CZ166999A3 - Použití nanodisperzí ve farmaceutických finálních formulacích - Google Patents

Description

1

• · · ···· « * · ’ · • · * · · « · ··« * + « • · · » « 4 » • Μ ·· ·* ·Μ i« · * 177007/ΚΒ

Použití nanodisperzí ve farmaceutických finálních formulacích

Oblast techniky

Vynález se týká použití nanodisperzí ve farmaceutických finálních formulacích, farmaceutických finálních formulací obsahujících uvedené nanodisperze a různých farmaceutických použití těchto finálních formulací.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutickými finálními formulacemi se zde rozumí formulace, které obsahují kromě základních látek, zodpovědných za vytvoření farmaceutické formulace, ještě další funkční účinná činidla. Tato činidla se přidávají k farmaceutickým základním formulacím a mohou být použita pro terapeutické léčení nervového systému, endokrinního systému, kardiovaskulárního systému, respiračního traktu, gastrointestínálního traktu, ledvin a eferentního urinárního traktu, lokomočního aparátu, imunologického systému, pokožky a sliznice a pro léčení infekčních onemocnění.

Aby uvedené účinné látky měly účinek na požadovaném místě, musí být na příslušné místo dopraveny. Za účelem dosažení optimalizace dostupnosti uvedených látek v místě účinku je mnoho účinných látek aplikováno pomocí tak zvaných nosičových nebo transportních faktorů (nosičové systémy), kterými jsou například směsné micely, liposomy nebo nanoemulze (nanočástice). Příklady takových účinných látek jsou amfotericin (NeXstar, Sequus, TLC), daunorubicin (NeXstar), doxorubicin (Sequus), inaktivovaný virus hepatitidy A (Berná) nebo econazol (Cilag). Aplikací těchto účinných látek pomocí uvedených nosných systémů se dosahuje

It ·· ·«·· ·· *·

• » Φ * I · · # I • φ φ φ φφφ φ φ φ φ « Φ Φ » · Φ Φ ·«···! • « · « · Φ 1 » Φ« φφ ΦΦΦ Μ Φ* r.ě < ý.0 “ J f- ' “ i.,; : Γ d C 3 1 11 r ických výhod, pýě- γγ ^ ý rt 0 0 0 *“ V ^ nap ří ki ad cm. JO "7 Cl. , Ct t.. r p.\ . 1 vedl ej ší úc zinky : zeho let: cl V d d d i Γ, d d Π I účin ek. r-· řekv d Ό θ Γ. . í.m b y 1 o nyní zjištěno, ži 1 t' ak zva né na nod I 5 O β Γ z e vh od n 0 rn q složení rnchcu z lep šit uc mno s t Γ - rma v o 1 ogic kých činide 1 ve farmaceutický· ch f m ální ch ormui: Ρ ο π S C ň . a v V Γι λ 1 je predmetem v souladu s výše uvedeným zjištěním vynálezu použití nanodisperze, která obsahuje (a) membránu-tvořící molekulu, (b) koemulgator a (c) lipofilní složku, pncemz uvedena ve farmaceutické finální formulaci, nanodisperze je připravícelná (a) míšením složek (a) , (b) a (c) až do okamžiku, kdy se získá homogenní čirá kapalina (tak zvaná nancdisperzní předraze) a (β) přidáním kapaliny získané ve stupni (a) k vodné fázi farmaceutických finálních formulací, přičemž stupně (a) a (β ) s e prové idí bez jakékoli v dc dateční ; dO dávky e n 0 ýf Q 1S 3 i zapeč ( ία) se obvykle proi ’ á d í. oř I 0 kolr.í y eplote γ~\ γ-t"- ipa dě, že j e to nutné, za zanri\ T zmi a z( a norma. L ako vycn po·: imí ne k. Míšení se ] V /m r radí Z a poi d í. • h r'i ; ·> dd:i r. í c r j ΓΓι I C Π. d. cích za říze ní, jz ikým .1 jsou Π d. Ό Z v: -nl „ Ll _ ové mí: z ha u 1 n .x 1 U , lín 1 ové lopa .tkové : ní cv uzle d r.agp.e' mí cha dl o, a 00 z poi z ž i t í j a í koho kol iv £ ·, ,·- γη m C Γ é h 0 m mbdáni( d hd tího pr OS i z ředk u . ς · Ložky ( v) r (b) a (c) ( ipoň (a ) s- a smis v bez^ mé' iiu / - · £ · ‘ ‘ · ip e ne ní n e z b y tné přidav 5. L- jakéko liv mno: VO' ..iy. g; - zupeň (β) se provádí př idáním kapaliny získán LUtni (a) , tj. nanodisperzni předťáze k vodé fázi • · »ι»ι I · · I * ··«

* » » I ► * * Μ · · · •·♦ ··· • · *♦ farmaceutické f má lni formulace. Spécific kou volbou sloze (a), (b) a (cj i se přímo z'· s k a - i u 11 r a i e; nar.cdisper ze. v tomto ořícadě je j. j- J možná předřadí homogenizaci za použití tryskového homogenizátoru r.er u i ι.Γα z v u s o v s n o r o z o r - s t a t o r o v é h o homogenizátoru lem homogenizátoru, které se obvykle hrubých disperzních nebo alespoň heterodisperžních systému na monodisperzní systémy. Stupeň (β) je takto n íz. Vy ^ Ις us τj h .i κλ i V-i : UZ; V m\

Stupeň (β) se obvykle provádí při, okolní teplotě, což mezí příslušné teploty inverze olej/vodné fáze (PIT).

Nanodisperze charakterizované procesními stupni (a) a (β) obsahují částice mající střední průměr menší než 50 nm, typicky menší než 30 nm. Distribuce velikosti částic je mcncdisperzní a odpovídá Gaassově distribuční křivce.

Je výhodné použít nanodisperzi, která obsahuje (a) j ako membrán u- tvo V' Ί J' í molekuly í_ a7 :ky, ki šeré i sou ks C ΓΊ op né tvořit td. k zva né dv Ci uvrstvy, (b) jako kcemul gá f o rv T ů V- ± n . ^ .ky r které výh odn L. v G' V 7 s z r u k ury O/w / a (c) jako iipcf i 11 ^ t s lož ku lipofilní č i . nidlo f které se ob v vele pcuš ívá P ro oř L .Lor j. a v 1J farmaceuzick· /ch př íp řevku . i" ] v ~ o — n nanodisperze výhodně obsah uje jako složku (a) zosfol lp i.d, hydra tovar.ý nebo čář ; tečně hydratovaný ros f clipid, iysof osfolipj.d, ceram: d nebo směsi r,ěcn to sloučenin . Obzvláši .ě výhodným řosfolipidem jo fosroiipid obecného CH,— O-R, I 2

FL-0—CH O

I II CH.-0—P-O-R, 2 I 3

OH * * • · · * * • · · • · t I · • · * · * 4 ·· t 4 4 * t 4 · * * 4 4 4 · * * * 4 4

Mi 4 4 ·· · · · Λ K„ K, -y f' L. i i ame n á acylo vo u sk Upl 1 Ί Λ 1 '.λ at cmů, 2 U scifi' cr Γ A a tem, v o dí ku nebo i 0 až 2 0 uhlí ko vých Λ f- cmů 2 Γ. ame r atom v o díku / 2 -tr P — nu, 2- arr.i no -1 -eth ylo V 0 u J a z 2 o un_ikovycn odsanu iic: obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, která je nesub-s 1 z j o v <1 n a o .. o s u o s t i t u o v a .u a j e osou πεοο ně .^C-L i Kď karboxylcvými, hydroxylovými nebo aminovými skupinarrii, imositolovou skupinu nebo glycerylovou skupinu, nebo seli uvedených s1oučenin.

Acylovou skupinou obsahující 10 až 20 uhlíkových atomu je výhodně přímá alkanoylová skupina obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů, která má sudý počet uhlíkových atomů, a přímá alkencylová skupina obsahující 10 až 20 uhlíkových atomů, která má dvojnou vazbu a sudý počet uhlíkových alomů. Přímou alkanoylovou skupinou osanuiici l Ž 2! uhlíkových atomů, která má sudý počet uhlíkových atomů, je například n-dodekanoyiová skupina, n-tetraclekanoylová 5 kup 1 p. • -α / n- -hexadekí anoylová sk1. ipina nebo n-oktadeka noyl ová s kup Ί »"* _ 1 A 3. ί, U. C i - a 1 ken oy lovou skuc: 1. Lnou obsahi. Lijící 10 a ž 2 0 u Ci „ 1 uo V VC j íx a tomu ! která má c r/o j r. ou vaz bu a sudí L po čer ] J h 1 i uc · 2 - · atomů, j e například o-ci s- nebe í-trans-, 9 -c is- n Π. U, V; 9-trai ns· -dodecenoylo A u ^ t tetradecen o y 1 o vá, - hex 1 ti U .ece. r: c yiová, -oktadecencylov a neb ! O K; 1 U O 3 tt n c y 1 O V á s rsl U 2- iri ti t V \ 'hodně 9· “CIS O K L dQe c e.noyL Lová (o leoylová) s au o ina 3. h VTlČ , y X i 2 - •cis-okta a ekr. td len o y j_ o v a skucina n ebo i n. -oktadekatrienovlová skuoina.

Fosřolipid obecného vzorce (1), ve kterém R. znamená 2-trimethylammo-l-ethylovou skupinu, má triviální název lecitin a fosřolipid obecného vzorce (1), ve kterém R. • 4 *··· Μ ·» Φ t * · * * » Φ Φ Φ Φ · Φ * · k Φ Φ* Φ · Φ * Φ · Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Z r; pí _. *" 1 / ^ P T ’ rz nm - ._J. . , . . L -1-ethylovou skup inu, má t r i v i á. n ^ n d Z 97 kefal i r. . Vhodné jsou napři! ki a 1 přírodně S Θ 1 cyskyt ící kel al " r*' nebo ie cizin, napři klad ke i a 1 i. n nebo lecit: .. z ze sóji m U c kuřecí ch vajec s r ůznýn ;i nebo sí lejnym; i p; r· w " “ ^ i - 0 v ými skupí n a m i, anebo jejich směsi , r osroiio: onecnem 7 V (1 muže ovt: ovr.ez .ického původu. Výraz " syntetický fosfolipid" definuje fosfolipidy mající jednotná složení, pokud jde c R. a R,.

Cd V i « i ” -Z- “ ”] (· i 10 S ť ' 01 1P I d V jsou z τ ύη r " j . * r i"'·» n . p T 7 \J C ZOi V J u - né lec 11 i n V "ti L·· - R Ί í n •ih jej ichz ac yiové s k; io iny R. 1 z de i LílOVi a n o u stru V r i i vs i i mi které j sou odvo ze r.y od ný' c h rn a s t n ých kysel i r mající ch stí. -P e ň čis o. -y vyšší t; o. Ό R. a R, mo ho! u být stejn e nebo od li šné a nebo nenasycené. Výhodně R. je nasycený a znamená například n-nexadekancylovou skupinu a R, je nenasycený a znamená například 9-cis-oktadecer.oyIovou skupinu (olecyiovou skupinu). rosic. R, . T r n v o ě ; i ořirodné se vyskytniícíoh směsí mastných Výraz "přírodně se vyskytuj ící" fosfolipid definuje 'ipid, který nemá jednotné složení, pokud jde c R. a kovými přírodně se vyskytujícími fosfolipidy jsou i. o v .lví lecitin a keíaiin, ve kterých jsou však skupiny R. a R. odvozenu ožadavek " v podstatě čistý" fosfolipid obecného vzorce tinuje stupen čistoty vy šší než 90 hiT.ctn. %, výhodně než 95 hmotn.%, fosfoi ιοί d11 obec něho vzorce (i), mize oyt orokázan pomocic :;h vhodných metod stanovení, jsou například pap írová ch rcma toarali e, j^yse: m . o ! ' \ --aaymi cnromaf curai íe na tenke vrstvě, vyscao v '/koří r.a kaoaiip.ova ch:rcmatoarafie nebo enzymatické kolorimetrické stanovení.

Alkýlovou skuoinou obsahuj ící i až 4 uhlíkoví .namu obecného substituenzu í V. fcsioiipidu obec .ní; ho ) r c e i (i) je nap - ř í k 1 a d me z ’n y 1 o v á skupina nebo e t h y i o v a lpina . Výhodnou skupinou ie v tomto případe methy l.ová s rjoina. » • « • · »·*« * t • 1 *· t m • • * • · * • • · « • • *·· • · « • • · • • * • é • · 0 · • * • • · • • « * • • ·« # « · * * • M • · * · vinici i a z b Uf. . _ 10 o v y c; i. atomů a ebo několika karbo xylovými, i skupinami ve významu obecného .du obecného vzorce (1) je oxyethylová s kuc ina, s kup lna, karboxy: Τιθ r. r; y _ o v a

Vyl: sa c s ty^^Ay-OVynii něco aminov sufcstituentu R. fos foli například 2-hy 2,3-áinydroxy-n-propylová skupina, 1- nebo 2 - ka r b ox ye £ h y 1 o vá skupina, d i karboxymethylová skupina, 2-karboxy-2-hydroxyethylová s k ^ρ i i ici nebo 3 - ka rbox y-2,3 -áihydrcxy-r.-propyl ová s<up:na, 3 - a m i n o - 3 - k a r b o x y - n - p r o p y 1 o v á s ku plna neb o 2 - a :r. i r. o - 2 - k a r b o x y - n - p r o ρ y i o v á s k u p i n a, v ý h o d n ě 2-aminc-2-karboxyethy1ová skupina.

Fosfolipidy obecného vzorce (I) obsahuj Lei tyco skupiny mohou být přítomné ve formě soli, například ve formě sodné nebo draselné soli. a mosi rolovou skupinu nebo giycerylovou skupinu jsou známé cod označeními fosfatidyli.n;

Fosfolipidy obecného vzorce (1), ve kterém R: znamená

1 O 4-9 L C kSlat í d v1CT .ioide ch obe cného jmény uv eden vTTl I, V vzorce (1 :ávorkách:

Ac yIo vé skupin y v e iecencylová skupina (lauroleoyiova skupina), ;radecenoylová skupina (myristoleovlová skupina exsdecenoyiová skupina (palmito iecylová skup ktadecenoyiova skupina (petrese loylcvá skupí ktadecencylová S iAUp 1 Γ' cd (oleoylo vá skupina), na) , 9-zrans-okcadecenoyiová skupina (elaideyiová skupina), 9,12-cis-okfadekadienoylová skupina (1 incieoylcvá skupina), 9,12,lo-cis-oktacekatrienoy.ová skupina (lineienoylevá skupina) , 11-cis-oktadecenoylová skupina (vakoenoylová skupina), y-cis-eikosenovlová skupina (galoieoyiová skupina), 5,6,11,14-cis-eikosatetraenoylová skupina (arachidor.oylová skupina), n-dodekanoylová skupina (lauroylová skupina), n-tetradekanoylová skupina (myristcylová skupina), « «ΦΜ Μ « » « «ΦΜ Μ « » « · « · · • · « · · * · t · • · * * * · I · • · ··· *·· • · · t · · * skupina (palrr.i tpylová skupina) ,

n-oKtace/C

-•f :r. f Ά r“· i'-1' ' T skuo ;.na O V-0 Vá 3 3 p — -Ui ' LT / .ová skupina (a r a ch i do y i ová skupina n-dokosanoylová skupina (behenoyiová skupina), n-tetrakosanoyLová skupina (lig n o c e r ov1 o v á s kasina) fosfclioidu obecného vzorce jsou vynořme :eutickv př.i. jatelnvmi solemi. Soli i sou existencí solitvorných skupin v substituentu R; a volnou hydroxylevou skupinou na atomu fosforu. Rovněž je možná tvorba vnitřních soli. Výhodné jsou soli alkalických kovů, zejména sodná sůl. V r á.mci ob z vlast e výhodného pr όvedení vynálezu se použije purifi kovaný lecitin ze s ójovýcn bobů mající kvalitu Lipoid S 100 nebo S 35 nebo 1 e c i c 11 definovaný v monografii USP23/NF 13.

Složka (a) se výhodně použije v koncentraci asi 0,1 až 30 hmotn.%, vztaženo na celkovou hmotnost složek (a), (b) a (c) .

Složkou (b) je výhodně emulgáter nebo směs emulgátorů tvořící výhodně struktury O/W (olej/voda).

Obzvláště výhodnými emulqátory jsou: seli alkalických kovů, amonné soli a aminové soli mastných kyselin. Příklady takových solí jsou lithná, sodná, draselná, ameniová, trierhylam. Lnová, ethano 1 aminová, dle Lha nc i aminová nebo trietrmncianrnova sůl. Výhodné je použít sočnou, draselnou nebo arnoniovou (MR.R.R.) sůl, kde R., R, a R. nezávisle jeaen na druhem: znamenají atom vodíku, alkylevou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebe hvdroxya1 kýlovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nasycené nebe nenasycené alkylsuifáty, jako například dodecylsulfát sodný, a alkansutonáty, jako naořikiad d o d e k a n s u 1 f o n á t s o d n ý, 8 * · * · · ΜΦ· Μ ·φ ét « é · · » · · · » * · · · * * · « » · · * »· *·« * · * ·*»··· «···· · · ·

«•f tf tf fit * · M li kyseliny cholcvé, Μ.ΖΌΓ 1 /C ^ a'li (-' Γ--, r ". ‘ ý, t soar.y, :hclát sodný a taurochc1ét sodný, - inve rtr.í mýdla(quats) f a k o r.ap r i kl ad cen y i p y r i d i. n i ume h 1 o r i d, - parciální este. ry mastných V vseli a sorb i tanu, ]a ko nap ř i kl ad s o rb i t a n.rno η o 1 a u r á t, - estery cukrů a mastných -Z y S C - .m, jako r.ap Γ ' kl ad mor O i r'i I.] V r\ S cl C Cl ČÍ _1 O Z V r - a 1. k y 1 g 1 u k o s i d y, jako např ík lad n-okt ylglu kosíd ne bo n-d odecyiglukos id, - alkyIma11 c s i d y, jako napříklac i n - d odecy lmaltosid, - parciální glyc< eridy mastný • U O 1 1 kys elin, j akc ) nap ří kl ad mo n oglycerid kyseliny laurové, - benainy obsah ujlcí 8 až 18 uhl .lkavý ch CL Z om o .U f C-C, ,-alkylamido-C -C ,-alkylenbe Z 3. lny a 5 ulf ob et ai r.y obs ahující 8 až 18 uhlíkových a tomu, - proteiny, jako například ka; se: in, - ο· o 1 yq i yce r o i θ s o ery mastných k' vseli n , - propylenglykole stery mastnýí 1 kyše lm, - lektáty mas tných kys ;el in, jc í !cc nap Γ i kl ad s· a royllaktyl-2-la iktát sodný, ΰ - fosforáty mason ých alkoholů CbzviÚŠté výhod nýrui jsou em ul q á t o r \·, ,·· 1 J L"’ ^ ^ yoxye thyl e ze ve n o r VO u. Příklady takových emulgát r·, >' 3 di · - p o 1 y e t h o x y 1 o v a n é sorbitaneš te ty mír 1 ‘ J - ;t kyselin, t ~! -·Λ so nao říklad polysorbá 11 81, - rol y e t hox y 1 o va r. é mastné al . k o h o ] \ .* 1 t i a ao Cl rx p ří kl ad ole th-20, - polyethoxylovan 6 mastné k> 'sel i r ! jako nap kl ad p o1yoxyl-20-s tearát,

t ·· ·»*··* Μ «I Μ « · I « · **·· • « · · » ··· · · · · • « · * · · « * « · · lil »*··· * * · *»· ·· ·« «»· ·· ·· 2 polyot h0X ylované deriváty 1 /i zamiř; u --‘ f i a iko P ^ ^ 1 ki άΟ -i T ‘ - pel . yethýle p ,·-/ lýko 1suke: ·* r\ l n a t i u t I' U O , polyst hox y1ován y L a π o 11 n a poiyt , j" Γ""· { )xy 1 o v '3 né der i vá ty 0 " i. Γ ' \ f jako napři kl ad laneth- -20, poiyet nox ylované P arciální glycer: -by mas ; tnýcn xyse .L. -i- n, .o napři . k 1 s id dieth yl englykolmonostea rát f po1yet hox ylcvar.é alkyl!e noly, jak (.) napři kl ad ,yi i-t-nos .ρο 1 . y(ethyl 0 Tl (.i i y 0 o _l tg _ 111 sr) 11, poloví čni 0 s ter v kyseliny sirem 7 a e thox y 1 c v a ný ch tnych c ±1 kc doolů a 1 < ejicn soli, jakc ) n. apří k] .ad ; sodné c: ůi r\ _ οι _ γλ . -rte a s t n ý a 1 . koho1-ether u j. i. a ... U , poiyet 'nox ylované rtu astné amin ίv a um. idy mas ; tných kyše. lm, poiyet n o x ylované L. i akry a blokov polymery ethylenox idu a propy le nox i au, Ja ko řiklad DO 1 .oxamer 18 8 .

Složka (b) je přítomna v nanodisperzi použité v rámci vynálezu v koncentraci asi 1 až asi 50 hmotn.%, vztaženo na celkovou hmotnost složek (a), (b) a (c).

Složka (c) je výhodně tvořena přirodním nebe syntetickým nebo částečně syntetickým di- nebo triglyceridem, minerálním olejem, silikonovým olejem, voskem, mastným alkoholem, guerbetovým aIkoholem nebe jeho esterem, terapeutickým olejem, lipořilní farmaoeutickou účinnou látkou nebo směsi těchto látek. Účinné látky vhodné pro farmaceutickou aplikaci lze mimo jiné nalézt v lékopisu Arzneim. i !_. cel kompendium 1137. ?ísklady takových účinných látek jsou: analgetika, antaci.da a protivředové látky,antialergická činidla, antianemika, antidepresiva, antidiabetika, antidiarrhoeální účinné látky, antideta, protinávyková činidla a emetika, antiemetika a účinné látky proti závratím, anti.epileptika, anti he.morrhagi álni účinné látky, antihypertensíva, an t i hypo t on i c ká činidla, »· MM I · · » · «·· ** Μ t • ♦ • » · · Mt • · · « • · 1 ’ "I Γι činidla, antikcagulační čiř.i d! • - / ká čimala a protizáněccvá čin.' 5 iva, bet a-b1u ká Lory, bronchodilatátory, činidla, dermatologická činidla, desinfekční idla, dietetická č i n i d .1. diuretika stimulatory krevního řečiště, gastroenterologická činidla, chuťové promotory, protichřikové účinné látky, gynekologická činidla, antihemorrhoidální činidla, hormony, antitusiva, nycnotiku, imunologická činidla, intravenózní iníuze, kardiálni účinné látky, antikoncepční látky, adrenckortikáiní steroidy, laxativa, terapeutická činidla v úrovni, jater a žlučníku, preparáty upravující metabolismus lipidů, lokální anestetika migrénová anaigetika, přij pravkv upravující metabolismus minerálních látek, svalová , neuroloptická činidla, očtalmická činidla, (ORL) , antiparkmsonika, /a, spasmoiytická činidla, cí látky, protituoerkuiózr.í činidla v úrovni varikósy žil, ní čin: Ldla , narkot iki ogická činidla, ,u ryngol· ogic ká čínid 1 a ti mulačn 1 1 átky, sed· at ^ léky s ;ilíí. :í tělo, t iš. , urolog i c k a činidla, či da ční či: nidl a a c y t o s t a t Ž kí a (c) je přítomna v vy nálezu v končentra ci , vztaže no na celkoví ;u od: iscerze oo užitá v rá ,nu iku . i ~ a 11 v n í složku (d) C. r d n ě alko; sol obsahující . 2 ad e thani o 1 r. obo propyl . e r. ' H 1 S O 0 í Z ť : obsahující s i (a) st - vy značuje p: ý .ý Z Cl ri rýhodně rovné 0,1 až S0 ictnosi složek (a), (b) a ;d · iizační činidlo, ! uhlíkových atomu, ) _ . (a), (b), (c) který: a,<o pr i ais ubili zaváného funkčního farmaceutického činidla. Takto, existenci opalesconce a transparence v dopadajícím tle ukazuje jen velmi malý zákal na skutečnost, že ie perze fyzikálně ještě odlišná od ideálního stavu pravého ·· ·* «· ιι Μ · · I I · I · · * * # · * · ··· * « ι · • I * · I * «V III ti* I · · · · « » φ , , ΜΙ ·♦ ·· ··« ·» ·| 1 1 í.<uiarnino rozaoicu. /„oorazer.i v eie*třenovém rr.iJcrosJcopu :e je zde pří Lcrr.er. více nož 53% soubor Gausscvy distr ibuce ve fořme suspenze částic (nanočástic) majících velikost čascic rr.enš í. než asi 50 ra, typicky menší než asi 30 nm. Nicméně tato diference od pravého roztoku může být celer 0 / π i i CÍ V Zfir í sde.Ti k obzvláště dobré homoge nn ost i disoe _ z- ^ ! která se od V Zit L Cl ží n a o r i k i a o v překvapivě dobr a s klad jV J a i stabiJ .i tě, na ν’ íkiad v pr uběnu skladová .ní p 0 L1 v- ΐ';β o o ilka mes í c ů př "1 10 plotě rovno až pokojové t rts V’ lot ě (extr ap o 1 aci zjiš těná 0 če ká vatelna sta bi i i ta : více nu “ 7 dv a :cky) i n a 1 ý z a Měření pomccí rozptylu las provedená za použití elektronového mikroskopu (Cryo-TEM) potvrzuji, že v disperzi jsou přítomné nanočástics maníci velmi malou velikost a znamenitou nomogennost.

Další výhodou nanodisperzí použitých v rámci vynálezu je, že jsou snadno přepravitelné. vynalezu je rov 'í r ό y :u i se používají v r amc i 1 n i formulace. £ 7 Í.di z >ana nanco isp erzr.í («) a přicraviteina mí s e n í. m vynálezu pro farmaceutické fir.áln P;c svoze* zanrnu] ic icti (a) revembránu-tvořící molekuly, (c) lipofilní složku a případně (o) aikonc_ obsahující 2 až S uhlíkových atomů, výhodm :hano i., Όx. pcvlenc 1 vko 1 a výhodně j i až do okamž iku, kdy s ^ zisk A n omogerr.:. čirá kapa i. i na, oři.čemž toto míšeni se provádí v tu jzvodém mediu. v rámci vynálezu se národ. isperzni ořeclf áze nebo nanodisperze použij i přímo pro farma 1-001. řekou finální formulaci. Uvedené farmaceutické finální formulace jsoi .i výhodně kapalné, po1o tuhé nebo tuhé přípravky. * »w w v p p φ * VII · * · * l|·· • · · · * · · · * · · · · · · · · l l »·· a·· • li · · · · · M· ·· ·« Ml »· ·· ' --- * /· /, '1' - /' 5= cu m: i>ova^elne roztoky, m ýzzni aerosoly, Icticr.y, emulze, sus kloksedla a inhalační přípravky. ,< ' /, yl a p:<y, spreje, ",ze, pitné roztoky, Příklady polotuhých farmaceutických finálních formulací jsou masti, krémy (emulze olej/voda), hutné krémy (emulze voda/olej) , gely, lotiony, pěny, pasty, suspenze, ovula a náplasti, včetně transdermálních systémů. Příklady tuhých farmaceutických finálních formulací js a. i 1 t;j y." p. ř t r --- l- — >— - y f po tažené tablety, kapr ile, granul e, šumivé ar anule, šumí V 0 tablety, zdravo tni bombony, c u c a v e a τ m r L· J Ýkac í ~ ab-1 e t y, čípky, implantáty , 7 /ofiiizáty, adsorbáty něco prašný.

Vynález se rovněž týká těchto farmaceutických finálních formulací . formulace obsahu 3. Z 10 0 hmo t n.%, výhod:

Uvedené farmaceutické finál nar.odisperzi v koncentraci 0,01 0,0 5 až 2 0 hmotn.% a výhodněji 0,1 až 10 hmc-tn. % ia UC; um pneu vy kapalné nebe pelotuhé farmaceutická nanocusoerz- nmulace (příklady :kv tinaínmo duktu. Rovněž j< možné přidat k vodné fázi farmaceutické finální formulace per ze odcovída i i cí nanedisperzn í předf á z i . sperzní O Γ6<“ί ^ 3, Z·;"· c; .a r- ] rj 1 k vodné fázi inální formulace za míchání a výhodně při ezí oř islušné i: zvěr zni teploty o e ; ' v o odné na..:i. o t. vz (í: ť une farmaceutické f iná lni produkt y, jako nap t abier:. v (příklad 30) , šumi\ /é tablety, potažené ta granule, šumivé granu 1 e a néplast L se potáhnou sblety, neo; impregnují uvedenou nanodisperzi za pmiž:tí postřiku nebo máčeni. V některých případech je výhodné přimísit dehydratovanou formu nanodisperze k tuhé směsi. Tato n a no dís perze se o b vykle de hydratuje mra z o v o u sublimac í w wm * V · 99 99 ·« « · • * « « 9 • m 9 9 9 9 • • 9* 9 9 9 · « · 9 • * • 9 * 9*9 «99 • * 9 • 9 9 9 • 99 · *« 9« 9· · 9» 9 9 ·'

Matricí nebo membránou aplikační systémy, jak t~ ^ a. n s d e r m á 1 n in j implantátv, mohou bvt r ao 1 η· r. a n o regulované farmaceutické například oros-kapsle, konvenčních postunů. Oros-kapsle mohou bvt rovněž naplněny .sc-erzní o ředí",

Kromě pomocných látek poskytujících farmaceutickou dávkovou formu mohou farmaceutické finální formulace rovněž obsahovat i další složky, například stabilizátory, konzervační přísady, například parabeny, ar.tioxidační přísady a aromatizačni přísady , vůně nebo barviva.

Farmaceutické finální formulace se výhodně použijí pro teraceuticae ošetřeni πργ 6 V 5 - θ ΓΓ. V f t cl r J. — O V d. ht aastrointestínálnih systému, encio.orinnmc /stému, dýchacího ústrojí, traktu, ledvin a eřerentníhc íie;. v ον e:i il 1 árniho i.: r i námi ho traktu, lokomočního aparátu, imunologického systému, pokožky a sliznice, jakož i pro léčení infekčních onemocněni, nádorů a nemocí indukovaných nedostakém. intrauutánne, subkutánně, i ntrarr.uskulárně i ntravagmaí ně, 1 Γι ^ Γ V aarteriálně, i n c intraartikulárně, alumbálně,mé, :oneálně. mf ratekaine, aminů a minerálníc h látek. Nová farmaceutická fináini formuiace se i kuj e epi kutánně, bukáine, 1 ingváir.ě, subli. e r á 1 r. ě (=cerorálně), rektáln •o, nasálně, pul výhodně >> y ", m . .] r i. V nasledu j ici časti, popisu bude vynález bi í ze objasn.en pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, přičemž tyto příklady rn-aj í pouze ilustrační charakter a nikterak N< nyc. n por-r ’ r~ 1 vd kde-ř - , , *" 2*. ý ( V, 'C I - · .í. ; . moncu ;crr,r.cst na olněný nanodiso : n i • · · * * · • »tf f- £·. ·* rr;rrz Z ’ 1 j í rozsah vynálezu, který je jednoznačně dolino v a n f 0 v rr · · i a c i o atennových nároku. V té zlot o oř 1 kle·. CV)11 '/ Id a cn 'T. \; pr·; ocentické podíly hmotnostními proč :entiok ými P díl Jf' :d není vý slovné uvezeno jir.ao, jsou m n o ž s tví pc a ž i ty , h;_ oučenin v to tažené na čisté látky. Příklady provedení vynálezu Přiklad’/ nar.odisoer žních o ředí.·

Nancdiso o r sní před fáze s miglyolem. 812 Lecitin 7 - -'· sójových bobů 17 , 30 o. "0 polysorb á t 30 34 / co 0 0 migiyol 81 λ 34 , 50 o. ÍJ .,_·,. - , , 1 1 čl - ,Λ O. •J -Wuu - / ^ t Ό Příprava : Smísí se migiyol 812 a p o lys orba t 80. Lee i t: ln soj ovych bcbu se rozpustí v e than clu a přidá se k předch íz oj i c i směsi, přičemž se V í, S .0 5. henegenn i čirá 812

Lecitin ze sójových bobů 17,30 % Ί ... 4- 1 r~\ *5 /i ρ n --v mioi vol 812 t d C. P b-- ř -1 ^ -.-I ]_ 14,20 -i Přiorav a: Migiyol 8 12 a oleth-20 se sm Isí za zahříváni. Leeitin z e s o j o v y c h bcbu se rozpusti v t ithar.olu a získaný roztok se přidá k předcházející směsi, p ř i č em ž se získá cenní čirá káceli na

Nar.odisoorzní at a ze a - j · sójových bobů 1 a rr.ic_ yo. iz !\,f ' _ y '-J - .anetr.-/.o se : se rozcestí v ·· ♦* · I ) · » » · · · f • · ·· » » « · » « · · • •t · · · « * • · 17,3G % 34,00 % 34,50 14,20 i za zanriva.oi. i a ηo1 a a ziskaný i c: Ir lecitin ze sójových bobi roztok se přidá k předcházej í ní směs i, pncemz se zisKa homoaer.ní čirá kapalina. Přiklad 4 Man cd i sper z ní předráže s raigl yolerr. S12 so]Ovycn dodu 17,30

VI ,. »-Λ I ^ ΐ - 1 £11" « ^ ' · L- “> Ί L·" xO L ;c m:V ic*:U.. V jv J x ::: /. .....

d r· r\ ''-Z f J (vitamin E TPGS, mic; 1 vol 812 34,50 % C i_i :a* . .i ·-) n- o d / a'd Ό Připrav. srn:

Miglyol 812 a vitamin E-polyetnylenglykolsokcinát :a míchání. Lecitin ze sojových bobů se rozoustí v i - ρ ředcházejíc c i siř s,<a nomocrenr.i cira Kapa. Přiklad Γ. ni* .· ; erzm předráže s Lee i tím ze sójových bobů polysorh dm so vitamin E-acetát miglyol cl L iL e thanol 3 0, 6 0 % 13,00 % 7,40 % ··»«

Ml · · • · » * lift ► » * » · • I Μ» Μ Μ · · íV : ; -'-i gi vol 812, vitamin -acstát a polysorbát 80 se C :isí. Le sítin ze só i ových bobů se rozpustí v ethanclu cí Z .i s a ί n g i o z t o a s ο ρη d a k ρ r e o c házejicí směsi, přičemž S Θ V " ská homogenní čirá kapalina. r 13 i Κ _l_ 5L :i o

Nanodisperzní předráže s vitamin A-oalmitátem

Lecitin ze s c ] o v y c n bobů 17, j0 polysorbát 30 37, 0 0 vitamin A-palmitát (i,7x10' IU/g) 4, 50 migíyol 812 3 0, 00 ώ 0^ d ^ C 14, 20 v*' prava: Smísí se vitamin A-palmit.áZ, mí Y°1 812 a polysorbát SO. Lecitin ze sójových bobů se rozpustí v ethanoln a získaný roztok se přidá k předcházející směsi, přičemž se získá homogenní čirá kapalina. Příklad 7

Nariodisnerzní oředťáze s tride

V z_ C* - ^lU

Lecit i n z o: sóiových bobů 11 ,00 % polys -· 1· *- U _ .-. Cl . q n t.· e 2 0 ,00 oy_sai icylát 7 0 , 50 q_ 'O mi o 1 y .. ,50 '0 e z b a n c- 3 z G 0 o. ?řío r a. : : Smísí s e tridecylsalioyl at, miglyol 3 ^ / L. a polys cmat 30 . Lee iZin ze sójových t)ob ů se rozpas • ^ 1 'Z ethan O c <* získaný r o z tok se cri da k předcházej icí s ’Τι , Q i, r ·. ν' ’ , — mš se získá hon rocen ni čirá kco-ilí na . Příklady r.ariwd i 5-oer z í -i i Příklad 8

Nar.cdisperze s miglyolem 812 17 • |φ ** ·*·♦ ·* ** t· « fl « · « * · * · t · I « ·*·· * · · · * 1 ^ 1 · · *· ·*· ··* k | · · · * · · IM ft· ·# ··· ·· ·· Lecitin ze sójových bcov - r 1 - ^ poíysorbát ~} A r· 9. f ~ ^ r-—:i v-- -1 2 * · * - j - j ^ -1· '3 A - $· J / ”í -> 0 ethanol 1,42 % 10 it\M los fázový puf r, pH ζ doplnit dc 100,00 % Příprava: Vodná fáze ( například 9 0 kg) se předloží do směrovací nadooy , kadě se udržuje za míchání (například Π O Τι O T í TiAíTfipri rloH^ t í r n ó H 1 pj r;. v1 τ h η ^ l η h a f 1 f'' uw ^ 3 h ^ v oiiné fázi se potom za míchá ní (například pomocí magnetického míchadla) přidá nancd:sperzní přediéze z příkladu 1 (například 10 kg) . Přiklad 9 Nanodisperze s miglyolem 812

Lecitin ze sójových bobů 1,73 %

CJ olech-20 migiyol 312 ethanol 1, 4 z a 10 mM fosfátový pufr, pH 6 doplnit do 100,co % Tato nancdiscerze se \ připraví analogicky jako v příkladu 8. o s miglvelem 312 DODL. ] A / í- 1 , /. o 1 ' --1 p. •a O. J- -> - / O '3 o i : κ i a :.:i u c . - V- '-'f - -l- ethanol 10 má! fosfátový pair, pH 3 Teto nanodisperze se připrav:, dt Přiklad 11 Nanodisperze s miq lyol rr. 812 18 k ···* * * • t«4

II III « * ě · k · · « k · * 4 * · * · · i • 4 • · ·* ze sojovycn doου : v«* r o v o s π g i v k o! s'i k r< i n 4 ?· I i í 3,45 % 1,42 % 100,00 4

(vitamin E TPG3, Eastman) miglyci 812 e thar.pl 10 mM fosfátový pufr, pH acplr.it a o analogicky jako v při.ciaai Přiklad 12

Nanodisperze s dexpantherolem 10 mM fosfátový pufr, pH Do směšovací nádoby dexpantheno1 (napři kl eriorava: obsahuj ící doplnit do se předlož! ti 90 kg) a oemocí 100,00 % vodná fáze zde se vodná magnetic kého fáze udržuje za míchání (například mícr.adla) oři teplotě 50 "C, teto vodné fázi se ootom za

Dexpantheno’ 5 ^ c 0 Q_ "a lecitin ze sójových bobů 1, 7 3 O ~ó polysorbát 30 3 ^ t 4 0 O Ό mlglyol 812 3 f 4 3 g_ □ ethanol 1, 4 2 a 'o mi tni (například pomoci magnetického míchadla) přidá cu.v

El ti 1 L : iZi. r.anod i sper zní sředfáze z Příklad Přiklad 13 ba'''di sr-r~c s devpan L ld lysorbát 30 3,40 3 giycl 812 3,45 % hanol i , 4 2 4 mál ť o s f á I; o v ý p u f r, pH /, 4 doplnit do 13)0,0 0 % to nanodisperze se připraví o n a 1 o g i c k y i a k o v příkladu 12 . 1 « · * · » * · · · I • I • * Μ Přiklad 14 Nar.odisperze s vitamin E-acetát* v' 11amin E-acs ta t lecitin ze sójových bobu pclysornát 30 miglyol 812 en

2,11% 1 / 4 '3 % η A i a -i. r O j O 0,7i 1C nik fosfátový puřr, pH 6 doplnit do 100,00 % i ry Γ" d V ri I Vodná táze (například 94 LT Λ , o a kg) se pře dl O 2 í do .ě ε 3 V d i ’ 1 nádoby, kde se udrží ]je za mg hání (napřikl ad πί c Cl Tftčif gnetického m íchadla) p ·. ν’ 1 tep] -O tě 50 :'C . K té to dn é fáz i se potom přidá za ;ÚÍC :há:ií (n apří klai d porno .gn etické :ho míchadia) r.anodispe r z n í pří sdíá ze z př •í kladu 5 [například 5,4 6 kg). Přiklad 15 Nanodisperze s vitamin E-acetátem

Vitamin E-acetát 0 f 0 0 O '0 lecitin ze sójových bobů 0/ ,1 c g j 0. V> polysorbát 80 1, d 6 0, 0 ni cl cc ' 1 ') r, 7 1 0, ^ / ó 0ΓΠ ,-á •-', j_ Γ' / £ ~j g. 1 0 TifC 'ΊςΟίηΓ;; Γ'ΐ'Γ1' - t t - J -ld-- ^ a -· J-- ř c-- · r - doplnit do 100,OG % Tato nanodisoerze se přionaví i a a n a 11 igiokv jako v příklad PřiKiaa - C lion očisti erz : : s vitamin A-pa .lmitáterr, Vitamin Λ-pa ilm i tát (1, 7x10: IÍJ/y) 0 f d J1 '0 lecitin ze i oójových bo bů i, / 3 t miglyol 812 3,00 % * ·· ··+ • * · * · · · * 4 * 4 « * 4 « Μ Μ *4 4 · * · · * < « * 4 · · · 4 4 * · · *4 *4 4 · ·»·

—' · ' -T ·“· ř- - - j - — *·· • '"Ρ ^ !'J etnano. C rr V f i': sřádový pufr Tato nan odi sperze se Přiklad 17 Nanodisp e r z o s v i tam Vi tam n A-paimitát ( lecitin ze sójových migiyol 812 Dí 1 '"'i V* V—, z- * > oJ _ kJ d l. o n ^ VJ cVu 10 mM fosfátový pufr, pH 7,4 1,42 doplnit: do 10 0,00 .ogickty jolo v přikladu ; doolnit do

Γ' Δ -i O j *4 J o. Oj 1,73 0 'ů 3,00 c. Ό 3,40 0 0 1,42 % 100,00 O Q

Tato disDt se připraví analogicky pa.ao v přikladu Přiklad 13 1,00 j "O - Ί _ , /1 '0 m a ^ o, 4 u 0, '0 3,45 Q_ i a ? -, * - q, '5 ,CC o. '6

Nanodisperze se solcoserylem Solcose ryl

lecitin ze sójový pclysorb a t q q migiyol 812 10 ml- :o -·' “ -1 O -J P Přip rav t :: Vodná láí e obsah: Λ J J_ L. x . SOÍOOSÍ kg) se předloží a o s me s o v a ^ c 1 nádoby, mích en i (napři kl ad pomoci i na g n e t i c k é: t — η 1 u x 50 C. K »-11 to vodné f :í i 2 i se za porno i’ ’ 1. i magnetické : Γ10 michadi a) P řidá kap před ^ cl í* v : z přikla- li u 1 (naoří km íd 1C ka) . (například 90 i c hadi a) při. ni (například nanodisoerzni Příklad 19 N a n o d i s ρ e r z o s t r i d e c y 1 s a 11 c y 1 a t e m, 21 • · · · * I ► * · I · Μ* * » »|» • v · * /1 c - 1,13 po_yso:xar. -υ miglyol 312 0 +- r .i q ]_ 10 mM fosfátový puf r, při 6 doplnit do - / ^ -J 00, 90 % 100,00 % w1 í. Cl ' J ci * •J r JolLΓ1 cl o d οθ ^ /— i η ργΙλΚό V* ·' *·

(například 90 kg) se předloží d oc udržuje za míchání (například plote 50 'C. K této ického

-J magnetického míchadla) oři áii se za míchání (například pomoci maq: míchadla) přidá kapalná nanodisperzní předfáze z příklade 7 (například 10 kg). OOXOCl vodné nar.octisper zi Tarnika 1 části a distribuce velikosti částic některých jsou uvedeny v tabulce 1.

Man edisperze Průměr částic Standardní Distribuce z o říkladu č: (nm) (i) odchylka velikost i. (nm) částic (i) Q 13,6 •1 ^, i Gauss 12 19 5 4 G a a s s 14 12,2 f o G a u s s 10 10, 1 Gaus s 1 U 9,3 3,4 '•J :ti S či lo,3 J f Gauss " ) ±. ; Průměry čá stic a distribuc e vadl koso- částic oviv Γ žp noveny rozpt ylem laserového sv étia (Micomp 370 Suomicron P a r ticíe Sizer, vyvážené hodnoty) . Následuj ící tabulky ukazují, že uvedené nanodisper ze maj i znamenitou stabilitu při ski a d o v á n i. 22 · « é· ·*«· #» *· I · · * Μ «Μ · · ·· anthem tlen. (v řUUd 121 p o i?;, i n V y s kládováni pH P ^ ^ Standa rdr.í Obsah (nra) (2 )odchyika dexpanthe- (nm) r.ciu (%) (3) (věsíce) •V - ^ Ί Λΐ- (C) 0 6,1 13,7 5,4 5,37 i 6 1 o / 19,0 6,7 5,36 3 2 5 č, 1 22,2 7,7 5, 32 4 0 6, 3 3 6,6 14,2 5,2 3

7 6,1 20,3 7 , 3 -J , o υ 6 2 5 6,2 2 4,1 k-j ·-' / ^ ^ 40 6,4 6, 4 17,7 Z, ^ ,n - f ^ :J ro casac . s a r iduc dikosi části·:

ViV vény rozpty_era i.aseroveno sví hodnoty) inicorno 37 0 Subral oizer,vyvážen, 3) Obsah, doxpar.thenolu byl kapalinové chromaaoaraiie. o.·, . -i:: o v c i aoraoci vysoko vyaonte kKa vitamin E-acetátem * ·« » · *1*1 * é «Φ *· * · * * • « · • • * · • * ·« · • · • • * * • « * · **· • · • * * • · • • t·» · Φ • · ti· l· « » ? o es o i:. k y stidlovani od P' o- - Standamani Oosa (no·) (4 ) oucnyika dexp (nrr.) nolu ťOCa

) (5) , 2 OJ' tm J / n i 6, 1 10,1 £ £ “· r J 2,02 2 5 6,1 17,5 7,0 2,02 40 6, 0 15,4 5, S 2,01 α a v x o v ci r. 1r 1 Λ Λ f ϊ ,'Ί O. d. >J u f 0 'J ό lián cd i sper se podle nároku 12 P ř i ρ r a v o k i n á dobrou p r o t i z á n dt o v c u ú č i η n o s t. 6 7 6, 1 17,0 6,9 2,04 25 6,0 17,6 7,2 2,03 40 6,0 20,8 7, 9 2, 02 Λ \ 4 ) Průměry částic a distr -I U , i ^ „ 2_ t-4 L. CJ V1 S L a n c c c n y r o z ρ t y — e m ]_ s. s a 0 o v 0 n o s v ě t la c \ ^ } 0 c s a n v 11 are r π r “ a C 0 t Či t u byl ,-,4-.-. S o. kacaiir.cvou chromatoaraiii

y i sere* C, o. dexpanthenciu d reou-ovanyiTi 1 kos ti částic byly v a r. v y s o "v o v y a o π r. o u formulaci s

Tlí • é* • 4 4* · 4 * 4 * · · · • 4 • • • 4 4 • 4 • »4 4 • * * · • 4 4 4 4 · * 4 • • 4 • M «» • 4 4 4 44 i oa z i aexpar t r.er.oiv .siřicars cetonacrog olencurr. isnodisperze z přikladu 12 L .:ι Π ' ,· Ά Z. S Ό tr C Z bď Z O 1 _ /C Z Ci Cl LI i. ^ 3.06.0 3,010, o 10,0 ni i; nto přípravek má dobrou pr> ti zánětovou účinnost. P ř i k 1 a d 2 2 Oční kapry s 2,5 % aexpanthenolu Mannitol nancdisperze podle příkladu 13 10 nud fosfátový pufr, pH 7,4 ad Tento ořícravek má dobrou protizénětovou učmncu 4,70 % 50,00 % 100,00 % Přiklaa 23 Krém s 0,1 % v.: tamin Cetvlálkohoi Ξ-oaimitátu v a n y o^e] poazerm c e o.ejr.t

ulysircaz tu rcpyienqlykcO oři kladu 1' a a u a purmcat 10,00 % 20,00 % 5,00 % •Ί O Λ o, ^ r ^ v 'ó 0,50 % 23,00 % 100,00 % ucine.r. ořlpravek má dobrý A-vita:ni nicky ariuiau i-aerosol s 0,1 % vitamin A-palmitátem 25 t «· ·* Φ Φ · ·

♦ · * * · · I ·* · « φ « · φ • ft ·»· φ ·· · « * · * 9Μ «· «· · · Φ p, - 1-·· '· y· - r' v” J, Λ r-·.) / '·.* ·-! Γ>. - V- v- - *- , - 4,70 OS r. a n o a i s p e r z e z příkladu 17 23,00 0. o 10 miM fosfátový T „,.41· „Γ' 'V Λ pJ ·_λ — i. f iw5 Π 1 f Li ad 100,00 o '0 • i c r avek mé. dobrý A.-vitar?.inick v účinek. Při ml ad 2' y= r = ‘ . ha."" ecylsalicvl 0/ 75 -5 0, 09 □ 5/ 00 0. 0 Λ ^ t 00 o. "Ó ^ f 0 0 "d i\yse_ina citrónová roztek amoniaku triplvcerid se středním řetézcem unguertum aicoholum ianae aquosum DAB 9 nanodisperze z příkladu 15 aqua purificata ad 105,00 % Tento přípravek má dobrou keratinolvcickou účinnost.

PlltldQ 25 Kydroqel s 0/5 s o Leosérylu nanodisperze z příkladu 18 aqua puriřicata Tento přípravek příjemně chladí a na aoor> Ó f bJ 50,00 .00,00 ^ • '-dl ován vm .d.“:. otLb / c y v" ' y. γ~ ; ladu 18 100,00 í dobrou p rotizáne tovou á c i η n o s t. briiiaa

Claims (4)

1. π L' ^ 7 b-J i • s · M • · · · • • · • • · » • · • • · ♦ · · • · * • · • • · · • · ·»· * · • * • • · • * «»» • » ·· IM ·« • · Λ t\]< tsuz it i nanoaiscerze, rcsra ocsanuje (a) ra nu-tvořící molokulu, f u. \ ; éooovu i o a i o r a (c) 1 ipor i lni složku, ve Z ci Z'Ti .a ceutické finální formulaci, přít ~emž uvedená Γ. i Π (a) n- · ..... za je připrav otel rzá n složek (a) , (o) a (c) až dc okamž i ku, kdy se z :.s ká hon toaer.r.í čirá kaoaiina (tak z v a n á nanodi sperzní ρ ř e dfáze) a (P) přidán ím kapaliny získané ve stupni (a) k vodr 30 I Cl 2 3, r a z naceun: .ckých finálních formulací, při č cil: Ž stupně : (a) a (P) se provádí bez jakékoliv dodatečné do dávkt ' energ 10 . 9 £_ * Použi o í podle nároku 1, v y z n a č - r, a í m, že s t u peč (a) se provádí v besvodem mediu. í PcUt.it i podle nároku 1. neoo 2, v y z n _ - e n é tím, n> -· ri CTym Z. (β) se provádí bez homogenizace • Pi Do;; - ’ - i podle některého z nároků 1 až .3 f v i z : [ it k_. ti n A L i m, žc částice v nanodisperzi m. a jí s -éS Cl 11 3 průměr rnav' d ' k· „i, ^ : , , 'P rr louž it i codle některého z nároku 1 ač Λ _ _ 4 , V v Z u a č v. - π c r i m, že nanodisperze obsahuje (a) jako :o enbránu-tvořící mel-okru"; y látky, k t e r é jsou vhodné or o r. v o rte: ; dvouvrstev, • «* • · ·*** 99 • ♦ • · * * • • • 9 * t · • • • • * · • · • • · • » · • * é ΦΦ · 9« • ♦ * • • * * « 9 · ·· • * Φ · É • 9 • * emulgátor po1y o x y e thy1enového typu.

   (C) . amor.icvé soli neoc amirovt sc Γ' — i -ΓΠΛ ·ς i n \/c:r a,neošultona ty, cnoiovo, ir.v ti X Γ S 0 Γ 0 '1 '5. Γ* estery mastných s. v kyselin, parciální '"d aIkylmal tosiuy, aJ - ty. C ~ů. - 5 U 1 Γ ys jy jt- ί- ,u ’ r y p pVmp·, c - v. .. J_. J v-, . , i h. “ _i_ *. i. v , η o 1 y u 1 v o e 0 _ t propylen glykolestery m.a. s u. n -Γ j-k p lín nebo směsi těchr g, rt ,.-s , pj u « L i-ι a. i - .i o·ocue naroka '1' t Π. -α Γ. 0 lL 1 i1 2 3:0 erue obsahuje 1* os: oraný mastnyc: mydi a (o :lm, es — - ^ V- - ,-1,. KT/S e i n, koholů, soli (quuts), parciální rv cukrů a mastných kyselin, ;-bona lny, yioezalny, k y s e 1 i r., (o) esoon 1 Použiti podle někiterár.o z nároků 1 až 7, v y z n 2 né tím, že nanodisperze obsahuje jako slezou (b) pciyoxyethylenového typu, nasycené a nenasycené 3 ,-C.,-alkylsuIlaty, soli alkalických kovů, • t ·« ·*·· * m « i • · # « * * * • * • « 1 * » » · * · * * • · 1 * * • · · · • » • · • · * • « · * · ttf ψ · + Ψ ataa. u_ !., 1 O o i m, ie ne kte né’ ho v n ,t v· .·1 ; ’· 1 3 Ž i V τ 7 T č e - ze s i o ž k a ( O Ί ti V nanodi. Z P o >· γ i Γ;Ί·- ' žitá v přít o.m.na v kc incentra • r· .Cl v, i c i ž S 0 :zr "Otn. 1, . KOVOv ; hrne t nc 5 t S t 3 — rl (a), < !b) a (c) . le ne utere: no z nároků 1 až 1 3, ’ v y z n a č e - že nanod 3 lV ttl . rze cos ;ahu i e ko slož ku (d) t. - 1, “ čí 1 K O í"i O 1 sorb a- ko: Daly·; o a a r . ;;· r. a rovu a, v itsperze obsahuje jako : car.estery mastných kysel ioly, polyethoxylovan khox vlévané de in a jeho póly* ( b ) O' ze i.O A V _L u v - i-' - y f kyty pelyethoxylovený i o x y 1 o' /arb deriváty, co yetncxy-ovane mas tn ýoh kyselin, poivetboxylovené c :r> '_rr v kv cd - .k V f t 1· - '-b Λ V poloviční .mi 5 lne p o i ye cnox y i o var.e mastné arn.my ci aminy mastných po iyethoxylované uhlohydráty 3 O i O .C)”6 O . vme r v c l . '/ — “.: o λ a a ·. nrccv-enox..

   11. Použití podle některého ; % nároků i až 10, v y z n a ~ č e n é tím., že složka (b) je přiber rna v nanedisperz i. použité v rámci vynálezu v koncentraci i 3 Z 5 0 hr.o t n . %, vztaženo na celko tou hmotnes t složek (a), ( b ) 3 (c) . naro.<u i a z m, že nanodisperze obsahuje ]a.<o sicžuu (c) ^ 3rnZ s "ři^v cli z 1 y ~i — r^eq and, minerální olej/ silikonový olei, vosk, mastný 'j oni Γ’ b c. s y π a-konci, gueroetov -í- 1 : r- a ,:i ^11 novo tickou účinnou litku t ‘ 1 i a ho í ϋ ví i Γ' V. >” ·"; -Γ* Líny něco • ·» • · lt|« « · ·· • · · 4 « · * ft · ft ft · • • · » * · • • * • · • • * * • · • · · »· · • · • Λ · • • * • M 4* • ·** f · • m . ‘i , V J utická kapalná finální fonuia:e, v y : a, že má termu inj lícovat einého rodičku, kapek, spreje, aeroso.u, pitného roztoku, kloktadi: ΟΓΤ'11 ! O přípravku, která: :orrna ot: oetm i různino .·". Γ r .•’-ι n i i • - - w * > · Λ f Λ Γ O u careau 17. rarmaceutieká polotuná finální formulace,v y z n a č e-n á tím, že má formu masti, krému (emulze C/W) , hutného krému ClllUlL· W/0), gsiu, lotionu, suspenze, ovuia něco napiasci, kr;-iňnodisoerzi der 1nedanou v nároku 1. :orma odsánu t armaceut ická tuhá finálím ze má formu tablet t i rty Γ1 -v* n, >n 11 ^ á •-J - - A ’ w ^ - / bonbócu, i 1 >-· Z- z. V V -ti L formulace, tablety, c -V I-v, loku, acň 1 rdravotniho .mnlanrátu, r.eoo cras ku, Kterážto fořt: nanoaiscer z i aeimovanou v n ar o κι Matricí a o 11 a a c n i s y s něco tem, menu:·· ranou c; 1 ,.λ .. O _ f transdermálnihi nei o tr. i kro kapsle, •x cel a i. m octa definovanou v .naroku _ΙΓ.ρ Ψ Μ ·· *··« Μ « # · · * · * · * **· ··*··+ « I « » * · * #*· «* ** *·· t · ·» > · * * I · · I ··· ·♦· « * • * ** U'> rt i. i . I d _ J 100 IlITi j í ;í b. 17, V -J -_·· „il . v; if -} ^ / ' J / Ir 22 , Parmaceuticka finála í formulace podle n é k. Γ erého z ná roku 16 nebo 19, v y značena L. 1 m, že Γ: a nodlscerze je pří.temna jako taková.
2. 2
3. 3 . Farmaceutická finální formulace podle nároku i 0 _L uj , v y - 2 n a č e n á tím, že r.anodísparní předfáze j e přítomna J a ko raková 2 4 . farmaceutická finální f Qr *"pp i ' .p |·^ rr. 'm y\ L -i _r, y~ ři o .p! i k r v y ~ z načená ti; u, že nanodisperze m Ό k 1 temna v dehydratované formě.

   26. Nanodisperzní předraze, v y z i je připravíteiná míšením složek, z armaceuticice f: >rm. ccclís některéno
4. • 4* * 1 • Ml M H ·* · · • Ψ • • * 9 · 4 ♦ • m • M 9 • é • ft · • · • • * 9 99 * · « • « * • • • 9 • * · · «· • 4 »·· • « ** -ipcCij.:;: 5..0/, ku, do okariř.iřcu, Jedy se získá horr.cgen: ‘ - C 1 -0 kopal10 čemž roto míšení se provádí v bez vodo:: ^ ^ "1 l 1 ' • . -_A » CXj bezedisperzní předráže podle nároku 21/ vyznače L _ m, ze m sem se prováni oez j a aerem v aouar.ee. Nanodispe rze, vyznačené t í m, že obsahuje membránu tvor koemulaáror a lei molekulu, (c) lipcťilr.l složku ti j e připraví čelná (a) míšením složek (a), (b) a (O y _i ti .1, (_1 h ; okamžiku, kdy se Z 1 s ka homogenní čirá kapalina, a (β) přidáním kapaliny získané ve sh upni (a) k vodné fází, oři čemž sčupně (a) a (β) se pr·. ovádi bez j lakékoiiv dodasečné •~1 f~x ,*1 avky energie. 1 j p ij j 0 ‘