JPS63501278A - 水性相中に分散した脂質小球体を容易にそして高い安定性およびカプセル化度をもつように形成する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 水性相中に分散した脂質小球体の形成を容易にしそしてその安定性およびカプセ ル化度を改良する方法および相当する分散液本発明は、分散液が化粧品と製薬と 食料との分野で有用な、脂質小球体の水性分散液に関する。さらに正確には、本 発明は脂質小球体の形成を容易にし、同時に、水性分散液中におけるその安定性 とカプセル化度とを改良する方法に関する。

ある脂質が水の存在の下で、組織の状態が結晶状態と液体状態との中間である液 晶相を形成する性質を持つことは周知である。液晶相を生ずる脂質の中で、ある ものは水性溶液中で膨潤して水性媒質中に分散する小球体を形成でき、その小球 体が多分子層、好ましくは既に示されている〔特に、Ｂａｎｇｈａｎｏ、　５ｚ ａｎｄｉｓｈおよびＶａｔ、ｋｉｎｓ、　Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｂｉｏｌ、、　１３ 　、２３８　（１９６５）の論文を参照〕。

フランス特許公開筒２．３１５，９９１号には脂質小球体の分散液について既に 記述されている。この小球体はその薄層構造が水性相の層で互に分離されている ２つまたはそれ以上の脂質層からなることを特徴としている。

これは脂質層間に包含される水性の区画の中に、水溶性活性物質、例えば製薬ま たは化粧品物質をカプセル中に包み込み、それを外部条件から保護するのに利用 できる。このような小球体を形成するのに用い得る脂質はリポソームが得られる 場合にはイオン性化合物またはニオンームば得られる場合には非イオン性化合物 であシ得る。

フランス特許公開筒２，４８５．９２１および２．４９０，５０４号には、油の 分散液を与える外部水性相中における、前記した型の小球体の水性分散液からな る組成物が記述きれている。驚くべきことに、脂質小球体の存在が油の分散液を 安定化すること、加うるに、そのような組成物によれば、化粧品および製薬分野 で実質的な有利さを提供する、小球体と油の小滴との組合せ効果が得られること が発見された。

さらに、フランス特許公開筒２，５４３，０８１号では、平均直径１０００Ｘよ シ大きい、単一薄膜脂質小胞の調製方法が提案された。

リポソームまたはニオソームを調製する場合、前記小球体の浸透性または戎面荷 電を修正する目的のためイオン性または非イオン性脂質化合物に添加物を組合せ てもよい。この点については、幾つかの添加物が前記したフランス特許中に述べ られている。

小胞の浸透性を減少させたい場合、ステロール、主にコレステロールを脂質化合 物に添加してもよく、このステロールは多分子層の剛性を増加させることは周知 のことである。

また、小胞、リポソームまたはニオソームの壁中への荷電をもつ分子の取シ込み はこの多分子層の性質に影響することも周知である。荷電をもつ脂質、例えば燐 酸ジセチル、リン脂質酸、リン脂質アミンまたは長い炭化水素鎖を持つ第４級ア ンそニウム化合物の′役目は、電解質存在の下でさえ小胞のフロキュレーション の防止およびそれによる小胞の合併の防止によって小胞の安定性を改善し、脂質 多分子層を分離する水性薄膜の厚さを増加することにょシ水溶性物償のカプセル 化度を増加させることにある。

更に加うるに、燐酸コレステロール、即ちコレステロールの親水性エステルは荷 電をもつ両親媒性の種の効果、すなわち小球体の安定性とカプセル化度とを増加 させる効果と、コレステロールの効果、すなわち小球体の浸透性を減少させる効 果とを結合していることはＡ、　Ｃｏｌｏｍｂａｚ等Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ　（１ ９８１）、６６．７９５−７９８によって示されている。

しかし、小胞膜中に荷電している脂質を５ＷＺ％以上導入すると溶液への高い浸 透性かあるいはその荷電している脂質の再結晶かのいずれがが生ずることが観察 されている。

しかしながら本発明者は驚くべきことに、１つの特別な荷電された脂質、すなわ ち硫酸コレステロールはこれらの不利な点をもたず、５Ｑｗｚ％までは再結晶を 示すことなく脂質膜中に導入でき、膜中で既に高いパーセンテージ（２５ｗｔ％ ）でもほんの僅かな浸透性を引き起すだけである点で他の荷電されている脂質と は違うことを発見した。

これは過去数年間、燐酸コレステロールとは対照的に皮膚に存在する硫酸コレス テロールが細胞の合着に主要な役を演じていると認められている限シ（Ｅｐｓｔ ｅｉｎ、　Ｗｉｌｌｉａｍｓ、　Ｅｌｉａｓ等の研究）非常に有用な観察に相当 する。その結果、皮膚への適用には硫酸コレステロールを含有する小胞は非常に 大きい効能を持つことを期待してもよい。

本発明の主題はそれ故、脂質小球体、その小球体は水性相Ｅをカプセルに包み込 んでいる実質的に同心の脂質薄膜よシなり、脂質はイオン性または非イオン性の 両親媒性種である薄膜を構成している、脂質小球体の形成前に、アンモニウムカ チオン、アルカリ金属カチオンまたはアルカリ土金属カチオンを持つ硫酸コレス テロール少くとも１つを、前記小球体の薄膜を構成する目的の脂質に、脂質相の 全重量に対し１〜５０ｗｔ％の割合で添加することを特徴とする、水性媒質りに 分散する前記脂質小球体の形成を容易にし、同時に前記樹質小球体の安定性とカ プセル化度とを改善する方法である。

実際にはその最大閾値は使用する脂質の本性に依存し、その値はその小球体の脂 質相において２０ＷＺ％と５、ＯＷＺ％との間にあってもよい。

硫酸コレステロールの置換されまたは置換されていが用いられるのが好ましい。

本発明の主題はまた、前記の方法によって得られる脂質小球体の分散液でもあシ 、その方法は随意に、以下詳細に記述される追加の特徴を結合している。

脂質小球体の水性相り中の分散液の製造には従来周知で記述されているどんな方 法も用いることもできる。

例えば、脂質を揮発性溶剤に溶解し、その溶剤を蒸発させることによってフラス コ壁土に脂質の薄膜を形相Ｅを導入し、その混合物を機械的に、希望の大きさを 持つ小球体の分散液を得るまで攪拌することからなる方法を用いることができる 。この場合水性相りとＥとは必ず同一でなければならない。

また、カプセルに包み込まれる水性相Ｅを脂質の融点よりやや上の温度において その液状脂質中に導入することによシ平らな薄膜相を形成させ、そしてその得ら れた薄膜相に、水性相Ｅと同一または異ってもよい水性分散相りを加え、前記の 平らな薄膜相を、水性相Ｅをカプセルに包み込んだ脂質小球体の水性相り中の分 散液に転換させるために、例えば機械的にはげしく攪拌することからなる、フラ ンス特許公開筒２，３１５，９９１号に記載の方法を用いることもできる。分散 液を製造するために用いる方法〔超分散機、ホモジナイザーおよび（または）超 音波〕によシ、そして攪拌時間（１５分乃至数時間）によυ、約０．０２５ミク ロンから約５ミクロンに変る平均直径の小球体が得られる。

前記の方法は多分子薄膜小球体を用いたい場合特に適している。単分子薄膜小球 体を希望する場合、それを調製するのにフランス特許公開筒２．５４３，０１８ 号に記載の方法を用いることができる。即ち、この方法によれば、小胞の薄膜を 形成することを目的とした脂質を水に不溶の少くとも１つの溶剤に溶解する。そ の脂質溶液を容器中に圧力Ｐ１．温度θ□の液体状態で大温度θ２で容器に入れ 、前記脂質溶液を前記水性相中に、脂質溶液の溶剤が前記水性相と接触した時蒸 発するようにして注入する。その場合前記の注入は最初に小滴を形成させるため 、よシ低流速で行い、圧力Ｐ２は圧力Ｐユよシ、そして温度θ２における前記小 滴中の溶剤の蒸気圧よシ小さい。

前記のように硫酸コレステロールは小胞形成前のどんな時にでも、すなわち方法 に薄膜の形成が含まれている場合は前記の薄膜相の調製の前または後で添加され る。

小球体の調製のために用いられる脂質は、１分子当シ、特に炭素原子８〜３０個 をもつ直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の長い炭化水素鎖、例えばオレイン 鎖、ラノリン鎖、テトラデシル鎖、ヘキサデシル鎖、イソステアリル錯、ラウリ ン鎖またはアルキルフェニル鎖の１つまたはそれ以上と、水酸基とエーテル基と カルボキシル基とリン酸基とアミン基とから選ばれる親水基１つまたはそれ以上 とを含有する、天然または合成由来の、イオン性または非イオン性の両親媒性の 種である。

イオン性両親媒性の種の中では、天然リン脂質（例えば、卵または大豆のレシチ ンまたはスフィンゴミエリン）あるいは合成リン脂質（例えば、ジパルミトイル ７オスフアチジルコリンまたは水素化レシチン）を用いるのが好ましい。また、 ２つの親油銀あるいは反対の符号をもつ２つの長鎖有機イオンの組合せを持って いる両親媒性化合物もアニオン性化合物と同様に使用できる。

アニオン性化合物の中では、１９８５年６月２３日出願のルクセンデルグ特許公 開第８５９７１号に記載され、次の構造式 （この式で、Ｒ１ｉｄ　Ｃ７−Ｃ２１アルキル基またはアルケニル基であ’）　 、Ｒ２はｃ７−　ｃ３□飽和または不飽和炭化水素残基であシ、ＭはＨ，Ｎａ、 に、ＮＨ４またはアミンから構成される装置換されているアンモニウムイオンで ある） で表わされるものがあげられる。

前段落で定義されたアニオン性化合物はフランス特許公開筒２，５８８，２５６ 号中に記載の調製方法で得られてもよい。

非イオン性両親媒性種に関しては、親水基がポリオキシエチレン化またはポリグ リセロール化されている基あるいはオキシエチレン化またはそうでないポリオー ルエステルから誘導される基あるいはヒドロキシアミド誘導体から誘導される基 であることが好ましい。

有利には、この非イオン性脂質化合物が、それぞれ次の構造式 （これらの式で、５は１〜６の平均の統計的値であり、Ｒは炭素原子１２〜３０ 個からなる飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素残基、ラノリ ンアルコールの炭化水素残基または長鎖α−ジオールの２−ヒドロキシアルキル 基である） で我わされる直鎖または分枝鎖ポリグリセロールエーテルと、２つの脂肪族鎖を 含有する直鎖または分枝鎖脂肪族アルコールと、ポリオキシエチレン化ステロー ルと、ポリオールエステル、オキシエチレン化またはそうでない、特にポリオキ シエチレン化ソルビトールエステルと、天然または合成の糖脂質例えばセレブロ シドと、ヒドロキシアミド例えば１９８５年６月２３日出願のルクセンプルグ特 許公開第８５９７１号に記載され、構造式 ％式％ 〔この式で、Ｒ１はｃ７−０２１アルキル基またはアルケニル基であ’）、Ｒ２ はｃ、−Ｃ３１の飽和または不飽和の炭化水素残基であり、ＣＯＡは次の２つの 基、構造式（この式で、Ｂはモノ−またはポリヒドロキシ化されている第１また は第２アミンから誘導される基であシ、Ｒ３は水素原子あるいはメチル基、エチ ル基またはヒドロキシエチル基である） で衣わされる基と構造式 （この式で、ＺはＣ３−０７ポリオールの残基である）で表わされる基とから選 ばれる〕 で衣わされるようなヒドロキシアミドからなる群から選ばれる。

周知のやり方で、小球体の浸透性−１には表面荷電を修正する目的のために種種 な添加物を脂質化合物に組合せさせてもよい。これに関しては、長鎖のアルコー ルとジオールと、ステロール例えばコレステロールとβ−シトステロールと、長 鎖のアミンとヒドロキシアルキルアミンとポリオキシエチレン化脂肪族アミンと 長鎖のアミノアルコールエステルとその塩と、脂肪族アルコールの燐酸エステル 例えばす）ＩＪウムジセチルホスフエイトと、アルキルサルフエイト例えばナト リウムセチルサルフエイトと、硫酸コレステロール以外のステロールのイオン性 誘導体とを随意に添加することについては後で言及する。

小球体の分散液の形成には、有利には両親媒性種を得られる小球体分散液の全重 量に対し０．５〜２５　ｗｔ％用いてもよい。

小球体の壁のためには、少くとも１つの活性の、脂質に可溶性物質例えば角質溶 解剤例えばレチン酸、抗炎症剤例えばβ−メタシン１７−バレレイトあるいは局 所に適用が予想される場合、特に有利な゛抗酸化剤例えばビタミンＥとそのアセ チイトあるいはアスコルビン酸パルミチイトを含有させることを用いできる。

また、小球体中に包み込まれる水性相Ｅのためには、分散液の相りと好ましくは 等浸透圧である活性物質の水溶液であるよう用意することも可能である。相りと Ｅとは同一であってもよい。

化粧品組成には、小球体中に包み込まれる水性相Ｅは、例えば湿潤剤例えばグリ セリン、ソルビトール、ペンタエリスリトール、イノシトール、ピロリドンカル ボン酸とその塩と、随意には皮膚の着色剤、水溶性日よけ剤と組合せて、人工日 焼は剤例えばジヒドロオキシアセトン、エリトリロース、グリセルアルデヒド、 γ−ジアルデヒド例えばタタールアルデヒドと、抗発汗剤と、脱臭剤と、収匂剤 と、生き生きさせる生成物、強壮生成物、治癒生成物、角質溶解生成物、脱毛生 成物と、動物または植物組織の抽出物と芳香水と水溶性着色剤と、ふけ止め剤と 、抗脂漏剤と、酸化剤例えば過酸化水素と、還元剤例えばチオグリコール酸およ びその塩とから成る群から選ばれる生成物少くとも１つを含有することが出来る 。

製薬分野に用いられる組成物の場合は、小球体に包み込まれる水性相Ｅは好まし くは、ビタミンとホルモンと酵素例えば超酸化物ジスムターゼとワクチンと抗炎 症剤例えばヒドロコーチシンと抗生剤と殺菌剤とからなる群から選ばれる生成物 少くとも１つを含有する。

水性相りに分散している水と混合しない液体相を少くとも１つ含有することを、 小球体を囲む前記水性相りに用意することも出来る。この水と混合しない液体相 は炭化水素とハロゲン化炭化水素とポリシロキサンと有機酸のエステルとエーテ ルとポリエーテルとから成る群から選ばれる油または成分であることができる。

有利には、水と混合しない、水性相りに分散している液体相の量はその組成物の 全重量に対し２ｗｚ％と７０ｖＢ％との間であり、小球体を形成する両親媒性脂 質の、前記の分散している、水と混合しない液体相に対する相対的な比は０．０ ２　：　１と１０：１との間にある。

水性相り中の分散の目的で用いられる油は、有利には、脂肪酸とポリオールとの エステル、特に液状のトリグリセライドと、構造式Ｒ，−ＣＯＯＲ５（この式で 、Ｒ４は炭素原子７〜１９個を含有する高級脂肪酸残基であり、Ｒ５は炭素原子 ３〜２０個を含有する分枝炭化水素残基である）で衣わされる脂肪酸と分枝アル コールとのエステルとからなる群から選ばれる。そのような場合、若しその油が 脂肪酸とポリオールとのエステルであるならば、ヒマワリ油ととうもろこし油と 大豆油と骨髄油とブドウ種油とホホバ油とゴマ油とグリセリルトリカブレイトと グリセリルトリカシレイトとからなる群から選ばれる。一方、若しその油が高級 脂肪酸と分校アルコールとのエステルであるならば、前記の油はパーセリン油が 好ましい。

水と混合しない液体相を形成するには、ヘキサデカンと液状パラフィンとパーヒ ドロスクワレンとパーフルオロトリブチルアミンとパーフルオロデカヒドロナフ タリンと揮発性シリコーン油とを選ぶことが有利でまた小球体を囲む水性相りの ために、オパシファイアーとデル化剤と芳香剤と香料と日よけ剤と着色剤とから 選ばれる補助剤を含有させることもでき、脂質に可溶なこの群の補助剤のために は、この種の分散液を用いる場合、水性相りに分散する水と混合しない液相中に 溶解させることもできる。

若し、小球体を囲む連続水性相に添加される、分散されている、水と混合しない 液体が、溶解している補助剤を含有しなければならないならば、これらの補助剤 の溶解は分散を行う前に行われる。

そのような補助剤は例えば日よけ剤例えば２−エチルへキシル−ｐ−ジメチルア ミノベンゾエイトあるいは乾燥または老化した皮膚の状態を改善することをもく ろむ物質、特に不鹸化物例えば大豆とアボガドとから誘導される不鹸化物とトコ フェノールとビタミンＥとビタミンＦと酸化防止剤とであることができる。

小球体の分散液の外部媒質を構成する水中油分散液は少くとも１つの添加物、特 にゲル化剤または香料を含有してもよい。その添加物は前記の油と同時に分散液 に添加する。ゲル化剤は、組成物の全重量に対する重量で表して０．Ｉ　ＷＺ％ と２ｗｔ％との間で変えられる濃度で入れることが出来を。用いられるゲル化剤 の中では、セルロース誘導体、藻類と天然ゴムとの誘導体または橋かけされてい るポリアクリル酸を挙げてもよい。ゲル化剤としては、ヒドロキシエチルセルロ ース、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社から商品名”　ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９．４０”として 販売されている橋かけされているポリアクリル酸、サチアゴム、トラがカントゴ ムあるいはポリグルコースを用いることが好ましい。

水と混合しない液の分散液を含有する組成物を製造すると、この分散液が乳化剤 を使用しなくても安定であることがわかる。

若し、小球体の分散液が数種の型の小胞、例えば二オソームとリポソームとを含 有するならば、この２つの型の小胞は別別に調製し、その２つの分散液を混合す る。

本発明の主題をよシよく説明するため、硫酸コレステロールの、水中に分散する 小球体の脂質相への導入が、これらの小球体に関して、浸透性の著しい改良と常 に少くとも硫酸コレステロールの導入なし、あるいは硫酸コレステロール以外の 荷電されている脂質の導入によって得られるものと等しいカプセル化度をもたら すことを証明する比較実験の結果を示す。

これらの比較実験を次の表にまとめる。

この衣において、略字ＡとＢとＣとｃｈとＤＣＰとＣｈＳとはそれぞれつぎの意 味をもつ。

Ａ：構造式 （この式で、ＲはＣ１６Ｈ３３基であり、５は乙に等しい平均統計値である） で衣わされる非イオン性脂質 Ｂ：その調製がルクセンプルグ特許公開第８５９７１号の実施例５に記載され、 構造式 ％式％ （この式で、Ｒ１は０１５Ｈ３□基であり、Ｒ２は構造式 ％式％） で表わされる炭化水素残基の混合物である）で衣わされるアニオン性脂質 Ｃ：大豆レシチン（ホスファチジルコリン）Ｃｈ：コレステロール ＤＣＰ　ニジセチルフォスフエイト（酸型）ｃｈｓ　：　硫酸コレステロール、 ナトリウム塩非イオン性脂質において報告された実験では、脂質ル導入の場合３ ０日後の浸透性は０％であるのに対して、ジセチルホスフエイト導入の場合それ は５係であったことが示されている。

同じことがアニオン性脂質に関連した実験に適用されると、脂質組成物でコレス テロールをコレステロール／硫酸コレステロール混合物で替えた場合浸透性は減 少し、カプセル化度は同一にとどまる。

最後に、両性脂質を小球体形成のために用いた場合に報告された比較実験では、 ジセチルフオスフエイトを硫酸コレステロールで替えるとカプセル化度と共にさ らに浸透性が改善されることを示している。

本発明を実行する少しの調製例と本発明に従う小球体の分散液の使用を説明する 少しの処方例を以下に記述する。

第１段階において、水性分散液はフランス特許公開第２，３１５，９９１号（実 施例１〜３）に記載の方法に従い製造される。脂質小球体の水性分散液は、非イ オン性、アニオン性または両性の両親媒性脂質と 単独使用またはコレステロールと組合せて使用される硫酸コレステロールと 脂質に可溶で（または）水溶性の本性の活性化粧品物質と 脱塩水と から調製される。

処方蔽の化粧品または製薬的本性によシ随意である第２段階において、油は、フ ランス特許第２，４８５，９２１および２，５３２，１９１号に記載の基準と方 法とに従って外部媒質に添加されてもよい。

化粧品組成物のためには、種種な化粧品物質例えば香料またはゲル化剤が添加さ れてもよい。

実施例１　乾燥皮膚のための皮膚治療クリーム調製の第１段階 次に掲げる生成物をステンレス鋼ビーカー中に秤量する。

構造式 （この式で、Ｒはヘキサデシル基であシ、五は乙に等しい平均統計値である） で衣わされる非イオン性両親媒性脂質・・・・・・　４．００　Ｆコレステロー ル・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・　２．００．９これら２つの生成物を窒素雰囲気中、温に １１０℃での溶融によって混合する。それからこの浴融混合物の温度を９０°Ｃ に低下させる。脱塩水２０ｇを添加し、得られた混合物を温度９０℃でホモジナ イズする。同一温度で、硫酸コレステロールナトリウム塩１水和物２ｇを添加し 、その混合物を、結合していない脂質結晶が完全になくなるまでホモジナイズす る。それは光学顕微鏡の下、偏光中の検査によシ監視する。

それから次に挙げる生成物を添加する。

メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 　０．３０　ｇグリセリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　６．ｏｏ　、■ 脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１５．５０@＆ 温度７０℃で、この混合物を、得られる小胞の平均寸法が０．６ミクロンになる まで、”ＶｉｒｔｉｓＮ型の超分散機を用いてホモジナイズする。

調製の第２段階 上記した得られた混合物にゴマ油２５ｇを添加する。

全体の混合物を、油の小滴が平均直径約１ミクロンを持つようになるまで″ｖ１ ｒｔｉｓ″超分散機にかける。

最後に次の生成物を添加する。

香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　O．４ＣＩ　！ｊ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社から商品名″ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９４０”で販売されている 、橋かけされて（・るポリアクリル酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　０．４０　Ｆ トリエタノールアミン　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・　０．４０　Ｆ脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２７．００ ■ 乾燥皮膚をもつ被検者に１日１回局所に適用すると、適用２０日後このクリーム は満足すべき結果を与える。

実施例２　座癒に罹患して炎症を起した皮膚のための皮膚治療クリーム 調製の第１段階 次に挙げる生成物ｅ１／丸底フラスコ中の溶剤混合物（クロロホルム／メタノー ル　２：１）２００ｍｌに溶解する。

構造式 （この式で、Ｒはオレイル基約７０％とヘキサデカノイル基約２５％とテトラデ カノイル基約５％である） で衣わされるアニオン性両親媒性脂質（この脂肪はルクセンプルグ特許公開第８ ５９７１号に記載の脂質の族に属する）・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　４．８０　ｇコレステロール　 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・　２．８０　ｇ硫酸コレステロール、ナトリウム塩１水和物・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　０． ４ＯＮその調製物を１時間ベーンポンプにかけて溶剤を蒸発させる。得られた脂 質の組合せ物を脱塩水２ＣＮ９とグリセリン６ｇとに接触させ、その混合物を９ ０°Ｇでホモジナイズする。

それから次に挙げる生成物を添加する。

メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート（安定剤）・・・０．３ｇ脱塩水　・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・曲四 叩曲　３２．５０．９得られる小胞の平均寸法が約０．５ミクロンになるま調製 の第２段階 上記の得られた混合物に揮発性シリコーン油１５ｇを添加する。その混合物全体 を、油の小滴が１ミクロン以下の平均直径を持つまで超分散機にかける。

次は挙げる生成物を最後に添加する。

香料・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・回凹曲　０．４０．９″Ａｌｂａｎ　Ｍｕｌｌｅ ｒ”社から商品名″Ａｍ　ｉ　ｇ　ｅ　ＩＰｏｕｄｒｅ”（Ａｍｉｇｅｌ　Ｐｏ ｗｄｅｒ　）で市販しているに鎖（ＤＩリグルコース　・凹曲凹曲・　０．４０ 　ｇ脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・凹曲・・凹曲２０．０４　ｇ座瘉に罹患して炎症を起した皮膚をも っ被検者に１日２回の局所適用に用いると、適用１または２週間後でこのクリー ムは炎症を減少させた。

実施例３　乾皮症の処置用濃縮物 次に挙げる生成物を１１丸底フラスコ中の溶剤混合物（クロロフォルム／メタノ ール　２：１）２００ｍＡ！に溶解する。

大豆レシチン”Ｅｐｉｋｕｒｏｎ　Ｅ　２００”・・・・・・・・・１２．００ ｇ硫酸コレステロール、ナトリウム塩１水和物・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・　４．００．９ＤＬ−α−トコフェノール　・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・　１．ＯＯ，ｌｉ’その溶剤を回転蒸発器を用いて蒸発 し、痕跡の溶剤はベーンポンプに１時間かけて除去する。得られた脂質組合せ物 を脱塩水４０．００．９と接触させ、その混合物を４０℃でホモジナイズする。

次に挙げる生成物を次いで添加する。

メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・　０．３０９脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・曲・曲・・・・・ 曲・凹曲曲曲曲　４２．００ｇ香料　・・・・・・・・・・・・凹曲り曲間凹曲 ・凹曲凹曲　０．７０　ｇその混合物全体を、得られる小胞の平均寸法が１ミク ロンよシ小さくなるまで、”Ｖｉｒｔｉｓｎ型の超分散機にかける。

得られる液体分散液はポンプ施薬器からの射出にょシ皮膚に適用してもよい。

１日２回の適用に用いると、この濃縮物は３週間の適用後満足すべき結果を与え 、著しく耐性のあることが証明された。

実施例４　乾燥皮屑治療のための乳剤 調製の第１段階 次に挙げる生成物を１１丸底フラスコ中の溶剤混合物（クロロホルム／メタノー ル　１：１）２００ｍＡ！に溶解する。

構造式 （この式で、Ｒはドデシル基であり　、Ｒ’はテトラデシル基とヘキサデシル基 との等モル混合物であり、６は核磁気共鳴によシ決定された平均統計値で、５． ５に等しい） で表わされる非イオン性両親媒性脂質・・・・・・・・・７．６９硫酸コレステ ロール、カリウム塩・・・曲・・凹曲・０．４　ｇその溶剤を回転蒸発器を用い て蒸発させ、痕跡の溶剤はその調製物をベーンポンプに１時間かけて除去する。

得られた脂質組合せ物を脱塩水２０＆と接触させ、その混合物を９０℃でホモジ ナイズする。

それから次に挙げる生成物を添加する。

メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　０． ３　、！９グリセリン　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５．０ｇ脱塩水　よ・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・３６D７　＋９ 得られる小球体の平均寸法が０．２ミクロンになるまで、その混合物を温度４０ ℃でＶｉｒｚｉｓ”型の超分散機を用いてホモジナイズする。

調製の第２段階 ゴマ油１５ｇを上記の水性分散液に添加する。

その混合物全体を、油の小滴が平均直径約１ミクロンになるまでＶｉｒｔｉｓ” 超分散機にかける。

最後に、次に挙げる物質を添加する。

香料　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・曲・凹曲曲・凹曲凹曲・四 　〇、４　＆Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社から商品名”ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９４０”で売 られている橋かけされたポリアクリル酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・　０．４ｇトリエタノールアミン　・曲・・・・・・・曲間 ・・曲・　０．４　＆脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・四・・・凹曲曲曲曲　１３．８　ｇ乾燥皮膚をもつ被検者に１日１回 局所適用に用いると、この乳剤は適用２０日後満足すべき結果を与える。

実施例５　炎症をおこしている皮膚治療のための乳剤調製の第１段階 次に挙げる生成物をステンレス鋼ビーカーに秤量する。

実施例４で用いた非イオン性両親媒性脂質・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・３．８ｇ硫酸コレステロール、アンモニウム塩ｉ水 和物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．２ｇ この２つの生成物の混合物を９５℃で溶融する。脱塩水１０ｇを加える。得られ た混合物を９０°Ｃでホモジナイズする。

それから次に挙げる生成物を添加する。

メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）・・・０．６ｇグリセリン　・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・　５．０　ｇ脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・曲・・・・・５ ０．７９クロンになるまで”　Ｖｉｒｔｉｓ”型超分散機を用い４００Ｃでホモ ジナイズする。

調製の第２段階 ゴマ油１５ｇを上記の得られた水性分散液に添加する。その混合物全体を、油の 小滴が平均直径約１ミクロンをもつまで”Ｖｉｒｚｉｓ″超分散機にかける。

最後に、次に挙げる物質を添加する。

香料　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・@０．４ｇ 売られている橋かけされているポリアクリル酸・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・　０．Sｇ トリエタノールアミン　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・　０．４ｇ脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　 １R　．９ 炎症をおこした皮膚をもつ被検者に１日２回の局所適用に用いると、この乳剤は 適用１〜２週間後に炎症を減少させる。

実施例６　庄原に罹患されている皮膚のための皮膚治療クリーム このクリームの全調製はナトリウムランプの黄色光の下で行われた。

調製の第１段階 次に挙げる生成物を１１丸底フラスコ中の溶剤混合物（クロロホルム／メタノー ル　１：１）２０ｏｍＪに溶解する。

構造式 （この式で、Ｒはヘキサデシル基であり、五は平均統計値６である） で弄わされる非イオン性脂質　・・・・・・・・・・・・・・・・・・　６．８ ｇコレステロール　…・・・・・・・川・・・・・・・・・…・・・・・・・・ ・・・・・・・・・　３．８　ｇ硫酸コレステロール、ナトリウム塩・・・・・ ・・・・　０，４ｇＲｏｃｈｅ社から商品名″Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎｅで売られて いるレチン酸　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・［１，０２５，９その溶剤を回転蒸発器を用 いて蒸発し、最後の痕跡の溶剤は調製物をベーンポンプに１時間かけて除去する 。

得られた脂質組合せ物をグリセリン３Ｉと混合している脱塩水２０ｇと接触させ る。得られた混合物を８０°Ｃでホモジナイズする。

次に挙げる生成物をそれから添加する。

メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・　０．３１脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　３８．６７５　．９６０ °Ｃで、この混合物を、得られる小球体の平均寸法が約０．３ミクロンになるま で”　ＶｉｒｔｉＳ”超分散機を用いてホモジナイズする。

調製の第２段階 それからグリセリルトリ力ゾロレイト／トリヵゾリレイ）１５．！９を添加する 。この混合物全体を、その分散液の外部油相が平均直径約１ミクロンの油小滴を もつようにＶｉｒｔｉｓ”超分散機にかける。

次に挙げる生成物をそれから添加する。

香料　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・@０．４＆ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社から商品名″’　ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９４０″で売られてい る橋かけされているポリアクリル酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・　０．４ｇトリエタノールアミン・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　０．４ｇ脱塩水　・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・１３．Wｇ 座庄原罹っている皮膚をもつ被検者に１日２回の局所適用に用いると、このクリ ームは適用２週間で実質的改善が見られる。

実施例７　コルチコイドの小胞調製物 次に挙げる生成物をステンレス鋼ビーカーに秤量する。

実施例４に用いた非イオン性両親媒性脂質・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・　７．６ｇ硫酸コレステロール、ナトリウム 塩・・・・・・　０．４ｇβ−メタシン　１７−バレレイト （ＬＡＲＫＳ社で市販）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・０．０８ｇこれら３つの生成物の混合を９０℃での溶融によシ 行う。

脱塩水２０ｇを加え、得られた混合物を９０’Ｃでホモジナイズする。

次に挙げる生成物をそれから添加する。

メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　０． ３　ｇグリセリン　・・・・・・・・・・−・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・曲間・・凹曲　５．０　ｇ脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・曲 ・５２．０２X ４０°Ｃで、この混合物を、得られる小球体の平均寸法が０．２ミクロンになる までＶｉｒｔｉｓ”型超分散機を用いホモジナイズする。

最後に、次に挙げる物質を添加する。

Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社から商品名″ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９４０”で売られている橋 かけされているポリアクリル酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・　０．４Ｉトリエタノールアミ／　・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・　０．４ｇ脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・−・・・・・・・ ・・・　１３．８■ 皮膚病の被検者に１日２回の局所適用に用いると、この調製物は適用数日後実質 的改善を示す。

実施例８　脂質小胞の水性分散液 次に挙げる生成物を１１丸底フラスコ中の溶剤混合物（クロロホルム／メタノー ル　１：１）２００ｍ／に溶解する。

実施例４に用いた非イオン性両親媒性脂質・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・　７．６９硫酸コレステロール、ナトリウム塩・・・・・ ・　０．４ｇＲｏｃｈｅ社から市販されている生成物、α−トコフェノールアセ チイト（ビタミンＥアセチイト）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・　０．２　ＮＲｏｃｈｅ社から市販されている生成物、α−トコフェノー ル（ビタミンＥ）　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　０． ２　ｇＲｏｃｈｅ社から市販されている生成物アスコルビルパルミチイト（酸化 防止剤）・・・・・・・・・・・・・・・・・・　０．４ｇその溶剤は回転蒸発 器で蒸発させ、溶剤の最後の痕跡は調製物をベーンポンゾに１時間かけて除去す る。

得られた脂質組合せ物を脱塩水２０ｇと接触させ、得られる混合物を９０°Ｃで ホモジナイズする。

次の生成物をそれから添加する。

メチルｐ−ヒドロキシベンゾエイト（安定剤）・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　０． ６ｇグリセリン　−・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　５．ＯＩ脱塩水　・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・５１D３ｇ ４０℃で、この混合物を、得られる小胞の平均寸法が０．２ミクロンになるまで ”　Ｖｉｒｔｉｓ　’超分散機を用いてホモジナイズする。

最後に、次に挙げる物質を添加する。

Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社から商品名″ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９４０”で売られている橋 かけされているポリアクリル酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・　０．４ｇトリエタノールアミン　・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・　０．４９脱塩水　・・・・・・・・・・・・・・・ ・・・・・・・・・・・・・・・・曲・・・・・・・・・・・川…・・　１３． ８ｇ老化の徴候を示す皮膚をもつ被検者に１日１回の局所適用に用いると、この 分散液は適用４週間後に満足すべき結果を与える。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　丁ＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰ ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．水性相Ｅをイオン性または非イオン性の両親媒性の脂質から成る実質的に同 心の脂質薄膜でカプセル化した脂質小球体が水性媒質Ｄ中に分散した分散液の形 成を容易にし、そして同時に前記脂質小球体の安定性とカプセル化度とを改良す る方法であつて、前記分散液の形成前に、アンモニウム、アルカリ金属またはア ルカリ土金属のカチオンをもつ硫酸コレステロール少くとも１種を、前記の薄膜 を構成するための脂質に、脂質相の全重量に対し１〜５０ｗｔ％の割合で加える ことを特徴とする、前記方法。
2. ２．硫酸コレステロールとして、置換されているまたは置換されていないアンモ ニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩の形のものを使う、前項１に記載の方 法。
3. ３．液体脂質中に水性相Ｅを導入することにより平らな薄膜相を形成し、それか ら前記水性相Ｄを添加し、そしてそり混合物をはげしく撹拌することによって、 水性相Ｄ中の小球体分散液を製造する、前項１または２に記載の方法。
4. ４．薄膜を構成するための脂質として、１分子当り長鎖炭化水素残基を１つまた はそれ以上と、水酸基、エーテル基、カルボキシル基、ホスフエート基およびア ミノ基から選んだ親水性基を１つまたはそれ以上とを含有する、少くとも１つの 天然または合成のイオン性または非イオン性の両親媒性脂質を使う、前項１〜３ のいずれかに記載の方法。
5. ５．イオン性両親媒性脂質として、天然リン脂質例えば卵または大豆のレシチン およびスフインゴミエリン、合成リン脂質例えばジパルミトイルホスフアチジル コリンまたは水素化レシチン、両性化合物およびアニオン性化合物からなる群か ら選んだ少くとも１つの生成物を使う、前項４に記載の方法。
6. ６．非イオン性両親媒性脂質として、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中で、ｎは１〜６の間の平均統計値であり、Ｒは炭素原子１２〜３０個をも つ飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖の脂肪族鎖残基、ラノリンアルコールの 炭化水素残基あるいは長鎖α−ジオールの２−ヒドロキシアルキル基である） で表わされる直鎖または分枝鎖のポリグリセロールエーブル、 ２つの脂肪族鎖を含有する直鎖または分枝鎖のポリグリセロールエーテル、 ポリオキシエチレン化脂肪族アルコールまたはポリオキシエチレン化ステロール 、 ポリオールエーテル、 オキシエチレン化されたまたはされていないポリオールエステル、 天然または合成の糖脂質、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔この式で、Ｒ１はＣ７〜Ｃ２１アルキル基またはアルケニル基であり、Ｒ２は Ｃ７〜Ｃ３１飽和または不飽和炭化水素残基であり、ＣＯＡは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式で、Ｂはモノ−またはポリ−ヒドロキシル化されている第１または第２ アミンから誘導される基であり、Ｒ３は水素原子、メチル基、エチル基またはヒ ドロキシエチル基である） で表わされる基または式ＣＯＯＺ（この式で、ＺはＣ３〜Ｃ７ポリオールの残基 である）基である〕で表わされるヒドロキシアミド からなる群から選んだ少くとも１つの化合物を使う、前項４に記載の方法。
7. ７．小球体を形成するための両親媒性脂質に、長鎖アルコール、長鎖ジオール、 ステロール、長鎖アミン、ヒドロキシアルキルアミノ、ポリオキシエチレン化脂 肪族アミン、長鎖アミノアルコールエステル、それらの塩、脂肪族アルコールの 燐酸エステル、硫酸アルキル、および硫酸コレステロール以外のステロールのイ オン性誘導体からなる群から選んだ少くとも１つの添加物を添加する、前項１〜 ６のいずれかに記載の方法。
8. ８．得られる小球体分散液の全重量に対し０．５〜２５ｗｔ％の両親媒性脂質を 使用して小球体の分散液を形成する、前項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. ９．小球体を形成するための両親媒性脂質に、少くとも１つの活性の脂質可溶性 物質例えば角質溶解剤、抗炎症剤および酸化防止剤を添加する、前項１〜８のい ずれかに記載の方法。
10. １０．小球体にカプセル化する水性相Ｅとして、好ましくはその小球体をかこむ 相Ｄに対して等浸透圧である活性物質水溶液を使う、前項１〜９のいずれかに記 載の方法。
11. １１．水性相Ｄおよび水性相Ｅとして同一のものを使う前項９に記載の方法。
12. １２．水性相Ｅに、湿潤剤、人工日焼け剤、水溶性日よけ剤、抗発汗剤、消臭剤 、収斂剤、清涼化剤、強壮化剤、回復剤、角質溶解剤、脱毛剤、香水、水溶性蒲 色剤、ふけ防止剤、抗脂漏剤、酸化剤、還元剤および動物または植物組織の抽出 物からなる群から選んだ少くとも１つの生成物を導入し、化粧品分野において有 用な組成物を与える、前項１０〜１１のいずれかに記載の方法。
13. １３．水性相Ｅに、ビタミン、ホルモン、酵素、ワクチン、抗炎症剤、抗生物質 および殺菌剤からなる群がら選んだ生成物少くとも１つを導入し、製薬分野にお いて有用な組成物を与える、前項１０〜１１のいずれかに記載の方法。
14. １４．小球体の分散液を、水性相Ｄ中に分散すべき水と混合しない液相少くとも １つと混合する、前項１〜１３のいずれかに記載の方法。
15. １５．組成物全重量に対し、水と混合しない液相を２〜７０ｗｔ％の量で導入し 、小球体を形成する両親媒性脂質と分散されている水と混合しない液相との重量 比を０．０２：１〜１０：１とする、前項１４に記載の方法。
16. １６．水性相Ｄに分散する水と混合しない液相が、油例えば脂肪酸とポリオール とのエステル、式Ｒ４−ＣＯＯＲ５（この式で、Ｒ４は炭素原子７〜１９個をも つ高級脂肪酸の残基であり、Ｒ５は炭素原子３〜２０個を含有する分枝鎖炭化水 素の残基である）で表わされる、脂肪酸と分枝鎖アルコールとのエステル、炭化 水素例えばヘキサデカン、液状パラフインおよびパーヒドロスクワレン、ハロゲ ン化炭化水素例えばパーフルオロデカヒドロナフタリン、パーフルオロトリブチ ルァミン、ポリシロキサン、有機酸エステル、エーテルおよびポリエーテルから なる群から選んだものである、前項１４〜１５のいずれかに記載の方法。
17. １７．水性相Ｄに、不透明化剤、ゲル化剤、芳香剤、香料、日よけ剤および着色 剤からなる群から選んだ補助剤少くとも１つを導入する、前項１〜１６のいずれ かに記載の方法。
18. １８．前項１〜１７のいずれかに記載の方法により得られた、水性相Ｅをイオン 性または非イオン性の両親媒性脂質から成る実質的に同心の脂質薄膜でカプセル 化した脂質小球体が水性媒質Ｄ中に分散した、脂質小球体分散液。