KR19990088156A - 약제학적최종제형내의나노분산액의용도 - Google Patents

약제학적최종제형내의나노분산액의용도 Download PDF

Info

Publication number
KR19990088156A
KR19990088156A KR1019990016580A KR19990016580A KR19990088156A KR 19990088156 A KR19990088156 A KR 19990088156A KR 1019990016580 A KR1019990016580 A KR 1019990016580A KR 19990016580 A KR19990016580 A KR 19990016580A KR 19990088156 A KR19990088156 A KR 19990088156A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nanodispersion
pharmaceutical
component
polyethoxylated
final formulation
Prior art date
Application number
KR1019990016580A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100622285B1 (ko
Inventor
주퍼작소안드레아스베르너
베더한스게오르그
휘글린디트마
뢰딩요아힘프리드리히
Original Assignee
에프. 아. 프라저, 에른스트 알테르 (에. 알테르), 한스 페터 비틀린 (하. 페. 비틀린), 피. 랍 보프, 브이. 스펜글러, 페. 아에글러
시바 스페셜티 케미칼스 홀딩 인크.
한스 게오르크 베더
페지파크트 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 아. 프라저, 에른스트 알테르 (에. 알테르), 한스 페터 비틀린 (하. 페. 비틀린), 피. 랍 보프, 브이. 스펜글러, 페. 아에글러, 시바 스페셜티 케미칼스 홀딩 인크., 한스 게오르크 베더, 페지파크트 아게 filed Critical 에프. 아. 프라저, 에른스트 알테르 (에. 알테르), 한스 페터 비틀린 (하. 페. 비틀린), 피. 랍 보프, 브이. 스펜글러, 페. 아에글러
Publication of KR19990088156A publication Critical patent/KR19990088156A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100622285B1 publication Critical patent/KR100622285B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 약제학적 최종 제형내에서,
(a) 막-형성 분자,
(b) 공동유화제 및
(c) 친지성 성분을 포함하고, 추가의 에너지 공급 없이 수행되는,
(α) 성분 (a), (b) 및 (c)를 균질한 투명 용액이 수득될 때까지 혼합하는 단계 및
(β) 단계 (α)에서 수득한 액체를 약제학적 최종 제형의 수성 상에 가하는 단계에 의해 수득할 수 있는 나노분산액의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라 사용된 나노분산액은 약제학적 활성 물질용 이동 비히클로서 적합하다.

Description

약제학적 최종 제형내의 나노분산액의 용도{Use of nanodispersions in pharmaceutical end formulations}
본 발명은 약제학적 최종 제형내의 나노분산액의 용도, 이 나노분산액을 포함하는 약제학적 최종 제형 및 이러한 최종 제형의 상이한 약제학적 용도에 관한 것이다.
본원에서 약제학적 최종 제형은 약제학적 제형을 형성하는 기본 물질 이외에, 기타 기능성 활성 물질을 포함하는 제형을 의미한다고 사료된다. 이들은 약제학적 기본 제형에 가해지고, 신경계, 내분비계, 심혈관계, 기도, 위장관, 신장 및 원심성 비뇨관, 이동 기관(locomotor apparatus), 면역계, 피부 및 점막의 치료학적 치료 및 감염 질병의 치료에 사용될 수 있다.
목적 부위에서 효과를 갖는 이러한 물질을 위해, 이들은 각 부위로 이동해야 한다. 작용 부위에서 이들의 유용성을 최적화하기 위해, 다수의 활성 물질이 소위 담체 및 이동 비히클(담체 시스템), 예를 들면 혼합 마이셀, 리보좀 또는 나노유제(나노입자)에 의해 적용된다. 이러한 활성 물질의 예는 암포테리신(NeXstar, Sequus, TLC), 다우노루비신(NeXstar), 독소루비신(Sequus), 불활성 헤파티티스 A 바이러스(Berna) 또는 에코나졸(Cilag)이다. 이러한 활성 물질을 상기 담체 시스템을 사용하여 적용시킴으로써 낮은 부작용 또는 우수한 백신 효과와 같은 치료학적 잇점을 수득한다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 소위 적합한 조성을 갖는 분산액은 약제학적 최종 제형내에서 약제 효능을 증진시킬 수 있다고 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 약제학적 최종 제형내에서,
(a) 막-형성 분자,
(b) 공동유화제 및
(c) 친지성 성분을 포함하고, 추가의 에너지 공급 없이 수행되는,
(α) 성분 (a), (b) 및 (c)를 균질한 투명 용액(일명, 나노분산액 예비상)이 수득될 때까지 혼합하는 단계 및
(β) 단계 (α)에서 수득한 액체를 약제학적 최종 제형의 수성 상에 가하는 단계에 의해 수득할 수 있는, 나노분산액의 용도에 관한 것이다.
단계 (α)는 일반적으로, 경우에 따라 가열하면서 대기압 조건하의 실온에서 수행된다. 표준 교반 장치, 예를 들면 프로펠러, 각진 패들 또는 자기 교반기를 사용하여 임의의 특정한 기계적 교반 보조제를 사용하지 않고서 혼합한다.
성분 (a), (b) 및 (c)(=단계 (α))를, 즉 물을 가할 필요가 없는 무수 매질내에서 혼합한다.
단계 (β)는 단계 (α)에서 수득한 액체, 나노분산액 예비상을 약제학적 최종 제형의 수성 상에 가함으로써 수행된다. 성분 (a), (b) 및 (c)의 특정 선택에 의해 초미세, 단분산성 나노분산액을 직접 수득한다. 이러한 경우, 거친 분산 시스템 또는 적어도 이종 분산 시스템을 미세 단분산성 시스템으로의 전환이 일반적으로 수행되는, 노즐, 로터 스테이터 또는 초음파 균질기를 통해 균질화시킴으로써 가능한다. 따라서 단계 (β)는 고전단력 또는 공동(cavitation)력의 부재에 의해 특성화된다.
단계 (β)는 일반적으로 각각의 오일/수 상 전환 온도(PIT) 범위인 실온에서 수행된다.
공정 단계 (α) 및 (β)에 의해 특성화된 나노분산액은 평균 직경 <50nm, 통상적으로 30nm 이하인 입자를 함유한다. 분포는 단분산성이고 가우시안(Gaussian) 분포에 맞는다.
(a) 막-형성 분자로서 소위 이중층을 형성하기에 적합한 물질,
(b) 공동유화제로서 바람직하게는 O/W 구조를 형성하는 물질 및
(c) 친지성 성분으로서 약제학적 제제에서 통상적으로 사용되는 친지성 물질을 함유하는 나노분산액을 사용하는 것이 바람직하다.
나노분산액은 바람직하게는 성분 (a)로서 화학식 1의 인지질, 수화되거나 부분적으로 수화된 인지질, 라이소인지질, 세라마이드 또는 이들 화합물의 혼합물, 또는 이들 화합물의 염을 함유한다.
상기식에서,
R1은 C10-C20아실이고,
R2는 수소 또는 C10-C20아실이고,
R3은 수소, 2-트리메틸아미노-1-에틸, 2-아미노-1-에틸; 비치환되거나 하나 이상의 카복시, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 치환된 C1-C5알킬; 이노시톨 또는 글리세릴 그룹이다.
C10-C20아실은 바람직하게는 짝수의 탄소원자를 함유하는 직쇄 C10-C20알카노일 및 이중결합 및 짝수의 탄소원자를 함유하는 직쇄 C10-C20알케노일이다.
짝수의 탄소원자를 함유하는 직쇄 C10-C20알카노일은, 예를 들면 n-도데카노일, n-테트라데카노일, n-헥사데카노일 또는 n-옥타데카노일이다.
이중결합 및 짝수의 탄소원자를 함유하는 직쇄 C10-C20알케노일은, 예를 들면 6-시스- 또는 6-트란스-, 9-시스 또는 9-트란스-도데세노일, -테트라데세노일, -헥사데세노일, -옥타데세노일 또는 -에이코세노일, 바람직하게는 9-시스-옥타-데세노일(올레오일)이고, 또한 9,12-시스-옥타데카디에노일 또는 9,12,15-시스-옥타데카트리에노일이다.
R3이 2-트리메틸아미노-1-에틸인 화학식 1의 인지질은 통상적으로 레시틴이이라고 칭하고, R3이 2-아미노-1-에틸인 화학식 1의 인지질은 통상적으로 세팔린이이라고 칭한다. 예를 들면 동일하거나 상이한 아실 그룹을 갖는 천연 세팔린 또는 레시틴(예: 콩 또는 계란으로 부터의 세팔린 또는 레시틴) 또는 이의 혼합물이 적합하다.
화학식 1의 인지질은 또한 합성 기원일 수 있다. "합성 인지질"이란 표현은 R1및 R2에 대한 균일한 조성을 갖는 인지질을 정의하는데 사용된다. 이러한 합성 인지질은 바람직하게는 상기 정의한 레시틴 및 세팔린이고, 여기서 아실 그룹 R1및 R2는 정의한 구조를 갖고 약 95% 이상의 순도를 갖는 정의된 지방산으로부터 유도된다. R1및 R2는 동일하거나 상이하고 불포화이거나 포화일 수 있다. 바람직하게는 R1이 불포화, 예를 들면 n-헥사데카노일이고, R2는 불포화, 예를 들면 9-시스-옥타데세노일(올레오일)이다.
"천연" 인지질이란 표현은 R1및 R2에 대해 균일한 조성을 갖지 않는 인지질을 의미한다. 이러한 천연 인지질은 마찬가지로 아실 그룹 R1및 R2가 천연 지방산 혼합물로부터 유도되는 레시틴 및 세팔린이다.
"실질적으로 순수한" 화학식 1의 인지질의 요건은 적합한 측정 방법, 예를 들면 종이 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, HPLC 또는 효소적 착색 시험에 의해 나타낼 수 있는 90중량% 이상의 순도, 바람직하게는 95중량% 이상의 순도의 화학식 1로 정의한다.
화학식 1의 인지질에서, C1-C4알킬로서 정의한 R3은, 예를 들면 메틸 또는 에틸이다. 바람직하게는 메틸이다.
하나 이상의 카복시, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 치환된 C1-C5알킬로서 정의된 R3은, 예를 들면 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시-n-프로필, 카복시메틸, 1- 또는 2-카복시에틸, 디카복시메틸, 2-카복시-2-하이드록시에틸 또는 3-카복시-2,3-디하이드록시-n-프로필, 3-아미노-3-카복시-n-프로필 또는 2-아미노-2-카복시-n-프로필, 바람직하게는 2-아미노-2-카복시에틸이다.
이러한 그룹을 함유하는 화학식 1의 인지질은 염 형태, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염으로 존재할 수 있다.
R3이 이노시톨 또는 글리세릴 그룹인 화학식 1의 인지질은 포스파티딜리노시톨 및 포스파티딜글리세롤로 공지되어 있다.
화학식 1의 인지질에서 아실 라디칼은 또한 하기에 제시된 명칭으로 공지되어 있다:
9-시스-도데세노일(라우롤레오일), 9-시스-테트라데세노일(미리스톨레오일), 9-시스-헥사데세노일(팔미톨레오일), 6-시스-옥타데세노일(페트로셀로일), 6-트란스-옥타데세노일(페트로셀라이도일), 9-시스-옥타데세노일(올레오일), 9-트란스-옥타데세노일(에라이도일), 9,12-시스-옥타데카디에노일(리놀레오릴), 9,12,15-시스-옥타데카트리에노일(리놀레노일), 11-시스-옥타데세노일(박세노일), 9-시스-에이코세노일(가돌레오일), 5,8,11,14-시스-에이코사테트라에노일(아라키도노일), n-도데카노일(라우로일), n-테트라데카노일(미리스토일), n-헥사데카노일(팔미토일), n-옥타데카노일(스테아로일), n-에이코사노일(아라키도일), n-도코사노일(베헤노일), n-테트라코사노일(리그노세로일)이다.
화학식 1의 인지질의 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용된다. 염은 치환체 R3에서 염-형성 그룹의 존재 및 인 원자에서의 유리 하이드록실 그룹에 의해 정의된다. 내부 염의 형성 또한 가능하다. 알칼리 금속 염, 특히 나트륨 염이 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, LIPOID S 100 또는 S 75 품질의 콩으로부터 정제한 레시틴 또는 모노그라프 USP23/NF 18에서 정의된 레시틴이 사용된다.
성분 (a)는 성분 (a), (b) 및 (c)의 총 중량에 대해, 바람직하게는 약 0.1 내지 30중량%의 농도로 사용된다.
성분 (b)는 바람직하게는 바람직한 O/W 구조를 형성하는 유화제 또는 유화제 혼합물이다.
특히 바람직한 유화제는:
- 지방산의 알칼리, 암모늄 및 아민 염. 이러한 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민 염이다. 나트륨, 칼륨 또는 암모늄(NR1R2R3) 염(여기서 R1, R2및 R3이 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4하이드록시알킬이다)을 사용하는 것이 바람직하다.
- 포화 및 불포화 알킬 설페이트, 예를 들면 나트륨 도데실설페이트 및 알칸 설포네이트(예: 나트륨 도데칸설포네이트),
- 콜산 염, 예를 들면 나트륨 콜레이트, 나트륨 글리콜레이트 및 나트륨 타우로콜레이트,
- 전환 비누(quats), 예를 들면 염화제틸피리디늄,
- 솔비탄의 부분 지방산 에스테르, 예를 들면 솔비탄 모노라우레이트,
- 지방산의 당 에스테르, 예를 들면 슈크로즈 모노라우레이트,
- 알킬글루코사이드, 예를 들면 n-옥틸글루코사이드 또는 n- 도데실글루코사이드,
- 알킬말토사이드, 예를 들면 n-도데실말토사이드,
- 지방산 부분 글리세라이드, 예를 들면 라우르산 모노글리세라이드,
- C8-C18베타인, C8-C24알킬아미도-C1-C4알킬렌베타인 및 C8-C18설포베타인,
- 단백질, 예를 들면 카제인,
- 지방산의 폴리글리세롤 에스테르,
- 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르,
- 지방산의 락테이트, 예를 들면 나트륨 스테아로일락틸-2-락테이트,
- 지방 알콜 포스포레이트이다.
폴리옥시에틸렌 유형의 유화제는 매우 특히 바람직하다. 이러한 유화제의 예는:
- 폴리에톡실화 솔비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리솔베이트 80,
- 폴리에톡실화 지방 알콜, 예를 들면 올레트-20,
- 폴리에톡실화 지방산, 예를 들면 폴리옥실 20 스테아레이트,
- 폴리에톡실화 비타민 E 유도체, 예를 들면 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트,
- 폴리에톡실화 라놀린 및 라놀린 유도체, 예를 들면 라네트-20,
- 폴리에톡실화 부분 지방산 글리세라이드, 예를 들면 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트,
- 폴리에톡실화 알킬페놀, 예를 들면 에틸페놀폴리(에틸렌 글리콜 에테르) 11,
- 황산 세미에스테르 폴리에톡실화 지방 알콜 및 이들의 염, 예를 들면 C12-C14지방 알콜 에테르 설페이트-2 EO-나트륨 염,
- 폴리에톡실화 지방 아민 및 지방산 아미드,
- 폴리에톡실화 탄수화물,
- 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 예를 들면 폴록사머 188이다.
성분 (b)는 본 발명에 따라 사용된 나노분산액내에 성분 (a), (b) 및 (c)의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 50중량%의 농도로 존재한다.
성분 (c)는 바람직하게는 천연 또는 합성, 또는 부분 합성 디- 또는 트리글리세라이드, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 왁스, 지방 알콜, 거벳(guerbet) 알콜 또는 이들의 에스테르, 치료적 오일, 친지성 약제학적 활성 물질 또는 이들 물질의 혼합물이다.
약제학적 용도에 적합한 활성 물질은 특히, 문헌(참조: Arzneimittelkompendium 1997)에서 밝혀졌다. 적합한 활성 물질의 예는: 진통제, 제산제/궤양 치료제, 항알레르기제, 빈혈억제 약물, 우울증억제제, 당뇨병 치료제, 지사제, 해독제/중독-콤배팅제/구토제, 구토억제제/현기증억제제, 간질 치료제, 출혈억제제, 고혈압 치료제, 저혈압 치료제, 감염억제제, 응고억제제, 류마티즘 치료제/소염제, 식욕 진정제, 베타 차단제, 기관지 확장제, 콜린작동제, 피부병 치료제, 살균제, 진단제, 식이제, 이뇨제, 혈류 촉진제, 위장병 치료제, 통풍 치료제, 인플루엔자 치료제, 부인성 질환 치료제, 치질 치료제, 호르몬, 진해제, 최면제, 면역제, 정맥 주입제, 심장 치료제, 피임제, 대조 매질, 부신피질성 스테로이드, 완하제, 간 및 담즙 치료제, 지방 대사 제제, 부분 마취제, 편두통 진통제, 미네랄 대사 제제, 근육 완화제, 최면제, 신경 이완제, 치과제, 안제, 이비인후제(ORL), 항파킨슨 약물, 심리촉진제, 진정제, 진경제, 강장제(tonics/roborants), 정신안정제, 항결핵제, 비뇨제, 정맥류용 제제, 유합제 및 자이토스태틱제이다.
성분 (c)는 본 발명에 따라 사용된 나노분산액내에 성분 (a), (b) 및 (c)의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 80중량%의 농도로 존재한다.
본 발명에 따라 사용된 나노분산액은 임의 성분 (d)로서 용해제, 바람직하게는 C2-C8알콜, 예를 들면 에탄올 또는 프로필렌 글리콜을 임의로 포함한다.
성분 (a), (b), (c) 및 임의의 (d)를 함유하는 나노분산액은 용해된 가능적 약제학적 물질의 유리한 상 특성에 의해 특성화된다. 따라서 입사광에 대해 유백광 및 투명인 경우, 매우 적은 혼탁도만이 분산액이 고유 분자 용액의 이상 상태와 물리학적으로 매우 상이함을 나타낸다. 전자 현미경 화상에서는 98% 이상의 개체가 입도 약 50nm 미만, 통상적으로 약 30nm 미만의 입자(나노입자)의 현탁액으로서 가우시안 분포로 존재한다고 나타난다. 그러나, 고유 용액의 이러한 특징은 내성일 수 있는데, 이는 분산액의 특히 우수한 균질성이, 예를 들면 놀라운 고 저장 안정성(예: 수 개월 동안 실온 이하의 온도에서 저장한 후에도 전혀 분리되지 않음)에 의해 명백할 수 있기 때문이다(괄호에 의해 기대될 안정성: 2년 이상).
레이저 광 산란 측정 및 전자 현미경 분석(Cryo-TEM)에 의해 매우 작은 크기 및 탁월한 균질성의 나노 입자가 나노분산액내에 존재함을 확인한다.
본 발명에 따라 사용된 나노분산액의 또 다른 잇점은 제조하기 용이하다는 것이다.
제1항에 의해 특성화된 나노분산액은 약제학적 최종 제형을 위해 본 발명에 따라서 사용된다.
본 발명은 또한, 성분
(a) 막-형성 분자,
(b) 공동유화제,
(c) 친지성 성분 및, 임의의
(d) C2-C8알콜, 바람직하게는 프로필렌 글리콜 및 더욱 바람직하게는 에탄올을 균질한 투명 액체를 수득할 때까지 무수 매질 내에서 혼합함으로써 수득할 수 있는 단계 (α)를 특징으로 하는 소위 나노분산액 예비상에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 나노분산액 예비상 또는 나노분산액은 약제학적 최종 제형을 위해 직접적으로 사용된다.
약제학적 최종 제형은 바람직하게는 액제, 반고체 또는 고체 제제이다.
약제학적 액체 최종 제형의 예는 주사가능한 용액, 주입 용액, 점적제, 분사제, 에어로졸, 유제, 로션, 현탁제, 드링크 용액, 가글제 및 흡입제이다.
약제학적 반고체 최종 제형의 예는 경피 시스템을 포함하는, 연고, 크림(O/W 유액), 리치 크림(W/O 유액), 겔, 로션, 포움제, 페이스트, 현탁제, 배란제, 고약이다.
약제학적 고체 최종 제형의 예는 정제, 제피정, 캡슐, 과립제, 발포성 과립제, 발포성 정제, 로젠지, 흡수성 및 츄잉성 정제, 좌제, 이식체, 친액제, 흡습제 또는 산제이다.
본 발명은 또한 이러한 최종 제형에 관한 것이다.
최종 제형은 나노분산액을 0.01 내지 100중량%, 바람직하게는 0.05 내지 20중량% 및 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10중량% 농도로 함유한다.
액체 및 반고체 약제학적 완제품을 제조하기 위해(실시예 20 내지 29), 나노분산액은 완제품의 수성 성분으로 혼입된다. 또한 나노분산액 대신 상응하는 나노분산액 예비상을 약제학적 최종 제형의 수성 상에 가할 수 있다. 나노분산액 예비상은 교반하면서, 바람직하게는 각 오일/수성 상 전환 온도(PIT)의 범위에서 물에 가해질 수 있다.
정제(실시예 30), 발포성 정제, 제피정, 과립제, 발포성 과립제 및 고약과 같은 고체 약제학적 완제품은 분무되거나 드렌칭함으로써 나노분산액을 사용하여 피복하거나 로딩한다. 특정 경우에, 나노분산액의 탈수형을 고체 혼합물과 혼합하는 것이 용이하다. 나노분산액은 일반적으로 통상의 부형제의 존재하에 냉동- 또는 분무-건조시킴으로써 탈수된다. 캡슐, 특히 탄성 젤라틴 캡슐은 또한 나노분산액 예비상(실시예 31)을 사용하여 로딩한다.
매트릭스 또는 막-조절 약제학적 적용 시스템, 예를 들면 경구 캡슐, 경피 시스템, 주사가능한 소형캡슐 또는 이식체는 통상의 방법으로 나노분산액 예비상을 사용하여 로딩할 수 있다. 경구 캡슐은 또한 나노분산액 예비상을 사용하여 로딩할 수도 있다.
약제학적 복용형을 제공하기 위한 부형제이외에, 약제학적 최종 제형은 또한 기타 성분, 예를 들면 안정화제, 파라벤과 같은 보존제, 산화방지제 및 방향제, 향제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 최종 제형은 감염 질병, 종양 및 비타민의 치료뿐 아니라 바람직하게는 신경계, 내분비계, 심혈관계, 기도, 위장관, 신장 및 원심성 비뇨관, 이동 기관, 면역계, 피부 및 점막의 치료학적 치료 및 미네랄 결핍 질병에 사용된다.
신규한 약제학적 최종 제형은 바람직하게는 외피로, 구강으로, 혀로, 혀밑으로, 장으로(=경구로), 직장으로, 비강으로, 폐로, 흡입으로, 결막으로, 질내로, 요도내로, 심장내로, 동맥내로, 정맥내로, 요부내로, 관내로, 관절내로, 내비로, 피하로, 근육내로 및 복막내로 적용된다.
하기 실시예에서, 퍼센트는 중량%이다. 다른 언급이 없는 한, 사용된 화합물의 양은 순수한 물질을 기준으로 한다.
나노분산액 예비상에 대한 적용 실시예
실시예 1: 미글리올(Miglyol) 812 나노분산액 예비상
콩 레시틴 17.30%
폴리솔베이트 80 34.00%
미글리올 812 34.50%
에탄올 14.20%
제조: 미글리올 812 및 폴리솔베이트 80을 혼합한다. 콩 레시틴을 에탄올에 용해시키고 이 혼합물에 가하여 균질한 투명 액체를 수득한다.
실시예 2: 미글리올 812 나노분산액 예비상
콩 레시틴 17.30%
올레트-20 34.00%
미글리올 812 34.50%
에탄올 14.20%
제조: 미글리올 812 및 올레트-20을 가열하면서 혼합한다. 콩 레시틴을 에탄올에 용해시키고 이 혼합물에 가하여 균질한 투명 액체를 수득한다.
실시예 3: 미글리올 812 나노분산액 예비상
콩 레시틴 17.30%
라네트-20 34.00%
미글리올 812 34.50%
에탄올 14.20%
제조: 미글리올 812 및 라네트-20을 가열하면서 혼합한다. 콩 레시틴을 에탄올에 용해시키고 이 혼합물에 가하여 균질한 투명 액체를 수득한다.
실시예 4: 미글리올 812 나노분산액 예비상
콩 레시틴 17.30%
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 34.00%
(비타민 E TPGS, Eastman)
미글리올 812 34.50%
에탄올 14.20%
제조: 미글리올 812 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트를 가열하면서 혼합한다. 콩 레시틴을 에탄올에 용해시키고 이 혼합물에 가하여 균질한 투명 액체를 수득한다.
실시예 5: 비타민 E 아세테이트 나노분산액 예비상
콩 레시틴 9.00%
폴리솔베이트 80 34.00%
비타민 E 아세테이트 34.60%
미글리올 812 13.00%
에탄올 7.40%
제조: 미글리올 812, 비타민 E 아세테이트 및 폴리솔베이트 80을 혼합한다. 콩 레시틴을 에탄올에 용해시키고 이 혼합물에 가하여 균질한 투명 액체를 수득한다.
실시예 6: 비타민 A 팔미테이트 나노분산액 예비상
콩 레시틴 17.30%
폴리솔베이트 80 34.00%
비타민 A 팔미테이트(1.7×106IU/g) 4.50%
미글리올 812 30.00%
에탄올 14.20%
제조: 비타민 A 팔미테이트, 미글리올 812 및 폴리솔베이트 80을 혼합한다. 콩 레시틴을 에탄올에 용해시키고 이 혼합물에 가하여 균질한 투명 액체를 수득한다.
실시예 7: 트리데실 살리실레이트 나노분산액 예비상
콩 레시틴 11.00%
폴리솔베이트 80 26.00%
트리데실 살리실레이트 40.50%
미글리올 812 13.50%
에탄올 9.00%
제조: 트리데실 살리실레이트, 미글리올 812 및 폴리솔베이트 80을 혼합한다. 콩 레시틴을 에탄올에 용해시키고 이 혼합물에 가하여 균질한 투명 액체를 수득한다.
나노분산액의 적용 실시예
실시예 8: 미글리올 812 나노분산액
콩 레시틴 1.73%
폴리솔베이트 80 3.40%
미글리올 812 3.45%
에탄올 1.42%
10mm 인산염 완충액(pH 6) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제조: 수성 상(예: 90kg)을 50℃에서 교반하면서(예: 자기 교반기) 용기내에 넣는다. 실시예 1의 액체 나노분산액 예비상(예: 10kg)을 교반하면서(예: 자기 교반기) 수성 상에 가한다.
실시예 9: 미글리올 812 나노분산액
콩 레시틴 1.73%
올레트-20 3.40%
미글리올 812 3.45%
에탄올 1.42%
10mm 인산염 완충액(pH 6) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
나노분산액을 실시예 8의 방법과 유사하게 제조한다.
실시예 10: 미글리올 812 나노분산액
콩 레시틴 1.73%
라네트-20 3.40%
미글리올 812 3.45%
에탄올 1.42%
10mm 인산염 완충액(pH 6) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
나노분산액을 실시예 8의 방법과 유사하게 제조한다.
실시예 11: 미글리올 812 나노분산액
콩 레시틴 1.73%
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 3.40%
(비타민 E TPGS, Eastman)
미글리올 812 3.45%
에탄올 1.42%
10mm 인산염 완충액(pH 6) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
나노분산액을 실시예 8의 방법과 유사하게 제조한다.
실시예 12: 덱스판테놀 나노분산액
덱스판테놀 5.00%
콩 레시틴 1.73%
폴리솔베이트 80 3.40%
미글리올 812 3.45%
에탄올 1.42%
10mm 인산염 완충액(pH 6) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제조: 덱스판테놀을 포함하는 수성 상(예: 90kg)을 50℃에서 교반하면서(예: 자기 교반기) 용기내에 넣는다. 실시예 1의 액체 나노분산액 예비상(예: 10kg)을 교반하면서(예: 자기 교반기) 수성 상에 가한다.
실시예 13: 덱스판테놀 나노분산액
덱스판테놀 5.00%
콩 레시틴 1.73%
폴리솔베이트 80 3.40%
미글리올 812 3.45%
에탄올 1.42%
10mm 인산염 완충액(pH 7.4) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
나노분산액을 실시예 12의 방법과 유사하게 제조한다.
실시예 14: 비타민 E 아세테이트 나노분산액
비타민 E 아세테이트 2.00%
콩 레시틴 0.49%
폴리솔베이트 80 1.86%
미글리올 812 0.71%
에탄올 0.63%
10mm 인산염 완충액(pH 6) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제조: 수성 상(예: 94.54kg)을 50℃에서 교반하면서(예: 자기 교반기) 용기내에 넣는다. 실시예 5의 액체 나노분산액 예비상(예: 5.46kg)을 교반하면서(예: 자기 교반기) 수성 상에 가한다.
실시예 15: 비타민 E 아세테이트 나노분산액
비타민 E 아세테이트 2.00%
콩 레시틴 0.49%
폴리솔베이트 80 1.86%
미글리올 812 0.71%
에탄올 0.63%
10mm 인산염 완충액(pH 7.4) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
나노분산액을 실시예 14의 방법과 유사하게 제조한다.
실시예 16: 비타민 A 팔미테이트 나노분산액
비타민 A 팔미테이트(1.7×106IU/g) 0.45%
콩 레시틴 1.73%
미글리올 812 3.00%
폴리솔베이트 80 3.40%
에탄올 1.42%
10mm 인산염 완충액(pH 6) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
나노분산액을 실시예 8의 방법과 유사하게 제조한다.
실시예 17: 비타민 A 팔미테이트 나노분산액
비타민 A 팔미테이트(1.7×106IU/g) 0.45%
콩 레시틴 1.73%
미글리올 812 3.00%
폴리솔베이트 80 3.40%
에탄올 1.42%
10mm 인산염 완충액(pH 7.4) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
나노분산액을 실시예 8의 방법과 유사하게 제조한다.
실시예 18: 솔코세릴 나노분산액
솔코세릴 1.00%
콩 레시틴 1.73%
폴리솔베이트 80 3.40%
미글리올 812 3.45%
에탄올 1.42%
10mm 인산염 완충액(pH 6) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제조: 솔코세릴을 포함하는 수성 상(예: 90kg)을 50℃에서 교반하면서(예: 자기 교반기) 용기내에 넣는다. 실시예 1의 액체 나노분산액 예비상(예: 10kg)을 교반하면서(예: 자기 교반기) 수성 상에 가한다.
실시예 19: 트리데실 살리실레이트 나노분산액
트리데실 살리실레이트 4.05%
콩 레시틴 1.10%
폴리솔베이트 80 2.60%
미글리올 812 1.35%
에탄올 0.90%
10mm 인산염 완충액(pH 6) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제조: 수성 상(예: 90kg)을 50℃에서 교반하면서(예: 자기 교반기) 용기내에 넣는다. 실시예 7의 액체 나노분산액 예비상(예: 10kg)을 교반하면서(예: 자기 교반기) 수성 상에 가한다.
나노분산액의 입도 및 입도 분포는 하기 표 1에 상응한다.
나노분산액 입경1[nm] 표준 편차[nm] 입도 분포
미글리올 812 나노분산액실시예 8 13.8 4.1 가우스
덱스판테놀 나노분산액실시예 12 19.7 5.4 가우스
비타민 E 아세테이트 나노분산액실시예 14 12.2 5.5 가우스
비타민 A 팔미테이트 나노분산액실시예 16 10.1 3.9 가우스
솔코세릴 나노분산액실시예 18 7.3 3.4 가우스
트리데실 살리실레이트 나노분산액실시예 19 16.3 6.6 가우스
1입경 및 입도 분포는 레이저 광 산란기를 통해 측정한다[Nicomp 370 submicron Particle Sizer, number weighting).
하기 표에서 나타낸 바대로 나노분산액은 또한 우수한 저장 안정성을 갖는다.
덱스판테놀 나노분산액(실시예 12)
저장 조건 pH 직경2[nm] 표준 편차[nm] 덱스판테놀3함량[%]
기간(달) 온도(℃)
0 6.1 19.7 5.4 5.37
3 72540 6.16.16.3 19.022.236.6 6.77.714.2 5.365.325.23
6 72540 6.16.26.4 20.824.135.4 7.39.217.7 5.305.265.20
2입경 및 입도 분포는 레이저 광 산란기를 통해 측정한다[Nicomp 370 submicron Particle Sizer, Volume weighting).3덱스판테놀 함량은 HPLC를 통해 측정된다.
비타민 E 아세테이트 나노분산액(실시예 14)
저장 조건 pH 직경2[nm] 표준 편차[nm] 비타민 E아세테이트5함량[%]
기간(달) 온도(℃)
0 6.1 12.2 5.5 2.04
3 72540 6.16.16.0 16.117.515.4 6.67.06.8 2.022.042.01
6 72540 6.16.06.0 17.017.620.8 6.97.27.9 2.042.032.02
4입경 및 입도 분포는 레이저 광 산란기를 통해 측정한다.5비타민 E 아세테이트 함량은 HPLC를 통해 측정된다.
나노분산액 또는 나노분산액 예비상을 사용한 약제학적 최종 제형에 대한 적용 실시예
실시예 20: 덱스판테놀 5% 조절된 용량 비-에어로졸 분무
실시예 12에 따른 나노분산액 100.00%
제제는 우수한 소염 작용을 갖는다.
실시예 21: 덱스펜탄올 비타민 E 아세테이트 로션
세라 유화제 세토마크로골리스 3.0%
올레일륨 올레이니쿰 6.0%
프로필렌 글리콜럼 3.0%
실시예 12의 나노분산액 10.0%
실시예 14의 나노분산액 10.0%
정제수 총량이 100.0%가 되게 하는 양
제제는 우수한 소염 작용을 갖는다.
실시예 22: 덱스판테놀 2.5% 점안액
만니톨 4.70%
실시예 13의 나노분산액 50.00%
인산염 완충액 10mm(pH 7.4) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제제는 우수한 소염 작용을 갖는다.
실시예 23: 비타민 A 팔미테이트 0.1% 크림
세틸 알콜 10.00%
하이드로겐화 땅콩 오일 20.00%
폴리솔베이트 60 5.00%
프로필렌 글리콜 20.00%
페녹시에탄올 0.50%
실시예 16의 나노분산액 23.00%
정제수 총량이 10.00%가 되게 하는 양
제제는 우수한 비타민 A 작용을 갖는다.
실시예 24: 비타민 A 팔미테이트 0.1% 에어로졸
나트륨 EDTA 0.05%
만니톨 4.70%
실시예 17의 나노분산액 23.00%
인산염 완충액 10mm(pH 7.4) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제제는 우수한 비타민 A 작용을 갖는다
실시예 25: 트리데실 살리실레이트 0.1% 연고
시트르산 0.75%
암모늄 용액 0.09%
중쇄 트리글리세라이드 5.00%
운겐텀 알콜럼 라내 아쿠오섬 DAB 9 40.00%
실시예 19의 나노분산액 25.00%
정제수 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제제는 우수한 케라티노일성 작용을 갖는다.
실시예 26: 솔코세릴 0.5% 하이드로겔
나트륨 카복시메틸셀룰로즈 450 cP 3.50%
실시예 18의 나노분산액 50.00%
정제수 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제제는 천천히 냉각되고 우수한 소염 작용을 갖는다.
실시예 27: 솔코세릴 1.0% 조절된 용량 비-에어로졸 분무
실시예 18의 나노분산액 100.00%
제제는 우수한 소염 작용을 갖는다.
실시예 28: 비타민 E 아세테이트 드링크 앰플
시트르산 0.40%
글루코즈 7.50%
방향제 0.50%
실시예 14의 나노 분산액 50.0%
정제수 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제제는 우수한 산화방지 작용을 갖는다.
실시예 29: 비타민 E 아세테이트 주사가능한 용액
만니톨 4.70%
실시예 15의 나노분산액 75.00%
10mm 인산염 완충액(pH 7.4) 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제제는 우수한 산화방지 작용을 갖는다.
실시예 30: 비타민 E 아세테이트 정제
하이드록시프로필메틸셀룰로즈 15.00%
(메토셀 E4M CR 급)
마그네슘 스테아레이트 0.70%
비타민 E 아세테이트61.00%
락토오즈 총량이 100.00%가 되게 하는 양
제제는 우수한 산화방지 작용을 갖는다.
6비타민 E 아세테이트를 과립화하는 동안 나노분산액의 형태로 혼입시킨다. 즉 실시예 14의 나노분산액을 과립화 액체로서 사용한다.
실시예 31: 비타민 E 아세테이트 탄성 젤라틴 캡슐
탄성 젤라틴 캡슐은 실시예 5의 나노분산액 예비상으로 충전한다.
제제는 우수한 산화방지 작용을 갖는다.
본 발명은 (a) 막-형성 분자, (b) 공동유화제 및 (c) 친지성 성분을 포함하고, 추가의 에너지 공급 없이 수행되는 (α) 성분 (a), (b) 및 (c)를 균질한 투명 용액이 수득될 때까지 혼합하는 단계 및 (β) 단계 (α)에서 수득한 액체를 약제학적 최종 제형의 수성 상에 가하는 단계에 의해 수득할 수 있는, 약제학적 활성 물질용 비히클로서 적합한 나노분산액을 사용함으로써 약제학적 최종 제형을 제공하는 것이다.

Claims (27)

  1. (a) 막-형성 분자,
    (b) 공동유화제 및
    (c) 친지성 성분을 포함하고, 추가의 에너지 공급 없이 수행되는,
    (α) 성분 (a), (b) 및 (c)를 균질한 투명 용액(일명, 나노분산액 예비상)이 수득될 때까지 혼합하는 단계 및
    (β) 단계 (α)에서 수득한 액체를 약제학적 최종 제형의 수성 상에 가하는 단계에 의해 수득되는 나노분산액을 사용하여 약제학적 최종 제형을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (α)가 무수 매질내에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (β)가 균질화 없이 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 나노분산액중의 평균 입자 직경이 <50nm임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 나노분산액이
    (a) 막-형성 분자로서 이중층을 형성하기에 적합한 물질,
    (b) 공동유화제로서 바람직하게는 O/W 구조를 형성하는 물질 및
    (c) 친지성 성분으로서 친지성 활성 물질을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 나노분산액이 성분 (a)로서 인지질, 수화되거나 부분적으로 수화된 인지질, 라이소인지질, 세라미드 또는 이들의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 성분 (a)가 성분 (a), (b) 및 (c)의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 30중량% 농도로 나노분산액 내에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 나노분산액이 성분 (b)로서 폴리옥시에틸렌 유형의 유화제, 포화 및 불포화 C8-C18알킬설페이트, C8-C20지방산의 알칼리 금속, 암모늄 또는 아민 염, C8-C20알칸설포네이트, 지방 알콜 포스포레이트, 콜산의 염, 전환 비누(quats), 솔비탄의 부분 지방산 에스테르, 지방산의 당 에스테르, 지방산 부분 글리세라이드, 알킬말토사이드, 알킬글루코사이드, C8-C18베타인, C8-C18설포베타인 또는 C8-C24알킬아미도-C1-C4알킬렌베타인, 단백질, 지방산의 폴리글리세롤 에스테르, 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 지방산의 락테이트 또는 이러한 물질의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 나노분산액이 성분 (b)로서 폴리옥시에틸렌 유형의 유화제를 하나 이상 포함함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 나노분산액이 성분 (b)로서 폴리에톡실화 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리에톡실화 지방 알콜, 폴리에톡실화 지방산, 폴리에톡실화 비타민 E 유도체, 폴리에톡실화 라놀린 및 이의 유도체, 폴리에톡실화 지방산 부분 글리세라이드, 폴리에톡실화 알킬페놀, 황산 세미에스테르, 폴리에톡실화 지방 알콜 및 이의 염, 폴리에톡실화 지방 아민 및 지방산 아미드, 폴리에톡실화 탄수화물, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 중합체를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 성분 (b)가 성분 (a), (b) 및 (c)의 총 중량을 기준으로 1 내지 50중량%의 농도로 본 발명에 따라 사용된 나노분산액내에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 나노분산액이 성분 (c)로서 천연 또는 합성 또는 부분 합성 디- 또는 트리글리세라이드, 미네랄 오일, 실리콘 오일, 왁스, 지방 알콜, 거벳 알콜 또는 이들의 에스테르, 친지 작용성 약제학적 활성 물질 또는 이들 물질의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 성분 (c)가 성분 (a), (b) 및 (c)의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 80중량%의 농도로 본 발명에 따른 나노분산액 내에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 나노분산액이 성분 (d)로서 C2-C8알콜을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 약제학적 최종 제형이 액체, 반고체 또는 고체 제제임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에서 청구된 나노분산액을 포함하는, 주사가능한 용액, 주입 용액, 점적제, 분사제, 에어로졸, 유제, 로션, 현탁제, 드링크 용액, 가글제 또는 흡인제 형태의 약제학적 액체 최종 제형.
  17. 제1항에서 청구된 나노분산액을 포함하는, 연고, 크림(O/W 유제), 리치 크림(W/O 유제), 겔, 로션, 포움제, 페이스트, 현탁제, 배란제 또는 고약제 형태의 약제학적 반고체 최종 제형.
  18. 제1항에서 청구된 나노분산액을 포함하는, 정제, 제피정, 캡슐제, 과립제, 발포성 과립제, 발포성 정제, 로젠지, 흡수성 및 츄잉성 정제, 좌제, 이식체, 친액제, 흡습제 또는 산제 형태의 약제학적 고체 최종 제형.
  19. 제1항에서 청구된 나노분산액을 포함하는, 오로스 캡슐, 경피성 시스템, 주사가능한 마이크로캡슐 형태의 매트릭스- 또는 막-조절 약제학적 적용 시스템.
  20. 제16항에 있어서, 나노분산액이 수성상으로 존재하는 약제학적 최종 제형.
  21. 제16항에 있어서, 나노분산액이 0.01 내지 100중량%의 농도로 수성상내에 존재하는 약제학적 최종 제형.
  22. 제18항에 있어서, 나노분산액이 그 자체로 존재하는 약제학적 최종 제형.
  23. 제16항에 있어서, 나노분산액이 그 자체로 존재하는 약제학적 최종 제형.
  24. 제18항에 있어서, 나노분산액이 탈수형으로 존재하는 약제학적 최종 제형.
  25. (a) 막-형성 분자,
    (b) 공동유화제 및
    (c) 친지성 성분을 균질한 투명 용액이 수득될 때까지 무수 매질내에서 혼합함으로써 수득되는 나노분산액 예비상.
  26. 제25항에 있어서, 혼합이 추가의 에너지 공급없이 수행됨을 특징으로 하는 나노분산액 예비상.
  27. (a) 막-형성 분자,
    (b) 공동유화제 및
    (c) 친지성 성분을 포함하고, 추가의 에너지 공급 없이 수행되는,
    (α) 성분 (a), (b) 및 (c)를 균질한 투명 용액이 수득될 때까지 혼합하는 단계 및
    (β) 단계 (α)에서 수득한 액체를 약제학적 최종 제형의 수성 상에 가하는 단계에 의해 수득되는 나노분산액.
KR1019990016580A 1998-05-11 1999-05-10 나노분산액을 사용한 약제학적 최종 제형의 제조 방법, 나노분산액의 예비상 및 나노분산액 KR100622285B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98810422 1998-05-11
EP98810422.0 1998-05-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990088156A true KR19990088156A (ko) 1999-12-27
KR100622285B1 KR100622285B1 (ko) 2006-09-11

Family

ID=8236078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990016580A KR100622285B1 (ko) 1998-05-11 1999-05-10 나노분산액을 사용한 약제학적 최종 제형의 제조 방법, 나노분산액의 예비상 및 나노분산액

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7081253B2 (ko)
EP (1) EP0956853B1 (ko)
JP (1) JP4755742B2 (ko)
KR (1) KR100622285B1 (ko)
CN (1) CN1220483C (ko)
AR (1) AR019274A1 (ko)
AT (1) ATE312597T1 (ko)
AU (1) AU767896B2 (ko)
BR (1) BRPI9902068B8 (ko)
CZ (1) CZ166999A3 (ko)
DE (1) DE59912910D1 (ko)
ES (1) ES2253871T3 (ko)
HU (1) HUP9901570A2 (ko)
ID (1) ID22565A (ko)
MY (1) MY133019A (ko)
PL (1) PL332934A1 (ko)
RU (1) RU2224505C2 (ko)
SG (1) SG71923A1 (ko)
TW (1) TWI241915B (ko)
ZA (1) ZA993200B (ko)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9908309D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-02 Phares Pharm Res Nv Lipid aggregate forming compositions and their use
FR2805761B1 (fr) * 2000-03-02 2002-08-30 Mainelab Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament
MY128762A (en) * 2001-01-12 2007-02-28 Novartis Ag Lens care product containing dexpanthenol
US20030113366A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Macgregor Alexander Reverse-micellar delivery system for controlled transportation and enhanced absorption of agents
AT6609U3 (de) * 2003-04-07 2004-04-26 Unipack Ges M B H Abfuell Und Verfahren zum herstellen einer klaren lecithin enthaltenden oralen zubereitung
ITMI20032019A1 (it) * 2003-10-17 2005-04-18 Fidia Farmaceutici Microemulsioni di retinoidi e composizioni farmaceutiche che le contengono
TWI350183B (en) * 2003-12-31 2011-10-11 Ind Tech Res Inst A liposome and a preparation method
ES2309766T3 (es) * 2004-06-04 2008-12-16 Camurus Ab Formulaciones liquidas de liberacion lenta.
US20060198891A1 (en) * 2004-11-29 2006-09-07 Francois Ravenelle Solid formulations of liquid biologically active agents
DE112006001898B4 (de) * 2005-07-21 2013-05-08 National Institute For Materials Science Vorrichtung zur Inhalation von Arzneimitteln
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US7745400B2 (en) 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US8709379B2 (en) 2006-03-29 2014-04-29 Scitech Development, Llc Liposomal nanoparticles and other formulations of fenretinide for use in therapy and drug delivery
JP4840031B2 (ja) 2006-08-31 2011-12-21 ソニー株式会社 ナビゲーション装置、ナビゲーション処理方法及びナビゲーション処理プログラム
EP1938801A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Biofrontera Bioscience GmbH Nanoemulsion
CL2008000037A1 (es) * 2007-01-16 2008-10-10 Bayer Consumer Care Ag Solucion coloidal que comprende al menos un ingrediente activo, al menos una molecula formadora de membrana y al menos un componente espumante; procedimiento para fabricar la solucion coloidal; y su uso para tratar trastornos dermatologicos.
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
US9233078B2 (en) 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
US9724362B2 (en) 2007-12-06 2017-08-08 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
CN100536826C (zh) * 2007-12-28 2009-09-09 清华大学 一种绵羊油纳米乳液及其制备方法和应用
US20110033545A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-10 Absize, Inc. Topical pharmaceutical preparations having both a nanoparticle solution and a nanoparticle suspension and methods for the treatment of acute and chronic pain therewith
FR2949063B1 (fr) * 2009-08-11 2011-09-30 Pf Medicament Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale
DE202010004750U1 (de) 2010-04-09 2011-10-11 Biofrontera Bioscience Gmbh Pharmazeutische oder/und kosmetische Zusammensetzung zur Behandlung der Haut
CN102277748A (zh) * 2010-06-12 2011-12-14 罗莱家纺股份有限公司 纳米维生素微胶囊整理剂的使用方法
KR101494594B1 (ko) * 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101586789B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101586790B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP3583954A1 (en) * 2018-06-19 2019-12-25 neubourg skin care GmbH Nanodispersions of birch bark extract, electrospun fibers containing such nanodispersions and their use for the treatment of wounds
CN111388744B (zh) * 2020-01-15 2021-05-18 华中科技大学 一种凝胶贮库及其制法与制备术后止血制剂的应用
WO2022005169A1 (ko) 2020-06-30 2022-01-06 주식회사 종근당 Gnrh 유도체를 포함하는 주사용 조성물

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3150990A1 (de) 1981-12-23 1983-06-30 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue pflanzenschutzmittelsuspensionskonzentrate
US4675193A (en) * 1983-10-31 1987-06-23 Borden, Inc. Cheese-flavored substance and method of producing same
US4816247A (en) * 1985-09-11 1989-03-28 American Cyanamid Company Emulsion compositions for administration of sparingly water soluble ionizable hydrophobic drugs
AU613582B2 (en) 1986-08-07 1991-08-08 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg N-alkylated quaternary nitrogen-containing 6-membered heterocycles
AU604288B2 (en) 1987-01-26 1990-12-13 Vestar, Inc. Phospholipid delivery vehicle for aqueous-insoluble active ingredients
CA1339029C (en) 1988-06-20 1997-04-01 Hiroyuki Kakoki Transparent composition
CA1337397C (en) * 1988-09-29 1995-10-24 Hideo Nakajima Emulsified composition
FR2648462B1 (fr) * 1989-06-15 1994-01-28 Oreal Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede
JP2785981B2 (ja) * 1989-11-20 1998-08-13 株式会社資生堂 乳化組成物
US5688761A (en) * 1991-04-19 1997-11-18 Lds Technologies, Inc. Convertible microemulsion formulations
ATE183099T1 (de) * 1991-04-19 1999-08-15 Lds Technologies Inc Konvertierbare mikroemulsionsverbindungen
NZ243703A (en) * 1991-07-26 1995-12-21 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutically acceptable, stable, self-emulsifying w/o microemulsions containing a water-soluble therapeutic agent, microemulsions
US5260065A (en) 1991-09-17 1993-11-09 Micro Vesicular Systems, Inc. Blended lipid vesicles
IL101007A (en) * 1992-02-18 1997-08-14 Pharmos Ltd Dry stable compositions prepared by lyophilization
IL101387A (en) 1992-03-26 1999-11-30 Pharmos Ltd Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
CH685674A5 (de) 1993-12-19 1995-09-15 Marigen Sa Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren Konzentraten mit pharmakologisch wirksamen Estern von Apocarotinolen.
IL115742A (en) * 1994-10-26 2000-06-01 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant
EP0711556A1 (de) * 1994-11-09 1996-05-15 Ciba-Geigy Ag Intravenöse Lösungen für ein Staurosporinderivat
EP0733358A3 (de) * 1995-03-21 1998-05-20 Novartis AG Intravenös applizierbare Nanosuspensionen
WO1996037192A1 (en) * 1995-05-26 1996-11-28 Vesifact Ag Pharmaceutical and cosmetic compositions containing sphingo- and glycolipids
DE19522693A1 (de) 1995-06-22 1997-01-02 Dianorm G Maierhofer Gmbh Zusammensetzung zur Herstellung feindisperser Systeme und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3508314B2 (ja) * 1995-08-18 2004-03-22 大正製薬株式会社 ビタミンｃを配合した液剤
CA2238263A1 (en) * 1995-12-12 1997-06-19 Vesifact Ag Cortisone spray for topical administration
US6245349B1 (en) * 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
DE59710082D1 (de) * 1996-12-13 2003-06-18 Vesifact Ag Baar Kosmetische Präparate in Form einer Nanodispersion
US6028067A (en) * 1997-12-05 2000-02-22 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition

Also Published As

Publication number Publication date
HU9901570D0 (en) 1999-07-28
BR9902068B1 (pt) 2014-10-29
PL332934A1 (en) 1999-11-22
KR100622285B1 (ko) 2006-09-11
TWI241915B (en) 2005-10-21
US20030190347A1 (en) 2003-10-09
AU767896B2 (en) 2003-11-27
US20060292191A1 (en) 2006-12-28
HUP9901570A2 (hu) 2001-06-28
EP0956853B1 (de) 2005-12-14
CN1220483C (zh) 2005-09-28
AR019274A1 (es) 2002-02-13
BRPI9902068B8 (pt) 2021-05-25
US7081253B2 (en) 2006-07-25
MY133019A (en) 2007-10-31
BR9902068A (pt) 2000-06-06
CZ166999A3 (cs) 1999-11-17
AU2805099A (en) 1999-11-18
RU2224505C2 (ru) 2004-02-27
US7871642B2 (en) 2011-01-18
EP0956853A2 (de) 1999-11-17
EP0956853A3 (de) 2000-01-05
ZA993200B (en) 1999-11-11
CN1235017A (zh) 1999-11-17
ES2253871T3 (es) 2006-06-01
SG71923A1 (en) 2000-04-18
JP4755742B2 (ja) 2011-08-24
ID22565A (id) 1999-11-11
JPH11335266A (ja) 1999-12-07
DE59912910D1 (de) 2006-01-19
ATE312597T1 (de) 2005-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100622285B1 (ko) 나노분산액을 사용한 약제학적 최종 제형의 제조 방법, 나노분산액의 예비상 및 나노분산액
US5726164A (en) Nanosuspensions for intravenous administration
US5658898A (en) Intravenous solutions for a derivative of staurosporine
US5152923A (en) Process for the production of a nanoemulsion of oil particles in an aqueous phase
DE69935602T2 (de) Verabreichungssyteme für proteinarzneistoffe unter verwendung von membranmimetika
EP0315079B1 (en) Drug carriers
US6479540B1 (en) Compositions of tocol-soluble therapeutics
US5137725A (en) Dispersion of lipidic spherules
AU636947B2 (en) Pharmaceutical and cosmetic compositions
JPS63501278A (ja) 水性相中に分散した脂質小球体を容易にそして高い安定性およびカプセル化度をもつように形成する方法
JPH11505257A (ja) 親油性薬物の自己乳化性製剤
JPH02203A (ja) 薬物担体
US5759566A (en) Microemulsion pharmaceutical compositions for the delivery of pharmaceutically active agents
HU201873B (en) Process for producing lipide micromedium containing ibudilaste
EP1256337A1 (de) Verfahren und Zusammensetzungen zum Aufbringen eines Wirkstoffs auf ein Substrat
MXPA99004334A (es) Uso de nanodispersiones en formulaciones farmaceuticas finales
JPH1147580A (ja) リポソーム分散液の製造方法
EP0467838A2 (de) Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Liposomendispersion
KR20050011323A (ko) 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 고지혈증치료용약제 조성물
WO2002009670A1 (en) Liquid or semi-solid pharmaceutical excipient and pharmaceutical composition comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120904

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130829

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140901

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150730

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160818

Year of fee payment: 11