no último 1 ano • Transtornos de coagulação que possam levar a aumento do sangramento, como hemofilia e trombocitopenia • Neoplasia da glândula lacrimal, nasal ou sinusal ou traumatismo significativo; histórico de cirurgia da glândula lacrimal, nasal ou sinusal ou ablação que leve à desenervação da glândula ou passagens nasais conforme evidenciado por falta de resposta à estimulação nasal com um cotonete. • Obstrução nasal grave das vias aéreas (por exemplo, desvio septal grave ou hipertrofia do corneto inferior) • Cirurgia ocular (como cirurgia refrativa ou de catarata) em qualquer um dos olhos no período de 3 meses da primeira visita de triagem; • Uma condição sistêmica ou doença não estabilizada ou julgada pelo pesquisador como incompatível com a participação no estudo (por exemplo, infecção sistêmica atual, doença autoimune não controlada, doença de imunodeficiência não controlada, história de infarto do miocárdio, hipertensão não controlada, etc.) ou com as frequentes análises exigidas pelo estudo • Histórico ou presença de qualquer desordem ocular ou condição em qualquer olho que possa vir a interferir com a interpretação dos resultados do estudo ou segurança do paciente, como uma cicatriz córnea ou conjuntival significativa, pterígio ou pinguécula nodular; infecção ocular ou inflamação não associada com olho seco atuais; distrofia córnea da membrana basal anterior (epitelial) clinicamente significativa ou outra distrofia ou degeneração córnea clinicamente significativa; blefarite clinicamente significativa; infecção ocular herpética, etc. • Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos agentes ou materiais processuais no fármaco do estudo que contata a mucosa nasal. • Alergia sistêmica grave, ativa ou não controlada, alergias sazonais crônicas, rinite ou sinusite que necessite de tratamento (isto é, anti-histamínicos, descongestionantes, esteroides orais ou aerossóis) no momento da triagem inicial • Estar atualmente sob qualquer medicação conhecida por causar secura ocular (por exemplo, ciclosporina, anti-histamínicos, antidepressivos tricíclicos, ansiolíticos, antimuscarínicos, betabloqueadores, diuréticos, fenotiazinas, esteroides, etc.) que não tenha sido utilizada em um regime de dosagem estável durante 30 dias antes da primeira visita de triagem • Plugs lacrimais dissolvíveis (participantes com plugs de silicone ou oclusão permanente dos dutos lacrimais são elegíveis) • Uso de lente de contato ativas a menos que descontinuado pelo menos 7 dias antes da primeira visita de triagem e durante a duração do estudo • Participação em quaisquer ensaios clínicos com uma substância ativa nova ou um novo dispositivo durante os últimos 3 meses • Mulheres que estejam grávidas, planejem engravidar, ou estejam amamentando no início do estudo. Um teste de gravidez por urina será administrado a mulheres em idade fértil. • Alergias ou reações adversas conhecidas à vareniclina • Qualquer condição cardíaca, pulmonar, renal, oncológica, neurológica, metabólica ou outra doença sistêmica instável ou incontrolada que, na opinião do investigador, possa exigir que o paciente procure tratamento médico de urgência durante o andamento deste estudo. Isto inclui, mas não se limita a, arritmias cardíacas, hipertensão, coagulopatias, insuficiência renal e diabetes mellitus. Exceções de inclusão/exclusão: O investigador tem o direito de excluir a participação de qualquer paciente no estudo se o considerar melhor para o paciente. Pequenas exceções aos critérios de inclusão/exclusão devem ser submetidas ao responsável e aprovadas prospectivamente com o parecer do monitor médico quando necessário. As exceções importantes que afetem a segurança/direitos do paciente ou validade de dados devem ser relatadas prontamente ao IR/CE pelo investigador.
[00181] Resultado primário: A concepção deste estudo permitirá as seguintes medidas com relação ao OC-01 e à produção de lágrimas: • Alteração da produção de lágrimas associada a uma dose única de OC-01
[00182] Resultado secundário: A concepção deste estudo permite as seguintes medições em relação ao OC-01 e produção de lágrimas: • Alteração na produção de lágrimas associada a uma dose única de veículo • Alteração em sintomas associada a uma dose única de OC-01 • Duração do alívio sintomático associado a uma dose única de OC-01 • Alteração em sintomas associada a uma dose única de veículo • Duração do alívio sintomático associado a uma dose única de veículo Juntas, essas comparações fornecerão informações valiosas acerca da segurança e a eficácia do OC-01 para aumentar a produção de lágrimas em pacientes com síndrome do olho seco.
[00183] O objetivo primário de segurança deste estudo é a incidência e a relação de eventos adversos (AE). Estatísticas descritivas de eventos adversos serão fornecidas assim como narrativas de qualquer AEs graves, inesperados ou relacionados ao fármaco. Durante o estudo, a integridade das passagens nasais será monitorada por um profissional devidamente qualificado para a segurança do paciente.
[00184] Desenho do estudo: Este estudo é um estudo prospectivo transversal de mão única para avaliar a segurança e a eficácia do spray nasal de OC-01 vareniclina 0,1% em participantes com olho seco de moderado a severo. Até 30 participantes serão inscritos e acompanhados por um período de sete dias.
[00185] A partir da primeira visita de triagem, todos os participantes elegíveis deixarão de tomar suas lágrimas artificiais ou colírios lubrificantes atuais durante o período de estudo e receberão lágrimas artificiais sem conservantes de dose unitária a serem tomadas se seus sintomas de olhos secos se tornarem intoleráveis. Frascos de dose unitária vazios serão coletados em cada visita de estudo e contados. Os pacientes serão instruídos a não usar lágrimas artificiais no intervalo de 30 minutos da administração do medicamento nasal ou de 2 horas de uma visita de estudo.
[00186] Na segunda visita de triagem/Dia de Estudo 0, todos os participantes elegíveis serão testados para suas respostas a duas formulações nasais: OC-01 e um controle de veículo. A produção de lágrimas será avaliada imediatamente antes e após o fornecimento de cada dose intranasal utilizando-se o teste de Schirmer em ambos os olhos. A ordem em que cada paciente recebe o OC-01 e a formulação do veículo será designada aleatoriamente, e tanto o paciente como o examinador não saberão a identidade da formulação nasal. Pelo menos 90 minutos após a avaliação da produção de lágrimas, será avaliada a alteração dos sintomas em resposta à administração de cada uma das duas formulações nasais. A avaliação dos sintomas será realizada usando um modelo de teste ambiental bem estabelecido, o Sistema ClimaTears Goggle fabricado pela Biocentric Developments, LLC.
[00187] Após o teste no Dia 0, todos os pacientes receberão uma garrafa de OC-01 para levar para casa e auto administrar uma vez por dia a partir do Dia 1 e Dia 6. No Dia 7, os pacientes retornarão à clínica onde serão novamente avaliados quanto à produção de lágrimas e sintomas com a administração de cada formulação nasal.
Avaliações de Lágrimas
[00188] As seguintes avaliações da superfície ocular e da película lacrimal serão realizadas na ordem mostrada:
Coloração da superfície ocular - Coloração da córnea usando fluoresceína
[00189] A coloração da superfície ocular utilizando fluoresceína e verde de lissamina será avaliada e registrada na representação esquemática de 5 regiões corneais e 6 regiões conjuntivais por olho na forma de um relatório de caso utilizando-se o sistema de notação do National Eye Institute. Escalas de classificação pictórica e descritiva (graus de 0 a 3) estão incluídas no formulário de relatório de caso (CRF). 1. A coloração da córnea deve ser avaliada utilizando-se 1,0 mg de tiras de fluoresceína de sódio. 2. Depois de umedecer a extremidade da tira com uma única gota de solução salina tamponada, o excesso é sacudido em um recipiente de lixo com um movimento rápido. 3. A pálpebra inferior é então puxada para baixo e a extremidade plana da ponta deve ser aplicada suavemente à conjuntiva tarsal inferior com a intenção de incutir um volume muito pequeno de corante e não induzir o reflexo lacrimal. 4. O paciente será instruído a piscar naturalmente várias vezes sem fechamento forçado da pálpebra para distribuir a fluoresceína. 5. Depois de deixar a fluoresceína descansar no olho durante pelo menos um minuto, as 5 regiões corneais serão graduadas utilizando-se um filtro de barreira amarelo (Wratten # 12) em conjunto com o filtro de cobalto (azul) para maximizar a visibilidade da fluorescência. A pálpebra superior é levantada ligeiramente para que se avalie toda a superfície da córnea. Para melhorar o contraste, posicionar o filtro de barreira amarelo no caminho da luz de retorno (não no caminho da luz incidente).
Tempo de rompimento da película lacrimal (TFBUT)
[00190] O TFBUT será avaliado utilizando biomicroscopia de lâmpada de fenda de acordo com as seguintes etapas: 1. A lâmpada de fenda será ajustada para uma ampliação de aproximadamente 10X. 2. Com fluoresceína adequada no local (de preferência usando tiras DET), o indivíduo será solicitado a olhar para frente sem piscar até que seja instruído o contrário. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do paciente. 3. Um cronômetro será utilizado para registrar o tempo entre a última piscada completa e o primeiro aparecimento de uma micela em crescimento indicando ruptura da película lacrimal. Nota: Se o paciente piscar prematuramente antes do desenvolvimento da dissolução das imagens, o examinador deve continuar a tentar obter uma leitura. 4. Uma vez observado o TFBUT, instrua o paciente a piscar livremente. Este teste deve então ser repetido uma segunda vez no mesmo olho. 5. Se a diferença entre a primeira e a segunda leituras diferir em mais de dois segundos, uma terceira medição deve ser realizada e registrada. 6. Este procedimento será então realizado no outro olho. 7. Recomenda-se que o TFBUT seja realizado em uma sala com uma temperatura de aproximadamente 18 C com uma umidade de aproximadamente 50%.
Coloração da superfície ocular - Coloração conjuntival usando verde de lissamina
[00191] A avaliação da coloração da superfície ocular será completada com coloração conjuntival com verde de lissamina. 1. A tira oftálmica de verde de lissamina deve ser molhada com solução salina tamponada e aplicada à conjuntiva tarsal inferior. Deve-se tomar cuidado para instilar corante adequado. 2. Depois de deixar a lissamina verde permanecer no olho durante um minuto, as seis regiões conjuntivais nasais e temporais serão classificadas. 3. Para classificar a zona temporal, o sujeito deve ser instruído a olhar nasalmente; para classificar a zona nasal, o sujeito deve ser instruído a olhar temporalmente. 4. Este procedimento deve então ser realizado no outro olho.
Teste de Schirmer
[00192] Na visita de triagem #1, um teste basal de Jones Schirmer será realizado seguido por um teste de Schirmer com estimulação nasal por cotonete. O teste de Jones Schirmer com anestésico tópico será usado para avaliar a produção de lágrimas usando as seguintes etapas: 1. Colírios anestésicos tópicos, tais como cloridrato de proparacaína a 0,5% ou equivalente, devem ser instilados em ambos os olhos do paciente. 2. O paciente será instruído a manter os olhos suavemente fechados por um minuto. 3. Depois de abrir os olhos e permitir que os olhos recuperem-se por aproximadamente um minuto adicional, o excesso de umidade no fórnix inferior é suavemente removido com um aplicador de ponta de algodão. 4. As tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de tamanho 35 mm x 5 mm) serão colocadas em cada olho na junção dos meio e terços laterais da pálpebra inferior do olho. 5. Sob luz ambiente, o paciente será instruído a olhar para frente e piscar normalmente durante o andamento do teste. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do paciente. 6. Após cinco minutos, as tiras serão removidas de ambos os olhos e a quantidade de umedecimento será registrada. As tiras devem ser gravadas no CRF. Nota: Se a pontuação de Schirmer atingir o máximo antes do ponto final de 5 minutos, a tira pode ser removida, e o tempo necessário para atingir o máximo, gravado. No entanto, a tira do olho contralateral não deve ser removida até que também chegue à máxima pontuação antes do final dos 5 minutos. 7. Quando são realizados múltiplos testes de Schirmer, devem ser adicionadas novas gotas anestésicas conforme necessário. Teste de Schirmer usando estimulação nasal com cotonete 1. Na visita de triagem # 1, o teste de Schirmer deve ser realizado usando estimulação nasal com cotonete. Com tiras novas no lugar, o examinador deve inserir cotonetes de algodão em ambas as narinas do participante simultaneamente e sondar suavemente os dois cornetos nasais médios por aproximadamente 30 segundos. Depois disso, o examinador pode simplesmente prender as compressas no lugar, aplicando uma pressão suave e repetir a sondagem intermitentemente, se necessário. 2. Alternativamente, o participante pode ser instruído a segurar os cotonetes de algodão e suavemente sondar ambos os cornetos nasais simultaneamente, descansando intermitentemente antes de sondar novamente. O examinador deve orientar continuamente o participante sobre como realizar este teste de maneira adequada. 3. As tiras de Schirmer devem permanecer no lugar até que cinco minutos tenham decorrido ou que tenham atingido a pontuação máxima. Ambas as pontuações de Schirmer serão registradas e verificar-se-á se cumprem os critérios de inclusão. Quando são realizados dois testes de Schirmer, devem ser instiladas novas gotas anestésicas conforme necessário. Teste de Schirmer com cada uma das duas aplicações de spray nasal Com cada uma das duas aplicações nasais, o teste de Schirmer Jones com anestésico tópico será usado para avaliar a produção de lágrima, usando as seguintes etapas: 1. Colírios anestésicos tópicos, tais como cloridrato de proparacaína a 0,5% ou equivalente devem ser instilados em ambos os olhos do participante para cada aplicação. 2. O participante será instruído a manter os olhos suavemente fechados por um minuto. 3. Depois de abrir os olhos e permitir que os olhos recuperem-se por aproximadamente um minuto adicional, o excesso de umidade no fórnix inferior é suavemente removido com uma haste. 4. As tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de tamanho 35 mm x 5 mm) serão colocadas em cada olho na junção dos meio e terços laterais da pálpebra inferior do olho. 5. Sob luz ambiente, o participante será instruído a olhar para frente e piscar normalmente durante o andamento do teste. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do participante. 6. Após cinco minutos, as tiras serão removidas de ambos os olhos e a quantidade de umedecimento será registrada. As tiras devem ser gravadas no CRF.
Provocação de Olho Seco e Avaliação de Sintomas
[00193] O sistema ClimaTears Goggle (Biocentric Developments, LLC) será utilizado para reduzir a umidade periocular e induzir sintomas de olho seco em pacientes. Este sistema foi concebido com o objetivo de normalizar as condições de teste para estudos clínicos de pacientes com síndrome do olho seco.
[00194] Os pacientes usarão o ClimaTears Goggles continuamente por até 90 min, com seus sintomas registrados por meio da escala analógica visual (VAS) a cada 5 minutos durante o período de teste. O indivíduo será convidado a avaliar os sintomas de secura (ambos os olhos simultaneamente), colocando uma marca vertical na linha horizontal para indicar o nível de desconforto. 0 corresponde a "sem secura" e 5 corresponde a "secura máxima". O comprimento da linha de avaliação da escala será de 100mm. Existem muitos sintomas de olho seco, incluindo secura, sensação pegajosa, queimação, sensação de corpo estranho, coceira, visão turva, sensibilidade à luz e dor. Por favor, avalie a gravidade de seus sintomas atuais de "secura" (e não outros), desenhando uma linha vertical na linha abaixo:
[00195] No Dia 0, os pacientes começarão a usar óculos de proteção e serão monitorados até que atinjam uma pontuação de sintomas de 45 mm ou mais por duas medidas consecutivas, altura em que receberão aleatoriamente uma dose de spray nasal OC-01 ou do spray nasal de controle, administrada 2,5 minutos após as duas medições consecutivas de 45 mm. Os sintomas serão monitorados continuamente até que o paciente atinja novamente uma pontuação de 45 mm ou superior para duas medições consecutivas, momento em que o paciente irá receber uma segunda dose nasal do artigo de teste que não receberam na primeira vez. Após a segunda dose nasal, os sintomas serão monitorados novamente até que o paciente atinja uma pontuação de 45 mm ou mais para duas medidas consecutivas. Nessa altura, os óculos serão removidos e o teste terminará. Se ainda estiver em andamento, o teste será terminado após 90 minutos de exposição ao ambiente dos óculos de proteção. Ao final deste período, cada paciente será convidado a decidir qual dos sprays nasais forneceu mais alívio de seus sintomas de olho seco.
[00196] No Dia 7, os pacientes começarão a usar óculos de proteção e serão monitorados até que atinjam uma pontuação de sintomas de 45 mm ou mais por duas medidas consecutivas, altura em que receberão aleatoriamente uma dose de spray nasal OC-01. Os sintomas serão monitorados continuamente até que o paciente atinja novamente uma pontuação de 45 mm ou superior para duas medições consecutivas, momento em que os óculos serão removidos e o teste será encerrado. Se ainda estiver em andamento, o teste será terminado após 90 minutos de exposição ao ambiente dos óculos de proteção.
[00197] Os pacientes que entram com uma pontuação de sintomas de base de mais de 45 mm terão um limite de tratamento igual a esta pontuação de base e receberão, assim, tratamento após dois sintomas consecutivos de medições superiores ou iguais a este valor.
[00198] As instruções (em negrito acima) serão lidas ao paciente antes de iniciar o teste e antes do registro de valores de sintomas imediatamente após a administração de um dos sprays nasais.
[00199] Resultados de avaliações de película lacrimal e sintomas de olho seco: produção de lágrima em pacientes recebendo OC-01 aumentou em uma quantidade estatisticamente significativa, em comparação ao placebo (Figura 1) e à base. Além disso, sintomas de olho seco relatados pelos pacientes também melhoraram em pacientes recebendo OC-01 versus placebo (Figura 2).
Exemplo 1b: Ensaio Clínico para Avaliar a Segurança e a Eficácia da Administração Nasal do Agonista de Receptor de Acetilcolina Nicotínico Citisina para Tratamento da Síndrome do Olho Seco (SOS)
[00200] Objetivo: Este estudo avaliou o uso do spray nasal citisina 0,1% (OC-02) para o tratamento SOS de moderada a grave em pacientes adultos. Este estudo irá investigar a segurança e a eficácia do uso de OC-02 para induzir a produção de lágrima aquosa e reduzir os sintomas da SOS.
[00201] Pacientes: um total de 30 participantes com síndrome do olho seco de moderada a severa, que se enquadrassem nos critérios de inclusão e exclusão a seguir foram matriculados.
[00202] Critérios: Inclusão: • Homens e mulheres de idade >18 anos • Dispostos a assinar consentimento informado e considerados capazes de cumprir com os requisitos do protocolo de estudo • Na visita de triagem 1, teste de Schirmer (com anestesia tópica) de < 10 mm/5 minutos em pelo menos um olho; • Na visita de triagem 1, teste de Schirmer (com anestesia tópica e estimulação nasal com cotonete) de pelo menos 7 mm a mais do que o valor não estimulado em pelo menos um olho; • Pontuação no índice de Doença da Superfície Ocular de pelo menos 23 e não mais de 3 respostas de "não se aplica" na primeira visita de triagem • Anatomia da pálpebra/pestana, função de piscar e fechar normais Exclusão: • Epistaxe crônica ou recorrente • Uso de tabaco ou produtos de nicotina (cigarros, charutos, cigarros eletrônicos) no último 1 ano • Transtornos de coagulação que possam levar a aumento do sangramento, como hemofilia e trombocitopenia • Neoplasia da glândula lacrimal, nasal ou sinusal ou traumatismo significativo; histórico de cirurgia da glândula lacrimal, nasal ou sinusal ou ablação que leve à desenervação da glândula ou passagens nasais conforme evidenciado por falta de resposta à estimulação nasal com um cotonete. • Obstrução nasal grave das vias aéreas (por exemplo, desvio septal grave ou hipertrofia do corneto inferior) • Cirurgia ocular (como cirurgia refrativa ou de catarata) em qualquer um dos olhos no período de 3 meses da primeira visita de triagem; • Uma condição sistêmica ou doença não estabilizada ou julgada pelo pesquisador como incompatível com a participação no estudo (por exemplo, infecção sistêmica atual, doença autoimune não controlada, doença de imunodeficiência não controlada, história de infarto do miocárdio, hipertensão não controlada, etc.) ou com as frequentes análises exigidas pelo estudo • Histórico ou presença de qualquer desordem ocular ou condição em qualquer olho que possa vir a interferir com a interpretação dos resultados do estudo ou segurança do paciente, como uma cicatriz córnea ou conjuntival significativa, pterígio ou pinguécula nodular; infecção ocular ou inflamação não associada com olho seco atuais; distrofia córnea da membrana basal anterior (epitelial) clinicamente significativa ou outra distrofia ou degeneração córnea clinicamente significativa; blefarite clinicamente significativa; infecção ocular herpética, etc. • Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos agentes ou materiais processuais no fármaco do estudo que contata a mucosa nasal. • Alergia sistêmica grave, ativa ou não controlada, alergias sazonais crônicas, rinite ou sinusite que necessite de tratamento (isto é, anti-histamínicos, descongestionantes, esteroides orais ou aerossóis) no momento da triagem inicial • Estar atualmente sob qualquer medicação conhecida por causar secura ocular (por exemplo, ciclosporina, anti-histamínicos, antidepressivos tricíclicos, ansiolíticos, antimuscarínicos, betabloqueadores, diuréticos, fenotiazinas, esteroides, etc.) que não tenha sido utilizada em um regime de dosagem estável durante 30 dias antes da primeira visita de triagem • Plugs lacrimais dissolvíveis (participantes com plugs de silicone ou oclusão permanente dos dutos lacrimais são elegíveis) • Uso de lente de contato ativas a menos que descontinuado pelo menos 7 dias antes da primeira visita de triagem e durante a duração do estudo • Participação em quaisquer ensaios clínicos com uma substância ativa nova ou um novo dispositivo durante os últimos 3 meses • Mulheres que estejam grávidas, planejem engravidar, ou estejam amamentando no início do estudo. Um teste de gravidez por urina será administrado a mulheres em idade fértil. • Alergias conhecidas ou reações adversas à citisina • Qualquer condição cardíaca, pulmonar, renal, oncológica, neurológica, metabólica ou outra doença sistêmica instável ou incontrolada que, na opinião do investigador, possa exigir que o paciente procure tratamento médico de urgência durante o andamento deste estudo. Isto inclui, mas não se limita a, arritmias cardíacas, hipertensão, coagulopatias, insuficiência renal e diabetes mellitus. Exceções de inclusão/exclusão: O investigador tem o direito de excluir a participação de qualquer paciente no estudo se o considerar melhor para o paciente. Pequenas exceções aos critérios de inclusão/exclusão devem ser submetidas ao responsável e aprovadas prospectivamente com o parecer do monitor médico quando necessário. As exceções importantes que afetem a segurança/direitos do paciente ou validade de dados devem ser relatadas prontamente ao IR/CE pelo investigador.
[00203] Resultado primário: A concepção deste estudo permitirá as seguintes medidas com relação ao OC-02 e à produção de lágrimas: • Alteração da produção de lágrimas associada a uma dose única de OC-02
[00204] Resultado secundário: A concepção deste estudo permite as seguintes medições em relação ao OC-02 e produção de lágrimas: • Alteração na produção de lágrimas associada a uma dose única de veículo • Alteração em sintomas associada a uma dose única de OC-02 • Duração do alívio sintomático associado a uma dose única de OC-02 • Alteração em sintomas associada a uma dose única de veículo • Duração do alívio sintomático associado a uma dose única de veículo Juntas, essas comparações fornecerão informações valiosas acerca da segurança e a eficácia do OC-02 para aumentar a produção de lágrimas em pacientes com síndrome do olho seco.
[00205] O objetivo primário de segurança deste estudo é a incidência e a relação de eventos adversos (AE). Estatísticas descritivas de eventos adversos serão fornecidas assim como narrativas de qualquer AEs graves, inesperados ou relacionados ao fármaco. Durante o estudo, a integridade das passagens nasais será monitorada por um profissional devidamente qualificado para a segurança do paciente.
[00206] Desenho do estudo: Este estudo é um estudo prospectivo transversal de mão única para avaliar a segurança e a eficácia do spray nasal de OC-02 citisina 0,1% em participantes com olho seco de moderado a severo. Até 30 participantes serão inscritos e acompanhados por um período de sete dias.
[00207] A partir da primeira visita de triagem, todos os participantes elegíveis deixarão de tomar suas lágrimas artificiais ou colírios lubrificantes atuais durante o período de estudo e receberão lágrimas artificiais sem conservantes de dose unitária a serem tomadas se seus sintomas de olhos secos se tornarem intoleráveis. Frascos de dose unitária vazios serão coletados em cada visita de estudo e contados. Os pacientes serão instruídos a não usar lágrimas artificiais no intervalo de 30 minutos da administração do medicamento nasal ou de 2 horas de uma visita de estudo.
[00208] Na segunda visita de triagem/Dia de Estudo 0, todos os participantes elegíveis serão testados para suas respostas a duas formulações nasais: OC-02 e um controle de veículo. A produção de lágrimas será avaliada imediatamente antes e após o fornecimento de cada dose intranasal utilizando-se o teste de Schirmer em ambos os olhos. A ordem em que cada paciente recebe o OC-02 e a formulação do veículo será designada aleatoriamente, e tanto o paciente como o examinador não saberão a identidade da formulação nasal. Pelo menos 90 minutos após a avaliação da produção de lágrimas, será avaliada a alteração dos sintomas em resposta à administração de cada uma das duas formulações nasais. A avaliação dos sintomas será realizada usando um modelo de teste ambiental bem estabelecido, o Sistema ClimaTears Goggle fabricado pela Biocentric Developments, LLC.
[00209] Após o teste no Dia 0, todos os pacientes receberão uma garrafa de OC-02 para levar para casa e auto administrar uma vez por dia a partir do Dia 1 e Dia 6. No Dia 7, os pacientes retornarão à clínica onde serão novamente avaliados quanto à produção de lágrimas e sintomas com a administração de cada formulação nasal.
Avaliações de Lágrimas
[00210] As seguintes avaliações da superfície ocular e da película lacrimal serão realizadas na ordem mostrada:
Coloração da superfície ocular - Coloração da córnea usando fluoresceína
[00211] A coloração da superfície ocular utilizando fluoresceína e verde de lissamina será avaliada e registrada na representação esquemática de 5 regiões corneais e 6 regiões conjuntivais por olho na forma de um relatório de caso utilizando-se o sistema de notação do National Eye Institute. Escalas de classificação pictórica e descritiva (graus de 0 a 3) estão incluídas no formulário de relatório de caso (CRF). 1. A coloração da córnea deve ser avaliada utilizando-se 1,0 mg de tiras de fluoresceína de sódio. 2. Depois de umedecer a extremidade da tira com uma única gota de solução salina tamponada, o excesso é sacudido em um recipiente de lixo com um movimento rápido. 3. A pálpebra inferior é então puxada para baixo e a extremidade plana da ponta deve ser aplicada suavemente à conjuntiva tarsal inferior com a intenção de incutir um volume muito pequeno de corante e não induzir o reflexo lacrimal. 4. O paciente será instruído a piscar naturalmente várias vezes sem fechamento forçado da pálpebra para distribuir a fluoresceína. 5. Depois de deixar a fluoresceína descansar no olho durante pelo menos um minuto, as 5 regiões corneais serão graduadas utilizando-se um filtro de barreira amarelo (Wratten # 12) em conjunto com o filtro de cobalto (azul) para maximizar a visibilidade da fluorescência. A pálpebra superior é levantada ligeiramente para que se avalie toda a superfície da córnea. Para melhorar o contraste, posicionar o filtro de barreira amarelo no caminho da luz de retorno (não no caminho da luz incidente).
Tempo de rompimento da película lacrimal (TFBUT)
[00212] O TFBUT será avaliado utilizando biomicroscopia de lâmpada de fenda de acordo com as seguintes etapas: 1. A lâmpada de fenda será ajustada para uma ampliação de aproximadamente 10X. 2. Com fluoresceína adequada no local (de preferência usando tiras DET), o indivíduo será solicitado a olhar para frente sem piscar até que seja instruído o contrário. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do paciente. 3. Um cronômetro será utilizado para registrar o tempo entre a última piscada completa e o primeiro aparecimento de uma micela em crescimento indicando ruptura da película lacrimal. Nota: Se o paciente piscar prematuramente antes do desenvolvimento do dissolução das imagens, o examinador deve continuar a tentar obter uma leitura. 4. Uma vez observado o TFBUT, instrua o paciente a piscar livremente. Este teste deve então ser repetido uma segunda vez no mesmo olho. 5. Se a diferença entre a primeira e a segunda leituras diferir em mais de dois segundos, uma terceira medição deve ser realizada e registrada. 6. Este procedimento será então realizado no outro olho. 7. Recomenda-se que o TFBUT seja realizado em uma sala com uma temperatura de aproximadamente 18 C com uma umidade de aproximadamente 50%.
Coloração da superfície ocular - Coloração conjuntival usando verde de lissamina
[00213] A avaliação da coloração da superfície ocular será completada com coloração conjuntival com verde de lissamina. 1. A tira oftálmica de verde de lissamina deve ser molhada com solução salina tamponada e aplicada à conjuntiva tarsal inferior. Deve-se tomar cuidado para instilar corante adequado. 2. Depois de deixar a lissamina verde permanecer no olho durante um minuto, as seis regiões conjuntivais nasais e temporais serão classificadas. 3. Para classificar a zona temporal, o sujeito deve ser instruído a olhar nasalmente; para classificar a zona nasal, o sujeito deve ser instruído a olhar temporalmente. 4. Este procedimento deve então ser realizado no outro olho.
Teste de Schirmer
[00214] Na visita de triagem #1, um teste basal de Jones Schirmer será realizado seguido por um teste de Schirmer com estimulação nasal por cotonete. O teste de Schirmer Jones com anestésico tópico será usado para avaliar a produção de lágrima, usando as seguintes etapas: 1. Colírios anestésicos tópicos, tais como cloridrato de proparacaína a 0,5% ou equivalente, devem ser instilados em ambos os olhos do paciente. 2. O paciente será instruído a manter os olhos suavemente fechados por um minuto. 3. Depois de abrir os olhos e permitir que os olhos recuperem-se por aproximadamente um minuto adicional, o excesso de umidade no fórnix inferior é suavemente removido com um aplicador de ponta de algodão. 4. As tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de tamanho 35 mm x 5 mm) serão colocadas em cada olho na junção dos meio e terços laterais da pálpebra inferior do olho. 5. Sob luz ambiente, o paciente será instruído a olhar para frente e piscar normalmente durante o andamento do teste. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do paciente. 6. Após cinco minutos, as tiras serão removidas de ambos os olhos e a quantidade de umedecimento será registrada. As tiras devem ser gravadas no CRF. Nota: Se a pontuação de Schirmer atingir o máximo antes do ponto final de 5 minutos, a tira pode ser removida, e o tempo necessário para atingir o máximo, gravado. No entanto, a tira do olho contralateral não deve ser removida até que também chegue à máxima pontuação antes do final dos 5 minutos. 7. Quando são realizados múltiplos testes de Schirmer, devem ser adicionadas novas gotas anestésicas conforme necessário. Teste de Schirmer usando estimulação nasal com cotonete 1. Na visita de triagem # 1, o teste de Schirmer deve ser realizado usando estimulação nasal com cotonete. Com tiras novas no lugar, o examinador deve inserir cotonetes de algodão em ambas as narinas do participante simultaneamente e sondar suavemente os dois cornetos nasais médios por aproximadamente 30 segundos. Depois disso, o examinador pode simplesmente prender as compressas no lugar, aplicando uma pressão suave e repetir a sondagem intermitentemente, se necessário. 2. Alternativamente, o participante pode ser instruído a segurar os cotonetes de algodão e suavemente sondar ambos os cornetos nasais simultaneamente, descansando intermitentemente antes de sondar novamente. O examinador deve orientar continuamente o participante sobre como realizar este teste de maneira adequada. 3. As tiras de Schirmer devem permanecer no lugar até que cinco minutos tenham decorrido ou que tenham atingido a pontuação máxima. Ambas as pontuações de Schirmer serão registradas e verificar-se-á se cumprem os critérios de inclusão. Quando são realizados dois testes de Schirmer, devem ser instiladas novas gotas anestésicas conforme necessário. Teste de Schirmer com cada uma das duas aplicações de spray nasal Com cada uma das duas aplicações nasais, o teste de Schirmer Jones com anestésico tópico será usado para avaliar a produção de lágrima, usando as seguintes etapas: 1. Colírios anestésicos tópicos, tais como cloridrato de proparacaína a 0,5% ou equivalente devem ser instilados em ambos os olhos do participante para cada aplicação. 2. O participante será instruído a manter os olhos suavemente fechados por um minuto. 3. Depois de abrir os olhos e permitir que os olhos recuperem-se por aproximadamente um minuto adicional, o excesso de umidade no fórnix inferior é suavemente removido com uma haste. 4. As tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de tamanho 35 mm x 5 mm) serão colocadas em cada olho na junção dos meio e terços laterais da pálpebra inferior do olho. 5. Sob luz ambiente, o participante será instruído a olhar para frente e piscar normalmente durante o andamento do teste. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do participante. 6. Após cinco minutos, as tiras serão removidas de ambos os olhos e a quantidade de umedecimento será registrada. As tiras devem ser gravadas no CRF.
Provocação de Olho Seco e Avaliação de Sintomas
[00215] O sistema ClimaTears Goggle (Biocentric Developments, LLC) será utilizado para reduzir a umidade periocular e induzir sintomas de olho seco em pacientes. Este sistema foi concebido com o objetivo de normalizar as condições de teste para estudos clínicos de pacientes com síndrome do olho seco.
[00216] Os pacientes usarão o ClimaTears Goggles continuamente por até 90 min, com seus sintomas registrados por meio da escala analógica visual (VAS) a cada 5 minutos durante o período de teste. O indivíduo será convidado a avaliar os sintomas de secura (ambos os olhos simultaneamente), colocando uma marca vertical na linha horizontal para indicar o nível de desconforto. 0 corresponde a "sem secura" e 5 corresponde a "secura máxima". O comprimento da linha de avaliação da escala será de 100mm. Existem muitos sintomas de olho seco, incluindo secura, sensação pegajosa, queimação, sensação de corpo estranho, coceira, visão turva, sensibilidade à luz e dor. Por favor, avalie a gravidade de seus sintomas atuais de "secura" (e não outros), desenhando uma linha vertical na linha abaixo:
[00217] No Dia 0, os pacientes começarão a usar óculos de proteção e serão monitorados até que atinjam uma pontuação de sintomas de 45 mm ou mais por duas medidas consecutivas, altura em que receberão aleatoriamente uma dose de spray nasal OC-02 ou do spray nasal de controle, administrada 2,5 minutos após as duas medições consecutivas de 45 mm. Os sintomas serão monitorados continuamente até que o paciente atinja novamente uma pontuação de 45 mm ou superior para duas medições consecutivas, momento em que o paciente irá receber uma segunda dose nasal do artigo de teste que não receberam na primeira vez. Após a segunda dose nasal, os sintomas serão monitorados novamente até que o paciente atinja uma pontuação de 45 mm ou mais para duas medidas consecutivas. Nessa altura, os óculos serão removidos e o teste terminará. Se ainda estiver em andamento, o teste será terminado após 90 minutos de exposição ao ambiente dos óculos de proteção. Ao final deste período, cada paciente será convidado a decidir qual dos sprays nasais forneceu mais alívio de seus sintomas de olho seco.
[00218] No Dia 7, os pacientes começarão a usar óculos de proteção e serão monitorados até que atinjam uma pontuação de sintomas de 45 mm ou mais por duas medidas consecutivas, altura em que receberão aleatoriamente uma dose de spray nasal OC-02. Os sintomas serão monitorados continuamente até que o paciente atinja novamente uma pontuação de 45 mm ou superior para duas medições consecutivas, momento em que os óculos serão removidos e o teste será encerrado. Se ainda estiver em andamento, o teste será terminado após 90 minutos de exposição ao ambiente dos óculos de proteção.
[00219] Os pacientes que entram com uma pontuação de sintomas de base de mais de 45 mm terão um limite de tratamento igual a esta pontuação de base e receberão, assim, tratamento após dois sintomas consecutivos de medições superiores ou iguais a este valor.
[00220] As instruções (em negrito acima) serão lidas ao paciente antes de iniciar o teste e antes do registro de valores de sintomas imediatamente após a administração de um dos sprays nasais.
Exemplo 1c: Ensaio Clínico para Avaliar a Segurança e a Eficácia da Administração Nasal do Agonista de Receptor de Acetilcolina Nicotínico Ebipatidina para Tratamento da Síndrome do Olho Seco (SOS)
[00221] Objetivo: Este estudo avaliou o uso do spray nasal ebipatidina 0,1% (OC-03) para o tratamento SOS de moderada a grave em pacientes adultos. Este estudo irá investigar a segurança e a eficácia do uso de OC-03 para induzir a produção de lágrima aquosa e reduzir os sintomas da SOS.
[00222] Pacientes: um total de 30 participantes com síndrome do olho seco de moderada a severa, que se enquadrassem nos critérios de inclusão e exclusão a seguir foram matriculados.
[00223] Critérios: Inclusão: • Homens e mulheres de idade >18 anos • Dispostos a assinar consentimento informado e considerados capazes de cumprir com os requisitos do protocolo de estudo • Na visita de triagem 1, teste de Schirmer (com anestesia tópica) de < 10 mm/5 minutos em pelo menos um olho; • Na visita de triagem 1, teste de Schirmer (com anestesia tópica e estimulação nasal com cotonete) de pelo menos 7 mm a mais do que o valor não estimulado em pelo menos um olho; • Pontuação no índice de Doença da Superfície Ocular de pelo menos 23 e não mais de 3 respostas de "não se aplica" na primeira visita de triagem • Anatomia da pálpebra/pestana, função de piscar e fechar normais Exclusão: • Epistaxe crônica ou recorrente • Uso de tabaco ou produtos de nicotina (cigarros, charutos, cigarros eletrônicos) no último 1 ano • Transtornos de coagulação que possam levar a aumento do sangramento, como hemofilia e trombocitopenia • Neoplasia da glândula lacrimal, nasal ou sinusal ou traumatismo significativo; histórico de cirurgia da glândula lacrimal, nasal ou sinusal ou ablação que leve à desenervação da glândula ou passagens nasais conforme evidenciado por falta de resposta à estimulação nasal com um cotonete. • Obstrução nasal grave das vias aéreas (por exemplo, desvio septal grave ou hipertrofia do corneto inferior) • Cirurgia ocular (como cirurgia refrativa ou de catarata) em qualquer um dos olhos no período de 3 meses da primeira visita de triagem; • Uma condição sistêmica ou doença não estabilizada ou julgada pelo pesquisador como incompatível com a participação no estudo (por exemplo, infecção sistêmica atual, doença autoimune não controlada, doença de imunodeficiência não controlada, história de infarto do miocárdio, hipertensão não controlada, etc.) ou com as frequentes análises exigidas pelo estudo • Histórico ou presença de qualquer desordem ocular ou condição em qualquer olho que possa vir a interferir com a interpretação dos resultados do estudo ou segurança do paciente, como uma cicatriz córnea ou conjuntival significativa, pterígio ou pinguécula nodular; infecção ocular ou inflamação não associada com olho seco atuais; distrofia córnea da membrana basal anterior (epitelial) clinicamente significativa ou outra distrofia ou degeneração córnea clinicamente significativa; blefarite clinicamente significativa; infecção ocular herpética, etc. • Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos agentes ou materiais processuais no fármaco do estudo que contata a mucosa nasal. • Alergia sistêmica grave, ativa ou não controlada, alergias sazonais crônicas, rinite ou sinusite que necessite de tratamento (isto é, anti-histamínicos, descongestionantes, esteroides orais ou aerossóis) no momento da triagem inicial • Estar atualmente sob qualquer medicação conhecida por causar secura ocular (por exemplo, ciclosporina, anti-histamínicos, antidepressivos tricíclicos, ansiolíticos, antimuscarínicos, betabloqueadores, diuréticos, fenotiazinas, esteroides, etc.) que não tenha sido utilizada em um regime de dosagem estável durante 30 dias antes da primeira visita de triagem • Plugs lacrimais dissolvíveis (participantes com plugs de silicone ou oclusão permanente dos dutos lacrimais são elegíveis) • Uso de lente de contato ativas a menos que descontinuado pelo menos 7 dias antes da primeira visita de triagem e durante a duração do estudo • Participação em quaisquer ensaios clínicos com uma substância ativa nova ou um novo dispositivo durante os últimos 3 meses • Mulheres que estejam grávidas, planejem engravidar, ou estejam amamentando no início do estudo. Um teste de gravidez por urina será administrado a mulheres em idade fértil. • Alergias conhecidas ou reações adversas à ebipatidina • Qualquer condição cardíaca, pulmonar, renal, oncológica, neurológica, metabólica ou outra doença sistêmica instável ou incontrolada que, na opinião do investigador, possa exigir que o paciente procure tratamento médico de urgência durante o andamento deste estudo. Isto inclui, mas não se limita a, arritmias cardíacas, hipertensão, coagulopatias, insuficiência renal e diabetes mellitus. Exceções de inclusão/exclusão: O investigador tem o direito de excluir a participação de qualquer paciente no estudo se o considerar melhor para o paciente. Pequenas exceções aos critérios de inclusão/exclusão devem ser submetidas ao responsável e aprovadas prospectivamente com o parecer do monitor médico quando necessário. As exceções importantes que afetem a segurança/direitos do paciente ou validade de dados devem ser relatadas prontamente ao IR/CE pelo investigador.
[00224] Resultado primário: A concepção deste estudo permitirá as seguintes medidas com relação ao OC-03 e à produção de lágrimas: • Alteração da produção de lágrimas associada a uma dose única de OC-03
[00225] Resultado secundário: A concepção deste estudo permite as seguintes medições em relação ao OC-03 e produção de lágrimas: • Alteração na produção de lágrimas associada a uma dose única de veículo • Alteração em sintomas associada a uma dose única de OC-03 • Duração do alívio sintomático associado a uma dose única de OC-03 • Alteração em sintomas associada a uma dose única de veículo • Duração do alívio sintomático associado a uma dose única de veículo Juntas, essas comparações fornecerão informações valiosas acerca da segurança e a eficácia do OC-03 para aumentar a produção de lágrimas em pacientes com síndrome do olho seco.
[00226] O objetivo primário de segurança deste estudo é a incidência e a relação de eventos adversos (AE). Estatísticas descritivas de eventos adversos serão fornecidas assim como narrativas de qualquer AEs graves, inesperados ou relacionados ao fármaco. Durante o estudo, a integridade das passagens nasais será monitorada por um profissional devidamente qualificado para a segurança do paciente.
[00227] Desenho do estudo: Este estudo é um estudo prospectivo transversal de mão única para avaliar a segurança e a eficácia do spray nasal de OC-03 ebipatidina 0,1% em participantes com olho seco de moderado a severo. Até 30 participantes serão inscritos e acompanhados por um período de sete dias.
[00228] A partir da primeira visita de triagem, todos os participantes elegíveis deixarão de tomar suas lágrimas artificiais ou colírios lubrificantes atuais durante o período de estudo e receberão lágrimas artificiais sem conservantes de dose unitária a serem tomadas se seus sintomas de olhos secos se tornarem intoleráveis. Frascos de dose unitária vazios serão coletados em cada visita de estudo e contados. Os pacientes serão instruídos a não usar lágrimas artificiais no intervalo de 30 minutos da administração do medicamento nasal ou de 2 horas de uma visita de estudo.
[00229] Na segunda visita de triagem/Dia de Estudo 0, todos os participantes elegíveis serão testados para suas respostas a duas formulações nasais: OC-03 e um controle de veículo. A produção de lágrimas será avaliada imediatamente antes e após o fornecimento de cada dose intranasal utilizando-se o teste de Schirmer em ambos os olhos. A ordem em que cada paciente recebe o OC-03 e a formulação do veículo será designada aleatoriamente, e tanto o paciente como o examinador não saberão a identidade da formulação nasal. Pelo menos 90 minutos após a avaliação da produção de lágrimas, será avaliada a alteração dos sintomas em resposta à administração de cada uma das duas formulações nasais. A avaliação dos sintomas será realizada usando um modelo de teste ambiental bem estabelecido, o Sistema ClimaTears Goggle fabricado pela Biocentric Developments, LLC.
[00230] Após o teste no Dia 0, todos os pacientes receberão uma garrafa de OC-03 para levar para casa e auto administrar uma vez por dia a partir do Dia 1 e Dia 6. No Dia 7, os pacientes retornarão à clínica onde serão novamente avaliados quanto à produção de lágrimas e sintomas com a administração de cada formulação nasal.
Avaliações de Lágrimas
[00231] As seguintes avaliações da superfície ocular e da película lacrimal serão realizadas na ordem mostrada:
Coloração da superfície ocular - Coloração da córnea usando fluoresceína
[00232] A coloração da superfície ocular utilizando fluoresceína e verde de lissamina será avaliada e registrada na representação esquemática de 5 regiões corneais e 6 regiões conjuntivais por olho na forma de um relatório de caso utilizando-se o sistema de notação do National Eye Institute. Escalas de classificação pictórica e descritiva (graus de 0 a 3) estão incluídas no formulário de relatório de caso (CRF). 1. A coloração da córnea deve ser avaliada utilizando-se 1,0 mg de tiras de fluoresceína de sódio. 2. Depois de umedecer a extremidade da tira com uma única gota de solução salina tamponada, o excesso é sacudido em um recipiente de lixo com um movimento rápido. 3. A pálpebra inferior é então puxada para baixo e a extremidade plana da ponta deve ser aplicada suavemente à conjuntiva tarsal inferior com a intenção de incutir um volume muito pequeno de corante e não induzir o reflexo lacrimal. 4. O paciente será instruído a piscar naturalmente várias vezes sem fechamento forçado da pálpebra para distribuir a fluoresceína. 5. Depois de deixar a fluoresceína descansar no olho durante pelo menos um minuto, as 5 regiões corneais serão graduadas utilizando-se um filtro de barreira amarelo (Wratten # 12) em conjunto com o filtro de cobalto (azul) para maximizar a visibilidade da fluorescência. A pálpebra superior é levantada ligeiramente para que se avalie toda a superfície da córnea. Para melhorar o contraste, posicionar o filtro de barreira amarelo no caminho da luz de retorno (não no caminho da luz incidente).
Tempo de rompimento da película lacrimal (TFBUT)
[00233] O TFBUT será avaliado utilizando biomicroscopia de lâmpada de fenda de acordo com as seguintes etapas: 1. A lâmpada de fenda será ajustada para uma ampliação de aproximadamente 10X. 2. Com fluoresceína adequada no local (de preferência usando tiras DET), o indivíduo será solicitado a olhar para frente sem piscar até que seja instruído o contrário. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do paciente. 3. Um cronômetro será utilizado para registrar o tempo entre a última piscada completa e o primeiro aparecimento de uma micela em crescimento indicando ruptura da película lacrimal. Nota: Se o paciente piscar prematuramente antes do desenvolvimento do dissolução das imagens, o examinador deve continuar a tentar obter uma leitura. 4. Uma vez observado o TFBUT, instrua o paciente a piscar livremente. Este teste deve então ser repetido uma segunda vez no mesmo olho. 5. Se a diferença entre a primeira e a segunda leituras diferir em mais de dois segundos, uma terceira medição deve ser realizada e registrada. 6. Este procedimento será então realizado no outro olho. 7. Recomenda-se que o TFBUT seja realizado em uma sala com uma temperatura de aproximadamente 18 C com uma umidade de aproximadamente 50%.
Coloração da superfície ocular - Coloração conjuntival usando verde de lissamina
[00234] A avaliação da coloração da superfície ocular será completada com coloração conjuntival com verde de lissamina. 1. A tira oftálmica de verde de lissamina deve ser molhada com solução salina tamponada e aplicada à conjuntiva tarsal inferior. Deve-se tomar cuidado para instilar corante adequado. 2. Depois de deixar a lissamina verde permanecer no olho durante um minuto, as seis regiões conjuntivais nasais e temporais serão classificadas. 3. Para classificar a zona temporal, o sujeito deve ser instruído a olhar nasalmente; para classificar a zona nasal, o sujeito deve ser instruído a olhar temporalmente. 4. Este procedimento deve então ser realizado no outro olho.
Teste de Schirmer
[00235] Na visita de triagem #1, um teste basal de Jones Schirmer será realizado seguido por um teste de Schirmer com estimulação nasal por cotonete. O teste de Schirmer Jones com anestésico tópico será usado para avaliar a produção de lágrima, usando as seguintes etapas: 1. Colírios anestésicos tópicos, tais como cloridrato de proparacaína a 0,5% ou equivalente, devem ser instilados em ambos os olhos do paciente. 2. O paciente será instruído a manter os olhos suavemente fechados por um minuto. 3. Depois de abrir os olhos e permitir que os olhos recuperem-se por aproximadamente um minuto adicional, o excesso de umidade no fórnix inferior é suavemente removido com um aplicador de ponta de algodão. 4. As tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de tamanho 35 mm x 5 mm) serão colocadas em cada olho na junção dos meio e terços laterais da pálpebra inferior do olho. 5. Sob luz ambiente, o paciente será instruído a olhar para frente e piscar normalmente durante o andamento do teste. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do paciente. 6. Após cinco minutos, as tiras serão removidas de ambos os olhos e a quantidade de umedecimento será registrada. As tiras devem ser gravadas no CRF. Nota: Se a pontuação de Schirmer atingir o máximo antes do ponto final de 5 minutos, a tira pode ser removida, e o tempo necessário para atingir o máximo, gravado. No entanto, a tira do olho contralateral não deve ser removida até que também chegue à máxima pontuação antes do final dos 5 minutos. 7. Quando são realizados múltiplos testes de Schirmer, devem ser adicionadas novas gotas anestésicas conforme necessário. Teste de Schirmer usando estimulação nasal com cotonete 1. Na visita de triagem # 1, o teste de Schirmer deve ser realizado usando estimulação nasal com cotonete. Com tiras novas no lugar, o examinador deve inserir cotonetes de algodão em ambas as narinas do participante simultaneamente e sondar suavemente os dois cornetos nasais médios por aproximadamente 30 segundos. Depois disso, o examinador pode simplesmente prender as compressas no lugar, aplicando uma pressão suave e repetir a sondagem intermitentemente, se necessário. 2. Alternativamente, o participante pode ser instruído a segurar os cotonetes de algodão e suavemente sondar ambos os cornetos nasais simultaneamente, descansando intermitentemente antes de sondar novamente. O examinador deve orientar continuamente o participante sobre como realizar este teste de maneira adequada. 3. As tiras de Schirmer devem permanecer no lugar até que cinco minutos tenham decorrido ou que tenham atingido a pontuação máxima. Ambas as pontuações de Schirmer serão registradas e verificar-se-á se cumprem os critérios de inclusão. Quando são realizados dois testes de Schirmer, devem ser instiladas novas gotas anestésicas conforme necessário. Teste de Schirmer com cada uma das duas aplicações de spray nasal Com cada uma das duas aplicações nasais, o teste de Schirmer Jones com anestésico tópico será usado para avaliar a produção de lágrima, usando as seguintes etapas: 1. Colírios anestésicos tópicos, tais como cloridrato de proparacaína a 0,5% ou equivalente devem ser instilados em ambos os olhos do participante para cada aplicação. 2. O participante será instruído a manter os olhos suavemente fechados por um minuto. 3. Depois de abrir os olhos e permitir que os olhos recuperem-se por aproximadamente um minuto adicional, o excesso de umidade no fórnix inferior é suavemente removido com uma haste. 4. As tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de tamanho 35 mm x 5 mm) serão colocadas em cada olho na junção dos meio e terços laterais da pálpebra inferior do olho. 5. Sob luz ambiente, o participante será instruído a olhar para frente e piscar normalmente durante o andamento do teste. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do participante. 6. Após cinco minutos, as tiras serão removidas de ambos os olhos e a quantidade de umedecimento será registrada. As tiras devem ser gravadas no CRF.
Provocação de Olho Seco e Avaliação de Sintomas
[00236] O sistema ClimaTears Goggle (Biocentric Developments, LLC) será utilizado para reduzir a umidade periocular e induzir sintomas de olho seco em pacientes. Este sistema foi concebido com o objetivo de normalizar as condições de teste para estudos clínicos de pacientes com síndrome do olho seco.
[00237] Os pacientes usarão o ClimaTears Goggles continuamente por até 90 min, com seus sintomas registrados por meio da escala analógica visual (VAS) a cada 5 minutos durante o período de teste. O indivíduo será convidado a avaliar os sintomas de secura (ambos os olhos simultaneamente), colocando uma marca vertical na linha horizontal para indicar o nível de desconforto. 0 corresponde a "sem secura" e 5 corresponde a "secura máxima". O comprimento da linha de avaliação da escala será de 100mm. Existem muitos sintomas de olho seco, incluindo secura, sensação pegajosa, queimação, sensação de corpo estranho, coceira, visão turva, sensibilidade à luz e dor. Por favor, avalie a gravidade de seus sintomas atuais de "secura" (e não outros), desenhando uma linha vertical na linha abaixo:
[00238] No Dia 0, os pacientes começarão a usar óculos de proteção e serão monitorados até que atinjam uma pontuação de sintomas de 45 mm ou mais por duas medidas consecutivas, altura em que receberão aleatoriamente uma dose de spray nasal OC-03 ou do spray nasal de controle, administrada 2,5 minutos após as duas medições consecutivas de 45 mm. Os sintomas serão monitorados continuamente até que o paciente atinja novamente uma pontuação de 45 mm ou superior para duas medições consecutivas, momento em que o paciente irá receber uma segunda dose nasal do artigo de teste que não receberam na primeira vez. Após a segunda dose nasal, os sintomas serão monitorados novamente até que o paciente atinja uma pontuação de 45 mm ou mais para duas medidas consecutivas. Nessa altura, os óculos serão removidos e o teste terminará. Se ainda estiver em andamento, o teste será terminado após 90 minutos de exposição ao ambiente dos óculos de proteção. Ao final deste período, cada paciente será convidado a decidir qual dos sprays nasais forneceu mais alívio de seus sintomas de olho seco.
[00239] No Dia 7, os pacientes começarão a usar óculos de proteção e serão monitorados até que atinjam uma pontuação de sintomas de 45 mm ou mais por duas medidas consecutivas, altura em que receberão aleatoriamente uma dose de spray nasal OC-03. Os sintomas serão monitorados continuamente até que o paciente atinja novamente uma pontuação de 45 mm ou superior para duas medições consecutivas, momento em que os óculos serão removidos e o teste será encerrado. Se ainda estiver em andamento, o teste será terminado após 90 minutos de exposição ao ambiente dos óculos de proteção.
[00240] Os pacientes que entram com uma pontuação de sintomas de base de mais de 45 mm terão um limite de tratamento igual a esta pontuação de base e receberão, assim, tratamento após dois sintomas consecutivos de medições superiores ou iguais a este valor.
[00241] As instruções (em negrito acima) serão lidas ao paciente antes de iniciar o teste e antes do registro de valores de sintomas imediatamente após a administração de um dos sprays nasais.
Exemplo 1d: Ensaio Clínico para Avaliar a Segurança e a Eficácia da Administração Nasal do Agonista de Receptor de Acetilcolina Nicotínico Tebaniclina para Tratamento da Síndrome do Olho Seco (SOS)
[00242] Objetivo: Este estudo avaliou o uso do spray nasal ebipatidina 0,1% (OC-04) para o tratamento SOS de moderada a grave em pacientes adultos. Este estudo irá investigar a segurança e a eficácia do uso de OC-04 para induzir a produção de lágrima aquosa e reduzir os sintomas da SOS.
[00243] Pacientes: um total de 30 participantes com síndrome do olho seco de moderada a severa, que se enquadrassem nos critérios de inclusão e exclusão a seguir foram matriculados.
[00244] Critérios: Inclusão: • Homens e mulheres de idade >18 anos • Dispostos a assinar consentimento informado e considerados capazes de cumprir com os requisitos do protocolo de estudo • Na visita de triagem 1, teste de Schirmer (com anestesia tópica) de < 10 mm/5 minutos em pelo menos um olho; • Na visita de triagem 1, teste de Schirmer (com anestesia tópica e estimulação nasal com cotonete) de pelo menos 7 mm a mais do que o valor não estimulado em pelo menos um olho; • Pontuação no índice de Doença da Superfície Ocular de pelo menos 23 e não mais de 3 respostas de "não se aplica" na primeira visita de triagem • Anatomia da pálpebra/pestana, função de piscar e fechar normais Exclusão: • Epistaxe crônica ou recorrente • Uso de tabaco ou produtos de nicotina (cigarros, charutos, cigarros eletrônicos) no último 1 ano • Transtornos de coagulação que possam levar a aumento do sangramento, como hemofilia e trombocitopenia • Neoplasia da glândula lacrimal, nasal ou sinusal ou traumatismo significativo; histórico de cirurgia da glândula lacrimal, nasal ou sinusal ou ablação que leve à desenervação da glândula ou passagens nasais conforme evidenciado por falta de resposta à estimulação nasal com um cotonete. • Obstrução nasal grave das vias aéreas (por exemplo, desvio septal grave ou hipertrofia do corneto inferior) • Cirurgia ocular (como cirurgia refrativa ou de catarata) em qualquer um dos olhos no período de 3 meses da primeira visita de triagem; • Uma condição sistêmica ou doença não estabilizada ou julgada pelo pesquisador como incompatível com a participação no estudo (por exemplo, infecção sistêmica atual, doença autoimune não controlada, doença de imunodeficiência não controlada, história de infarto do miocárdio, hipertensão não controlada, etc.) ou com as frequentes análises exigidas pelo estudo • Histórico ou presença de qualquer desordem ocular ou condição em qualquer olho que possa vir a interferir com a interpretação dos resultados do estudo ou segurança do paciente, como uma cicatriz córnea ou conjuntival significativa, pterígio ou pinguécula nodular; infecção ocular ou inflamação não associada com olho seco atuais; distrofia córnea da membrana basal anterior (epitelial) clinicamente significativa ou outra distrofia ou degeneração córnea clinicamente significativa; blefarite clinicamente significativa; infecção ocular herpética, etc. • Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos agentes ou materiais processuais no fármaco do estudo que contata a mucosa nasal. • Alergia sistêmica grave, ativa ou não controlada, alergias sazonais crônicas, rinite ou sinusite que necessite de tratamento (isto é, anti-histamínicos, descongestionantes, esteroides orais ou aerossóis) no momento da triagem inicial • Estar atualmente sob qualquer medicação conhecida por causar secura ocular (por exemplo, ciclosporina, anti-histamínicos, antidepressivos tricíclicos, ansiolíticos, antimuscarínicos, betabloqueadores, diuréticos, fenotiazinas, esteroides, etc.) que não tenha sido utilizada em um regime de dosagem estável durante 30 dias antes da primeira visita de triagem • Plugs lacrimais dissolvíveis (participantes com plugs de silicone ou oclusão permanente dos dutos lacrimais são elegíveis) • Uso de lente de contato ativas a menos que descontinuado pelo menos 7 dias antes da primeira visita de triagem e durante a duração do estudo • Participação em quaisquer ensaios clínicos com uma substância ativa nova ou um novo dispositivo durante os últimos 3 meses • Mulheres que estejam grávidas, planejem engravidar, ou estejam amamentando no início do estudo. Um teste de gravidez por urina será administrado a mulheres em idade fértil. • Alergias conhecidas ou reações adversas à tebaniclina • Qualquer condição cardíaca, pulmonar, renal, oncológica, neurológica, metabólica ou outra doença sistêmica instável ou incontrolada que, na opinião do investigador, possa exigir que o paciente procure tratamento médico de urgência durante o andamento deste estudo. Isto inclui, mas não se limita a, arritmias cardíacas, hipertensão, coagulopatias, insuficiência renal e diabetes mellitus. Exceções de inclusão/exclusão: O investigador tem o direito de excluir a participação de qualquer paciente no estudo se o considerar melhor para o paciente. Pequenas exceções aos critérios de inclusão/exclusão devem ser submetidas ao responsável e aprovadas prospectivamente com o parecer do monitor médico quando necessário. As exceções importantes que afetem a segurança/direitos do paciente ou validade de dados devem ser relatadas prontamente ao IR/CE pelo investigador.
[00245] Resultado primário: A concepção deste estudo permitirá as seguintes medidas com relação ao OC-04 e à produção de lágrimas: • Alteração da produção de lágrimas associada a uma dose única de OC-04
[00246] Resultado secundário: A concepção deste estudo permite as seguintes medições em relação ao OC-04 e produção de lágrimas: • Alteração na produção de lágrimas associada a uma dose única de veículo • Alteração em sintomas associada a uma dose única de OC-04 • Duração do alívio sintomático associado a uma dose única de OC-04 • Alteração em sintomas associada a uma dose única de veículo • Duração do alívio sintomático associado a uma dose única de veículo Juntas, essas comparações fornecerão informações valiosas acerca da segurança e a eficácia do OC-04 para aumentar a produção de lágrimas em pacientes com síndrome do olho seco.
[00247] O objetivo primário de segurança deste estudo é a incidência e a relação de eventos adversos (AE). Estatísticas descritivas de eventos adversos serão fornecidas assim como narrativas de qualquer AEs graves, inesperados ou relacionados ao fármaco. Durante o estudo, a integridade das passagens nasais será monitorada por um profissional devidamente qualificado para a segurança do paciente.
[00248] Desenho do estudo: Este estudo é um estudo prospectivo transversal de mão única para avaliar a segurança e a eficácia do spray nasal de OC-04 tebaniclina 0,1% em participantes com olho seco de moderado a severo. Até 30 participantes serão inscritos e acompanhados por um período de sete dias.
[00249] A partir da primeira visita de triagem, todos os participantes elegíveis deixarão de tomar suas lágrimas artificiais ou colírios lubrificantes atuais durante o período de estudo e receberão lágrimas artificiais sem conservantes de dose unitária a serem tomadas se seus sintomas de olhos secos se tornarem intoleráveis. Frascos de dose unitária vazios serão coletados em cada visita de estudo e contados. Os pacientes serão instruídos a não usar lágrimas artificiais no intervalo de 30 minutos da administração do medicamento nasal ou de 2 horas de uma visita de estudo.
[00250] Na segunda visita de triagem/Dia de Estudo 0, todos os participantes elegíveis serão testados para suas respostas a duas formulações nasais: OC-04 e um controle de veículo. A produção de lágrimas será avaliada imediatamente antes e após o fornecimento de cada dose intranasal utilizando-se o teste de Schirmer em ambos os olhos. A ordem em que cada paciente recebe o OC-04 e a formulação do veículo será designada aleatoriamente, e tanto o paciente como o examinador não saberão a identidade da formulação nasal. Pelo menos 90 minutos após a avaliação da produção de lágrimas, será avaliada a alteração dos sintomas em resposta à administração de cada uma das duas formulações nasais. A avaliação dos sintomas será realizada usando um modelo de teste ambiental bem estabelecido, o Sistema ClimaTears Goggle fabricado pela Biocentric Developments, LLC.
[00251] Após o teste no Dia 0, todos os pacientes receberão uma garrafa de OC-04 para levar para casa e auto administrar uma vez por dia a partir do Dia 1 e Dia 6. No Dia 7, os pacientes retornarão à clínica onde serão novamente avaliados quanto à produção de lágrimas e sintomas com a administração de cada formulação nasal.
Avaliações de Lágrimas
[00252] As seguintes avaliações da superfície ocular e da película lacrimal serão realizadas na ordem mostrada:
Coloração da superfície ocular - Coloração da córnea usando fluoresceína
[00253] A coloração da superfície ocular utilizando fluoresceína e verde de lissamina será avaliada e registrada na representação esquemática de 5 regiões corneais e 6 regiões conjuntivais por olho na forma de um relatório de caso utilizando-se o sistema de notação do National Eye Institute. Escalas de classificação pictórica e descritiva (graus de 0 a 3) estão incluídas no formulário de relatório de caso (CRF). 1. A coloração da córnea deve ser avaliada utilizando-se 1,0 mg de tiras de fluoresceína de sódio. 2. Depois de umedecer a extremidade da tira com uma única gota de solução salina tamponada, o excesso é sacudido em um recipiente de lixo com um movimento rápido. 3. A pálpebra inferior é então puxada para baixo e a extremidade plana da ponta deve ser aplicada suavemente à conjuntiva tarsal inferior com a intenção de incutir um volume muito pequeno de corante e não induzir o reflexo lacrimal. 4. O paciente será instruído a piscar naturalmente várias vezes sem fechamento forçado da pálpebra para distribuir a fluoresceína. 5. Depois de deixar a fluoresceína descansar no olho durante pelo menos um minuto, as 5 regiões corneais serão graduadas utilizando-se um filtro de barreira amarelo (Wratten # 12) em conjunto com o filtro de cobalto (azul) para maximizar a visibilidade da fluorescência. A pálpebra superior é levantada ligeiramente para que se avalie toda a superfície da córnea. Para melhorar o contraste, posicionar o filtro de barreira amarelo no caminho da luz de retorno (não no caminho da luz incidente).
Tempo de rompimento da película lacrimal (TFBUT)
[00254] O TFBUT será avaliado utilizando biomicroscopia de lâmpada de fenda de acordo com as seguintes etapas: 1. A lâmpada de fenda será ajustada para uma ampliação de aproximadamente 10X. 2. Com fluoresceína adequada no local (de preferência usando tiras DET), o indivíduo será solicitado a olhar para frente sem piscar até que seja instruído o contrário. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do paciente. 3. Um cronômetro será utilizado para registrar o tempo entre a última piscada completa e o primeiro aparecimento de uma micela em crescimento indicando ruptura da película lacrimal. Nota: Se o paciente piscar prematuramente antes do desenvolvimento do dissolução das imagens, o examinador deve continuar a tentar obter uma leitura. 4. Uma vez observado o TFBUT, instrua o paciente a piscar livremente. Este teste deve então ser repetido uma segunda vez no mesmo olho. 5. Se a diferença entre a primeira e a segunda leituras diferir em mais de dois segundos, uma terceira medição deve ser realizada e registrada. 6. Este procedimento será então realizado no outro olho. 7. Recomenda-se que o TFBUT seja realizado em uma sala com uma temperatura de aproximadamente 18 C com uma umidade de aproximadamente 50%.
Coloração da superfície ocular - Coloração conjuntival usando verde de lissamina
[00255] A avaliação da coloração da superfície ocular será completada com coloração conjuntival com verde de lissamina. 1. A tira oftálmica de verde de lissamina deve ser molhada com solução salina tamponada e aplicada à conjuntiva tarsal inferior. Deve-se tomar cuidado para instilar corante adequado. 2. Depois de deixar a lissamina verde permanecer no olho durante um minuto, as seis regiões conjuntivais nasais e temporais serão classificadas. 3. Para classificar a zona temporal, o sujeito deve ser instruído a olhar nasalmente; para classificar a zona nasal, o sujeito deve ser instruído a olhar temporalmente. 4. Este procedimento deve então ser realizado no outro olho.
Teste de Schirmer
[00256] Na visita de triagem #1, um teste basal de Jones Schirmer será realizado seguido por um teste de Schirmer com estimulação nasal por cotonete. O teste de Schirmer Jones com anestésico tópico será usado para avaliar a produção de lágrima, usando as seguintes etapas: 1. Colírios anestésicos tópicos, tais como cloridrato de proparacaína a 0,5% ou equivalente, devem ser instilados em ambos os olhos do paciente. 2. O paciente será instruído a manter os olhos suavemente fechados por um minuto. 3. Depois de abrir os olhos e permitir que os olhos recuperem-se por aproximadamente um minuto adicional, o excesso de umidade no fórnix inferior é suavemente removido com um aplicador de ponta de algodão. 4. As tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de tamanho 35 mm x 5 mm) serão colocadas em cada olho na junção dos meio e terços laterais da pálpebra inferior do olho. 5. Sob luz ambiente, o paciente será instruído a olhar para frente e piscar normalmente durante o andamento do teste. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do paciente. 6. Após cinco minutos, as tiras serão removidas de ambos os olhos e a quantidade de umedecimento será registrada. As tiras devem ser gravadas no CRF. Nota: Se a pontuação de Schirmer atingir o máximo antes do ponto final de 5 minutos, a tira pode ser removida, e o tempo necessário para atingir o máximo, gravado. No entanto, a tira do olho contralateral não deve ser removida até que também chegue à máxima pontuação antes do final dos 5 minutos. 7. Quando são realizados múltiplos testes de Schirmer, devem ser adicionadas novas gotas anestésicas conforme necessário. Teste de Schirmer usando estimulação nasal com cotonete 1. Na visita de triagem # 1, o teste de Schirmer deve ser realizado usando estimulação nasal com cotonete. Com tiras novas no lugar, o examinador deve inserir cotonetes de algodão em ambas as narinas do participante simultaneamente e sondar suavemente os dois cornetos nasais médios por aproximadamente 30 segundos. Depois disso, o examinador pode simplesmente prender as compressas no lugar, aplicando uma pressão suave e repetir a sondagem intermitentemente, se necessário. 2. Alternativamente, o participante pode ser instruído a segurar os cotonetes de algodão e suavemente sondar ambos os cornetos nasais simultaneamente, descansando intermitentemente antes de sondar novamente. O examinador deve orientar continuamente o participante sobre como realizar este teste de maneira adequada. 3. As tiras de Schirmer devem permanecer no lugar até que cinco minutos tenham decorrido ou que tenham atingido a pontuação máxima. Ambas as pontuações de Schirmer serão registradas e verificar-se-á se cumprem os critérios de inclusão. Quando são realizados dois testes de Schirmer, devem ser instiladas novas gotas anestésicas conforme necessário. Teste de Schirmer com cada uma das duas aplicações de spray nasal Com cada uma das duas aplicações nasais, o teste de Schirmer Jones com anestésico tópico será usado para avaliar a produção de lágrima, usando as seguintes etapas: 1. Colírios anestésicos tópicos, tais como cloridrato de proparacaína a 0,5% ou equivalente devem ser instilados em ambos os olhos do participante para cada aplicação. 2. O participante será instruído a manter os olhos suavemente fechados por um minuto. 3. Depois de abrir os olhos e permitir que os olhos recuperem-se por aproximadamente um minuto adicional, o excesso de umidade no fórnix inferior é suavemente removido com uma haste. 4. As tiras de Schirmer (tira de papel de filtro de tamanho 35 mm x 5 mm) serão colocadas em cada olho na junção dos meio e terços laterais da pálpebra inferior do olho. 5. Sob luz ambiente, o participante será instruído a olhar para frente e piscar normalmente durante o andamento do teste. O teste deve ser realizado em uma sala sem ar direto no rosto do participante. 6. Após cinco minutos, as tiras serão removidas de ambos os olhos e a quantidade de umedecimento será registrada. As tiras devem ser gravadas no CRF.
Provocação de Olho Seco e Avaliação de Sintomas
[00257] O sistema ClimaTears Goggle (Biocentric Developments, LLC) será utilizado para reduzir a umidade periocular e induzir sintomas de olho seco em pacientes. Este sistema foi concebido com o objetivo de normalizar as condições de teste para estudos clínicos de pacientes com síndrome do olho seco.
[00258] Os pacientes usarão o ClimaTears Goggles continuamente por até 90 min, com seus sintomas registrados por meio da escala analógica visual (VAS) a cada 5 minutos durante o período de teste. O indivíduo será convidado a avaliar os sintomas de secura (ambos os olhos simultaneamente), colocando uma marca vertical na linha horizontal para indicar o nível de desconforto. 0 corresponde a "sem secura" e 5 corresponde a "secura máxima". O comprimento da linha de avaliação da escala será de 100mm. Existem muitos sintomas de olho seco, incluindo secura, sensação pegajosa, queimação, sensação de corpo estranho, coceira, visão turva, sensibilidade à luz e dor. Por favor, avalie a gravidade de seus sintomas atuais de "secura" (e não outros), desenhando uma linha vertical na linha abaixo:
[00259] No Dia 0, os pacientes começarão a usar óculos de proteção e serão monitorados até que atinjam uma pontuação de sintomas de 45 mm ou mais por duas medidas consecutivas, altura em que receberão aleatoriamente uma dose de spray nasal OC-04 ou do spray nasal de controle, administrada 2,5 minutos após as duas medições consecutivas de 45 mm. Os sintomas serão monitorados continuamente até que o paciente atinja novamente uma pontuação de 45 mm ou superior para duas medições consecutivas, momento em que o paciente irá receber uma segunda dose nasal do artigo de teste que não receberam na primeira vez. Após a segunda dose nasal, os sintomas serão monitorados novamente até que o paciente atinja uma pontuação de 45 mm ou mais para duas medidas consecutivas. Nessa altura, os óculos serão removidos e o teste terminará. Se ainda estiver em andamento, o teste será terminado após 90 minutos de exposição ao ambiente dos óculos de proteção. Ao final deste período, cada paciente será convidado a decidir qual dos sprays nasais forneceu mais alívio de seus sintomas de olho seco.
[00260] No Dia 7, os pacientes começarão a usar óculos de proteção e serão monitorados até que atinjam uma pontuação de sintomas de 45 mm ou mais por duas medidas consecutivas, altura em que receberão aleatoriamente uma dose de spray nasal OC-04. Os sintomas serão monitorados continuamente até que o paciente atinja novamente uma pontuação de 45 mm ou superior para duas medições consecutivas, momento em que os óculos serão removidos e o teste será encerrado. Se ainda estiver em andamento, o teste será terminado após 90 minutos de exposição ao ambiente dos óculos de proteção.
[00261] Os pacientes que entram com uma pontuação de sintomas de base de mais de 45 mm terão um limite de tratamento igual a esta pontuação de base e receberão, assim, tratamento após dois sintomas consecutivos de medições superiores ou iguais a este valor. As instruções (em negrito acima) serão lidas ao paciente antes de iniciar o teste e antes do registro de valores de sintomas imediatamente após a administração de um dos sprays nasais.
Exemplo 2: Formulação OC-01
[00262] OC-01 contém vareniclina de 0,1% em solução salina estéril tamponada de fosfato (PBS) constituída por 137 mM de cloreto de sódio, 2,7 mM de cloreto de potássio e 10mM de tampão de fosfato com pH 7,4, sem conservantes. A formulação foi embalada em um frasco de spray nasal de polietileno opaco de 20 mL que fornece uma dose unitária de 50 microlitros. O controle de veículo foi fornecido em embalagem idêntica. Tanto a OC-01 quanto o veículo são rotulados com um código que indica o conteúdo da embalagem, que não será conhecido pelos participantes nem pela equipe do estudo oculto.
Exemplo 3: Formulações farmacêuticas adicionais
[00263] Para preparar formulações farmacêuticas adequadas para administração intranasal, 10 mg de um agonista de receptores de acetilcolina nicotínicos é dissolvido em 10 mL de um veículo especificado. Dilui-se 1 mL desta solução em 9 mL de veículo para se obter uma formulação de "diluição 0,1X". Após a primeira diluição, dilui-se 1 mL da formulação de "diluição 0,1X" em 9 mL de veículo para se obter uma formulação de "diluição 0,01X". As três formulações com concentrações variáveis do agonista de receptor de acetilcolina nicotínico são armazenadas a 4 °C.
[00264] Embora as modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido representadas e descritas aqui, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas a título de exemplo apenas. Inúmeras variações, alterações, e substituições ocorrerão agora a indivíduos versados na técnica sem que se incorra em afastamento da invenção. Deve-se entender que diversas alternativas às modalidades da invenção descritas neste documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas no escopo destas reivindicações e seus equivalentes sejam abrangidos.

Claims (7)

1. Uma formulação farmacêutica para administração local na cavidade nasal de um indivíduo que dela necessite, caracterizada pelo fato de conter uma dose não biodisponível sistemicamente entre 5 microgramas e 50 microgramas de vareniclina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta, por dose formulada (a) para uso nasal administração e (b) prevenir a dessensibilização.
2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica compreende ainda uma ou mais substâncias selecionadas dentre proteína quinase C (PKC) ou fatores que regulam positivamente ou modulam positivamente a PKC, proteína quinase dependente de cAMP (PKA) ou fatores que regulam positivamente ou modulam positivamente a PKA e inibidores de calcineurina.
3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inibidor de calcineurina é selecionado de ciclosporina, pimecrolimus e tacrolimus.
4. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a vareniclina se liga seletivamente a pelo menos um dos subtipos periféricos de receptores nicotínicos de acetilcolina selecionados dentre alfa3beta4, alfa4beta2 e alfa7.
5. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica compreende 1 mg/mL de vareniclina.
6. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica compreende 0,5 mg/mL de vareniclina.
7. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a formulação farmacêutica está na forma de líquido, suspensão, aerossol, gel, pomada, pó seco, creme, pasta, loção ou bálsamo.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9504644B2 (en) 2014-10-20 2016-11-29 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of increasing tear production
BR112018070497A2 (pt) * 2016-04-07 2019-01-29 Oyster Point Pharma Inc métodos e formulações farmacêuticas para tratamento de condições oculares
TW202019417A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之正向異位調節劑與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑之組合
TW202019424A (zh) * 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之方法
TW202206078A (zh) 2020-04-28 2022-02-16 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 局部投與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑用以抑制冠狀病毒感染

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6277855B1 (en) * 2000-04-21 2001-08-21 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating dry eye disease with nicotinic acetylcholine receptor agonists
US20030008892A1 (en) 2001-07-09 2003-01-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical composition and method of modulating cholinergic function in a mammal
ES2258652T3 (es) 2001-11-29 2006-09-01 Pfizer Products Inc. Sales de succinato de 5,8,14-triazatetraciclo(10.3.1.02,11.04,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno y composiciones farmaceuticas de los mismos.
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
US20060270592A1 (en) * 2004-03-19 2006-11-30 Ophthalmic Research Associates, Inc. Use of neurotransmitters and neuropeptides for the treatment of dry eye diseases and related conditions
WO2006040680A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Pfizer Products Inc. Compositions and methods for intranasal, buccal, sublingual and pulmonary delivery of varenicline
CA2578176C (en) * 2004-11-09 2013-09-24 Novagali Pharma Sa Ophthalmic emulsions containing an immunosuppressive agent
EP1885332A2 (en) * 2005-03-22 2008-02-13 NicoNovum AB Use of an artificial sweetener to enhance absorption of nicotine
US20110086086A1 (en) 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
JP2009506076A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ 三叉神経疼痛のための薬物送達のための治療手順
WO2007038686A2 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Tissuetech, Inc. Amniotic membrane preparations and purified compositions and methods of use
TWI405763B (zh) 2006-11-02 2013-08-21 Targacept Inc 菸鹼乙醯膽鹼受體亞型選擇性之二氮雜雙環烷類醯胺
EP2114970B1 (en) * 2007-02-02 2011-08-03 Pfizer Products Inc. Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
US20090093446A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Winston Laboratories, Inc. Method for alleviating keratoconjunctivitis sicca
CL2008003507A1 (es) 2007-11-26 2009-11-27 Neuroderm Ltd Composicion farmaceutica que comprende nicotina y un inhibidor de la desensibilizacion del receptor de acetilcolina nicotinico (nachr) opipramol; kit farmaceutico; dispositivo medico; y uso para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periferico.
US20090215787A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Mai De Ltd. Preparations of new polymorphic forms of varenicline tartrate
AU2009221860A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Targacept, Inc. Nicotinic acetylcholine receptor sub-type selective amides of diazabicycloal kanes
WO2010028011A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Targacept, Inc. Amides of diazabicyclononanes and uses thereof
WO2010028033A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Targacept, Inc. Amides of diazabicyclooctanes and uses thereof
EP3279195B1 (en) 2008-12-01 2020-07-01 Oyster Point Pharma, Inc. Synthesis and novel salt forms of (r)-5-((e)-2-pyrrolidin-3-ylvinyl)pyrimidine
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
US20110274628A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Borschke August J Nicotine-containing pharmaceutical compositions
US8821457B2 (en) * 2010-09-08 2014-09-02 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Punctal plug containing drug formulation
BR112013032044A2 (pt) * 2011-06-30 2016-12-13 Toray Industries antiprurítico
CA2852268C (en) * 2011-10-20 2020-08-25 Novartis Ag Biomarkers predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
US20140357971A1 (en) * 2011-11-30 2014-12-04 Diagnostear Ltd. Dry eye diagnostic
CA2909490C (en) 2013-03-15 2021-07-13 Glia, Llc Cranial delivery of pharmaceuticals
NZ704579A (en) 2013-04-19 2018-10-26 Oculeve Inc Nasal stimulation devices and methods
US9504644B2 (en) 2014-10-20 2016-11-29 Oyster Point Pharma, Inc. Methods of increasing tear production
BR112018070497A2 (pt) 2016-04-07 2019-01-29 Oyster Point Pharma Inc métodos e formulações farmacêuticas para tratamento de condições oculares
TW202019417A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之正向異位調節劑與菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑之組合
TW202019424A (zh) 2018-07-10 2020-06-01 美商奧伊斯特普安生物製藥公司 治療眼部症狀之方法

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