JPH0549334B2

JPH0549334B2 -

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Publication number: JPH0549334B2
Application number: JP62502534A
Authority: JP
Inventors: Roozu Marii Anjani; Aren Ribie; Gii Uanreberuju
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1986-04-22
Filing date: 1987-04-17
Publication date: 1993-07-26
Also published as: NL8720192A; DE3713494A1; FR2597367B1; JPS63501278A; AU588688B2; GB2198947A; ES2009859A6; GB8729747D0; GB2198947B; EP0265467B1; FR2597367A1; WO1987006499A1; AU7285987A; CA1295516C; EP0265467A1; CH669535A5; DE3713494C2

Description

請求の範囲１水性相Ｅをイオン性または非イオン性の両親
媒性の脂質から成る実質的に同心の脂質薄膜でカ
プセル化した脂質小球体が水性媒質Ｄ中に分散し
た分散液の形成を容易にし、そして同時に前記脂
質小球体の安定性とカプセル化度とを改良する方
法であつて、前記分散液の形成前に、アンモニウ
ム、アルカリ金属またはアルカリ土金属のカチオ
ンをもつ硫酸コレステロール少くとも１種を、前
記の薄膜を構成するための脂質に、脂質相の全重
量に対し１〜50wt％の割合で加えることを特徴
とする、前記方法。２硫酸コレステロールとして、置換されている
または置換されていないアンモニウム塩、ナトリ
ウム塩またはカリウム塩の形のものを使う、前項
１に記載の方法。３液体脂質中に水性相Ｅを導入することにより
平らな薄膜相を形成し、それから前記水性相Ｄを
添加し、そしてその混合物をはげしく撹拌するこ
とによつて、水性相Ｄ中の小球体分散液を製造す
る。前項１または２に記載の方法。４薄膜を構成するための脂質として、１分子当
り長鎖炭化水素残基を１つまたはそれ以上と、水
酸基、エーテル基、カルボキシ基、ホスフエート
基およびアミノ基から選んだ親水性基を１つまた
はそれ以上とを含有する、少くとも１つの天然ま
たは合成のイオン性または非イオン性の両親媒性
脂質を使う、前項１〜３のいずれかに記載の方
法。５イオン性両親媒性脂質として、天然リン脂質
例えば卵または大豆のレシチンおよびスフインゴ
ミエリン、合成リン脂質例えばジパルミトイルホ
スフアチアジルコリンまたは水素化レシチン、両
性化合物およびアニオン性化合物からなる群から
選んだ少くとも１つの生成物を使う、前項４に記
載の方法。６非イオン性両親媒性脂質として、式および（式中で、は１〜６の間の平均統計値であ
り、Ｒは炭素原子12〜30個をもつ飽和または不飽
和、直鎖または分枝鎖の脂肪族残基、ラノリンア
ルコールの炭化水素残基あるいは長鎖α−ジオー
ルの２−ヒドロキシアルキル基である）で表わされる直鎖または分枝鎖のポリグリセロー
ルエーテル、２つの脂肪族鎖を含有する直鎖または分枝鎖の
ポリグリセロールエーテル、ポリオキシエチレン化脂肪族アルコールまたは
ポリオキシエチレン化ステロール、ポリオールエーテル、オキシエチレン化されたまたはされていないポ
リオールエステル、天然または合成の糖脂質、式［この式で、R₁はC₇〜C₂₁アルキル基またはア
ルケニル基であり、R₂はC₇〜C₃₁飽和または不飽
和炭化水素残基であり、COAは式（この式で、Ｂはモノーまたはポリーヒドロキ
シル化されている第１または第２アミンから誘導
される基であり、R₃は水素原子、メチル基、エ
チル基またはヒドロキシエチル基である）で表わされる基または式COOZ（この式で、Ｚは
C₃〜C₇ポリオールの残基である）基である］で
表わされるヒドロキシアミドから成る群から選んだ少くとも１つの化合物を使
う、前項４に記載の方法。７小球体を形成するための両親媒性脂質に、長
鎖アルコール、長鎖ジオール、ステロール、長鎖
アミン、ヒドロキシアルキルアミン、ポリオキシ
エチレン化脂肪族アミン、長鎖アミノアルコール
エステル、それらの塩、脂肪族アルコールの燐酸
エステル、硫酸アルキル、および硫酸コレステロ
ール以外のステロールのイオン性誘導体からなる
群から選んだ少くとも１つの添加物を添加する、
前項１〜６のいずれかに記載の方法。８得られる小球体分散液の全重量に対し0.5〜
25wt％の両親媒性脂質を使用して小球体の分散
液を形成する、前項１〜７のいずれかに記載の方
法。９小球体を形成するための両親媒性脂質に、少
くとも１つの活性の脂質可溶性質例えば角質溶解
剤、抗炎症剤および酸化防止剤を添加する、前項
１〜８のいずれかに記載の方法。１０小球体にカプセル化する水性相Ｅとして、
好ましくはその小球体をかこむ相Ｄに対して等浸
透圧である活性物質水溶液を使う、前項１〜９の
いずれかに記載の方法。１１水性相Ｄおよび水性相Ｅとして同一のもの
を使う前項９に記載の方法。１２水性相Ｅに、湿潤剤、人工日焼け剤、水溶
性日よけ剤、抗発汗剤、消臭剤、収斂剤、清涼化
剤、強壮化剤、回復剤、角質溶解剤、脱毛剤、香
水、水溶性着色剤、ふけ防止剤、抗脂漏剤、酸化
剤、還元剤および動物または植物組織の抽出物か
らなる群から選んだ少くとも１つの生成物を導入
し、化粧品分野において有用な組成物を与える、
前項１０〜１１のいずれかに記載の方法。１３水性相Ｅに、ビタミン、ホルモン、酵素、
ワクチン、抗炎症剤、抗生物質および殺菌剤から
なる群から選んだ生成物少くとも１つを導入し、
製薬分野において有用な組成物を与える、前項１
０〜１１のいずれかに記載の方法。１４小球体の分散液を、水性相Ｄ中に分散すべ
き水と混合しない液相少くとも１つと混合する、
前項１〜１３のいずれかに記載の方法。１５組成物全重量に対し、水と混合しない液相
を２〜70wt％の量で導入し、小球体を形成する
両親媒性脂質と分散されている水と混合しない液
相との重量比を0.02：１〜10：１とする、前項１
４に記載の方法。１６水性相Ｄに分散する水と混合しない液相
が、油例えば脂肪酸とポリオールとのエステル、
式R₄−COOR₅（この式で、R₄は炭素原子７〜19
個をもつ高級脂肪酸の残基であり、R₅は炭素原
子３〜20個を含有する分枝鎖炭化水素の残基であ
る）で表わされる、脂肪酸と分枝鎖アルコールと
のエステル、炭化水素例えばヘキサデカン、液状
パラフインおよびパーヒドロスクワレン、ハロゲ
ン化炭化水素例えばパーフルオロデカヒドロナフ
タリン、パーフルオロトリブチルアミン、ポリシ
ロキサン、有機酸エステル、エーテルおよびポリ
エーテルからなる群から選んだものである、前項
１４〜１５のいずれかに記載の方法。１７水性相Ｄに、不透明化剤、ゲル化剤、芳香
剤、香料、日よけ剤および着色剤からなる群から
選んだ補助剤少くとも１つを導入する、前項１〜
１６のいずれかに記載の方法。１８水性相Ｅをイオン性または非イオン性の両
親媒性の脂質から成る実質的に同心の脂質薄膜で
カプセル化した脂質小球体が水性媒質Ｄ中に分散
した分散液の形成を容易にし、そして同時に前記
脂質小球体の安定性とカプセル化度とを改良する
ために、前記分散液の形成前に、アンモニウム、
アルカリ金属またはアルカリ土金属のカチオンを
もつ硫酸コレステロール少くとも１種を、前記の
薄膜を構成するための脂質に、脂質相の全重量に
対し１〜50wt％の割合で加えて形成した水性相
Ｅをイオン性または非イオン性の両親媒性脂質か
ら成る実質的に同心の脂質薄膜でカプセル化した
脂質小球体が水性媒質Ｄ中に分散した、脂質小球
体分散液。明細書本発明は、分散液が化粧品と製薬と食料との分
野で有用な、脂質小球体の水性分散液に関する。
さらに正確には、本発明は脂質小球体の形成を容
易にし、同時に、水性分散液中におけるその安定
性とカプセル化度とを改良する方法に関する。ある脂質が水の存在の下で、組織の状態が結晶
状態と液体状態との中間である液晶相を形成する
性質を持つことは周知である。液晶相を生ずる脂
質の中で、あるものは水性溶液中で膨潤して水性
媒質中に分散する小球体を形成でき、その小球体
が多分子層、好ましくは大約30〜100Åの厚さの
２分子層からなることは既に示されている〔特
に、Bangham，StandishおよびWatkins，Ｊ，
Mo1.，13，238（1965）の論文を参照〕。フランス特許公開第2315991号には脂質小球体
の分散液について既に既述されている。この小球
体はその薄層構造が水性相の層で互に分離されて
いる２つまたはそれ以上の脂質層からなることを
特徴としている。これは脂質層間に包含される水
性の区画の中に、水溶性活性物質、例えば製薬ま
たは化粧品物質をカプセル中に包み込み、それを
外部条件から保護するのに利用できる。このよう
な小球体を形成するのに用い得る脂質はリポソー
ムが得られる場合にはイオン性化合物またはニオ
ソームが得られる場合には非イオン性化合物であ
り得る。フランス特許公開第2485921および2490504号に
は、油の分散液を与える外部水性相中における、
前記した型の小球体の水性分散液からなる組成物
が記述されている。驚くべきことに、脂質小球体
の存在が油の分散液を安定化すること、加うる
に、そのような組成物によれば、化粧品および製
薬分野で実質的な有利さを提供する、小球体と油
の小滴との組合せ効果が得られることが発見され
た。さらに、フランス特許公開第2543081号では、
平均直径1000Åより大きい、単一薄膜脂質小胞の
調製方法が提案された。リポソームまたはニオソームを調製する場合、
前記小球体の浸透性または表面荷電を修正する目
的のためイオン性または非イオン性脂質化合物に
添加物を組合せてもよい。この点については、幾
つかの添加物が前記したフランス特許中に述べら
れている。小胞の浸透性を減少させたい場合、ステロー
ル、主にコレステロールを脂質化合物に添加して
もよく、このステロールは多分子層の剛性を増加
させることは周知のことである。また、小胞、リポソームまたはニオソームの壁
中への荷電をもつ分子の取り込みはこの多分子層
の性質に影響することも周知である。荷電をもつ
脂質、例えば燐酸ジセチル、リン脂質酸、リン脂
質アミンまたは長い炭化水素鎖を持つ第４級アン
モニウム化合物の役目は、電解質存在の下でさえ
小胞のフロキユレーシヨンの防止およびそれによ
る小胞の合併の防止によつて小胞の安定性を改善
し、脂質多分子層を分離する水性薄膜の厚さを増
加することにより水溶性物質のカプセル化度を増
加させることにある。更に加うるに、燐酸コレステロール、即ちコレ
ステロールの親水性エステルは荷電をもつ両親媒
性の種の効果、すなわち小球体の安定性とカプセ
ル化度とを増加させる効果と、コレステロールの
効果、すなわち小球体の浸透性を減少させる効果
とを結合していることはA.Colombat等
Biochimie（1981）、63，795−798によつて示され
ている。しかし、小胞膜中に荷電している脂質を5wt％
以上導入すると溶液への高い浸透性かあるいはそ
の荷電している脂質の再結晶かのいずれかが生ず
ることが観察されている。しかしながら本発明者は驚くべきことに、１つ
の特別な荷電された脂質、すなわち硫酸コレステ
ロールはこれらの不利な点をもたず、50wt％ま
では再結晶を示すことなく脂質膜中に導入でき、
膜中で既に高いパーセンテージ（25wt％）でも
ほんの僅かな浸透性を引き起すだけである点で他
の荷電されている脂質とは違うことを発見した。これは過去数年の間に、燐酸コレステロールと
は対照的に皮膚に存在する硫酸コレステロールは
細胞の合着に主要な役を演じていることが認めら
れている（Epstein，williams，Elias等の研究）
ことを考慮すると、非常に重要な知見である。そ
の結果、皮膚への適用には硫酸コレステロールを
含有する小胞は非常に大きい効能を持つことが期
待できる。本発明の主題はそれ故、脂質小球体、その小球
体は水性相Ｅをカプセルに包み込んでいる実質的
に同心の脂質薄膜よりなり、脂質はイオン性また
は非イオン性の両親媒性種である薄膜を構成して
いる、脂質小球体の形成前に、アンモニウムカチ
オン、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土金
属カチオンを持つ硫酸コレステロール少くとも１
つを、前記小球体の薄膜を構成する目的の脂質
に、脂質相の全重量に対し１〜50wt％の割合で
添加することを特徴とする、水性媒質Ｄに分散す
る前記脂質小球体の形成を容易にし、同時に前記
樹質小球体の安定性とカプセル化度とを改善する
方法である。実際には硫酸コレステロール最大閾値は使用す
る脂質の本性に依存し、その値はその小球体の脂
質相において20wt％と50wt％との間にあつても
よい。この最大閾値は使用する両親媒性脂質に従つて
変り、この最大閾値を越えると、安定な小胞は得
られず、またもし安定な小胞が得られたとして
も、包み込まれた小性相中に含まれる親水性物質
は小胞の脂質壁を浸透してしまう。硫酸コレステロールの置換されまたは置換され
ていないアンモニウム塩、ナトリウム塩またはカ
リウム塩が用いられるのが好ましい。本発明の主題はまた、前記の方法によつて得ら
れる脂質小球体の分散液にもある。前記の方法は
場合により以下詳細に説明する付加的な特徴を含
むものであつてよい。脂質小球体の水性相Ｄ中の分散液の製造には従
来周知で記述されているどんな方法も用いること
もできる。例えば、脂質を揮発性溶剤に溶解し、その溶剤
を蒸発させることによつてフラスコ壁上に脂質の
薄膜を形成させ、フラスコにカプセルを包み込ま
れる水性相Ｅを導入し、その混合物を機械的に、
希望の大きさを持つ小球体の分散液を得るまで撹
拌することからなる方法を用いることができる。
この場合水性相ＤとＥとは必ず同一でなければな
らない。また、カプセルに包み込まれる水性相Ｅを脂質
の融点よりやや上の温度においてその液状脂質中
に導入することにより平らな薄膜相を形成させ、
そしてその得られた薄膜相に、水性相Ｅと同一ま
たは異つてもよい水性分散相Ｄを加え、前記の平
らな薄膜相を、水性相Ｅをカプセルに包み込んだ
脂質小球体の水性相Ｄ中の分散液に転換させるた
めに、例えば機械的にはげしく撹拌することから
なる、フランス特許公開第2315991号に記載の方
法を用いることもできる。分散液を製造するため
に用いる方法（超分散機、ホモジナイザーおよび
（または）超音波〕により、そして撹拌時間（15
分乃至数時間）により、約0.025ミクロンから約
５ミクロンに変る平均直径の小球体が得られる。前記の方法は多分子薄膜小球体を用いたい場合
特に適している。単分子薄膜小球体を希望する場
合、それを調製するのにフランス特許公開第
2543018号に記載の方法を用いることができる。
即ち、この方法によれば、小胞の薄膜を形成する
ことを目的とした脂質を水に不溶の少くとも１つ
の溶剤に溶解する。その脂質溶液を容器中に圧力
P₁、温度θ₁の液体状態で入れる。カプセルに包み
込まれる水性相Ｅを圧力P₂、温度θ₂で容器に入
れ、前記脂質溶液を前記水性相中に、脂質溶液の
溶剤が前記水性相と接触した時蒸発するようにし
て注入する。その場合前記の注入は最初に小滴を
形成させるため、より低流速で行い、圧力P₂は
圧力P₁より、そして温度θ₂における前記小滴中の
溶剤の蒸気圧より小さい。前記のように硫酸コレステロールは小胞形成前
のどんな時にでも、すなわち方法に薄膜の形成が
含まれている場合は前記の薄膜相の調製の前また
は後で添加される。小球体の調製のために用いられる脂質は、１分
子当り、特に炭素原子８〜30個をもつ直鎖または
分枝鎖、飽和または不飽和の長い炭化水素鎖、例
えばオレイン鎖、ラノリン鎖、テトラデシル鎖、
ヘキサンデシル鎖、イソステアリル鎖、ラウリン
鎖またはアルキルフエニル鎖の１つまたはそれ以
上と、水酸基とエーテル基とカルボキシル基とリ
ン酸基とアミノ基とから選ばれる親水基１つまた
はそれ以上とを含有する、天然または合成由来
の、イオン性または非イオン性の両親媒性の種で
ある。イオン性両親媒性の種の中では、天然リン脂質
（例えば、卵または大豆のレシチンまたはスフイ
ンゴミエリン）あるいは合成リン脂質（例えば、
ジパルミトイルフオスフアチジルコリンまたは水
素化レシチン）を用いるのが好ましい。また、２
つの親油鎖あるいは反対の符号をもつ２つの長鎖
有機イオンの組合せを持つている両親媒性化合物
もアニオン性化合物と同様に使用できる。アニオン性化合物の中では、1985年６月23日出
願のルクセンブルグ特許公開第85971号に記載さ
れ、次の構造式（この式で、R₁はC₇−C₂₁アルキル基またはア
ルケニル基であり、R₂はC₇−C₃₁飽和または不飽
和炭化水素残基であり、ＭはＨ，Na，Ｋ，NH₄
またはアミンから誘導される、置換されているア
ンモニウムイオンである）で表わされるものがあげられる。前段落で定義されたアニオン性化合物はフラン
ス特許公開第2588256号中に記載の調製方法で得
られてもよい。非イオン性両親媒性種に関しては、親水基がポ
リオキシエチレン化またはポリグリセロール化さ
れている基あるいはオキシエチレン化またはそう
でないポリオールエステルから誘導される基ある
いはヒドロキシアミド誘導体から誘導される基で
あることが好ましい。有利には、この非イオン性
脂質化合物が、それぞれ次の構造式および（これらの式で、は１〜６の間の平均の統計
的値であり、Ｒは炭素原子12〜30個からなる飽和
または不飽和、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水
素残基、ラノリンアルコールの炭化水素残基また
は長鎖α−ジオールの２−ヒドロキシアルキル基
である）で表わされる直鎖または分枝鎖のポリグリセロー
ルエーテルと、２つの脂肪族鎖を含有する直鎖ま
たは分枝鎖ポリグリセロールエーテルと、ポリオ
キシエチレン化脂肪族アルコールと、ポリオキシ
エチレン化ステロールと、ポリオールエステル、
オキシエチレン化またはそうでない、特にポリオ
キシエチレン化ソルビトールエステルと、天然ま
たは合成の糖脂質例えばセレブロシドと、ヒドロ
キシアミド例えば1985年６月23日出願のルクセン
ブルグ特許公開第85971号に記載され、構造式〔この式で、R₁はC₇−C₂₁アルキル基またはア
ルケニル基であり、R₂はC₇−C₃₁の飽和または不
飽和の炭化水素残基であり、COAは次の２つの
基、構造式（この式で、Ｂはモノーまたはポリヒドロキシ
化されている第１または第２アミンから誘導され
る基であり、R₃は水素原子あるいはメチル基、
エチル基またはヒドロキシエチル基である）で表わされる基と構造式（この式で、ＺはC₃−C₇ポリオールの残基で
ある）で表わされる基とから選ばれる〕で表わされるようなヒドロキシアミドからなる群
から選ばれる。周知のやり方で、小球体の浸透性または表面荷
電を修正する目的のために種種な添加物を脂質化
合物に組合せさせてもよい。これに関しては、長
鎖のアルコールとジオールと、ステロール例えば
コレステロールとβ−シトステロールと、長鎖の
アミンとヒドロキシアルキルアミンとポリオキシ
エチレン化脂肪族アミンと長鎖のアミノアルコー
ルエステルとその塩と、脂肪族アルコールの燐酸
エステル例えばナトリウムジセチルホスフエイト
と、アルキルサルフエイト例えばナトリウムセチ
ルサルフエイトと、硫酸コレステロール以外のス
テロールのイオン性誘導体とを随意に添加するこ
とについては後で言及する。小球体の分散液の形成には、有利には両親媒性
種を得られる小球体分散液の全重量に対し0.5〜
25wt％用いてもよい。小球体の壁のためには、少くとも１つの活性
の、脂質の可溶性物質例えば角質溶解剤例えばレ
チン酸、抗炎症剤例えばβ−メタゾン17−バレレ
イトあるいは局所に適用が予想される場合、特に
有利な抗酸化剤例えばビタミンＥとそのアセテイ
トあるいはアスコルビン酸パルミテイトを含有さ
せることを用いできる。また、小球体中に包み込まれる水性相Ｅのため
には、分散液の相Ｄと好ましくは等浸透圧である
活性物質の水溶液であるよう用意することも可能
である。相ＤとＥとは同一であつてもよい。化粧品組成には、小球体中に包み込まれる水性
相Ｅは、例えば湿潤剤例えばグリセリン、ソルビ
トール、ペンタエリスリトール、イノシトール、
ピロリドンカルボン酸とその塩と、随意には皮膚
の着色剤、水溶性日よけ剤と組合せて、人工日焼
け剤例えばジヒドロオキシアセトン、エリトリロ
ーズ、グリセルアルデヒド、γ−ジアルデヒド例
えばタタールアルデヒドと、抗発汗剤と、脱臭
剤、収斂剤と、生き生きさせる生成物、強壮生成
物、治癒生成物、角質溶解生成物、脱毛生成物
と、動物または植物組織の抽出物と芳香水と水溶
性着色剤と、ふけ止め剤と、抗脂漏剤と、酸化剤
例えば過酸化水素と、還元剤例えばチオグリコー
ル酸およびその塩とから成る群から選ばれる生成
物少くとも１つを含有することが出来る。製薬分野に用いられる組成物の場合は、小球体
に包み込まれる水性相Ｅは好ましくは、ビタミン
とホルモンと酵素例えば超酸化物ジスムターゼと
ワクチンと抗炎症剤例えばヒドロコーチゾンと抗
性剤と殺菌剤とからなる群から選ばれる生成物少
くとも１つを含有する。水性相Ｄに分散している水と混合しない液体相
を少くとも１つ含有することを、小球体を囲む前
記水性相Ｄに用意することも出来る。この水と混
合しない液体相は炭化水素とハロゲン化炭化水素
とポリシロキサンと有機酸のエステルとエーテル
とポリエーテルとから成る群から選ばれる油また
は成分であることができる。有利には、水と混合
しない、水性相Ｄに分散している液体相の量はそ
の組成物の全重量に対し2wt％と70wt％との間で
あり、小球体を形成する両親媒性脂質の、前記の
分散している。水と混合しない液体相に対する相
対的な比は0.02：１と10：１との間にある。水性相Ｄ中の分散の目的で用いられる油は、有
利には、脂肪酸とポリオールとのエステル、特に
液状のトリグリセライドと、構造式R₄−COOR₅
（この式で、R₄は炭素原子７〜19個を含有する高
級脂肪酸残基であり、R₅は炭素原子３〜20個を
含有する分枝炭化水素残基である）で表わされる
脂肪酸と分枝アルコールとのエステルとからなる
群から選ばれる。そのような場合、若しその油が
脂肪酸とポリオールとのエステルであるならば、
ヒマワリ油ととうもろこし油と大豆油と骨髄油と
ブドウ種油とホホバ油とゴマ油とグリセリルトリ
カプレイトとグリセルトリカプレイトとからなる
群から選ばれる。一方、若しその油が高級脂肪酸
と分枝アルコールとのエステルであるならば、前
記の油はパーセリン油が好ましい。水と混合しない液体相を形成するには、ヘキサ
デカンと液状パラフインとパーヒドロスクワレン
とパーフルオロトリブチルアミンとパーフルオロ
デカヒドロナフタリンと揮発性シリコーン油とを
選ぶことが有利であつてもよい。また小球体を囲む水性相Ｄのために、オパシフ
アイアーとゲル化剤と芳香剤と香料と日よけ剤と
着色剤とから選ばれる補助剤を含有させることも
でき、脂質に可溶なこの群の補助剤のためには、
この種の分散液を用いる場合、水性相Ｄに分散す
る水と混合しない液相中に溶解させることもでき
る。若し、小球体を囲む連続水性相に添加される。
分散されている。水と混合しない液体が、溶解し
ている補助剤を含有しなければならないならば、
これらの補助剤の溶解は分散を行う前に行われ
る。そのような補助剤は例えば日よけ剤例えば２−
エチルヘキシル−ｐ−ジメチルアミノベンゾエイ
トあるいは乾燥または老化した皮膚の状態を改善
することをもくろむ物質、特に不鹸化物例えば大
豆とアボガドとから誘導される不鹸化物とトコフ
エノールとビタミンＥとビタミンＦと酸化防止剤
とであることができる。小球体の分散液の外部媒質を構成する水中油分
散液は少くとも１つの添加物、特にゲル化剤また
は香料を含有してもよい。その添加物は前記の油
と同時に分散液に添加する。ゲル化剤は、組成物
の全重量に対する重量で表して0.1wt％と2wt％
との間で変えられる濃度で入れることが出来た。
用いられるゲル化剤の中では、セルロース誘導
体、藻類と天然ゴムとの誘導体または橋かけされ
ているポリアクリル酸を挙げてもよい。ゲル化剤
としては、ヒドロキシエチルセルロース、
Goodrich社から商品名“CARBOPOL940”とし
て販売されている橋かけされているポリアクリル
酸、サチアゴム、トラガカントゴムあるいはポリ
グルコースを用いることが好ましい。水と混合しない液の分散液を含有する組成物を
製造すると、この分散液が乳化剤を使用しなくて
も安定であることがかわる。若し、小球体の分散液が数種の型の小胞、例え
ばニオソームとリポソームとを含有するならば、
この２つの型の小胞は別別に調製し、その２つの
分散液を混合する。本発明の主題より解り易く説明するため、硫酸
コレステロールを、水中に分散した小球体の脂質
相へ導入すると、これらの小球体に関して、浸透
性が著しく改良されると共に、硫酸コレステロー
ルの導入なしに、あるいは硫酸コレステロール以
外の荷電されている脂質を導入した場合と比べて
少くとも同等のカプセル化度が常に得られること
を比較実験の結果により以下に示す。ここで「浸透性」とは、物質が壁を透過する能
力のことである。脂質小胞の場合、壁は１種また
はそれ以上の脂質相の層から構成されている。こ
の浸透性は、製造直後に小胞中に包み込まれてい
る物質の全量に対して、製造後ある定めた時間の
経過後に小胞中に残つている物質（グルコース）
のパーセントで与えられる。包み込まれている物
質が小胞の壁を透過して小胞外の水性相中に入る
とたとえばその活性が低下したり失われたりする
のでこれを避けることは重要である。従つて小胞
の浸透性は非常に重要な特性である。また「膨潤」とは小胞中に包み込まれている水
溶液の量を意味し、脂質相１mgに対して包み込ま
れたグルコースのμl数で計算したものである。す
なわち膨張とは小胞中に包み込まれている水性相
の量を表わすものである。これらの比較実験を次の表にまとめる。

【表】

【表】この表において、略字ＡとＢとＣとChとDCP
とChSとはそれぞれつぎの意味をもつ。Ａ：構造式（この式で、ＲはC₁₆H₃₃基であり、は３に
等しい平均統計値である）で表わされる非イオン性脂質Ｂ：その調製がルクセンブルグ特許公開第85971
号の実施例５に記載され、構造式（この式で、R₁はC₁₅H₃₁基であり、R₂は構造
式（CH₂）₇CH＝CH−（CH₂）₇CH₃ （CH₂）₁₄CH₃ （CH₂）₁₂CH₃ で表わされる炭化水素残基の混合物である）で表わされるアニオン性脂質Ｃ：大豆レシチン（ホスフアチジルコリン） Ch：コレステロール DCP：ジセチルフオスフエイト（酸型） ChS：硫酸コレステロール、ナトリウム塩非イオン性脂質において報告された実験では、
脂質相に対して同一水準の5wt％で、硫酸コレス
テロール導入の場合30日後の浸透性は０％である
のに対して、ジセチルホスフエイト導入の場合そ
れは５％であつたことが示されている。同じことがアニオン性脂質に関連した実験に適
用されると、脂質組成物でコレステロールをコレ
ステロール／硫酸コレステロール混合物で替えた
場合浸透性は減少し、カプセル化度は同一にとど
まる。最後に、両性脂質を小球体形成のために用いた
場合に報告された比較実験では、ジセチルフオス
フエイトを硫酸コレステロールで替えるとカプセ
ル化度と共にさらに浸透性が改善されることを示
している。本発明を実行する少しの調製例と本発明に従う
小球体の分散液の使用を説明する少しの処方例を
以下に記述する。第１段階において、水性分散液はフランス特許
公開第2315991号（実施例１〜３）に記載の方法
に従い製造される。脂質小球体の水性分散液は、非イオン性、アニオン性または両性の両親媒性
脂質と単独使用またはコレステロールと組合せて使用
される硫酸コレステロールと脂質の可溶で（または）水溶性の本性の活性化
粧品物質と脱塩水とから調製される。処方籖の化粧品または製薬的本性により随意で
ある第２段階において、油は、フランス特許第2485921および2532191号に記載の基準と方法と
に従つて外部媒質に添加されてもよい。化粧品組成物のためには、種種な化粧品物質例
えば香料またはゲル化剤が添加されてもよい。実施例１乾燥皮膚のための皮膚治療クリーム調製の第１段階次に掲げる物質をステンレス鋼ビーカー中に秤
量する。構造式（この式で、Ｒはヘキサデシル基であり、は
３に等しい平均統計値である）で表わされる非イオン性両親媒性脂質……4.00ｇコレステロール ……2.00ｇこれら２つの物質を窒素雰囲気中、温度110℃で
の溶融によつて混合する。それからこの溶融混合
物の温度を90℃に低下させる。脱塩水20ｇを添加
し、得られた混合物を温度90℃でホモジナイズす
る。同一温度で、硫酸コレステロールナトリウム
塩１水和物２ｇを添加し、その混合物を、小胞ま
たはリポソームの形になつていない脂質結晶が完
全になくなるまでホモジナイズする。それは光学
顕微鏡の下、偏光中の検査により監視する。それから次に挙げる物質を添加する。メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）
……0.30ｇグリセリン ……3.00ｇ脱塩水 ……15.50ｇ温度70℃で、この混合物を、得られる小胞の平
均寸法が0.3ミクロンになるまで、“Virtis”型の
超分散機を用いてホモジナイズする。調製の第２段階上記した得られた混合物にゴマ油25ｇを添加す
る。全体の混合物を、油の小滴が平均直径約１ミ
クロンを持つようになるまで“Virtis”超分散機
にかける。最後に次の物質を添加する。香料 ……0.40ｇ Goodrich社から商品名“CARBOPOL 940”
で販売されている、橋かけされているポリアク
リル酸 ……0.40ｇトリエタノールアミン ……0.40ｇ脱塩水 ……27.00ｇ乾燥皮膚をもつ被検者に１日一回局所に適用す
ると、適用20日後このクリームは満足すべき結果
を与える。実施例２座瘡に罹患して炎症を起した皮膚のた
めの皮膚治療クリーム調製の第１段階次に挙げる物質を1l丸底フラスコ中の溶剤混合
物（クロロホルム／メタノール２：１）200ml
に溶解する。構造式（この式で、Ｒはオレイル基約70％とヘキサデ
カノイル基約25％とテトラデカノイル基約５％
である）で表わされるアニオン性両親媒性脂質（この脂
肪はルクセンブルグ特許公開第85971号に記載
の脂質の族に属する） ……4.80ｇコレステロール ……2.80ｇ硫酸コレステロール、ナトリウム塩１水和物
……0.40ｇその調製物を１時間ベーンポンプにかけて溶剤
を蒸発させる。得られた脂質の組合せ物を脱塩水
20ｇとグリセリン３ｇとに接触させ、その混合物
を90℃でホモジナイズする。それから次に挙げる物質を添加する。メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート（安定剤）
……0.3ｇ脱塩水 ……32.50ｇ得られる小胞の平均寸法が約0.5ミクロンにな
るまで、前記の混合物全体を“Virtis”型の超分
散機にかける。調製の第２段階上記の得られた混合物に揮発性シリコーン油15
ｇを添加する。その混合物全体を、油の小滴が１
ミクロン以下の平均直径を持つまで超分散機にか
ける。次は挙げる物質を最後に添加する。香料 ……0.40ｇ “Alban Muller”社から商品名“Amigel
Poudre”（Amigel Powder）で市販している
直鎖のポリグルコース ……0.40ｇ脱塩水 ……20.04ｇ座瘡に罹患して炎症を起した皮膚をもつ被検者
に１日２回の局所適用に用いると、適用１または
２週間後でこのクリームは炎症を減少させた。実施例３乾皮症の処置用濃縮物次に挙げる物質を1l丸底フラスコ中の溶剤混合
物（クロロフオルム／メタノール２：１）200ml
に溶解する。大豆レシチン“Epikuron E200” ……12.00ｇ硫酸コレステロール、ナトリウム塩１水和物
……4.00ｇ DL−α−トコフエノール ……1.00ｇその溶剤を回転蒸発器を用いて蒸発し、痕跡の
溶剤はベーンポンプに１時間かけて除去する。得
られた脂質組合せ物を脱塩水40.00ｇと接触させ、
その混合物を40℃でホモジナイズする。次に挙げる物質を次いで添加する。メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）
……0.30ｇ脱塩水 ……42.00ｇ香料 ……0.70ｇその混合物全体を、得られる小胞の平均寸法が
１ミクロンより小さくなるまで、“Virtis”型の
超分散機にかける。得られる液体分散液はポンプ施薬器からの射出
により皮膚に適用してもよい。１日２回の適用に用いると、この濃縮物は３週
間の適用後満足すべき結果を与え、著しく耐性の
あることが証明された。実施例４乾燥皮膚治療のための乳剤調製の第１段階次に挙げる物質を1l丸底フラスコ中の溶剤混合
物（クロロホルム／メタノール１：１）200mlに
溶解する。構造式（この式で、Ｒはドデシル基であり、R′はテ
トラデシル基とヘキサデシル基との等モル混合
物であり、は核磁気共鳴により決定された平均
統計値で、5. ５に等しい）で表わされる非イオン性両親媒性脂質 ……7.6ｇ硫酸コレステロール、カリウム塩 ……0.4ｇその溶剤を回転蒸発器を用いて蒸発させ、痕跡
の溶剤はその調製物をベーンポンプに１時間かけ
て除去する。得られた脂質組合せ物を脱塩水20ｇと接触さ
せ、その混合物を90℃でホモジナイズする。それから次に挙げる物質を添加する。メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）
……0.3ｇグリセリン ……5.0ｇ脱塩水 ……36.7ｇ得られる小球体の平均寸法が0.2ミクロンにな
るまで、その混合物を温度40℃で“Virtis”型の
超分散機を用いてホモジナイズする。調製の第２段階ゴマ油15ｇを上記の水性分散液に添加する。その混合物全体を、油の小滴が平均直径約１ミ
クロンになるまで”Virtis”超分散機にかける。最後に、次に挙げる物質を添加する。香料 ……0.4ｇ Goodrich社から商品名“CARBOPOL 940”
で売られている橋かけされたポリアクリル酸
……0.4ｇトリエタノールアミン ……0.4ｇ脱塩水 ……13.8ｇ乾燥皮膚をもつ被検者に１日１回局所適用に用
いると、この乳剤は適用20日後満足すべき結果を
与える実施例５炎症をおこしている皮膚治療のための
乳剤調製の第１段階次に挙げる物質をスレンレス鋼ビーカーに秤量
する。実施例４で用いた非イオン性両親媒性脂質
……3.8ｇ硫酸コレステロール、アンモニウム塩１水和物
……0.2ｇこの２つの物質の混合物を95℃で溶融する。脱
塩水10ｇを加える。得られた混合物を90℃でホモ
ジナイズする。それから次に挙げる物質を添加する。メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）
……0.3ｇグリセリン ……5.0ｇ脱塩水 ……50.7ｇその混合物を、得られる小球体の平均寸法が
0.2ミクロンになるまで、“Virtis”型超分散機を
用い40℃でホモジナイズする。調製の第２段階ゴマ油15ｇを上記の得られた水性分散液に添加
する。その混合物全体を、油の小滴が平均直径約
１ミクロンをもつまで“Virtis”超分散機にかけ
る。最後に、次に挙げる物質を添加する。香料 ……0.4ｇ Goodrich社から商品名“CARBOPOL 940”
で売られている橋かけされているポリアクリル
酸 ……0.4ｇトリエタノールアミン ……0.4ｇ脱塩水 ……13ｇ炎症をおこした皮膚をもつ被検者に１日２回の
局所適用に用いると、この乳剤は適用１〜２週間
後に炎症を減少させる。実施例６座瘡に罹患されている皮膚のための皮
膚治療クリームこのクリームの全調製はナトリウムランナの黄
色光の下で行われた。調製の第１段階次に挙げる物質を1l丸底フラスコ中の溶剤混合
物（クロロホルム／メタノール１：１）200mlに
溶解する。構造式（この式で、Ｒはヘキサデシル基であり、は
平均統計値３である）で表わされる非イオン性脂質 ……3.8ｇコレステロール ……3.8ｇ硫酸コレステロール、ナトリウム塩 ……0.4ｇ Roche社から商品名“Tretinoineで売られてい
るレチン酸 ……0.025ｇその溶剤を回転蒸発器を用いて蒸発し、最後の
痕跡の溶剤は調製物をベーンポンプに１時間かけ
て除去する。得られた脂質組合せ物をグリセリン３ｇと混合
している脱塩水20ｇと接触させる。得られた混合
物を80℃でホモジナイズする。次に挙げる物質をそれから添加する。メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）
……0.3ｇ脱塩水 ……38.675ｇ 60℃で、この混合物を、得られる小球体の平均
寸法が約0.3ミクロンになるまで“Virtis”超分散
機を用いてホモジナイズする。調製の第２段階それからグリセリルトリカプロレイト／トリカ
プリレイト15ｇを添加する。この混合物全体を、
その分散液の外部油相が平均直径約１ミクロンの
油小滴をもつように“Virtis”超分散機にかけ
る。次に挙げる物質をそれから添加する。香料 ……0.4ｇ Goodrich社から商品名“CARBOPOL 940”
で売られている橋かけされたポリアクリル酸
……0.4ｇトリエタノールアミン ……0.4ｇ脱塩水 ……13.8ｇ座瘡に罹つている皮膚をもつ被検者に１日２回
の局所適用用いると、このクリームは適用２週間
で実質的改善が見られる。実施例７コルチコイドの小胞調製物次に挙げる物質をステンレス鋼ビーカーに秤量
する。実施例４に用いた非イオン性両親媒性脂質
……7.6ｇ硫酸コレステロール、ナトリウム塩 ……0.4ｇ β−メタゾン 17−バレレイト（LARKS社で
市販） ……0.08ｇこれら３つの物質の混合を90℃での溶融により
行う。脱塩水20ｇを加え、得られた混合物を90℃でホ
モジナイズする。次に挙げる物質をそれから添加する。メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）
……0.3ｇグリセリン ……5.0ｇ脱塩水 ……52.02ｇ 40℃で、この混合物を、得られる小球体の平均
寸法が約0.2ミクロンになるまで“Virtis”型超分
散機を用いホモジナイズする。最後に、次に挙げる物質を添加する。 Goodrich社から商品名“CARBOPOL 940”
で売られている橋かけされているポリアクリル
酸 ……0.4ｇトリエタノールアミン ……0.4ｇ脱塩水 ……13.8ｇ皮膚病の被検者に１日２回の局所適用に用いる
と、この調製物は適用数日後実施的改善を示す。実施例８脂質小胞の水性分散液次に挙げる物質を1l丸底フラスコ中の溶剤混合
物（クロロホルム／メタノール１：１）200mlに
溶解する。実施例４に用いた非イオン性両親媒性脂質
……7.6ｇ硫酸コレステロール、ナトリウム塩 ……0.4ｇ Roche社から市販されている物質、α−トコフ
エノールアセテイト（ビタミンＥアセテイト）
……0.2ｇ Roche社から市販されている物質、α−トコフ
エノール（ビタミンＥ） ……0.2ｇ Roche社から市販されている物質アスコルビル
パルミテイト（酸化防止剤） ……0.4ｇその溶剤は回転蒸発器で蒸発させ、溶剤の最後
の痕跡は調製物をベーンポンプに１時間かけて除
去する。得られた脂質組合せ物を脱塩水20ｇと接
触させ、得られる混合物を90℃でホモジナイズす
る。次の物質をそれから添加する。メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）
……0.3ｇグリセリン ……5.0ｇ脱塩水 ……51.3ｇ 40℃で、この混合物を、得られる小胞の平均寸
法が約0.2ミクロンになるまで“Virtis”超分散機
を用いてホモジナイズする。最後に、次に挙げる物質を添加する。 Goodrich社から商品名“CARBOPOL 940”
で売られている橋かけされているポリアクリル
酸 ……0.4ｇトリエタノールアミン ……0.4ｇ脱塩水 ……13.8ｇ老化の徴候を示す皮膚をもつ被検者に１日１回
の局所適用に用いると、この分散液は適用４週間
後に満足すべき結果を与える。