JPS61178909A - ニオソ−ムおよび少くとも一種の水溶性ポリアミドを含有する化粧品または医薬品用組成物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水溶性ポリアミドポリマーを含有する脂質小球
の水性分散液から成る組成物に関する。

か＼る組成物は化粧品および医薬品分野に使用し得る。

水溶性ポリアミドポリマーとは天然ポリマーおよび合成
ポリマーの両方を意味する。

フランス特許第２，３１５，９９１号明細書には脂質小
球の分散物が既に記載されている。これらの小球は水相
の層により互いに分離された二つ以上の脂質層から成る
層状酵造を特徴としておｐ１従って脂質層間の水性区画
に水溶性活性物質例えば医薬用または化粧用物質をカプ
セル化し、これらを外部条件から保護する役をなすこと
ができる。前記フランス特許にはまたこれらの分散物の
製造方法が記載されている。か＼る小球全形成するに使
用される脂質組成物はイオン性化合物でもよく、この場
合にはリポソームが得られ、また非イオン性化合物であ
ってもよく、この場合にはニオソームが得られる。

フランス特許第２，４８５，９２１号明細書および第２
．４９０，５０４号明細書には、前記の凰の小球の外部
水相中の水性分散物から成る組成物も記載されており、
この組成物から油分散物が得られ九。驚くべきことには
、脂質小球の存在によって油分散物の安定化が可能とな
ること、またさらに、か＼る組成物によって小球と油小
滴との複合効果が得られ、これは化粧品および医薬品分
野において重要な利点であることが見いだされた。

特開昭５９−１７９１４６号には平均径１０００オング
ストローム以上でグルコースまたはタンパク質誘導体の
カプセル化を可能とする単層脂質小胞の製造法が提案さ
れた。

水性媒体中に分散しているリポソームの挙動は櫨々のタ
ンパク質存在により極めて強い影響を受けることは既に
認められている（これに関連して、Ｇｅｒｒｉｔ　５ｃ
ｈｅｒｐｈｏｆ、　Ｊａｎ　ＤａｍｅｎおよびＤｉｃｋ
　Ｈｏｅｋｓｔｒａの著作「リポソーム、その物理的構
造から医療的応用までＪ　（１９８１年）の２９９〜３
２２ページに公表された記事「血清タンパク質とリポソ
ームおよび免疫系の成分との相互作用」を参照されたい
）。同様の現象はリポソームとポリエチレングリコール
との間で実証された（　Ｂｏｎｉ、Ｓｔｅｗａｒｔ、　
Ａｌｄｅｒｆｅｒおよび１（ｕｉの報文、Ｊ−ｍｅｒｎ
ｂｒａｎｅ　Ｂｉｏｌ、　６２巻１６５〜７０ページ（
１９８１年）参照〕。

リポソームはイオン性脂質から成るので前記刊行物にお
いて実証された相互作用はイオン結合によって起り、こ
れは小球に相当の損傷を生じさせ、その結果カプセル化
された水相の少くとも一部の損失および、ある場合には
、小球の完全な破壊さえ生ずる。現在まで、タンパク質
またはポリマーの存在におけるニオソームの挙動はまだ
詳細研究されていない。

本発明によれば、一般に懸念されるところとは対照的に
、ある種のタンパク質またはある種のポリマーと、ニオ
ソームとの相互作用は従来の技術水準においてリポソー
ムについて認められるよりも遥かに破線的効果が少いこ
とが発見された。しかしまた、すべてのポリマーが好ま
しい程度の相互作用を与えるのではないこと、また相互
効果により相当の利益を得るためにはポリマーがアミド
基を含有することが好ましいことが発見された。

本発明によれば、水性媒体中に溶解し友ポリマーの濃度
、小球分散液にポリマーを混和する方法、およびポリマ
ーの構造の選択が相互作用を、従つて得られる分散液の
性質を調節するパラメータでおることが認められた。ポ
リマーは小球外部の水性媒体中に溶解される。従って小
球の層を形成する脂質分子との相互作用はこれらの層の
外部極性頭部において生ずる。

ニオソームの脂質薄層は非イオン性脂質から成っている
ため、ポリマーと小球の間に存在するのは、非イオン性
脂質分子上のヒドロキシル基の存在に基づいての水素結
合型の相互作用、またはファンデルワールス型の力のみ
である。しかし前記パラメータによればより大きなまた
はより小さな強度の相互作用が得られ、これらを所望の
目的に応じて利用することができる。

低強度のポリマー／ニオブーム相互作用は分散物のレオ
ロジー的挙動の変化を来し、生成物中で小胞が若干集合
する結果となり、相互作用が弱くなるにつれて減少する
が粘度の低下が認められる。

これと対照的に高強度のポリマー／ニオブーム相互作用
の場合には試料内の小球の沈殿を認めることができてこ
れはニオソーム分散液の精製に利用することができ、ま
た小球の融合さえ認められ、これは高カプセル化度の大
型水性液泡の製造に利用することができ、医療的用途に
特に有用である。

中程度の強度のポリマー／ニオブーム相互作用の場合に
は、融合または沈殿の現象を生ずることなくポリマー分
子による小球の被覆が認められ、このため被覆ポリマー
を適当に選択することにょシ、生物学的Ｘまたは組繊に
対する種々異なる親和性を小球に与えることができる。

公知のポリマー／リポソーム相互作用からは、ニオソー
ムとの相互作用を予見することは不可能であった。例と
して、実施した英検から、ポリエチレングリコールはニ
オソームとは相互作用を示さないのに対しリポソームと
は極めて強い相互作用を示すことを指摘することができ
る。ポリマーとニオソームとの間の相互作用はポリマー
の構造および分子量分布によって変るのでこの相互作用
の強度を予想することができるとはほとんど思われなか
った。しかしながら、例として次のことを指摘すること
ができる。すなわちある種のコラーゲン加水分解物（分
子量約１０００の「ストリラン（Ｎｕｔｒｉｌａｎ　）
　Ｉ　Ｊ、「コラマール（Ｃｏｌａｍａｒ）　Ｊおよび
ある種のゼラチン加水分解物（分子量約１０．０００の
「クロティン（Ｃｒｏｔｅｉｎ　）　ＣＪ　）は強い相
互作用全示し、ポリベータアラニンは中程度の相互作用
を示し、ある種の多糖（「デキストランＴ　７０　Ｊ）
およびポリアクリルアミドは弱い相互作用全示し、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレ
ングリコール、ある種のコラーゲン加水分解物（分子量
約１０００の「レキセイン（Ｌｅｘｅｉｎ　）　ｘ　３
００Ｊ　）およびある補の乳加水分解物（［ペルメアー
）　（Ｐｅｒｒｎｅａｔｅ　）　ＧＲ６Ｐ　Ｊは相互作
用を示さなかった。

本発明のポリマーは、ポリベータアラニンの如く、ニオ
ソームと強過ぎも弱過ぎもせぬ相互作用を示さなければ
ならない。すなわち本発明によれば、ニオソームを分子
ｔ　１０００ないし２００．０００の水溶性ポリアミド
ポリマーと混和することにより、技術的に有利に利用で
きる相当程度の大きさの相互作用が得られることが見い
だされた。本発明に関しこれに関連して、次の如くポリ
マー／ニオブーム相互作用から生じ得る結果がいくつか
認められている： ａ）ある場合にはポリマーの存在によって小球の大きさ
を増大させることができ、これは小球が皮膚を通過する
のを防止するのに有利となり得る。

すなわち、分子量約９０，０００のポリベータアラニン
の溶液の存在においてニオソームを調製すると直径１，
１５０ナノメートルの小球が得られるのに対し、ポリマ
ーが存在しない以外他は同様にして得た小球の径は６５
０ナノメートルでめる。大型の小球を得られることはカ
プセル化収率の向上に有利である。

ｂ）別の場合にはポリマーの存在によってニオソーム分
散物のレオロジーを改変することができる。

すなわちニオソーム分散物にポリベータアラニン１．５
重量Ｓｔ含有する水溶液を添加すると、「ディーア（Ｄ
ｅｅｒ）Ｊレオメータにより応力５　ｘ　１０　”Ｎ７
’ｍ２で測定した分散物の粘度は半分に低下する（粘度
は１０　ｃＰから５　ｅＰに下る）。

ｃ）すらに別の場合には、ポリマーの存在は生物学的組
織ま几は膜内におけるニオソームの拡散に影４１ヲ及ぼ
すことができる。すなわち、水溶液中の、またはポリベ
ータアラニン１．５重菫ｓｆ：含む水溶液中の、ニオソ
ーム分散液を使用して被検者の皮膚を処理すると、画処
理の効果の間には被処理角質層の弾性率に１０−の変化
が認められる。

ｄ）ポリマーとしてポリベータアラニンをニオソームと
併用する場合、ポリマーの存在によりニオソームの膜粘
度の低下を生じて赤血球膜の粘度に近い匝となり、従っ
てヘモグロビン溶液をカプセル化したか＼る分散液を代
用血液として使用する可能性が予想されることが発見さ
れた。

本発明に述べるポリベータアラニンは、ベルギー特Ｐｌ
ｆ第８９３，７３８号明細優クレーム１に示すポリマー
の定義に相当することを特記しておく。

以上説明したことから、ニオソームを形成する脂質化合
物と相互作用を呈するポリマーの存在により、特に、小
球の細胞表面への吸着に影響を与えること、ニオソーム
内にカプセル化された治療剤の薬物動態に影響を与える
こと、およびニオソームが血液循環索に注入される場合
ニオソームと血漿タンパク質または免疫系の成分との間
に生じ得る相互作用を防止することが可能となる。

従って本発明の主題は、脂質分子の組織化された層によ
シ構成され核層中に内部水相Ｅがカプセル化されている
小球の水性媒体り中の分散液から成り、前記小球の少く
とも一部分は少くとも一種の非イオン性両親媒性脂質か
ら成る層によって形成されておシ、前記小球の組織化さ
れた層を形成する脂質が組成物の全重量の２ないし１０
重量−を占めるものとする化粧品または医薬品用組成物
であって、前記水性媒体り中に少くとも一種の分子量１
０００ないし２００，０００の水溶性ポリアミドポリマ
ーが溶解してお９その濃度が組成物の全重量のｏ、ｏｉ
　、’ｌいし５重量％であることを特徴とする組成物か
ら成る新規な工業的製品である。

小球の壁を形成している非イオン性両親媒性脂質のポリ
アミドポリマーに対する相対重量比は１００ないし１が
有利である。

本発明の組成物の水相り中に溶解しているポリマーは合
成ポリアミドでもタンパク質でもよい。

これらのポリマーが合成ポリアミドである場合は、これ
をポリアクリルアミド、ポリベータアラニン、ポリグル
タミン酸、ポリチロシン、ポリリシンおよびポリアスパ
ラギン酸から成る群から選ぶのが有利である。本発明の
実施のために好ましいポリマーはポリベータアラニンで
ある。一方本発明による組成物の水相り中に溶解してい
るポリマーがタンパク質である場合は、これはα−ラク
トアルブミン、血清アルブミン、乳加水分解物、コラー
ゲン加水分解物、およびゼラチン加水分解物から成る群
から選ぶのが有利でるる。

第一の変法においては、本発明の組成物中の小球はすべ
てニオソームである。第二の変法においてはこれらの小
球はニオソームとリポソームとから成り、イオン性脂質
が小球を形成する脂質の９゜チ以下を占める。

多層小球を使用する場合は、平均径がｉ、ｏｏｏないし
５０，０００　Ｘ　の小球、例えばフランス特杵第２．
３１５，９９１号明細書に記載されているものを使用す
ることが好ましい。単層小球を使用する場合は直径が１
．０００　Ａより大きなものを使用することが好ましく
、このもの＼製造方法は特開昭５９−１７９１４６号に
記載されている。

本発明の組成物の小球を形成する脂質は、脂質が水相中
で膨潤して層状相を形成するような親油性／親水性比を
有し、前記脂質の親水性基は認ないしく資）個の炭素原
子を含有する鎖から成ることが望ましい。これら脂質は
オレイル鎖、ラノリル鎖、テトラデシル鎖、ヘキサデシ
ル鎖、イソステアリル鎖、ラウリル鎮、またはアルキル
フェニル鎖を含有するものから選ぶのが有利である。

本発明の組成物において小球を形成する非イオン性脂質
化合物に対しては、親水性基がポリオキシエチレン化ま
たはポリグリセロール化された基、またはオキシエチレ
ン化されまたはされていないポリオールエステルから誘
導され九基であることが好ましい。有利には、これら非
イオン性脂質化合物は、 それぞれ次式 （本式においてｎは１から６までの整数であり、凡は１
２ないしく資）個の炭素原子を含む飽和または不飽和の
、直鎖のまたは枝分れした脂肪族の鎖であるかラノリン
アルコールの炭化水素基であるか、長鎖アルファジオー
ルの２−ヒドロキシアルキル残基である） で表わされる直鎖のまたは枝分れしたポリグリセロール
エーテル、 ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチ
レン化ステロール、 オキシエチレン化され、ま友はされていないポリオール
エステル、特にポリオキシエチレン化されたソルビトー
ルのエステル、および 天然または合成起源の糖脂質 から成る群から選ばれる。

本発明の組成物がイオン性親水基を有するリポソームを
含有する場合は、前記親水性基は２個の親水性鎖か陽、
陰逆の２個の長鎖有機イオンかを含有する両性化合物か
ら導くのが有利である。

小球の透過性または表面゛鑞荷を改変する目的で、公知
の方法により種々の添加剤を脂質化合物に混和すること
ができる。これに関連して、長鎖のアルコールおよびジ
オール、ステロール例えばコレステロールおよびβ−シ
トステロール、長鎖アミンおよびその第四級アンモニウ
ム誘導体、ヒドロキシアルキルアミン、ポリオキシエチ
レン化脂肪アミン、長鎖アミノアルコールエステル、そ
の塩および第四級アンモニウム誘導体、脂肪アルコール
のリン酸エステル例えばジセチルリン酸ナトリウム、硫
酸アルキル例えばセチル硫酸ナトリウム、およびステロ
ールのイオン性誘導体例えばコレステロールサルフェー
トまたはホスフェートを添加し得ることを述べておく。

小球内にカプセル化するべき水相Ｅは、好まし〈は分散
液の相りと等浸透圧の、活性物質の水溶液であるように
することができる。水相Ｅは種々のもの、特にポリマー
を溶解含有することができる。化粧品組成物に対しては
、小球内にカプセル化される水相Ｅは、例えば、湿潤剤
例えばグリセリン、ソルビトール、ペンタエリトリトー
ル、イノシトール、ピロリドンカルボン酸およびその塩
、人工日焼は剤例えばジヒドロキシアセトン、エリトル
ロース、グリセルアルデヒド、アルファジアルデヒド例
えばタルタルアルデヒド、（場合によ夕着色剤と共に）
、対日光防護用水溶性剤、制汗剤、防臭剤、収斂剤、清
新感付与剤、強壮剤、治療剤、角質溶解および脱毛用剤
、動物または植物組織抽出物、加香水、水溶性着色剤、
ふけ防止剤、抗脂漏剤、酸化剤例えば過酸化水素、およ
び還元剤例えばチオグリコール酸およびその塩から成る
群から選ばれる少くとも一種のものを含有する。

本発明による医薬品として使用し得る組成物の場合には
、小球内にカプセル化される水相Ｅは好ましくは、ビタ
ミン、ホルモン、酵素例えば超過酸化物不均化酵素、ワ
クチン、抗炎症剤例えばヒドロコルチゾン、抗生物質お
よび殺菌剤から成る群から選ばれる少くとも一種のもの
を含有する。

本発明の組成物の有利な特徴によれば、小球の周囲の水
相りは水と混合しない、水相りに分散した少くとも一種
の液相金含有するようにすることができる。この水と混
合しない液相は油であっても、炭化水素、ハロゲン化炭
化水素、ポリシロキサン、無機酸エステル、エーテル類
およびポリエーテルから成る群から選ばれた成分であっ
てもよい。有利には、水相りに分散した、水と混合しな
い液相の量は組成物の全重量に対して２ないし菊重量％
でろり、小球を構成する両親媒性脂質の水と混合しない
分散液相に対する相対重量比ｆｄ　Ｏ，２ないし１であ
る。

水相り中に分散するために使用される油は有利には、脂
肪酸とポリオールとのエステル特に液状トリグリセリド
、および式Ｒ−ＣＯＯＲ’　（式中Ｒは８ないし頌個の
炭素原子を含む高級脂肪酸の残基全表わし、Ｒ′は３な
いし九個の炭素原子を含む枝分れした炭化水素鎖を表わ
す）で表わされる脂肪酸と枝分れしたアルコールとのエ
ステルから成る群から選ばれる。このような場合、もし
油が脂肪酸とポリオールとのエステルであるならば、こ
れは好ましくはひまわり油、とうもろこし油、大豆油、
かぼちゃ油、ぶどう種子油、ホホバ油およびグリセロー
ルトリ力プロ力プリラートから成る群から選ばれる。一
方、油が高級脂肪酸と枝分れしたアルコールとのエステ
ルであれば、この油はプルセリン油であることが好まし
い。

水と混合しない液相を構成するためには、ヘキサデカン
、流動パラフィン、ペルヒドロスクアレン、ペルフルオ
ロトリブチルアミン、およびペルフルオロデカヒドロナ
フタレンも有利に選択することができる。

小球の周囲の水相りはまた、不透明化剤、ゲル化剤、芳
香剤、香料、日焼は止め剤、および着色剤から成る群か
ら選ばれる少くとも一種の補助剤を含有するようにする
ことができる。これらの補助剤のうち脂質に可溶なもの
は、水と混合しない液相を水相りに分散した型の分散液
が使用される場合、この液相に溶解することができる。

相り中にポリマーを含有している本発明による化粧品ま
たは医薬品用組成物を製造するためには、小球の分散液
は第一段階において、仏閣特許第２．２２１，１２２号
明細書および第２，３１５，９９１号明細書または特開
昭５９−１７９１４６号に記載の方法により製造できる
。第二段階において、ポリマーを水相り中に加え、激し
い機械的かくはんを、好ましくは１０ないし５０℃の温
度で行うことにより混合全行う。所望の場合は第三段階
において、もし、水相り中に水と混合しない液体の分散
液を加えないと望むならば、仏閣特許第２，４８５，９
２１号明細誓に記載のように、この液体を小球の周囲の
連続水相中に導入し、そして混合物をかきまぜることに
より分散液が得られる。水と混合しない液体金相り中に
加える場合には、第二段階で記載したかくはんを省略し
て第三段階におけるかくはんで代えることができる。

当然のことであるが、もし小球の外部水相が補助剤を含
む必要がある場合は、この補助剤はポリマーの前、後ま
次はこれと同時に導入することができる。もし最終段階
で加えられる、水と混合しない分散液体中に補助剤が溶
解含有されていなければならないときは、これらの補助
剤の溶解は分散を行なう前に行われる。

水と混合しない液体の分散物を含有する組成物を製造す
る場合、この分散物は乳化剤の使用なしで安定でろって
水中油型エマルジョンを生ずることが見いだされた。

小球の分散液が数棟類の小球例えばニオソームとリポソ
ームとを含有する場合、この二種の小球を別々に調製し
、この二種の分散成金、好ましくは水浴性ポリアミドの
溶解の前に、混合する。

本発明による化粧用または医薬用組成物であって相Ｅに
ポリマーを含むものｔ″製造るためには、このポリマー
は小球分散液の調製の前に相Ｅ中に溶解する。この場合
この分散物の水相りは水である。相りにも糸リマーを含
有させたい場合には、このポリマーは小球の調製後に相
りに加えられ、操作はさきに定義したプロセスの第二段
階におけると同じである。この場合にも、もし水と混合
しない液体の分散物を水相りに添加したいときは先に記
したプロセスの第三段階も使用することができる。

本発明による組成物を多層小球を使用して製造する場合
は、フランス特許第２，３１５，９９１号明細書に記載
の如き調製法を使用することが好ましい。

すなわち小球分散液を得るために、小球の層を形成させ
るための少くとも一種の脂質と、カプセル化するべき水
相Ｅとを接触させる。この場合の脂質の親油性部／親水
性部の比率は、脂質がカプセル化するべさ水相中で膨潤
し層状相を形成する如き比率とする。混合物をかきまぜ
て十分混合し層状相を形成させる。得られた層状相の量
よりも多量の分散液体Ｄｔ−加え、混合物を約１５分な
いし３時間激しく振とりする。

単層小球を使用したい場合には、その調製には特開昭５
９−１７９１４６号に記載の方法を便用することが好ま
しい。すなわち、小胞の薄層を形成させようとする脂質
全水に不溶の少くとも一種の溶媒に溶解し、この脂質溶
液を圧力Ｐ、温度θ□で容器中に液状で封入する。カプ
セル化するべき水相Ｅは圧力Ｐ２、温度θ２で封入し、
この水相中に脂質溶液を、両者が接触した場合に脂質溶
液中の溶媒が蒸発するようにして注入する。この場合注
入は最初に小滴が生成するよう低速度で実施し、圧力Ｐ
は圧力Ｐ　および、温度θ２におけるこの小滴中の溶媒
の蒸気圧より低いものとする。

本発明の主題の理解をさらに容易とするため、その態様
のいくつかを実施例により説明するが、本発明はこれに
限定されるものではない。

例　　１ 乾燥皮膚用スキンケア液 第一段階において、フランス特許第２，３１５，９９１
号明細書に記載の方法を使用して次の処方によりニオソ
ーム分散液を得る： （本式においてＲはヘキサデシル基でｈｇ、；の平均統
計的数値は３である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質　・・・３．８ｔ
−コレステロール　　　　　　　　　　　・・・３．８
ｆ−ジセチルホスフエート　　　　　　　　・・・０．
４ｆ−パラヒドロキシ安息香酸メチ／に安定剤）・・・
０．３ｆ−グリセリン　　　　　　　　　　　・・−３
，０１Ｐ−脱塩水　　　　　　　　　　　　　　・・・
３５．５１Ｐ平均径１０，０００オングストロームのニ
オソーム分散液を得る。

第二段階において、分子量約ｓｏ　、　ｏｏｏのポリベ
ータアラニン２０％を含む水溶液７ｆを第一段階で得た
水性分散液に加える。

第三段階として、上に得た混合物にごま油２５ｔを加え
る。混合物全体を、分散液の外部相が水中油型エマルジ
ョンを形成する迄機械的にかくはんする。

次に下記の物質を添加する： 香料　　　　　　　　　　　　　　　・・・０．４ｆト
リエタノールアミン　　　　　　　　・・・　０６４２
脱塩水　　　　　　　　　　　　　　　・・・２０．Ｏ
ｆかくして調製したスキンケア液を乾燥皮膚を持つ４０
人の人について比較試験を行って試験した。

本例に記載のスキンケア液と、その中のポリベータアラ
ニンを同量の水に代えた以外は全く同一の組成物との比
較を行つ友。専問医の結論から、ポリベータアラニンの
存在する場合製品はより有効（被験者の皮膚の臨床的状
態の改善１００　％　）であり、かつよシ良く耐容され
た（不耐の例無し）。

例２ 老化皮膚用スキンケア液 第一段階において、ニオソームを含有するものとリポソ
ームを含有するものとの二種の小球分散液全別個に調製
した。

ニオソーム分散液はフランス特許第２，３１５，９９１
号明細書に記載の方法を使用し次の処方によって得た： （本式においてＲはヘキサデシル基であり、五の平均統
計的数値は３である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質　・・・１．９ｆ
−コレステロール　　　　　　　　　　・・・１．９２
−ジセチルホスフエート　　　　　　　・・・０．２ｆ
−パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）　・−０，
１５１−ヒドロキシプロリン　　　　　　　　　・・・
０．７ｆ−脱塩水　　　　　　　　　　　　　　・・・
２１゜４ｆ得られたニオソームの平均径は１０，０００
オングストロームである。

同様の調製法を使用して次の処方によりリポソーム分散
液を製造するニ ー大豆レシチンエピクロン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ）Ｅ２０
０（Ｌｕｋａａ　Ｍｅｙｅｒ社商品）　　　　　　　−
３，３ｆ−ジセチルホスフエー）　　　　　　　　ニー
０．２　ｙ−ジアルファトコフエロール　　　　　・・
・０．２５？−リノール酸　　　　　　　　　　　　　
・・・０．２５ｔ−バラヒドロキシ安息香酸メチル（安
定剤）　　　　・・−０，１５ｆ−脱塩水　　　　　　
　　　　　　　−２１，４ｆこの分散液中のリポソーム
の平均径は約５，０００オングストロームである。

このようにして得た二種の分散液を混合する。

第二段階において、分子量約１，０００のコラーゲンタ
ンパク質（ＣＲＯＤＡ社から「ヌトリラン（ＮＵＴＲＩ
ＬＡＮ）　Ｉ　Ｊの名称で市販）２０重量ｑＩｂｔ−含
む水溶液７ｔを上記に得た混合物に加えた。

第三段階において、上記に製造した混合物にせ扁桃油２
Ｏｆを加える。混合物全体を、分散液の外部相が水中油
型エマルジョンを形成するまで機械的にかくはんする。

次に以下の物質を加えるニ ー香料　　　　　　　　　　　　　　　　・・・０．４
　ｆ−ポリビニルカルボン酸（カルボポール９４０の名
称で市販）　　・・・０．４１ −トリエタノールアミン　　　　　　　　・・・０．４
ｔ−脱塩水　　　　　　　　　　　　　　・・・２０．
Ｏｆこのスキンケア液を老齢被験者に一日一回局所塗布
すると、塗布（９）口径満足な結果が得られる。

コラーゲンタンパク質を加えぬ以外これと同様な液を調
製した場合、効果が相当低下することが認められた。

例　　３ 代用血液 第一段階において、特開昭５９−１７９１４６号に記載
の方法を使用して単層小球の分散液を調製した。

１５０−のエーロゾル容器に、下記の処方に相当する脂
質混合物Ｏ，Ｓｔ＠装入するニ ー一般式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、只の平均統
計的数値は３である） で表わされる非イオン性脂質化合物　・・−４７，５重
ｔｔＩｂ−コレステロール　　　　　　　　　・・・４
７．５％−ジセチルホスフエート　　　　　　・・・・
・・　５チエーロゾル答器にトリクロロフルオロメタン
１００ｆを加え、容器はこれをシールするために縁曲げ
する。亜酸化窒素４ｆｔ容器に導入する。

特開昭５９−１７９１４６号の第２図に示される微小型
弁移送装置をエーロゾール容器に連結する。真空排気口
を備えた平底エルレンマイヤー型容器内に入れた１５　
％濃度のヘモグロビン水溶液５０−中に分配毛細管を浸
漬する。ヘモグロビン溶液に棒磁石を入れ、エルレンマ
イヤーフラスコｔ−磁気かくはん装電上の２０”Ｃの恒
温水浴中にＩｔ〈。ｒ適用ポンプによりエルレンマイヤ
ーフラスコ内の圧力ｉ１５ミリバールとする。微小型弁
を調節してエーロゾル容器からヘモグロビンへの流速を
３−７分とする。

これにより小球の水性分散液が得られる。これを１時間
０．１ミリバールの減圧として溶媒の痕跡まで除去する
。かくして得た単層小球の平均粒度は約３００ナノメー
トルである。

この小球の水性分散液ｔ−１時間、１４．００Ｏｒｐｍ
で遠心分離にかける。小球沈殿物を回収し、生理的食塩
水１５−に再分散する。遊離ヘモグロビンの痕跡まで完
全に除去するため、この遠心−再分散の操作を２回繰返
す。

第二段階において、さらに遠心を行なった後、小球沈殿
物を分子量約５０，０００　　のポリベータアラニン０
．１ｒｆｃ含有する生理食塩水８−に再分散する。

第三段階において、ペルフルオロデカヒドロナフタレン
２ｆを加え、混合物全体ｔ−１０分間、３０．００Ｏｒ
ｐｍの「ビルチスｆｆＩＲＴＩＳ）Ｊ超分散機によるか
くはんにかける。これにより、代用血液として使用し得
る流体が得られる。

例　　４ 局所塗布用抗炎症組成物 第一段階において、ニオソームを含むものとリポソーム
を含むものとの二種の小球分散液ｔｇ製する。ニオソー
ムの分散液はフランス特許第２．３１５，９９１号に記
載の方法を下記の処方について行なって得たニ 一式 （本式においてＲはヘキサデシル基でｈＦ）、ｎの平均
統計的数値は３である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質　・・・１．９ｔ
−コレステロール　　　　　　　　　　・・・１．９ｆ
−ジセチルホスフエート　　　　　　　　・・・０．２
　ｆ−タロ口へキシジングルコナート　　　　・・・０
．１５１Ｆ−脱塩水　　　　　　　　　　　　　　・・
・２２．１？得られたニオソームの平均直径は１０．０
０ＯＡである。下記の処方により同様の方法を使用して
リポソームを製造したニ ジセチルホスフェート　　　　　　　　・・・０．２ｆ
ヒドロコルチゾン（ＩＢＦ社の試薬級）・・・０．２　
ｆパラヒドロキシ安息香酸メチル　　　・・・０．１５
ｆ脱塩水　　　　　　　　　　　　　　・・・２１．４
ｆ分散液中のリポソームの平均直径は５，０ＯＯＡであ
る。

かくして得られた二攬の分散液を混合する。

第二段階において、上に得た混合物に分子量約１　、０
００のコラーゲンタンパク質ＣＣＲＯＤＡ社から「ヌト
リランＩ」の名称で市販）２０重量ｑＩ１１−含有する
水浴液７ｆを加える。

第三段階において、先に調製した混合物に、６０℃に保
った水浴上であらかじめベルヒドロスクアレン１５　Ｆ
と混合したコデックス（Ｃｏｄｅｘ　）ワセリンｌＯｆ
′ｔ−加える。混合物全体を分散液の外部相が水中油型
エマルションを形成する迄機械的にかくはんする。冷却
後、乾癖にか一つた皮膚用の軟膏が得られる。

例　　５ 経口投与用組成物 第一段階において、下記の処方によりフランス特許！　
２，３１５，９９１号明細畜に記載の方法を使用してニ
オソームの分散液を調製する： 式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、五の平均統
計的数１区は３である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質　・・・１．９ｔ
コレステロール　　　　　　　　　　・・・・・・１．
９　ｆジセチルホスフエート　　　　　　　　　・・・
０．２２ＩｇＡ免疫グロブリンの５％水溶液・・・十分
量　１００　ｆ得られたニオソームの平均直径は１０，
０００＾である。このニオソーム分散液を１時間１８．
０００　ｒｐｍで遠心する。得られた小球沈殿物を凍結
乾燥する。

第二段階において、この小球凍結乾燥物をアルファラク
トアルブミンｌｆｔ含む生理食塩水１０〇−に再懸濁す
る。

このようにして、免疫不全症の被験者に経口投与し得る
分散液が得られる。

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. （１）脂質分子の組織化された層により構成され該層内
   に内部水相Ｅがカプセル化されている小球の、水性媒体
   Ｄ中の分散液から成り、前記小球の少くとも一部分は少
   くとも一種の非イオン性両親媒性脂質から成る層によつ
   て形成されており、前記小球の組織化された層を形成す
   る脂質が組成物の全重量の２ないし１０重量％を占める
   ものとする化粧品または医薬品用組成物であって、前記
   水性媒体Ｄ中に少くとも一種の分子量１，０００ないし
   ２００，０００の水溶性ポリアミドポリマーが溶解して
   おりその一度が組成物の全重量に対し０．０１ないし５
   重量％であることを特徴とする組成物。
2. （２）水相内に溶解しているポリマーとして合成ポリア
   ミドまたはタンパク質を使う、前項（１）に記載の組成
   物。
3. （３）水相中に溶解しているポリマーとしてポリアクリ
   ルアミド、ポリベータアラニン、ポリグルタミン酸、ポ
   リチロシン、ポリリシンおよびポリアスパラギン酸から
   成る群から選ばれた合成ポリアミドを使う、前項（２）
   に記載の組成物。
4. （４）水相中に溶解しているポリマーとしてアルファラ
   クトアルブミン、血清アルブミン、乳加水分解物、コラ
   ーゲン加水分解物、およびゼラチン加水分解物から成る
   群から選ばれたタンパク質を使う、前項（２）に記載の
   組成物。
5. （５）小球の壁を形成している非イオン性両親媒性脂質
   の水溶性ポリアミドポリマーに対する相対重量比が１０
   ０ないし１である、前項（１）ないし（４）のいずれか
   に記載の組成物。
6. （６）小球が全部ニオソームである、前項（１）ないし
   （５）のいずれかに記載の組成物。
7. （７）小球が一部はニオソームを形成する非イオン性脂
   質から、残部はリポソームを形成するイオン性脂質から
   構成されており、イオン性脂質は小球を形成する脂質の
   ９０重量％以下を占める、前項（１）ないし（５）のい
   ずれかに記載の組成物。
8. （８）小球を形成する脂質が、脂質が水相中で膨潤して
   層状相を形成するような親油性／親水性比を有し、前記
   脂質の親油性基が炭素原子１２ないし３０個を含む鎖か
   ら成る、前項（１）ないし（７）のいずれかに記載の組
   成物。
9. （９）小球を形成する非イオン性脂質が、ポリオキシエ
   チレン化またはポリグリセロール化された基、またはオ
   キシエチレン化されまたはされていないポリオールエス
   テルから誘導された基から選ばれる親水性基を有する、
   前項（１）ないし（８）のいずれかに記載の組成物。
10. （１０）小球を形成する非イオン性脂質が、−それぞれ
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ （本式においてｎは１から６までの整数であり、Ｒ＾は
    １２ないし３０個の炭素原子を含む飽和または不飽和の
    、直鎖のまたは枝分れした脂肪族の鎖であるか、ラノリ
    ンアルコールの炭化水素基であるか、長鎖アルファジオ
    ールの２−ヒドロキシアルキル残基である） で表わされる直鎖のまたは枝分れしたポリグリセロール
    エーテル、 −ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、 −ポリオキシエチレン化スチロール、 −オキシエチレン化されまたはされていないポリオール
    エステル、特にポリオキシエチレン化されたソルビトー
    ルのエステル、および −天然または合成起源の糖脂質 から成る群から選ばれる、前項（９）に記載の組成物。
11. （１１）長鎖のアルコールおよびジオール、スチロール
    、長鎖アミンおよびその第四級アンモニウム誘導体、ヒ
    ドロキシアルキルアミン、ポリオキシエチレン化された
    脂肪アミン、長鎖アミノアルコールエステル、それらの
    塩および第四級アンモニウム誘導体、脂肪アルコールの
    リン酸エステル、硫酸アルキル、およびスチロールのイ
    オン性誘導体から成る群から選ばれる添加剤を含有する
    、前項（１）ないし（１０）のいずれかに記載の組成物
    。
12. （１２）小球内にカプセル化された水相Ｅが活性物質の
    水溶液であり該溶液は好ましく小球の周囲の相Ｄと等浸
    透圧的である、前項（１）ないし（１１）のいずれかに
    記載の組成物。
13. （１３）水相Ｅが湿潤剤、人工日焼け剤、対日光防護用
    水溶性剤、制汗剤、防臭剤、収歛剤、清新感付与剤、強
    壮剤、治療剤、角質溶解剤、脱毛剤、加香水、水溶性着
    色剤、ふけ防止剤、抗脂漏剤、酸化剤、還元剤、および
    動物または植物組織抽出物から成る群から選ばれる少く
    とも一種の物質を含有する、化粧品に使用し得る前項（
    １２）に記載の組成物。
14. （１４）水相Ｅがビタミン、ホルモン、酵素、ワクチン
    、抗炎症剤、抗生物質および殺菌剤から成る群から選ば
    れる少くとも一種の物質を含有する医薬品に使用し得る
    前項（１２）に記載の組成物。
15. （１５）小球の周囲の水相Ｄが、前記水相Ｄに分散した
    、水と混合しない少くとも一種の液相を含有する、前項
    （１）ないし（１４）のいずれかに記載の組成物。
16. （１６）水と混合しない液相の量が組成物の全重量に対
    し２ないし４０重量％であり、小球を構成する両親媒性
    脂質の水と混合しない分散液相に対する相対重量比が０
    ．２ないし１である。前項（１５）に記載の組成物。
17. （１７）水相Ｄ中に分散した水と混合しない液相が、油
    類例えば脂肪酸とポリオールとのエステルおよび式Ｒ＾
    −ＣＯＯＲ＾１で表わされ式中Ｒは８ないし２０個の炭
    素原子を含む高級脂肪酸の残基を表わし、Ｒ＾１は３な
    いし２０個の炭素原子を含む枝分れした炭化水素鎖を表
    わすものとする脂肪酸と枝分れしたアルコールとのエス
    テル、炭化水素例えばヘキサデカン、流動パラフィンお
    よびペルヒドロスクアレン、ハロゲン化炭化水素例えば
    ペルフルオロデカヒドロナフタレン、ペルフルオロトリ
    ブチルアミン、ポリシロキサン、無機酸のエステル、お
    よびエーテル酸ならびにポリエーテルから成る群から選
    ばれる、前項（１５）または（１６）のいずれかに記載
    の組成物。
18. （１８）小球の周囲の水相Ｄが不透明化剤、ゲル化剤、
    芳香剤、香料、日焼止め剤および着色剤から選ばれる少
    くとも一種の補助剤を含有する、化粧品に使用し得る前
    項（１）ないし（１７）のいずれかに記載の組成物。
19. （１９）第一段階において、前項（１）に定義した小球
    分散液を調製し、 第二段階において、水溶性ポリアミドポリマーを水相Ｄ
    に加え、激しい機械的かくはんを、好ましくは温度１０
    ℃ないし５０℃において行なうことにより混合を行ない
    、 所望の場合は、第三段階において、小球の周囲の連続水
    相中に水と混合しない液体を、要すればこ液体中に補助
    剤を溶解したのち、導入して混合物をかくはんして分散
    液を調製し、こゝで第二段階について記したかくはんは
    省略して第三段階におけるかくはんで代えることができ
    るものとすることを特徴とする前項（１）ないし（１８
    ）に記載の組成物の製造方法。
20. （２０）補助剤を水溶性ポリアミドポリマーの前、後、
    またはこれと同時に導入する、小球外部の水相が補助剤
    を含有する組成物製造のための前項（１９）に記載の方
    法。
21. （２１）数種の型の小球分散液のそれぞれを別々に調製
    し、これらの分散液を、好ましくは水溶性ポリアミドポ
    リマーの溶解前に、混合する、小球分散液が数種の型の
    小球を含有する組成物製造のための前項（１９）および
    （２０）のいずれかに記載の方法。
22. （２２）前項（１９）に定義した第一段階を行なうため
    、小球の層を形成させるための少くとも一種の脂質と、
    小球内にカプセル化さるべき水相Ｅとを接触させ、こゝ
    で前記脂質の親油性部分対親水性部分の比率は脂質が水
    相Ｅ中で膨潤して層状相を形成するようなものであると
    し、次に混合物をかくはんして混合を起させて層状相を
    得、次に得られた層状相の量よりも多量の分散液体Ｄを
    加え、混合物を約１５分ないし３時間激しく振とうする
    、多層小球を使用する前項（１９）ないし（２１）のい
    ずれかに記載の方法。
23. （２３）小球を得るために、小胞の薄層を形成させるた
    めの脂質を水に不溶の少くとも一種の溶媒に溶解し、こ
    の脂質溶液を圧力Ｐ＿１、温度θ＿１において容器中に
    液体状態で封入し、カプセル化するべき物質を溶解して
    水相を得、カプセル化するべきこの水相を圧力Ｐ＿２お
    よび温度θ＿２において封入し、前記脂質溶液を前記水
    相中に、脂質溶液中の溶媒が前記水相と接触したとき蒸
    発するようにして注入し、この注入は最初に小滴を形成
    するよう低速度で行なうものとし、Ｐ＿２はＰ＿１およ
    び温度θ＿２における前記小滴中の溶媒の蒸気圧よりも
    低いものとする、単層小球を使用する前項（１９）ない
    し（２１）のいずれかに記載の方法。