JPS6137735A - ヘモグロビン含有リポソ−ムおよびその製造方法 - Google Patents
ヘモグロビン含有リポソ−ムおよびその製造方法Info
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- JPS6137735A JPS6137735A JP15928184A JP15928184A JPS6137735A JP S6137735 A JPS6137735 A JP S6137735A JP 15928184 A JP15928184 A JP 15928184A JP 15928184 A JP15928184 A JP 15928184A JP S6137735 A JPS6137735 A JP S6137735A
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- Japan
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- liposome
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- methemoglobin
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はヘモグロビンおよびメトヘモグロビン化防止剤
を含有したリポソームおよびその製造方法に関するもの
である。
を含有したリポソームおよびその製造方法に関するもの
である。
本発明のリポソームは酸素運搬能の高い人工血液として
利用される。
利用される。
先行技術および問題点
ヘモグロビンを含有するリポソームとして従来いわゆる
薄膜法によシ製造されたものが知られている。すなわち
、リポソーム形成脂質をクロロホルム等の適当な有機溶
媒に溶解し、得られた溶液から溶媒を留去して脂質の薄
膜をっくシ、この薄膜に溶血ヘモグロビン溶液を加え、
激しく攪拌して多重層リポソームを形成し、次にこれを
超音波処理することによってヘモグロビン含有リポソー
ムを製造していた（米国特許第４，１３３，８７４号）
。
薄膜法によシ製造されたものが知られている。すなわち
、リポソーム形成脂質をクロロホルム等の適当な有機溶
媒に溶解し、得られた溶液から溶媒を留去して脂質の薄
膜をっくシ、この薄膜に溶血ヘモグロビン溶液を加え、
激しく攪拌して多重層リポソームを形成し、次にこれを
超音波処理することによってヘモグロビン含有リポソー
ムを製造していた（米国特許第４，１３３，８７４号）
。
この製造法によれば、ヘモグロビンが酸素に触れる時間
が少ないのでヘモグロビンの変性が比較的少ない利点が
ある。しかしながら他方、収率が低く、また大規模な製
造装置をつくることが困難なため、リポソームを大量に
生産するには適していない。
が少ないのでヘモグロビンの変性が比較的少ない利点が
ある。しかしながら他方、収率が低く、また大規模な製
造装置をつくることが困難なため、リポソームを大量に
生産するには適していない。
そこで本発明者等は大量生産に適した製法である透析法
によシヘモグロビン含有リポソームを製造することを研
究した。透析法は、製造装置が簡単であシ、連続操作も
可能であるので大量生産に適しているが、反面操作時間
が長く、ヘモグロビンが酸素と接触する機会が多い。そ
の結果ヘモグロビンのヘム鉄が酸化されてメトヘモグロ
ビンに変質して酸素の運搬機能を失うおそれがある。
によシヘモグロビン含有リポソームを製造することを研
究した。透析法は、製造装置が簡単であシ、連続操作も
可能であるので大量生産に適しているが、反面操作時間
が長く、ヘモグロビンが酸素と接触する機会が多い。そ
の結果ヘモグロビンのヘム鉄が酸化されてメトヘモグロ
ビンに変質して酸素の運搬機能を失うおそれがある。
血球内においては、ヘモグロビンはメト型に酸化されて
も酸素の作用によシもとへ還元される機構をそなえてい
るが、溶血して血球外へとシ出されるとこのような機構
がないため一旦メト型に変質すると酸素運搬能を失う。
も酸素の作用によシもとへ還元される機構をそなえてい
るが、溶血して血球外へとシ出されるとこのような機構
がないため一旦メト型に変質すると酸素運搬能を失う。
■０発明の目的
本発明はヘモグロビンの酸化を防止したヘモグロばン含
有リポソームを提供することを目的とする。
有リポソームを提供することを目的とする。
さらに本発明は、上記ヘモグロビン含有リポソームを大
量生産するのに適した製造方法を提供することを目的と
する。
量生産するのに適した製造方法を提供することを目的と
する。
■３発明の詳細な説明
本発明は脂質からなる膜を有するリポソームにヘモグロ
ビンおよびメトヘモグロビン化防止剤を取り込んでなる
ヘモグロビン含有リポソームからなる。リポソームは主
として脂質よシなる膜を有する閉鎖小胞と定義される。
ビンおよびメトヘモグロビン化防止剤を取り込んでなる
ヘモグロビン含有リポソームからなる。リポソームは主
として脂質よシなる膜を有する閉鎖小胞と定義される。
本発明におけるリポソーム膜形成脂質には特に制限はな
く、リポソームを形成するものであれば天然または合成
の脂質が使用可能である。特にリン脂質が好適に使用さ
れ、その例として、レシチン、ホスファチジルエタノー
ルアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、
ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロ
ール、スフィンゴミエリン、カルシオリビンおよびこれ
らを常法に従って水素添加したものがあげられ、これら
を組合せて用いることもできる。
く、リポソームを形成するものであれば天然または合成
の脂質が使用可能である。特にリン脂質が好適に使用さ
れ、その例として、レシチン、ホスファチジルエタノー
ルアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、
ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロ
ール、スフィンゴミエリン、カルシオリビンおよびこれ
らを常法に従って水素添加したものがあげられ、これら
を組合せて用いることもできる。
ヘモグロビンは赤血球を常法に従って溶血して得られた
ものが使用される。
ものが使用される。
メトヘモグロビン化防止剤には特に制限はないが代用血
液としての用途の性質上毒性のおそれのないものが使用
される。アスコルビン酸塩、グルタチオン等が好適に使
用される。アスコルビン酸塩としては、リチウム、カリ
ウム、ナトリウム等アルカリ金属の塩が適当である。リ
ポソーム中に含有されるヘモグロビンの濃度（ｗｔ％）
は臨界的ではないが通常５〜４５である。メトヘモグロ
ビン化防止剤はヘモグロビンの酸化を防止するに必要−
な量が使用され、種類によっても異なるがおよそ仕込ヘ
モグロビンに対して２〜１０倍モル／Ｈｂ使用される。
液としての用途の性質上毒性のおそれのないものが使用
される。アスコルビン酸塩、グルタチオン等が好適に使
用される。アスコルビン酸塩としては、リチウム、カリ
ウム、ナトリウム等アルカリ金属の塩が適当である。リ
ポソーム中に含有されるヘモグロビンの濃度（ｗｔ％）
は臨界的ではないが通常５〜４５である。メトヘモグロ
ビン化防止剤はヘモグロビンの酸化を防止するに必要−
な量が使用され、種類によっても異なるがおよそ仕込ヘ
モグロビンに対して２〜１０倍モル／Ｈｂ使用される。
リポソームの直径はおよそ０．１〜１．０”μｍが適当
である。
である。
本発明のリポソームは、リポソーム膜形成脂質および界
面活性剤を有機溶媒に溶解し、該溶液から溶媒を除去し
、残留物に溶血ヘモグロビンの生理食塩水溶液にメトヘ
モグロビン化防止剤を添加したものを加え、得られた原
料溶液を当該メトヘモグロビン化防止剤を含む生理食塩
水で透析し、原料溶液から界面活性剤を除去することに
よって製造される。
面活性剤を有機溶媒に溶解し、該溶液から溶媒を除去し
、残留物に溶血ヘモグロビンの生理食塩水溶液にメトヘ
モグロビン化防止剤を添加したものを加え、得られた原
料溶液を当該メトヘモグロビン化防止剤を含む生理食塩
水で透析し、原料溶液から界面活性剤を除去することに
よって製造される。
本発明のリポソーム製造方法は、いわゆる透析膜法とし
てそれ自体公知の操作法に従って実施される。リポソー
ム膜形成脂質としては前述したものが使用される。界面
活性剤は、ヘモグロビンを変性させないものを注意深く
選択する必要があシ、その例としてコール酸ナトリウム
や非イオン界面活性剤としてポリオキシエチレングリコ
ール系界面活性剤（トリトンＸ）などが使用される。
てそれ自体公知の操作法に従って実施される。リポソー
ム膜形成脂質としては前述したものが使用される。界面
活性剤は、ヘモグロビンを変性させないものを注意深く
選択する必要があシ、その例としてコール酸ナトリウム
や非イオン界面活性剤としてポリオキシエチレングリコ
ール系界面活性剤（トリトンＸ）などが使用される。
リポソーム膜の構成成分として所望によシスチロール、
電荷付与物質等を添加して膜構造の強化や崩壊時間の調
節を図ることができる。リポソーム膜構成成分を溶解さ
せる有機溶媒としては通常クロロホルム、エタノール等
が用いられるがこれらに限定されるものではない。リポ
ソーム膜構成成分の溶液から有機溶媒を蒸留等によシ除
去し、残留物に溶血ヘモグロビンの生理食塩水溶液にメ
トヘモグロビン化防止剤を添加したものを加え、望まし
くは超音波処理等によシ均−系とする。かくして得られ
た原料溶液を常法に従って透析処理する。透析液として
上記メトヘモグロビン化防止剤を添加した生理食塩水を
用いる。透析にょシ原料溶液から界面活性剤が除去され
、その際内部にヘモグロビンおよびメトヘモグロビン化
防止剤をとシ込んだリポソームが形成される。かくして
得られたリポソームは透析速度によシ直径０．１〜１．
０μｍの範囲で均一なサイズに調整される。透析法とし
ては透析膜を張った平膜セルに原料溶液を入れて行うバ
ッチ式でもよく、また中空系モジュールを用いた外部循
環方式によ多連続的に実施してもよい。
電荷付与物質等を添加して膜構造の強化や崩壊時間の調
節を図ることができる。リポソーム膜構成成分を溶解さ
せる有機溶媒としては通常クロロホルム、エタノール等
が用いられるがこれらに限定されるものではない。リポ
ソーム膜構成成分の溶液から有機溶媒を蒸留等によシ除
去し、残留物に溶血ヘモグロビンの生理食塩水溶液にメ
トヘモグロビン化防止剤を添加したものを加え、望まし
くは超音波処理等によシ均−系とする。かくして得られ
た原料溶液を常法に従って透析処理する。透析液として
上記メトヘモグロビン化防止剤を添加した生理食塩水を
用いる。透析にょシ原料溶液から界面活性剤が除去され
、その際内部にヘモグロビンおよびメトヘモグロビン化
防止剤をとシ込んだリポソームが形成される。かくして
得られたリポソームは透析速度によシ直径０．１〜１．
０μｍの範囲で均一なサイズに調整される。透析法とし
ては透析膜を張った平膜セルに原料溶液を入れて行うバ
ッチ式でもよく、また中空系モジュールを用いた外部循
環方式によ多連続的に実施してもよい。
本発明のヘモグロビン含有リポソームは、従来公知のも
のと同様にして人工血液として使用される。すなわち、
本発明のリポソームを生理食塩水または代用血漿中に分
散させて人工血液として使用する。また本発明のリポソ
ームを凍結乾燥して保存し、使用時に生理食塩水または
代用血漿中に分散させることもできる。
のと同様にして人工血液として使用される。すなわち、
本発明のリポソームを生理食塩水または代用血漿中に分
散させて人工血液として使用する。また本発明のリポソ
ームを凍結乾燥して保存し、使用時に生理食塩水または
代用血漿中に分散させることもできる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。
に説明する。
実施例１
卵黄レシチン１．２１１１、コレステロール０．２７３
１およびコール酸ナトリウム（界面活性剤） ２．１５
６１をクロロホルムとメチルアルコールからなる混合溶
媒中に溶解させ、次いでエバポレーターで該溶液から溶
媒を除去する。残留物に、溶血ヘモグロビン（濃度１４
．４ ？／ｄｔ ） ６０−にアスコルビン酸ナトリウ
ム０．０３ｆを添加したものを加え、超音波処理（１３
５ワツト、２０分間）によシ系を均一にする。かくして
得られた原料溶液を平膜セルに入れ、開口部を透析膜で
覆う。この平膜セルを攪拌羽根を備えた容器に収容し、
該容器に透析液を充たし、攪拌しながら透析を行う。そ
の際回転子およびスタラーを用いて原料溶液も攪拌する
。
１およびコール酸ナトリウム（界面活性剤） ２．１５
６１をクロロホルムとメチルアルコールからなる混合溶
媒中に溶解させ、次いでエバポレーターで該溶液から溶
媒を除去する。残留物に、溶血ヘモグロビン（濃度１４
．４ ？／ｄｔ ） ６０−にアスコルビン酸ナトリウ
ム０．０３ｆを添加したものを加え、超音波処理（１３
５ワツト、２０分間）によシ系を均一にする。かくして
得られた原料溶液を平膜セルに入れ、開口部を透析膜で
覆う。この平膜セルを攪拌羽根を備えた容器に収容し、
該容器に透析液を充たし、攪拌しながら透析を行う。そ
の際回転子およびスタラーを用いて原料溶液も攪拌する
。
透析液には生理食塩水にアスコルビン酸ナトリウムを添
加（０，Ｃ１５％ｗ／ｖ ） したものを用いる。室温
（２５〜２８℃）で２２時間透析を行い、コール酸ナト
リウムを除去するとヘモグロビンおよびアスコルビン酸
ナトリウムを含有したリポソームが得られる。
加（０，Ｃ１５％ｗ／ｖ ） したものを用いる。室温
（２５〜２８℃）で２２時間透析を行い、コール酸ナト
リウムを除去するとヘモグロビンおよびアスコルビン酸
ナトリウムを含有したリポソームが得られる。
かくして得られたヘモグロビン含有リポソーム中のメト
型ヘモグロビン濃度（作製直後）を測定したところ０．
９％であった。これに対してメトヘモグロビン化防止剤
を使用しないで実施例１と同様にして作製したヘモグロ
ビン含有リポソーム（対照リポソーム）中のヘト型ヘモ
グロビン濃度（作製直後）は４０〜５０チであった。さ
らに、実施例１のリポソームと対照リポソームを４℃で
１〜４週間保存したときのリポソーム内のメト型ヘモグ
ロビン濃度（イ）は表１のとおシであった。メト型ヘモ
グロビン濃度はＣＯオキシメーター（Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社製）を用いて
測定した。
型ヘモグロビン濃度（作製直後）を測定したところ０．
９％であった。これに対してメトヘモグロビン化防止剤
を使用しないで実施例１と同様にして作製したヘモグロ
ビン含有リポソーム（対照リポソーム）中のヘト型ヘモ
グロビン濃度（作製直後）は４０〜５０チであった。さ
らに、実施例１のリポソームと対照リポソームを４℃で
１〜４週間保存したときのリポソーム内のメト型ヘモグ
ロビン濃度（イ）は表１のとおシであった。メト型ヘモ
グロビン濃度はＣＯオキシメーター（Ｉｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社製）を用いて
測定した。
表 １
実施例２
卵黄レシチン３．０２７５ｒ、コレステロール０．６８
２５Ｐおよびコール酸ナトリウム５．３８９ｆをクロロ
ホルムとメチルアルコールからなる混合溶媒中に溶解さ
せ、次いでエバポレーターで該溶液から溶媒を除去する
。残留物に、溶血ヘモグロビン（濃度１４．１’／ｄＡ
）１３０−にアスコルビン酸ナトリウム０．０６５２を
添加したものを加え、超音波処理（１３５ワツト、２０
分間）にＪニジ系を均一にする。かくして得られた原料
溶液を中空糸モジュールを用いた外部循環方式透析法に
ょシ透析を行う。その際回転子およびスタラーを用いて
原料溶液を攪拌する。透析液には生理食塩水にアスコル
ピン酸ナトリウムを添加（０，０５％φ）したものを用
いる。室温（２５〜２８℃）で８時間透析を行い、コー
ル酸す） ＩＪウムを除去するとヘモグロビンおよびア
スコルビン酸ナトリウムを含有したリポソームが得られ
る。
２５Ｐおよびコール酸ナトリウム５．３８９ｆをクロロ
ホルムとメチルアルコールからなる混合溶媒中に溶解さ
せ、次いでエバポレーターで該溶液から溶媒を除去する
。残留物に、溶血ヘモグロビン（濃度１４．１’／ｄＡ
）１３０−にアスコルビン酸ナトリウム０．０６５２を
添加したものを加え、超音波処理（１３５ワツト、２０
分間）にＪニジ系を均一にする。かくして得られた原料
溶液を中空糸モジュールを用いた外部循環方式透析法に
ょシ透析を行う。その際回転子およびスタラーを用いて
原料溶液を攪拌する。透析液には生理食塩水にアスコル
ピン酸ナトリウムを添加（０，０５％φ）したものを用
いる。室温（２５〜２８℃）で８時間透析を行い、コー
ル酸す） ＩＪウムを除去するとヘモグロビンおよびア
スコルビン酸ナトリウムを含有したリポソームが得られ
る。
■６発明の具体的作用効果
本発明のリポソームは、脂質からなる膜を有するリポソ
ームにヘモグロビンおよびメトヘモグロビン化防止剤を
取り込んでなるヘモグロビン含有リポソームからなり、
ヘモグロビンが酸化から保護されているので優れた酸素
運搬能を有する。ヘモグロビン含有リポソームは、一般
にそれの製造過程において、あるいは製品の保存中に酸
素と接触してメト型ヘモグロビンに酸化され、酸素運搬
、能が低減乃至喪失するが、本発明のリポソームにおい
てはメトヘモグロビン化防止剤が共存するのでヘモグロ
ビンの酸化が防止されてお９、代用血液として優れた性
質を有する。
ームにヘモグロビンおよびメトヘモグロビン化防止剤を
取り込んでなるヘモグロビン含有リポソームからなり、
ヘモグロビンが酸化から保護されているので優れた酸素
運搬能を有する。ヘモグロビン含有リポソームは、一般
にそれの製造過程において、あるいは製品の保存中に酸
素と接触してメト型ヘモグロビンに酸化され、酸素運搬
、能が低減乃至喪失するが、本発明のリポソームにおい
てはメトヘモグロビン化防止剤が共存するのでヘモグロ
ビンの酸化が防止されてお９、代用血液として優れた性
質を有する。
また、本発明におけるヘモグロビン含有リポソーム製造
方法は、透析法によりリポソームを形成せしめるので製
造装置が簡単であシ、大量生産に適している。
方法は、透析法によりリポソームを形成せしめるので製
造装置が簡単であシ、大量生産に適している。
さらに、本発明の製法によれば、薄膜法に比べて径が均
一化されたリポソームが得られる。リポソームの径にば
らつきがあると、これを人工赤血球として使用する際に
不都合が生じる。すなわち、リポソームの中に径の大き
すぎるものがあると血管を閉塞して血栓の原因となシ、
また径の小さすぎるものは血管壁を通シ抜けてしまう。
一化されたリポソームが得られる。リポソームの径にば
らつきがあると、これを人工赤血球として使用する際に
不都合が生じる。すなわち、リポソームの中に径の大き
すぎるものがあると血管を閉塞して血栓の原因となシ、
また径の小さすぎるものは血管壁を通シ抜けてしまう。
従って本発明の製法によれば人工赤血球に適したリポソ
ームが提供される。
ームが提供される。
さらにメトヘモグロビン化防止剤の存在下で透析を行う
のでヘモグロビンが製造工程中にメト型へ酸化されるの
も防止されている。
のでヘモグロビンが製造工程中にメト型へ酸化されるの
も防止されている。
Claims (3)
- （１）脂質からなる膜を有するリポソームにヘモグロビ
ンおよびメトヘモグロビン化防止剤を取り込んでなるヘ
モグロビン含有リポソーム。 - （２）メトヘモグロビン化防止剤がアスコルビン酸塩ま
たはグルタチオンである特許請求の範囲第１項記載のヘ
モグロビン含有リポソーム。 - （３）リポソーム膜形成脂質および界面活性剤を有機溶
媒に溶解し、該溶液から溶媒を除去し、その残留物に溶
血ヘモグロビンの生理食塩水溶液にメトヘモグロビン化
防止剤を添加した溶液を加え、得られた原料溶液を上記
メトヘモグロビン化防止剤を含む生理食塩水で透析し、
原料溶液から界面活性剤を除去することにより、脂質か
らなる膜を有するリポソームにヘモグロビンおよびメト
ヘモグロビン化防止剤を取り込ませることを特徴とする
ヘモグロビン含有リポソームの製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15928184A JPS6137735A (ja) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | ヘモグロビン含有リポソ−ムおよびその製造方法 |
| DE8585109515T DE3579865D1 (de) | 1984-07-31 | 1985-07-29 | Haemoglobin-enthaltende liposomen und ein verfahren zu ihrer herstellung. |
| EP85109515A EP0170247B1 (en) | 1984-07-31 | 1985-07-29 | Hemoglobin-containing liposomes and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15928184A JPS6137735A (ja) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | ヘモグロビン含有リポソ−ムおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6137735A true JPS6137735A (ja) | 1986-02-22 |
| JPH0474338B2 JPH0474338B2 (ja) | 1992-11-26 |
Family
ID=15690365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15928184A Granted JPS6137735A (ja) | 1984-07-31 | 1984-07-31 | ヘモグロビン含有リポソ−ムおよびその製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170247B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6137735A (ja) |
| DE (1) | DE3579865D1 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63211230A (ja) * | 1987-02-27 | 1988-09-02 | Terumo Corp | ヘモグロビン含有リポソ−ム |
| JPS6461426A (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-08 | Terumo Corp | Artificial erythrocyte |
| JPH0249718A (ja) * | 1988-03-04 | 1990-02-20 | Takeda Chem Ind Ltd | リポソーム製剤の精製法 |
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