JPH11335266A - 医薬最終処方物におけるナノディスパ―ジョンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬最終組成物中の医薬の有効性を高めるこ
とができる組成のナノディスパージョンを提供する。 【解決手段】 （ａ）膜形成分子、（ｂ）共乳化剤、お
よび（ｃ）親油性成分を含むナノディスパージョンの医
薬最終処方物における使用であって、該ナノディスパー
ジョンが、（α）成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、
均質で清澄な液体が得られるまで混合する工程と、
（β）工程（α）で得た液体を、医薬最終処方物の水相
に加える工程とにより、エネルギーのいかなる追加的供
給もなしに工程（α）および（β）を実施することによ
って得ることができる、使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬最終処方物に
おけるナノディスパージョン（ナノ分散物）の使用、該
ナノディスパージョンを含む医薬最終処方物、およびこ
れらの最終処方物の多種製剤における使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬最終処方物は、本明細書では、該医
薬処方物を形成する役割を果たす基本物質に加えて、そ
の他の機能性活性薬剤を含む処方物を意味するものと理
解される。これらは、該医薬用基本処方物に添加され、
神経系、内分泌系、心血管系、気道、胃腸管、腎および
排出尿管、運動器、免疫系、皮膚および粘膜の治療処
置、ならびに感染性疾患の治療に用いることができる。

【０００３】これらの物質は、望みの部位で効果を有す
るためには、それぞれの部位に輸送されなければならな
い。作用部位でのそれらの利用度を最適化するには、い
わゆる担体および輸送ビヒクル（担体系）、例えば、混
合ミセル、リポソームまたはナノエマルション（ナノ粒
子）を用いて、多くの活性薬剤を適用する。そのような
活性薬剤の例は、アムホテリシン（NeXstar、Sequus、
ＴＬＣ）、ダウノルビシン（NeXstar）、ドキソルビシ
ン（Sequus）、不活化Ａ型肝炎ウイルス（Berna）、ま
たはエコナゾール（Cilag）である。該担体系を用いて
これらの活性薬剤を適用することにより、より少ない副
作用、またはより優れたワクチン効果のような治療上の
利点が得られる。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】意外にも、適切な組成
のいわゆるナノディスパージョンは、医薬最終処方物中
の医薬の有効性を高め得ることが、ここに発見された。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記により、本発明は、
（ａ）膜形成分子、（ｂ）共乳化剤、および（ｃ）親油
性成分を含むナノディスパージョンの医薬最終処方物に
おける使用であって、該ナノディスパージョンが、
（α）成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、均質で清澄
な液体（いわゆるナノディスパージョン前駆相）が得ら
れるまで混合する工程と、（β）工程（α）で得た液体
を、医薬最終処方物の水相に加える工程とにより、エネ
ルギーのいかなる追加的供給もなしに工程（α）および
（β）を実施することによって得ることができる、使用
に関する。

【０００６】工程（α）は、通常、室温で、必要な場合
は加熱しつつ、常圧の条件下で実施する。混合は、標準
的な撹拌装置、例えばプロペラ、傾斜パドルまたは磁気
撹拌機を用い、いかなる特殊な機械的撹拌補助装置も用
いることなく実施する。

【０００７】成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）（＝工程
（α））は、無水媒質中で混合する；すなわち、いかな
る水も加えることを必要としない。

【０００８】工程（β）は、工程（α）で得た液体、す
なわちナノディスパージョン前駆相を、医薬最終処方物
の水相に加えることによって実施する。成分（ａ）、
（ｂ）および（ｃ）の特定の選択によって、極めて微細
な単分散した、ナノディスパージョンが直接得られる。
この場合、通常は、粗く分散したか、少なくとも異種分
散した系を微細な単分散系へと転換するよう実施され
る、ノズル、回転子−固定子または超音波ホモジナイザ
ーによる均質化を先行させることが可能である。したが
って、工程（β）は、高いせん断またはキャビテーショ
ン力がないことを特徴とする。

【０００９】工程（β）は、均質化せずに実施すること
ができる。工程（β）は、通常、それぞれのＯ／Ｗ型の
転相温度（ＰＩＴ）の範囲である室温で実施する。

【００１０】製造工程（α）および（β）を特徴とする
ナノディスパージョンは、＜５０nm、代表的には３０nm
未満の平均直径を有する粒子を含む。分布は、単分散で
あり、ガウス分布に従う。

【００１１】（ａ）膜形成分子として、いわゆる二重層
を形成するのに適した物質、（ｂ）共乳化剤として、好
ましくはＯ／Ｗ型構造を形成する物質、および（ｃ）親
油性成分として、医薬調製物に慣用される親油性活性薬
剤を含有するナノディスパージョンを用いるのが好適で
ある。

【００１２】該ナノディスパージョンは、好ましくは、
リン脂質、水和もしくは部分水和リン脂質、リゾリン脂
質、セラミド、あるいはこれらの化合物の混合物、特
に：

【００１３】

【化１】

【００１４】〔式中、Ｒ₁は、（Ｃ_{1 0}〜Ｃ_{2 0}）アシルで
あり；Ｒ₂は、水素または（Ｃ_{1 0}〜Ｃ_{2 0}）アシルであ
り；Ｒ₃は、水素、２−トリメチルアミノ−１−エチ
ル、２−アミノ−１−エチル；非置換であるか、または
１もしくは数個のカルボキシル、ヒドロキシルまたはア
ミノ基で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル；あるいはイ
ノシトールまたはグリセリル基である〕の化合物または
これらの化合物の塩を成分（ａ）として含有する。

【００１５】（Ｃ_{1 0}〜Ｃ_{2 0}）アシルは、好ましくは、偶
数個の炭素原子を有する直鎖（Ｃ_{1 0}〜Ｃ_{2 0}）アルカノイ
ル、または二重結合と偶数個の炭素原子とを有する直鎖
（Ｃ_{1 0}〜Ｃ_{2 0}）アルケノイルである。

【００１６】偶数個の炭素原子を有する直鎖（Ｃ_{1 0}〜Ｃ
_{2 0}）アルカノイルは、例えば、ｎ−ドデカノイル、ｎ−
テトラデカノイル、ｎ−ヘキサデカノイルまたはｎ−オ
クタデカノイルである。

【００１７】二重結合と偶数個の炭素原子とを有する直
鎖（Ｃ_{1 0}〜Ｃ_{2 0}）アルケノイルは、例えば、６−cis−
もしくは６−trans−、９−cis−もしくは９−trans−
ドデセノイル、−テトラデセノイル、−ヘキサデセノイ
ル、−オクタデセノイルまたは−エイコセノイル、好ま
しくは、９−cis−オクタデセノイル（オレオイル）、
あるいは９，１２−cis−オクタデカジエノイルもしく
は９，１２，１５−cis−オクタデカトリエノイルであ
る。

【００１８】Ｒ₃が２−トリメチルアミノ−１−エチル
である式（１）のリン脂質は、慣用名ではレシチンと呼
ばれ、Ｒ₃が２−アミノ−１−エチルである式（１）の
リン脂質は、慣用名ではケファリンと呼ばれる。適切な
のは、例えば、異なるか、または同一のアシル基を有す
る、天然に産するケファリンまたはレシチン、例えば、
大豆もしくは鶏卵由来のケファリンまたはレシチン、あ
るいはそれらの混合物である。

【００１９】式（１）のリン脂質は、合成を起源とする
ものであってもよい。「合成リン脂質」という表現は、
Ｒ₁およびＲ₂に関して均一な組成を有するリン脂質を定
義するのに用いられる。そのような合成リン脂質は、好
ましくは、上記に定義のレシチンおよびケファリンであ
って、アシル基Ｒ₁およびＲ₂は、定義された構造を有
し、かつ純度が約９５％を超える定義された脂肪酸から
誘導される。Ｒ₁およびＲ₂は、同一であっても異なって
もよく、あるいは不飽和であっても飽和であってもよ
い。好ましくは、Ｒ₁は、飽和された、例えばｎ−ヘキ
サデカノイルであり、Ｒ₂は、不飽和の、例えば９−cis
−オクタデセノイル（オレオイル）である。

【００２０】「天然に産する」リン脂質という表現は、
Ｒ₁およびＲ₂に関して均一な組成を保有しないリン脂質
を定義する。そのような天然リン脂質は、やはりレシチ
ンおよびケファリンであるが、アシル基Ｒ₁およびＲ
₂は、天然に産する脂肪酸混合物に由来する。

【００２１】「実質的に純粋な」式（１）のリン脂質と
いう必要条件は、９０重量％を超える、好ましくは９５
重量％を超える純度の式（１）のリン脂質を定義し、適
切な決定方法、例えば、ペーパークロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるか、または酵
素による呈色試験によって立証することができる。

【００２２】式（１）のリン脂質で、（Ｃ₁〜Ｃ₅）アル
キルとして定義されたＲ₃は、例えばメチルまたはエチ
ルである。メチルが好ましい。

【００２３】１もしくは数個のカルボキシル、ヒドロキ
シルまたはアミノ基で置換された（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル
として定義されたＲ₃は、例えば、２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル、カルボキシ
メチル、１−もしくは２−カルボキシエチル、ジカルボ
キシメチル、２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルも
しくは３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プ
ロピル、３−アミノ−３−カルボキシ−ｎ−プロピル、
または２−アミノ−２−カルボキシ−ｎ−プロピル、好
ましくは２−アミノ−２−カルボキシエチルである。

【００２４】これらの基を有する式（１）のリン脂質
は、塩の形態で、例えばナトリウムまたはカリウム塩と
して存在することができる。

【００２５】Ｒ₃がイノシトールまたはグリセリル基で
ある式（１）のリン脂質は、ホスファチジルイノシトー
ルまたはホスファチジルグリセロールの名称によって公
知である。

【００２６】式（１）のリン脂質のアシル基は、カッコ
内に示した名称によっても慣用的に公知である：９−ci
s−ドデセノイル（ラウロレオイル）、９−cis−テトラ
デセノイル（ミリストレオイル）、９−cis−ヘキサデ
セノイル（パルミトレオイル）、６−cis−オクタデセ
ノイル（ペトロセロイル）、６−trans−オクタデセノ
イル（ペトロセライドイル）、９−cis−オクタデセノ
イル（オレオイル）、９−trans−オクタデセノイル
（エライドイル）、９，１２−cis−オクタデカジエノ
イル（リノレオイル）、９，１２，１５−cis−オクタ
デカトリエノイル（リノレノイル）、１１−cis−オク
タデセノイル（バクセノイル）、９−cis−エイコセノ
イル（ガドレオイル）、５，８，１１，１４−cis−エ
イコサテトラエノイル（アラキドノイル）、ｎ−ドデカ
ノイル（ラウロイル）、ｎ−テトラデカノイル（ミリス
トイル）、ｎ−ヘキサデカノイル（パルミトイル）、ｎ
−オクタデカノイル（ステアロイル）、ｎ−エイコサノ
イル（アラキドイル）、ｎ−ドコサノイル（ベヘノイ
ル）、ｎ−テトラコサノイル（リグノセロイル）。

【００２７】式（１）のリン脂質の塩は、製薬上許容さ
れ得るものであるのが好ましい。塩は、置換基Ｒ₃中の
塩形成基の存在、およびリン原子での自由なヒドロキシ
ル基によって規定される。内部塩の形成も可能である。
アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好適である。

【００２８】本発明の特に好適な実施態様では、ＬＩＰ
ＯＩＤのＳ１００もしくはＳ７５の品質の大豆から精製
されたレシチン、または米国薬局方第２３版／米国国民
医薬品集第１８版（ＵＳＰ２３／ＮＦ１８）の各条に定
義されたレシチンを用いる。

【００２９】成分（ａ）は、ナノディスパージョン中
に、好ましくは、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総
重量に対して約０．１〜３０重量％の濃度で存在する。

【００３０】成分（ｂ）は、好ましくは、好適なＯ／Ｗ
型構造を形成する乳化剤または乳化剤混合物である。

【００３１】成分（ｂ）としては、ポリオキシエチレン
型の乳化剤、飽和および不飽和（Ｃ₈〜Ｃ_{1 8}）アルキル
硫酸塩、（Ｃ₈〜Ｃ_{2 0}）脂肪酸のアルカリ金属塩、アン
モニウム塩もしくはアミン塩、（Ｃ₈〜Ｃ_{2 0}）アルカン
スルホン酸塩、脂肪アルコールリン酸エステル、コール
酸塩、逆性石けん（クワッツ）；ソルビタン部分脂肪酸
エステル、脂肪酸糖エステル、脂肪酸部分グリセリド、
アルキルマルトシド、アルキルグルコシド、（Ｃ₈〜Ｃ_1
8）ベタイン、（Ｃ₈〜Ｃ_{1 8}）スルホベタインもしくは
（Ｃ₈〜Ｃ_{2 4}）アルキルアミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレ
ンベタイン、タンパク質、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、脂肪酸プロピレングリコールエステル、脂肪酸ラク
タート、またはこれらの物質の混合物が好適である。

【００３２】特に好適な乳化剤は、下記のものである： − 脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウムおよびアミン
塩。そのような塩の例は、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、アンモニウム、トリエチルアミン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン
の塩である。ナトリウム塩、カリウム塩、またはＲ₁、
Ｒ₂およびＲ₃が、それぞれ、互いに独立に、水素、（Ｃ
₁〜Ｃ₄）アルキルもしくは（Ｃ₁〜Ｃ₄）ヒドロキシアル
キルであるアンモニウム塩（ＮＲ₁Ｒ₂Ｒ₃）を用いるの
が好ましい； − 飽和および不飽和アルキル硫酸塩、例えばドデシル
硫酸ナトリウム、ならびにアルカンスルホン酸塩、例え
ばドデカンスルホン酸ナトリウム； − コール酸塩、例えばコール酸ナトリウム、グリココ
ール酸ナトリウムおよびタウロコール酸ナトリウム； − 逆性石けん（クワッツ）、例えばゼチルピリジニウ
ムクロリド； − ソルビタン部分脂肪酸エステル、例えばモノラウリ
ン酸ソルビタン； − 脂肪酸糖エステル、例えばショ糖モノラウリン酸エ
ステル； − アルキルグルコシド、例えばｎ−オクチルグルコシ
ドまたはｎ−ドデシルグルコシド； − アルキルマルトシド、例えばｎ−ドデシルマルトシ
ド； − 脂肪酸部分グリセリド、例えばラウリン酸モノグリ
セリド； − （Ｃ₈〜Ｃ_{1 8}）ベタイン、例えば（Ｃ₈〜Ｃ_{2 4}）アル
キルアミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキレンベタインおよび
（Ｃ₈〜Ｃ_{1 8}）スルホベタイン； − タンパク質、例えばカゼイン； − ポリグリセリン脂肪酸エステル； − 脂肪酸プロピレングリコールエステル； − 脂肪酸ラクタート、例えばナトリウムステアロイル
ラクチル−２−ラクタート； − 脂肪族アルコールリン酸エステル。

【００３３】ポリオキシエチレン型の乳化剤が、特に非
常に好ましい。そのような乳化剤の例は、下記のもので
ある： − ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例
えばポリソルベート８０； − ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、例え
ばoleth−２０； − ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオ
キシエチレン（２０）ステアラート； − ポリオキシエチレンビタミンＥ誘導体、例えばビタ
ミンＥポリエチレングリコール（１０００）スクシナー
ト； − ポリオキシエチレンラノリン、およびラノリン誘導
体、例えばlaneth−２０； − ポリオキシエチレン脂肪酸部分グリセリド、例えば
ジエチレングリコールモノステアラート； − ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル、
例えばエチルフェノールポリ（エチレングリコールエー
テル）１１； − ポリオキシエチレン脂肪アルコール硫酸セミエステ
ル、およびその塩、例えば（Ｃ_{1 2}〜Ｃ_{1 4}）脂肪アルコー
ルポリオキシエチレン（２）エーテル硫酸ナトリウム； − ポリオキシエチレン脂肪アミンおよび脂肪酸アミ
ド； − ポリオキシエチレン炭水化物； − エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック
重合体、例えばポロキサマー（poloxamer）１８８。

【００３４】成分（ｂ）は、本発明に従って用いられる
ナノディスパージョン中に、成分（ａ）、（ｂ）および
（ｃ）の総重量に対して約１〜約５０重量％の濃度で存
在する。

【００３５】成分（ｃ）は、好ましくは、天然または合
成もしくは部分合成ジ−またはトリ−グリセリド、鉱
油、シリコーン油、ろう、脂肪アルコール、ゲルベアル
コールもしくはそのエステル、治療用の油、親油性の機
能性医薬用活性薬剤、またはこれらの物質の混合物であ
る。

【００３６】医薬の用途に適した活性薬剤は、とりわ
け、Arzneimittelkompendium 1997中に見出される。適
切な活性薬剤の例は、鎮痛剤、制酸／潰瘍治療剤、抗ア
レルギー剤、抗貧血剤、抗うつ剤、抗糖尿病剤、下痢止
め剤、解毒剤／耽溺治療剤／催吐剤、制吐剤／抗めまい
剤、抗てんかん剤、抗出血剤、抗高血圧症剤、抗低血圧
症剤、抗感染症剤、抗凝固剤、抗リウマチ剤／抗炎症
剤、食欲抑制剤、β−遮断剤、気管支拡張剤、コリン作
用剤、皮膚科用薬剤、殺菌剤、診断剤、食餌療法剤、利
尿剤、血流刺激剤、胃腸薬、痛風治療剤、インフルエン
ザ治療剤、婦人科用薬剤、痔疾治療剤、ホルモン剤、鎮
咳剤、催眠薬、免疫系薬剤、静脈内注入剤、心疾患治療
剤、避妊剤、造影剤、副腎皮質ステロイド剤、緩下剤、
肝臓および胆嚢治療剤、脂質代謝調製物、局所麻酔剤、
偏頭痛鎮痛剤、無機質代謝調製物、筋弛緩剤、麻薬、神
経弛緩剤、歯科用薬剤、眼科用薬剤、耳鼻咽喉科用薬剤
（ＯＲＬ）、抗パーキンソン病剤、精神刺激剤、鎮静
剤、鎮けい剤、トニック／強壮剤、精神安定剤、抗結核
剤、泌尿器科用薬剤、静脈瘤用調製物、癒合剤、および
細胞増殖抑制剤である。

【００３７】成分（ｃ）は、本発明に従って用いられる
ナノディスパージョン中に、成分（ａ）、（ｂ）および
（ｃ）の総重量に対して好ましくは０．１〜８０重量％
の濃度で存在する。

【００３８】本発明に従って用いられるナノディスパー
ジョンは、場合により、可溶化剤、好ましくは（Ｃ₂〜
Ｃ₈）アルコール、例えばエタノールまたはプロピレン
グリコールを任意の成分（ｄ）として含む。

【００３９】成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および場合
により（ｄ）を含有するナノディスパージョンでは、可
溶化された機能性医薬薬剤の、好都合な相特性が顕著で
ある。すなわち、入射光に乳光や透明性があるならば、
ごくわずかな濁りによっても、ディスパージョンが真の
分子溶液の理想的状態とはなおも物理的に異なることが
示される。電子顕微鏡像によれば、９８％を超える集団
が、約５０nm未満、代表的には約３０nm未満の粒度を有
する粒子（ナノ粒子）の懸濁液として、ガウス分布で存
在することが示される。しかし、真の溶液とのこれらの
違いは、例えば、驚異的に高い貯蔵安定性、例えば室温
までの温度での数ヶ月間の貯蔵後も分離が皆無であるこ
と（外そうによって予測され得る安定性：２年以上）に
よって証明できる、ディスパージョンの特に充分な均質
性という特性のために容認することができる。

【００４０】レーザー光散乱の測定、および電子顕微鏡
解析（Ｃｒｙｏ−ＴＥＭ）により、非常に小さい粒度、
および優れた均質性のナノ粒子が、該ナノディスパージ
ョン中に存在することが確認される。

【００４１】本発明に従って用いられるナノディスパー
ジョンのもう一つの利点は、調製するのが容易であるこ
とである。

【００４２】請求項１を特徴とするナノディスパージョ
ンは、本発明に従って医薬最終処方物に用いられる。

【００４３】本発明は、成分（ａ）膜形成分子、（ｂ）
共乳化剤、（ｃ）親油性成分、および場合により（ｄ）
（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルコール、好ましくはプロピレングリコ
ール、より好ましくはエタノールを、均質で清澄な液体
が得られるまで混合することによって得ることができる
工程（α）を特徴とするナノディスパージョン前駆相で
あって、混合を無水媒質中で実施する、いわゆるナノデ
ィスパージョン前駆相にも関する。

【００４４】本発明によれば、該ナノディスパージョン
前駆相またはナノディスパージョンは、医薬最終処方物
に直接用いられる。

【００４５】医薬最終処方物は、好ましくは、液体、半
固体または固体の調製物である。

【００４６】液体の医薬最終処方物の例は、注射用液
剤、注入用液剤、滴剤、スプレー剤、エアゾル剤、乳
剤、ローション剤、懸濁剤、飲用液剤、含そう剤および
吸入剤である。

【００４７】半固体の医薬最終処方物の例は、経皮系を
包含する、軟膏剤、クリーム剤（Ｏ／Ｗ型乳剤）、油性
クリーム剤（Ｗ／Ｏ型乳剤）、ゲル剤、ローション剤、
気泡剤、パスタ剤、懸濁剤、オビュラ（ovula）剤、お
よび硬膏剤である。

【００４８】固体の医薬最終処方物の例は、錠剤、コー
ティング錠、カプセル剤、顆粒剤、沸とう顆粒剤、沸と
う錠剤、トローチ剤、吸飲そしゃく錠剤、坐剤、インプ
ラント、凍結乾燥剤、吸着剤または散剤である。

【００４９】本発明は、これらの最終処方物にも関す
る。

【００５０】該最終処方物は、ナノディスパージョンを
０．０１〜１００重量％、好ましくは０．０５〜２０重
量％、より好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で含有
する。

【００５１】液体および半固体の医薬最終処方物を調製
するには（実施例２０〜２９）、最終生成物の水性成分
にナノディスパージョンを配合する。ナノディスパージ
ョンに代えて、対応するナノディスパージョン前駆相を
医薬最終処方物の水相に加えることも可能である。ナノ
ディスパージョン前駆相は、好ましくはそれぞれのＯ／
Ｗ型の転相温度（ＰＩＴ）の範囲内の室温で、撹拌しつ
つ水相に加える。

【００５２】固体の医薬最終処方物、例えば、錠剤（実
施例３０）、沸とう錠剤、コーティング錠、顆粒剤、沸
とう顆粒剤および硬膏剤は、噴霧または浸漬によって、
ナノディスパージョンで被覆もしくはローディングす
る。ある場合には、脱水した形態のナノディスパージョ
ンを固体の混合物に混和するのが好都合である。ナノデ
ィスパージョンは、通常、慣用の賦形剤の存在下での凍
結または噴霧乾燥によって脱水する。カプセル剤、特に
軟ゼラチンカプセル剤は、ナノディスパージョン前駆相
でローディングすることもできる（実施例３１）。

【００５３】マトリックスまたは膜制御下医薬最終処方
物、例えば乳漿カプセル、経皮投与剤、注射用マイクロ
カプセルまたはインプラントは、慣用の方法によってナ
ノディスパージョンでローディングする。乳漿カプセル
は、ナノディスパージョン前駆相でローディングするこ
ともできる。

【００５４】医薬剤型を提供するための賦形剤に加え
て、医薬最終処方物は、その他の成分、例えば、安定
剤、パラベンのような保存剤、抗酸化剤、および芳香
剤、香料または着色剤を含有することもできる。

【００５５】医薬最終処方物は、好ましくは、神経系、
内分泌系、心血管系、気道、胃腸管、腎および排出尿
路、運動器、免疫系、皮膚および粘膜の治療処置、なら
びに感染性疾患、腫瘍、およびビタミンやミネラル欠乏
症の治療に用いる。

【００５６】この新規な医薬最終処方物は、好ましく
は、皮膚表面に、口腔に、舌に、舌下に、腸内（経口
的）に、直腸に、経鼻的に、肺に、吸入により、結膜
に、膣内に、尿道内に、心内に、動脈内に、静脈内に、
腰椎内に、鞘内に、関節内に、皮内に、皮下に、筋肉内
に、および腹腔内に投与する。

【００５７】

【実施例】下記の実施例中、百分率は、重量％である。
別途記載されない限り、用いた化合物の量は、純粋な物
質を基準とする。

【００５８】 ナノディスパージョン前駆相についての実施例 実施例１：ミグリオール（miglyol）８１２のナノディスパージョン前駆相 大豆レシチン １７．３０％ ポリソルベート８０ ３４．００％ ミグリオール８１２ ３４．５０％ エタノール １４．２０％

【００５９】調製：ミグリオール８１２およびポリソル
ベート８０を混合した。大豆レシチンをエタノールに溶
解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を得た。

【００６０】 実施例２：ミグリオール８１２のナノディスパージョン前駆相 大豆レシチン １７．３０％ oleth−２０ ３４．００％ ミグリオール８１２ ３４．５０％ エタノール １４．２０％

【００６１】調製：ミグリオール８１２およびオルエト
−２０を加熱しつつ混合した。大豆レシチンをエタノー
ルに溶解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を
得た。

【００６２】 実施例３：ミグリオール８１２のナノディスパージョン前駆相 大豆レシチン １７．３０％ laneth−２０ ３４．００％ ミグリオール８１２ ３４．５０％ エタノール １４．２０％

【００６３】調製：ミグリオール８１２およびラノエト
−２０を加熱しつつ混合した。大豆レシチンをエタノー
ルに溶解し、この混合物に加えて、均質で清澄な液体を
得た。

【００６４】 実施例４：ミグリオール８１２のナノディスパージョン前駆相 大豆レシチン １７．３０％ ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート ３４．００％ （ビタミンＥＴＰＧＳ、Eastman） ミグリオール８１２ ３４．５０％ エタノール １４．２０％

【００６５】調製：ミグリオール８１２およびビタミン
Ｅポリエチレングリコールスクシナートを加熱しつつ混
合した。大豆レシチンをエタノールに溶解し、この混合
物に加えて、均質で清澄な液体を得た。

【００６６】 実施例５：ビタミンＥ酢酸エステルのナノディスパージョン前駆相 大豆レシチン ９．００％ ポリソルベート８０ ３４．００％ ビタミンＥ酢酸エステル ３６．６０％ ミグリオール８１２ １３．００％ エタノール ７．４０％

【００６７】調製：ミグリオール８１２、ビタミンＥ酢
酸エステルおよびポリソルベート８０を混合した。大豆
レシチンをエタノールに溶解し、この混合物に加えて、
均質で清澄な液体を得た。

【００６８】 実施例６：ビタミンＡパルミチン酸エステルのナノディスパージョン前駆相 大豆レシチン １７．３０％ ポリソルベート８０ ３４．００％ ビタミンＡパルミチン酸エステル（1.7×10⁶IU/g） ４．５０％ ミグリオール８１２ ３０．００％ エタノール １４．２０％

【００６９】調製：ビタミンＡパルミチン酸エステル、
ミグリオール８１２およびポリソルベート８０を混合し
た。大豆レシチンをエタノールに溶解し、この混合物に
加えて、均質で清澄な液体を得た。

【００７０】 実施例７：サリチル酸トリデシルのナノディスパージョン前駆相 大豆レシチン １１．００％ ポリソルベート８０ ２６．００％ サリチル酸トリデシル ４０．５０％ ミグリオール８１２ １３．５０％ エタノール ９．００％

【００７１】調製：サリチル酸トリデシル、ミグリオー
ル８１２およびポリソルベート８０を混合した。大豆レ
シチンをエタノールに溶解し、この混合物に加えて、均
質で清澄な液体を得た。

【００７２】 ナノディスパージョンについての実施例 実施例８：ミグリオール８１２のナノディスパージョン 大豆レシチン １．７３％ ポリソルベート８０ ３．４０％ ミグリオール８１２ ３．４５％ エタノール １．４２％ １０mmolリン酸緩衝液、pH６ 合計１００．００％とする

【００７３】調製：水相（例えば９０kg）を、５０℃で
撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、容器に入れた。実施
例１の液体ナノディスパージョン前駆相（例えば１０k
g）を、撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、水相に加え
た。

【００７４】 実施例９：ミグリオール８１２のナノディスパージョン 大豆レシチン １．７３％ oleth−２０ ３．４０％ ミグリオール８１２ ３．４５％ エタノール １．４２％ １０mmolリン酸緩衝液、pH６ 合計１００．００％とする

【００７５】実施例８の手順と同様にして、ナノディス
パージョンを調製した。

【００７６】 実施例１０：ミグリオール８１２のナノディスパージョン 大豆レシチン １．７３％ laneth−２０ ３．４０％ ミグリオール８１２ ３．４５％ エタノール １．４２％ １０mmolリン酸緩衝液、pH６ 合計１００．００％とする

【００７７】実施例８の手順と同様にして、ナノディス
パージョンを調製した。

【００７８】 実施例１１：ミグリオール８１２のナノディスパージョン 大豆レシチン １．７３％ ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート ３．４０％ （ビタミンＥＴＰＧＳ、Eastman） ミグリオール８１２ ３．４５％ エタノール １．４２％ １０mmolリン酸緩衝液、pH６ 合計１００．００％とする

【００７９】実施例８の手順と同様にして、ナノディス
パージョンを調製した。

【００８０】 実施例１２：デキスパンテノールのナノディスパージョン デキスパンテノール ５．００％ 大豆レシチン １．７３％ ポリソルベート８０ ３．４０％ ミグリオール８１２ ３．４５％ エタノール １．４２％ １０mmolリン酸緩衝液、pH６ 合計１００．００％とする

【００８１】調製：デキスパンテノールを含む水相（例
えば９０kg）を、５０℃で撹拌しつつ（例えば磁気撹拌
機）、容器に入れた。実施例１の液体ナノディスパージ
ョン前駆相（例えば１０kg）を、撹拌しつつ（例えば磁
気撹拌機）、水相に加えた。

【００８２】 実施例１３：デキスパンテノールのナノディスパージョン デキスパンテノール ５．００％ 大豆レシチン １．７３％ ポリソルベート８０ ３．４０％ ミグリオール８１２ ３．４５％ エタノール １．４２％ １０mmolリン酸緩衝液、pH７．４ 合計１００．００％とする

【００８３】実施例１２の手順と同様にして、ナノディ
スパージョンを調製した。

【００８４】 実施例１４：ビタミンＥ酢酸エステルのナノディスパージョン ビタミンＥ酢酸エステル ２．００％ 大豆レシチン ０．４９％ ポリソルベート８０ １．８６％ ミグリオール８１２ ０．７１％ エタノール ０．６３％ １０mmolリン酸緩衝液、pH６ 合計１００．００％とする

【００８５】調製：水相（例えば９４．５４kg）を、５
０℃で撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、容器に入れ
た。実施例５の液体ナノディスパージョン前駆相（例え
ば５．４６kg）を、撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、
水相に加えた。

【００８６】 実施例１５：ビタミンＥ酢酸エステルのナノディスパージョン ビタミンＥ酢酸エステル ２．００％ 大豆レシチン ０．４９％ ポリソルベート８０ １．８６％ ミグリオール８１２ ０．７１％ エタノール ０．６３％ １０mmolリン酸緩衝液、pH７．４ 合計１００．００％とする

【００８７】実施例１４の手順と同様にして、ナノディ
スパージョンを調製した。

【００８８】 実施例１６：ビタミンＡパルミチン酸エステルのナノディスパージョン ビタミンＡパルミチン酸エステル（1.7×10⁶IU/g） ０．４５％ 大豆レシチン １．７３％ ミグリオール８１２ ３．００％ ポリソルベート８０ ３．４０％ エタノール １．４２％ １０mmolリン酸緩衝液、pH６ 合計１００．００％とする

【００８９】実施例８の手順と同様にして、ナノディス
パージョンを調製した。

【００９０】 実施例１７：ビタミンＡパルミチン酸エステルのナノディスパージョン ビタミンＡパルミチン酸エステル（1.7×10⁶IU/g） ０．４５％ 大豆レシチン １．７３％ ミグリオール８１２ ３．００％ ポリソルベート８０ ３．４０％ エタノール １．４２％ １０mmolリン酸緩衝液、pH７．４ 合計１００．００％とする

【００９１】実施例８の手順と同様にして、ナノディス
パージョンを調製した。

【００９２】 実施例１８：ソルコセリルのナノディスパージョン ソルコセリル １．００％ 大豆レシチン １．７３％ ポリソルベート８０ ３．４０％ ミグリオール８１２ ３．４５％ エタノール １．４２％ １０mmolリン酸緩衝液、pH６ 合計１００．００％とする

【００９３】調製：ソルコセリルを含む水相（例えば９
０kg）を、５０℃で撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、
容器に入れた。実施例１の液体ナノディスパージョン前
駆相（例えば１０kg）を、撹拌しつつ（例えば磁気撹拌
機）、水相に加えた。

【００９４】 実施例１９：サリチル酸トリデシルのナノディスパージョン サリチル酸トリデシル ４．０５％ 大豆レシチン １．１０％ ポリソルベート８０ ２．６０％ ミグリオール８１２ １．３５％ エタノール ０．９０％ １０mmolリン酸緩衝液、pH６ 合計１００．００％とする

【００９５】調製：水相（例えば９０kg）を、５０℃で
撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、容器に入れた。実施
例７の液体ナノディスパージョン前駆相（例えば１０k
g）を、撹拌しつつ（例えば磁気撹拌機）、水相に加え
た。

【００９６】下記の表１に、ナノディスパージョンの粒
度および粒度分布をまとめる。

【００９７】

【表１】

【００９８】下表に示したとおり、ナノディスパージョ
ンは、優れた貯蔵安定性も有する。

【００９９】

【表２】

【０１００】

【表３】

【０１０１】ナノディスパージョンまたはナノディスパ
ージョン前駆相による医薬最終処方物についての実施例

【０１０２】 実施例２０：デキスパンテノール５％の投与量制御の非エアゾルスプレー 実施例１２によるナノディスパージョン １００．００％

【０１０３】調製物は、優れた抗炎症作用を有する。

【０１０４】 実施例２１：デキスパンテノールビタミンＥアセタートのローション cera emulsificans cetomacrogolis ３．０％ オレイン酸オレイル（oleylium oleinicum） ６．０％ プロピレングリコール ３．０％ 実施例１２のナノディスパージョン １０．０％ 実施例１４のナノディスパージョン １０．０％ 精製水 合計１００．００％とする

【０１０５】調製物は、優れた抗炎症作用を有する。

【０１０６】 実施例２２：デキスパンテノール２．５％の点眼剤 マンニトール ４．７０％ 実施例１３のナノディスパージョン ５０．００％ １０mmolリン酸緩衝液、pH７．４ 合計１００．００％とする

【０１０７】調製物は、優れた抗炎症作用を有する。

【０１０８】 実施例２３：ビタミンＡパルミチン酸エステル０．１％のクリーム剤 セチルアルコール １０．００％ 硬化落花生油 ２０．００％ ポリソルベート６０ ５．００％ プロピレングリコール ２０．００％ フェノキシエタノール ０．５０％ 実施例１６のナノディスパージョン ２３．００％ 精製水 合計１００．００％とする

【０１０９】調製物は、優れたビタミンＡ作用を有す
る。

【０１１０】 実施例２４：ビタミンＡパルミチン酸エステル０．１％のエアゾル剤 ＥＤＴＡナトリウム ０．０５％ マンニトール ４．７０％ 実施例１７のナノディスパージョン ２３．００％ １０mmolリン酸緩衝液、pH７．４ 合計１００．００％とする

【０１１１】調製物は、優れたビタミンＡ作用を有す
る。

【０１１２】 実施例２５：サリチル酸トリデシル１．０％の軟膏 クエン酸 ０．７５％ アンモニア液 ０．０９％ 中鎖トリグリセリド ５．００％ 水性ラノリンＤＡＢ９のアルコール性軟膏 ４０．００％ （unguentum alcoholum lanae aquosum DAB9） 実施例１９のナノディスパージョン ２５．００％ 精製水 合計１００．００％とする

【０１１３】調製物は、優れたケラチン溶解作用を有す
る。

【０１１４】 実施例２６：ソルコセリル０．５％のヒドロゲル剤 カルボキシメチルセルロースナトリウム、４５０cP ３．５０％ 実施例１８のナノディスパージョン ５０．００％ 精製水 合計１００．００％とする

【０１１５】調製物は、快適な冷却を与え、優れた消炎
作用を有する。

【０１１６】 実施例２７：ソルコセリル１．０％の投与量制御の非エアゾルスプレー剤 実施例１８のナノディスパージョン １００．００％

【０１１７】調製物は、優れた抗炎症作用を有する。

【０１１８】 実施例２８：ビタミンＥ酢酸エステルの飲用アンプル剤 クエン酸 ０．４０％ グルコース ７．５０％ 芳香剤 ０．５０％ 実施例１４のナノディスパージョン ５０．００％ 精製水 合計１００．００％とする

【０１１９】調製物は、優れた抗酸化作用を有する。

【０１２０】 実施例２９：ビタミンＥ酢酸エステルの注射用液剤 マンニトール ４．７０％ 実施例１５のナノディスパージョン ７５．００％ １０mmolリン酸緩衝液、pH７．４ 合計１００．００％とする

【０１２１】調製物は、優れた抗酸化作用を有する。

【０１２２】 実施例３０：ビタミンＥ酢酸エステルの錠剤 ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．００％ （メトセルＥ４Ｍ、ＣＲ等級） ステアリン酸マグネシウム ０．７０％ ビタミンＥ酢酸エステル⁶ １．００％ 乳糖 合計１００．００％とする

【０１２３】調製物は、優れた抗酸化作用を有する。

【０１２４】実施例３１：ビタミンＥ酢酸エステルの軟
ゼラチンカプセル剤 実施例５のナノディスパージョン前駆相を、軟ゼラチン
カプセルに充填した。調製物は、優れた抗酸化作用を有
する。

【０１２５】注¹ 粒子径および粒度分布は、レーザー光散乱（Nicomp
370サブミクロン粒度計による、数を計量）によって測
定した。² 粒子直径および粒度分布は、レーザー光散乱（Nicom
p 370サブミクロン粒度計による、体積を計量）によっ
て測定した。³ デキスパンテノール含量は、ＨＰＬＣによって測定
した。⁴ 粒子直径および粒度分布は、レーザー光散乱によっ
て測定した。⁵ ビタミンＥ酢酸エステルの含量は、ＨＰＬＣによっ
て測定した。⁶ ビタミンＥ酢酸エステルは、造粒の際にナノディス
パージョンの形態で配合した；すなわち実施例１４のナ
ノディスパージョンを造粒液として用いた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレアス ヴェルナー ズーペルザク ソ スイス国 6340 バール プフィシュテル ンヴェーク １ (72)発明者 ハンス ゲオルク ヴェーダー スイス国 8803 リューシェリコン アル テ ラントシュトラーセ 84ベー (72)発明者 ディートマー ヒューグリン ドイツ連邦共和国 79591 アイメルディ ンゲン ドルフシュトラーセ ３ (72)発明者 ヨアヒム フリードリヒ レディング ドイツ連邦共和国 79410 バーデンヴァ イラー ツェリンプラッツ ４

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）膜形成分子、（ｂ）共乳化剤、お
   よび（ｃ）親油性成分を含むナノディスパージョンの医
   薬最終処方物における使用であって、該ナノディスパー
   ジョンが、（α）成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、
   均質で清澄な液体（いわゆるナノディスパージョン前駆
   相）が得られるまで混合する工程と、（β）工程（α）
   で得た液体を、医薬最終処方物の水相に加える工程とに
   より、エネルギーのいかなる追加的供給もなしに工程
   （α）および（β）を実施することによって得ることが
   できる、使用。
2. 【請求項２】 工程（α）を無水媒質中で実施する、請
   求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 工程（β）を均質化せずに実施する、請
   求項１または２のいずれか１項に記載の使用。
4. 【請求項４】 ナノディスパージョン中の粒子が、＜５
   ０nmの平均直径を有する、請求項１〜３のいずれか１項
   に記載の使用。
5. 【請求項５】 ナノディスパージョンが、（ａ）膜形成
   分子として、二重層を形成するのに適した物質、（ｂ）
   共乳化剤として、好ましくはＯ／Ｗ型構造を形成する物
   質、および（ｃ）親油性成分として、親油性活性薬剤を
   含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
6. 【請求項６】 ナノディスパージョンが、リン脂質、水
   和もしくは部分水和リン脂質、リゾリン脂質、セラミ
   ド、またはこれらの混合物を成分（ａ）として含む、請
   求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
7. 【請求項７】 成分（ａ）が、ナノディスパージョン中
   に、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総重量に対して
   ０．１〜３０重量％の濃度で存在する、請求項６記載の
   使用。
8. 【請求項８】 ナノディスパージョンが、ポリオキシエ
   チレン型の乳化剤、飽和および不飽和（Ｃ₈〜Ｃ_{1 8}）ア
   ルキル硫酸塩、（Ｃ₈〜Ｃ_{2 0}）脂肪酸のアルカリ金属
   塩、アンモニウム塩もしくはアミン塩、（Ｃ₈〜Ｃ_{2 0}）
   アルカンスルホン酸塩、脂肪アルコールリン酸エステ
   ル、コール酸塩、逆性石けん（クワッツ）；ソルビタン
   部分脂肪酸エステル、脂肪酸糖エステル、脂肪酸部分グ
   リセリド、アルキルマルトシド、アルキルグルコシド、
   （Ｃ₈〜Ｃ_{1 8}）ベタイン、（Ｃ₈〜Ｃ_{1 8}）スルホベタイン
   もしくは（Ｃ₈〜Ｃ_{2 4}）アルキルアミド−（Ｃ₁〜Ｃ₄）
   アルキレンベタイン、タンパク質、ポリグリセリン脂肪
   酸エステル、脂肪酸プロピレングリコールエステル、脂
   肪酸ラクタート、またはこれらの物質の混合物を成分
   （ｂ）として含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載
   の使用。
9. 【請求項９】 ナノディスパージョンが、ポリオキシエ
   チレン型の乳化剤の少なくとも１種類を成分（ｂ）とし
   て含む、請求項８記載の使用。
10. 【請求項１０】 ナノディスパージョンが、ポリオキシ
    エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
    ン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸
    エステル、ポリオキシエチレンビタミンＥ誘導体、ポリ
    オキシエチレンラノリンおよびその誘導体、ポリオキシ
    エチレン脂肪酸部分グリセリド、ポリオキシエチレンア
    ルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪ア
    ルコール硫酸セミエステルおよびその塩、ポリオキシエ
    チレン脂肪アミンおよび脂肪酸アミド、ポリオキシエチ
    レン炭水化物、またはエチレンオキシドとプロピレンオ
    キシドのブロック重合体を成分（ｂ）として含む、請求
    項９記載の使用。
11. 【請求項１１】 成分（ｂ）が、本発明に従って用いら
    れるナノディスパージョン中に、成分（ａ）、（ｂ）お
    よび（ｃ）の総重量に対して１〜５０重量％の濃度で存
    在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
12. 【請求項１２】 ナノディスパージョンが、天然または
    合成もしくは部分合成ジ−またはトリ−グリセリド、鉱
    油、シリコーン油、ろう、脂肪アルコール、ゲルベアル
    コールもしくはそのエステル、親油性の機能性医薬用活
    性薬剤、またはこれらの物質の混合物を成分（ｃ）とし
    て含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
13. 【請求項１３】 成分（ｃ）が、本発明に従って用いら
    れるナノディスパージョン中に、成分（ａ）、（ｂ）お
    よび（ｃ）の総重量に対して０．１〜８０重量％の濃度
    で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使
    用。
14. 【請求項１４】 ナノディスパージョンが、（Ｃ₂〜
    Ｃ₈）アルコールを成分（ｄ）として含む、請求項１〜
    １３のいずれか１項に記載の使用。
15. 【請求項１５】 医薬最終処方物が、液体、半固体また
    は固体の調製物である、請求項１〜１４のいずれか１項
    に記載の使用。
16. 【請求項１６】 請求項１に定義のナノディスパージョ
    ンを含む、注射用液剤、注入用液剤、滴剤、スプレー
    剤、エアゾル剤、乳剤、ローション剤、懸濁剤、飲用液
    剤、含そう剤または吸入剤の形態での液体医薬最終処方
    物。
17. 【請求項１７】 請求項１に定義のナノディスパージョ
    ンを含む、軟膏剤、クリーム剤（Ｏ／Ｗ型乳剤）、油性
    クリーム剤（Ｗ／Ｏ型乳剤）、ゲル剤、ローション剤、
    気泡剤、パスタ剤、懸濁剤、オビュラ剤または硬膏剤の
    形態での半固体医薬最終処方物。
18. 【請求項１８】 請求項１に定義のナノディスパージョ
    ンを含む、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、顆粒
    剤、沸とう顆粒剤、沸とう錠剤、トローチ剤、吸飲そし
    ゃく錠剤、坐剤、インプラント、凍結乾燥剤、吸着剤ま
    たは散剤の形態での固体医薬最終処方物。
19. 【請求項１９】 請求項１に定義のナノディスパージョ
    ンを含む、乳漿カプセル、経皮投与剤、または注射用マ
    イクロカプセルの形態でのマトリックスまたは膜制御下
    医薬最終処方物。
20. 【請求項２０】 ナノディスパージョンが、水相中に存
    在する、請求項１６、１７または１９のいずれか１項に
    記載の医薬最終処方物。
21. 【請求項２１】 ナノディスパージョンが、０．０１〜
    １００重量％の濃度で水相中に存在する、請求項１６、
    １７、１９または２０のいずれか１項に記載の医薬最終
    処方物。
22. 【請求項２２】 ナノディスパージョンが、それ自体で
    存在する、請求項１６または１９のいずれかに記載の医
    薬最終処方物。
23. 【請求項２３】 ナノディスパージョンが、それ自体で
    存在する、請求項１８記載の医薬最終処方物。
24. 【請求項２４】 ナノディスパージョンが、脱水された
    形態で存在する、請求項１８記載の医薬最終処方物。
25. 【請求項２５】 神経系、内分泌系、心血管系、気道、
    胃腸管、腎および排出尿管、運動器、免疫系、皮膚およ
    び粘膜の治療処置、ならびに感染性疾患、腫瘍およびビ
    タミン／ミネラル欠乏症の治療のための請求項１６〜２
    ３のいずれか１項に記載の医薬最終処方物。
26. 【請求項２６】 成分（ａ）膜形成分子、（ｂ）共乳化
    剤、および（ｃ）親油性成分を均質で清澄な液体が得ら
    れるまで混合することによって得ることができるナノデ
    ィスパージョン前駆相であって、混合を無水媒質中で実
    施するナノディスパージョン前駆相。
27. 【請求項２７】 エネルギーのいかなる追加的供給もな
    しに混合を実施する、請求項２６記載のナノディスパー
    ジョン前駆相。
28. 【請求項２８】 （ａ）膜形成分子、（ｂ）共乳化剤、
    および（ｃ）親油性成分を含み、かつ、（α）成分
    （ａ）、（ｂ）および（ｃ）を、均質で清澄な液体が得
    られるまで混合する工程と、（β）工程（α）で得た液
    体を、水相に加える工程とにより、エネルギーのいかな
    る追加的供給もなしに工程（α）および（β）を実施す
    ることによって得ることができるナノディスパージョ
    ン。