JPH0413322B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水溶性ポリアミドポリマーを含有する
脂質小球の水性分散液から成る組成物に関する。
かゝる組成物は化粧品および医薬品分野に使用し
得る。

水溶性ポリアミドポリマーとは天然ポリマーお
よび合成ポリマーの両方を意味する。

フランス特許第2315991号明細書には脂質小球
の分散物が既に記載されている。これらの小球は
水相の層により互いに分離された二つ以上の脂質
層から成る層状構造を特徴としており、従つて脂
質層間の水性区画に水溶性活性物質例えば医薬用
または化粧用物質をカプセル化し、これらを外部
条件から保護する役をなすことができる。前記フ
ランス特許にはまたこれらの分散物の製造方法が
記載されている。かゝる小球を形成するに使用さ
れる脂質組成物はイオン性化合物でもよく、この
場合にはリポソームが得られ、また非イオン性化
合物であつてもよく、この場合にはニオソームが
得られる。

フランス特許第2485921号明細書および第
2490504号明細書には、前記の型の小球の外部水
相中の水性分散物から成る組成物も記載されてお
り、この組成物から油分散物が得られた。驚くべ
きことには、脂質小球の存在によつて油分散物の
安定化が可能となること、またさらに、かゝる組
成物によつて小球と油小滴との複合効果が得ら
れ、これは化粧品および医薬品分野において重要
な利点であることが見いだされた。

特開昭59−179146号には平均径1000オングスト
ローム以上でグルコースまたはタンパク質誘導体
のカプセル化を可能とする単層脂質小胞の製造法
が提案された。

水性媒体中に分散しているリポソームの挙動は
種々のタンパク質存在により極めて強い影響を受
けることは既に認められている（これに関連し
て、Gerrit Scherphof，Jan DamenおよびDick
Hoekstraの著作「リポソーム、その物理的構造
から医療的応用まで」（1981年）の299〜322ペー
ジに公表された記事「血清タンパク質とリポソー
ムおよび免疫系の成分との相互作用」を参照され
たい）。同様の現象はリポソームとポリエチレン
グリコールとの間で実証された〔Boni，
Stewart，AlderferおよびHuiの報文、J.
Membrane Biol.62巻、65〜70ページ（1981年）
参照〕。

リポソームはイオン性脂質から成るので前記刊
行物において実証された相互作用はイオン結合に
よつて起り、これは小球に相当の損傷を生じさ
せ、その結果カプセル化された水相の少くとも一
部の損失および、ある場合には、小球の完全な破
壊さえ生ずる。現在まで、タンパク質またはポリ
マーの存在におけるニオソームの挙動はまだ詳細
研究されていない。

本発明によれば、一般に懸念されるところとは
対照的に、ある種のタンパク質またはある種のポ
リマーと、ニオソームとの相互作用は従来の技術
水準においてリポソームについて認められるより
も遥かに破壊的効果が少いことが発見された。し
かしまた、すべてのポリマーが好ましい程度の相
互作用を与えるのではないこと、また相互効果に
より相当の利益を得るためにはポリマーがアミド
基を含有することが好ましいことが発見された。
本発明によれば、水性媒体中に溶解したポリマー
の濃度、小球分散液にポリマーを混和する方法、
およびポリマーの構造の選択が相互作用を、従つ
て得れる分散液の性質を調節するパラメータであ
ることが認められた。ポリマーは小球外部の水性
媒体中に溶解される。従つて小球の層を形成する
脂質分子との相互作用はこらの層の外部極性頭部
において生ずる。

ニオソームの脂質薄層は非イオン性脂質から成
つているため、ポリマーと小球の間に存在するの
は、非イオン性脂質分子上のヒドロキシル基の存
在に基づいての水素結合型の相互作用、またはフ
アンデルワールス型の力のみである。しかし前記
パラメータによればより大きなまたはより小さな
強度の相互作用が得られ、これらを所望の目的に
応じて利用することができる。

低強度のポリマー／ニオソーム相互作用は分散
物のレオロジー的挙動の変化を来し、生成物中で
小胞が若干集合する結果となり、相互作用が弱く
なるにつれて減少するが粘度の低下が認められ
る。これと対照的に高強度のポリマー／ニオソー
ム相互作用の場合には試料内の小球の沈殿を認め
ることができてこれはニオソーム分散液の精製に
利用することができ、また小球の融合さえ認めら
れ、これは高カプセル化度の大型水性液泡の製造
に利用することができ、医療的用途に特に有用で
ある。

中程度の強度のポリマー／ニオソーム相互作用
の場合には、融合または沈殿の現象を生ずること
なくポリマー分子による小球の被覆が認められ、
このため被覆ポリマーを適当に選択することによ
り、生物学的膜または組織に対する種々異なる親
和性を小球に与えることができる。

公知のポリマー／リポソーム相互作用からは、
ニオソームとの相互作用を予見することは不可能
であつた。例として、実施した実験から、ポリエ
チレングリコールはニオソームとは相互作用を示
さないのに対しリポソームとは極めて強い相互作
用を示すことを指摘することができる。ポリマー
とニオソームとの間の相互作用はポリマーの構造
および分子量分布によつて変るのでこの相互作用
の強度を予想することができるとはほとんど思わ
れなかつた。しかしながら、例として次のことを
指摘することができる。すなわちある種のコラー
ゲン加水分解物（分子量約1000の「ヌトリラン
（Nutrilan）１」、「コラマール（Colamar）」お
よびある種のゼラチン加水分解物（分子量約
10000の「クロテイン（Crotein）Ｃ」）は強い相
互作用を示し、ポリベータアラニンは中程度の相
互作用を示し、ある種の多糖（「デキストラン
T70」）およびポリアクリルアミドは弱い相互作
用を示し、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール、ポリエチレングリコール、ある種のコ
ラーゲン加水分解物（分子量約1000の「レキセイ
ン（（Lexein）×300」）およびある種の乳加水分
解物（「ペルメアート（Permeate）GR6P」は相
互作用を示さなかつた。

本発明のポリマーは、ポリベータアラニンの如
く、ニオソームと強過ぎも弱過ぎもせぬ相互作用
を示さなければならない。すなわち本発明によれ
ば、ニオソームを分子量1000ないし200000の水溶
性ポリアミドポリマーと混和することにより、技
術的に有利に利用できる相当程度の大きさの相互
作用が得られることが見いだされた。本発明に関
しこれに関連して、次の如くポリマー／ニオソー
ム相互作用から生じ得る結果がいくつか認められ
ている： ａ ある場合にはポリマーの存在によつて小球の
大きさを増大させることができ、これは小球が
皮膚を通過するのを防止するのに有利となり得
る。すなわち、分子量約90000のポリベータア
ラニンの溶液の存在においてニオソームを調製
すると直径1150ナノメートルの小球が得られる
のに対し、ポリマーが存在しない以外は同様に
して得た小径の径は650ナノメートルである。
大型の小球を得られることはカプセル化収率の
向上に有利である。

ｂ 別の場合にはポリマーの存在によつてニオソ
ーム分散物のレオロジーを改変することができ
る。すなわちニオソーム分散物にポリベータア
ラニン1.5重量％を含有する水溶液を添加する
と、「デイ−ア（Deer）」レオメータにより応
力５×10^-1N／m²で測定した分散物の粘度は半
分に低下する（粘度は10cPから5cPに下る）。

ｃ さらに別の場合には、ポリマーの存在は生物
学的組織または膜内におけるニオソームの拡散
に影響を及ぼすことができる。すなわち、水溶
液中の、またはポリベータアラニン1.5重量％
を含む水溶液中の、ニオソーム分散液を使用し
て被検者の皮膚を処理すると、両処理の効果の
間には被処理角質層の弾性率に10％の変化が認
められる。

ｄ ポリマーとしてポリベータアラニンをニオソ
ームと併用する場合、ポリマーの存在によりニ
オソームの膜粘度の低下を生じて赤血球膜の粘
度に近い値となり、従つてヘモグロビン溶液を
カプセル化したかゝる分散液を代用血液として
使用する可能性が予想されることが発見され
た。

本発明に述べるポリベータアラニンは、ベルギ
ー特許第893738号明細書クレーム１に示すポリマ
ーの定義に相当することを特記しておく。

以上説明したことから、ニオソームを形成する
脂質化合物と相互作用を呈するポリマーの存在に
より、特に、小球の細胞表面への吸着に影響を与
えること、ニオソーム内にカプセル化された治療
剤の薬物動態に影響を与えること、およびニオソ
ームが血液循環素に注入される場合ニオソームと
血漿タンパク質または免疫系の成分との間に生じ
得る相互作用を防止することが可能となる。

従つて本発明の主題は、脂質分子の組織化され
た層により構成され該層中に内部水相Ｅがカプセ
ル化されている小球の水性媒体Ｄ中の分散液から
成り、前記小球の少くとも一部分は少くとも一種
の非イオン性両親媒性脂質から成る層によつて形
成されており、前記小球の組織化された層を形成
する脂質が組成物の全重量の２ないし10重量％を
占めるものとする化粧品または医薬品用組成物で
あつて、前記水性媒体Ｄ中に少なくとも一種の分
子量1000ないし200000の水溶性ポリアミドポリマ
ーが溶解しておりその濃度が組成物の全重量の
0.01ないし５重量％であることを特徴とする組成
物から成る新規な工業的製品である。

小球の壁を形成している非イオン性両親媒性脂
質のポリアミドポリマーに対する相対重量比は
100ないし１が有利である。

本発明の組成物の水相Ｄ中に溶解しているポリ
マーは合成ポリアミドでもタンパク質でもよい。
これらのポリマーが合成ポリアミドである場合
は、これをポリアクリルアミド、ポリベータアラ
ニン、ポリグルタミン酸、ポリチロシン、ポリリ
シンおよびポリアスパラギン酸から成る群から選
ぶのが有利である。本発明の実施のために好まし
いポリマーはポリベータアラニンである。一方本
発明による組成物の水相Ｄ中に溶解しているポリ
マーがタンパク質である場合は、これはα−ラク
トアルブミン、血清アルブミン、乳加水分解物、
コラーゲン加水分解物、およびゼラチン加水分解
物から成る群から選ぶのが有利である。

第一の変法においては、本発明の組成物中の小
球はすべてニオソームである。第二の変法におい
てはこれらの小球はニオソームとリポソームとか
ら成り、イオン性脂質が小球を形成する脂質の90
％以下を占める。

多層小球を使用する場合は、平均径が1000ない
し50000Åの小球、例えばフランス特許第2315991
号明細書に記載されているものを使用することが
好ましい。単層小球を使用する場合は直径が1000
Åより大きなものを使用することが好ましく、こ
のものゝ製造方法は特開昭59−179146号に記載さ
れている。

本発明の組成物の小球を形成する脂質は、脂質
が水相中で膨潤して層状相を形成するような親油
性／親水性比を有し、前記脂質の親水性基は12な
いし30個の炭素原子を含有する鎖から成ることが
望ましい。これら脂質はオレイル鎖、ラノリル
鎖、テトラデシル鎖、ヘキサデシル鎖、イソステ
アリル鎖、ラウリル鎖、またはアルキルフエニル
鎖を含有するものから選ぶのが有利である。

本発明の組成物において小球を形成する非イオ
ン性脂質化合物に対しては、親水性基がポリオキ
シエチレン化またはポリグリセロール化された
基、またはオキシエチレン化されまたはされてい
ないポリオールエステルから誘導された基である
ことが好ましい。有利には、これら非イオン性脂
質化合物は、 それぞれ次式 および （本式においてｎは１から６までの整数であ
り、Ｒは12ないし30個の炭素原子を含む飽和また
は不飽和の、直鎖のまたは枝分れした脂肪族の鎖
であるかラノリンアルコールの炭化水素基である
か、長鎖アルフアジオールの２−ヒドロキシアル
キル残基である） で表わされる直鎖のまたは枝分れしたポリグリセ
ロールエーテル、 ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、 ポリオキシエチレン化ステロール、 オキシエチレン化され、またはされていないポ
リオールエステル、特にポリオキシエチレン化さ
れたソルビトールのエステル、および 天然または合成起源の糖脂質 から成る群から選ばれる。

本発明の組成物がイオン性親水基を有するリポ
ソームを含有する場合は、前記親水性基は２個の
親水性鎖か陽、陰逆の２個の長鎖有機イオンかを
含有する両性化合物から導くのが有利である。

小球の透過性または表面電荷を改変する目的
で、公知の方法により種々の添加剤を脂質化合物
に混和することができる。これに関連して、長鎖
のアルコールおよびジオール、コレステロール例
えばコレステロールおよびβ−シトステロール、
長鎖アミンおよびその第四級アンモニウム誘導
体、ヒドロキシアルキルアミン、ポリオキシエチ
レン化脂肪アミン、長鎖アミノアルコールエステ
ル、その塩および第四級アンモニウム誘導体、脂
肪アルコールのリン酸エステル例えばジセチルリ
ン酸ナトリウム、硫酸アルキル例えばセチル硫酸
ナトリウム、およびステロールのイオン性誘導体
例えばコレステロールサルフエートまたはホスフ
エートを添加し得ることを述べておく。

小球内にカプセル化するべき水相Ｅは、好まし
くは分散液の相Ｄと等浸透圧の、活性物質の水溶
液であるようにすることができる。水相Ｅは種々
のもの、特にポリマーを溶解含有することができ
る。化粧品組成物に対しては、小球内にカプセル
化される水相Ｅは、例えば、湿潤剤例えばグリセ
リン、ソルビトール、ペンタエリトリトール、イ
ノシトール、ピロリドンカルボン酸およびその
塩、人工日焼け剤例えばジヒドロキシアセトン、
エリトルロース、グリセルアルデヒド、アルフア
ジアルデヒド例えばタルタルアルデヒド、（場合
により着色剤と共に）、対日光防護用水溶性剤、
制汗剤、防臭剤、収斂剤、清新感付与剤、強壮
剤、治療剤、角質溶解および脱毛用剤、動物また
は植物組織抽出物、加香水、水溶性着色剤、ふけ
防止剤、抗脂漏剤、酸化剤例えば過酸化水素、お
よび還元剤例えばチオグリコール酸およびその塩
から成る群から選ばれる少くとも一種のものを含
有する。

本発明による医薬品として使用し得る組成物の
場合には、小球内にカプセル化される水相Ｅは好
ましくは、ビタミン、ホルモン、酵素例えば超過
酸化物不均化酵素、ワクチン、抗炎症剤例えばヒ
ドロコルチゾン、抗生物質および殺菌剤から成る
群から選ばれる少くとも一種のものを含有する。

本発明の組成物の有利は特徴によれば、小球の
周囲の水相Ｄは水と混合しない、水相Ｄに分散し
た少くとも一種の液相を含有するようにすること
ができる。この水と混合しない液相は油であつて
も、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、ポリシロキ
サン、無機酸エステル、エーテル類およびポリエ
ーテルから成る群から選ばれた成分であつてもよ
い。有利には、水相Ｄに分散した、水と混合しな
い液相の量は組成物の全重量に対して２ないし40
重量％であり、小球を構成する両親媒性脂質の水
と混合しない分散液相に対する相対重量比は0.2
ないし１である。

水相Ｄ中に分散するために使用される油は有利
には、脂肪酸とポリオールとのエステル特に液状
トリグリセリド、および式Ｒ−COOR′（式中Ｒは
８ないし20個の炭素原子を含む高級脂肪酸の残基
を表わし、R′は３ないし20個の炭素原子を含む
枝分れした炭化水素鎖を表わす）で表わされる脂
肪酸と枝分れしたアルコールとのエステルから成
る群から選ばれる。このような場合、もし油が脂
肪酸とポリオールとのエステルであるならば、こ
れは好ましくはひまわり油、とうもろこし油、大
豆油、かぼちや油、ぶどう種子油、ホホバ油およ
びグリセロールトリカプロカプリラートから成る
群から選ばれる。一方、油が高級脂肪酸と分れし
たアルコールとのエステルであれば、この油はプ
ルセリン油であることが好ましい。

水と混合しない液相を構成するためには、ヘキ
サデカン、流動パラフイン、ペルヒドロスクアレ
ン、ペルフルオロトリブチルアミン、およびペル
フオロデカヒドロナフタレンも有利に選択するこ
とができる。

小球の周囲の水相Ｄはまた、不透明化剤、ゲル
化剤、芳香剤、香料、日焼け止め剤、および着色
剤から成る群から選ばれる少くとも一種の補助剤
を含有するようにすることができる。これらの補
助剤のうち脂質に可溶なものは、水と混合しない
液相を水相Ｄに分散した型の分散液が使用される
場合、この液相に溶解することができる。

相Ｄ中にポリマーを含有している本発明による
化粧品または医薬品用組成物を製造するために
は、小球の分散液は第一段階において、仏国特許
第2221122号明細書および第2315991号明細書また
は特開昭59−179146号に記載の方法により製造で
きる。第二段階において、ポリマーを水相Ｄ中に
加え、激しい機械的かくはんを、好ましくは10な
いし50℃の温度で行うことにより混合を行う。所
望の場合は第三段階において、もし、水相Ｄ中に
水と混合しない液体の分散液を加えたいと望むな
らば、仏国特許第2485921号明細書に記載のよう
に、この液体を小球の周囲の連続水相中に導入
し、そして混合物をかきまぜることにより分散液
が得られる。水と混合しない液体を相Ｄ中に加え
る場合には、第二段階で記載したかくはんを省略
して第三段階におけるかくはんで代えることがで
きる。

当然のことであるが、もし小球の外部水相が補
助剤を含む必要がある場合は、この補助剤はポリ
マーの前、後またはこれと同時に導入することが
できる。もし最終段階で加えられる、水と混合し
ない分散液体中に補助剤が溶解含有されていなけ
ればならないときは、これらの補助剤の溶解は分
散を行う前に行われる。

水と混合しない液体の分散物を含有する組成物
を製造する場合、この分散物は乳化剤の使用なし
で安定であつて水中油型エマルジヨンを生ずるこ
とが見いだされた。

小球の分散液が数種類の小球例えばニオソーム
とリポソームとを含有する場合、この二種の小球
を別々に調製し、この二種の分散液を、好ましく
は水溶性ポリアミドの溶解の前に、混合する。

本発明による組成物を多層小球を使用して製造
する場合は、フランス特許第2315991号明細書に
記載の如き調製法を使用することが好ましい。す
なわち小球分散液を得るために、小球の層を形成
させるための少くとも一種の脂質と、カプセル化
するべき水相Ｅとを接触させる。この場合の脂質
の親油性部／親水性部の比率は、脂質がカプセル
化するべき水相中で膨潤し層状相を形成する如き
比率とする。混合物をかきまぜて十分混合し層状
相を形成させる。得られた層状相の量よりも多量
の分散液体Ｄを加え、混合物を約15分ないし３時
間激しく振とうする。

単層小球を使用したい場合には、その調製には
特開昭59−179146号に記載の方法を使用すること
が好ましい。すなわち、小胞の薄層を形成させよ
うとする脂質を水に不溶の少くとも一種の溶媒に
溶解し、この脂質溶液を圧力P₁、温度θ₁で容器中
に液状で封入する。カプセル化するべき水相Ｅは
圧力P₂、温度θ₂で封入し、この水相中に脂質溶液
を、両者が接触した場合に脂質溶液中の溶媒が蒸
発するようにして注入する。この場合注入は最初
に小適が生成するよう低速度で実施し、圧力P₂
は圧力P₁および、温度θ₂におけるこの小滴中の溶
媒の蒸気圧より低いものとする。

本発明の主題の理解をさらに容易とするため、
その態様のいくつかを実施例により説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。

例 １ 乾燥皮膚用スキンケア液 第一段階において、フランス特許第2315991号
明細書に記載の方法を使用して次の処方によりニ
オソーム分散液を得る： − 式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、
の平均統計的数値は３である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質
……3.8ｇ −コレステロール ……3.8ｇ −ジセチルホスフエート 0.4ｇ −パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.3ｇ −グリセリン ……3.0ｇ −脱塩水 ……35.5ｇ 平均径10000オングストロームのニオソーム分
散液を得る。

第二段階において、分子量約50000のポリベー
タアラニン20％を含む水溶液７ｇを第一段階で得
た水性分散液に加える。

第三段階として、上に得た混合物にごま油25ｇ
を加える。混合物全体を、分散液の外部相が水中
油型エマルジヨンを形成する迄機械的にかくはん
する。

次に下記の物質を添加する： 香料 ……0.4ｇ ポリビニルカルボン酸（「カルボポール
（Carbopol）940」の名称で市販） 0.4ｇ トリエタノールアミン 0.4ｇ 脱塩水 ……20.0ｇ かくして調製したスキンケア液を乾燥皮膚を持
つ40人の人について比較試験を行つて試験した。
本例に記載のスキンケア液と、その中のポリベー
タアラニンを同量の水に代えた以外は全て同一の
組成物との比較を行つた。専問医の結論から、ポ
リベータアラニンの存在する場合製品はより有効
（被験者の皮膚の臨床的状態の改善100％）であ
り、かつより良く耐容された（不耐の例無し）。

例 ２ 老化皮膚用スキンケア液 第一段階において、ニオソームを含有するもの
とリポソームを含有するものとの二種の小球分散
液を別個に調製した。

ニオソーム分散液はフランス特許第2315991号
明細書に記載の方法を使用し次の処方によつて得
た： − 式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、
の平均統計的数値は３である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質
……1.9ｇ −コレステロール ……1.9ｇ −ジセチルホスフエート ……0.2ｇ −パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.15ｇ −ヒドロキシプロリン ……0.7ｇ −脱塩水 ……21.4ｇ 得られたニオソームの平均径は10000オングス
トロームである。

同様の調製法を使用して次の処方によりリポソ
ーム分散液を製造する： −大豆レシチンエピクロン（Epikuron）E200
（Lukas Meyer社商品） ……3.3ｇ −ジセチルホスフエート ……0.2ｇ −ジアルフアトコフエロール ……0.25ｇ −リノール酸 ……0.25ｇ −パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.15ｇ −脱塩水 ……21.4ｇ この分散液中のリポソームの平均径は約5000オ
ングストロームである。

このようにして得た二種の分散液を混合する。

第二段階において、分子量約1000のコラーゲン
タンパク質（CRODA社から「ヌトリラン
（NUTRILAN）１」の名称で市販）20重量％を
含む水溶液７ｇを上記に得た混合物に加えた。

第三段階において、上記に製造した混合物に甘
扁桃油20ｇを加える。混合物全体を、分散液の外
部相が水中油型エマルジヨンを形成するまで機械
的にかくはんする。

次に以下の物質を加える： −香料 ……0.4ｇ −ポリビニルカルボン酸（カルボポール940の
名称で市販） ……0.4ｇ −トリエタノールアミン ……0.4ｇ −脱塩水 ……20.0ｇ このスキンケア液を老齢被験者に一日一回局所
塗布すると、塗布30日後満足な結果が得られる。
コラーゲンタンパク質を加えぬ以外これと同様な
液を調製した場合、効果が相当低下することが認
められた。

例 ３ 代用血液 第一段階において、特開昭59−179146号に記載
の方法を使用して単量小球の分散液を調製した。

150mlのエーロゾル容器に、下記の処方に相当
する脂質混合物0.5ｇを装入する： − 一般式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、
の平均統計的数値は３である） で表わされる非イオン性脂質化合物
……47.5重量％ −コレステロール ……47.5％ −ジセチルホスフエート ……５％ エーロゾル容器にトリクロロフルオロメタン
100ｇを加え、容器はこれをシーールするために
縁曲げする。亜酸化窒素４ｇを容器に導入する。

特開昭59−179146号の第２図に示される微小型
弁移送装置をエーロゾールル容器に連結する。真
空排気口を備えた平底エルレンマイヤー型容器内
に入れた15％濃度のヘモグロビン水溶液50ml中に
分配毛細管を浸漬する。ヘモグロビン溶液に棒磁
石を入れ、エルレンマイヤーフラスコを磁気かく
はん装置上の20℃の恒温水浴中に置く。過用ポ
ンプによりエルレンマイヤーフラスコ内の圧力を
15ミリバールとする。微小型弁を調節してエーロ
ゾル容器からヘモグロビンへの流速を３ml／分と
する。

これにより小球の水性分散液が得られる。これ
を１時間0.1ミリバールの減圧圧として溶媒の痕
跡まで除去する。かくして得た単層小球の平均粒
度は約300ナノメートルである。

この小球の水性分散液を１時間、14000rpmで
遠心分離にかける。小球沈殿物を回収し、生理的
食塩水15mlに再分散する。遊離ヘモグロビンの痕
跡まで完全に除去するため、この遠心−再分散の
操作を２回繰返す。

第二段階において、さらに遠心を行なつた後、
小球沈殿物を分子量約50000のポリベータアラニ
ン0.1ｇを含有する生理食塩水８mlに再分散する。

第三段階において、ペルフルオロデカヒドロナ
フタレン２ｇを加え、混合物全体を10分間、
30000rpmの「ビルチス（VIRTIS）」超分散機に
よるかくはんにかける。これにより、代用血液と
して使用し得る流体が得られる。

例 ４ 局所塗布用抗炎症組成物 第一段階において、ニオソームを含むものとリ
ポソームを含むものとの二種の小球分散液を調製
する。ニオソームの分散液はフランス特許第
2315991号に記載の方法を下記の処方について行
なつて得た： − 式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、
の平均統計的数値は３である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質
……1.9ｇ −コレステロール ……1.9ｇ −ジセチルホスフエート ……0.2ｇ −クロロヘキシジングルコナート ……0.15ｇ −脱塩水 ……22.1ｇ 得られたニオソームの平均直径は10000Åであ
る。下記の処方により同様の方法を使用してリポ
ソームを製造した： 大豆レシチン（Lukas Meyer社から販売のエ
ピクロンE200） 3.3ｇ ジセチルホスフエート ……0.2ｇ ヒドロコルチゾン（IBF社の試薬級）
……0.2ｇ パラヒドロキシ安息香酸メチル ……0.15ｇ 脱塩水 ……21.4ｇ 分散液中のリポソームの平均直径は5000Åであ
る。

かくして得られた二種の分散液を混合する。

第二段階において、上に得た混合物に分子量約
1000のコラーゲンタンパク質（CRODA社から
「ヌトリランＩ」の名称で市販）20重量％を含有
する水溶液７ｇを加える。

第三段階において、先に調製した混合物に、60
℃に保つた水浴上であらかじめペルヒドロスクア
レン15ｇと混合したコデツクス（Codex）ワセリ
ン10ｇを加える。混合物全体を分散液の外部相が
水中油型エマルジヨンを形成する迄機械的にかく
はんする。冷却後、乾癬にかゝつた皮膚用の軟膏
が得られる。

例 ５ 経口投与用組成物 第一段階において、下記の処方によりフランス
特許第2315991号明細書に記載の方法を使用して
ニオソームの分散液を調製する： 式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、
の平均統計的数値は３である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質
……1.9ｇ コレステロール ……1.9ｇ ジセチルホスフエート ……0.2ｇ IgA免疫グロブリンの５％水溶液…十量分
……100ｇ 得られたニオソームの平均直径は10000Åであ
る。このニオソーム分散液を１時間18000rpmで
遠心する。得られた小球沈殿物を凍結乾燥する。

第二段階において、この小球凍結乾燥物をアル
フアラクトアルブミン１ｇを含む生理食塩水100
mlに再懸濁する。

このようにして、免疫不全症の被検者に経口投
与し得る分散液が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 脂質分子の組織化された層により構成され該
   層内に内部水相Ｅがカプセル化されている小球
   の、水性媒体Ｄ中の分散液から成り、前記小球の
   少くとも一部分は少くとも一種の非イオン性両親
   媒性脂質から成る層によつて形成されており、前
   記小球の組織化された層を形成する脂質が組成物
   の全重量の２ないし10重量％を占めるものとする
   化粧品または医薬品用組成物であつて、前記水性
   媒体Ｄ中に少くとも一種の分子量1000ないし
   200000の水溶性ポリアミドポリマーが溶解してお
   りその濃度が組成物の全重量に対し0.01ないし５
   重量％であることを特徴とする組成物。 ２ 水相内に溶解しているポリマーとして合成ポ
   リアミドまたはタンパク質を使う、前項１に記載
   の組成物。 ３ 水相中に溶解しているポリマーとしてポリア
   クリルアミド、ポリベータアラニン、ポリグルタ
   ミン酸、ポリチロシン、ポリリシンおよびポリア
   スパラギン酸から成る群から選ばれた合成ポリア
   ミドを使う、前項２に記載の組成物。 ４ 水相中に溶解しているポリマーとしてアルフ
   アラクトアルブミン、血清アルブミン、乳加水分
   解物、コラーゲン加水分解物、およびゼラチン加
   水分解物から成る群から選ばれたタンパク質を使
   う、前項２に記載の組成物。 ５ 小球の壁を形成している非イオン性両親媒性
   脂質の水溶性ポリアミドポリマーに対する相対重
   量比が100ないし１である、前項１ないし４のい
   ずれかに記載の組成物。 ６ 小球が全部ニオソームである、前項１ないし
   ５のいずれかに記載の組成物。 ７ 小球が一部はニオソームを形成する非イオン
   性脂質から、残部はリポソームを形成するイオン
   性脂質から構成されており、イオン性脂質は小球
   を形成する脂質の90重量％以下を占める、前項１
   ないし５のいずれかに記載の組成物。 ８ 小球を形成する脂質が、脂質が水相中で膨潤
   して層状相を形成するような親油性／親水性比を
   有し、前記脂質の親油性基が炭素原子12ないし30
   個を含む鎖から成る、前項１ないし７のいずれか
   に記載の組成物。 ９ 小球を形成する非イオン性脂質が、ポリオキ
   シエチレン化またはポリグリセロール化された
   基、またはオキシエチレン化されまたはされてい
   ないポリオールエステルから誘導された基から選
   ばれる親水性基を有する、前項１ないし８のいず
   れかに記載の組成物。 １０ 小球を形成する非イオン性脂質が、 − それぞれ式 および （本式においてｎは１から６までの整数であ
   り、Ｒは12ないし30個の炭素原子を含む飽和また
   は不飽和の、直鎖のまたは枝分れした脂肪族の鎖
   であるか、ラノリンアルコールの炭化水素基であ
   るか、長鎖アルフアジオールの２−ヒドロキシア
   ルキル残基である） で表わされる直鎖のまたは枝分れしたポリグリセ
   ロールエーテル、 − ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、 − ポリオキシエチレン化ステロール、 − オキシエチレン化されまたはされていないポ
   リオールエステル、特にポリオキシエチレン化
   されたソルビトールのエステル、および − 天然または合成起原の糖脂質 から成る群から選ばれる、前項９に記載の組成
   物。 １１ 長鎖のアルコールおよびジオール、ステロ
   ール、長鎖アミンおよびその第四級アンモニウム
   誘導体、ヒドロキシアルキルアミン、ポリオキシ
   エチレン化された脂肪アミン、長鎖アミノアルコ
   ールエステル、それらの塩および第四級アンモニ
   ウム誘導体、脂肪アルコールのリン酸エステル、
   硫酸アルキル、およびステロールのイオン性誘導
   体から成る群から選ばれる添加剤を含有する、前
   項１ないし１０のいずれかに記載の組成物。 １２ 小球内にカプセル化された水相Ｅが活性物
   質の水溶液であり該溶液は好ましくは小球の周囲
   の相Ｄと等浸透圧的である、前項１ないし１１の
   いずれかに記載の組成物。 １３ 水相Ｅが湿潤剤、人工日焼け剤、対日光防
   護用水溶性剤、制汗剤、防臭剤、収斂剤、清新感
   付与剤、強壮剤、治療剤、角質溶解剤、脱毛剤、
   加香水、水溶性着色剤、ふけ防止剤、抗脂漏剤、
   酸化剤、還元剤および動物または植物組織抽出物
   から成る群から選ばれる少くとも一種の物質を含
   有する、化粧品に使用し得る前項１２に記載の組
   成物。 １４ 水相Ｅがビタミン、ホルモン、酵素、ワク
   チン、抗炎症剤、抗生物質および殺菌剤から成る
   群から選ばれる少くとも一種の物質を含有する医
   薬品に使用し得る前項１２に記載の組成物。 １５ 小球の周囲の水相Ｄが、前記水相Ｄに分散
   した、水と混合しない少くとも一種の液相を含有
   する、前項１ないし１４のいずれかに記載の組成
   物。 １６ 水と混合しない液相の量が組成物の全重量
   に対し２ないし40重量％であり、小球を構成する
   両親媒性脂質の水と混合しない分散液相に対する
   相対重量比が0.2ないし１である、前項１５に記
   載の組成物。 １７ 水相Ｄ中に分散した水と混合しない液相
   が、油類例えば脂肪酸とポリオールとのエステル
   および式Ｒ−COOR′で表わされ式中Ｒは８ない
   し20個の炭素原子を含む高級脂肪酸の残基を表わ
   し、R′は３ないし20個の炭素原子を含む枝分れ
   した炭化水素鎖を表わすものとする脂肪酸と枝分
   れしたアルコールとのエステル、炭化水素例えば
   ヘキサデカン、流動パラフインおよびペルヒドロ
   スクアレン、ハロゲン化炭化水素例えばペルフル
   オロデカヒドロナフタレン、ペルフルオロトリブ
   チルアミン、ポリシロキサン、無機酸のエステ
   ル、およびエーテル酸ならびにポリエーテルから
   成る群から選ばれる、前項１５または１６のいず
   れかに記載の組成物。 １８ 小球の周囲の水相Ｄが不透明化剤、ゲル化
   剤、芳香剤、香料、日焼止め剤および着色剤から
   選ばれる少くとも一種の補助剤を含有する、化粧
   品に使用し得る前項１ないし１７のいずれかに記
   載の組成物。 １９ 第一段階において、脂質分子の組織化され
   た層により構成され該層内に内部水相Ｅがカプセ
   ル化されている小球の、水性媒体Ｄ中の分散液で
   あつて、ここで前記小球の少くとも一部分は少く
   とも一種の非イオン性両親媒性脂質から成る層に
   よつて形成されており、また前記小球の組織化さ
   れた層を形成する脂質が組成物の全重量の２ない
   し10重量％を占めるものとする、小球分散液を調
   製し、 第二段階において、少くとも一種の分子量1000
   ないし200000の水溶性ポリアミドポリマーを組成
   物の全重量に対し0.01ないし５重量％の濃度で水
   相Ｄに加え、激しい機械的かくはんを、好ましく
   は温度10℃ないし50℃において行なうことにより
   混合を行ない、 所望の場合は、第三段階において、小球の周囲
   の連続水相中に水と混合しない液体を、要すれば
   この液体中に補助剤を溶解したのち、導入して混
   合物をかくはんして分散液を調製し、ここで第二
   段階について記したかくはんは省略して第三段階
   におけるかくはんで代えることができるものとす
   ることを特徴とする化粧品または医薬品用組成物
   の製造方法。 ２０ 補助剤を水溶性ポリアミドポリマーの前、
   後、またはこれと同時に導入する、小球外部の水
   相が補助剤を含有する組成物製造のための前項１
   ９に記載の方法。 ２１ 数種の型の小球分散液のそれぞれを別別に
   調製し、これらの分散液を、好ましくは水溶性ポ
   リアミドポリマーの溶解前に、混合する、小球分
   散液が数種の型の小球を含有する組成物製造のた
   めの前項１９および２０のいずれかに記載の方
   法。 ２２ 前項１９に定義した第一段階を行なうた
   め、小球の層を形成させるための少くとも一種の
   脂質と、小球内にカプセル化させるべき水相Ｅと
   を接触させ、ここで前記脂質の親油性部分対親水
   性部分の比率は脂質が水相Ｅ中で膨潤して層状相
   を形成するようなものであるとし、次に混合物を
   かくはんして混合を起させて層状相を得、次に得
   られた層状相の量よりも多量の分散液体Ｄを加
   え、混合物を約15分ないし３時間激しく振とうす
   る、多層小球を使用する前項１９ないし２１のい
   ずれかに記載の方法。 ２３ 小球を得るために、小胞の薄層を形成させ
   るための脂質を水に不溶の少くとも一種の溶媒に
   溶解し、この脂質溶液を圧力P₁、温度θ₁において
   容器中に液体状態で封入し、カプセル化するべき
   物質を溶解して水相を得、カプセル化するべきこ
   の水相を圧力P₂および温度θ₂において封入し、前
   記脂質溶液を前記水相中に、脂質溶液中の溶媒が
   前記水相と接触したとき蒸発するようにして注入
   し、この注入は最初に小滴を形成するよう低速度
   で行なうものとし、P₂はP₁および温度θ₂における
   前記小滴中の溶媒の蒸気圧よりも低いものとす
   る、単層小球を使用する前項１９ないし２１のい
   ずれかに記載の方法。