BR9902068B1

BR9902068B1 - Nanodispersão, seu uso e sua pré-fase, e formulação farmacêutica líquida, semi-sólida ou sólida.

Info

Publication number: BR9902068B1
Application number: BRPI9902068-8A
Authority: BR
Inventors: Andreas Werner Supersaxo; Hans Georg Weder; Dietmar Hueglin; Joachim Friedrich Roeding
Original assignee: Ciba Sc Holding Ag; Vesifact Ag
Priority date: 1998-05-11
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2014-10-29
Also published as: EP0956853B1; CN1235017A; KR100622285B1; JP4755742B2; US7081253B2; AU767896B2; HUP9901570A2; DE59912910D1; PL332934A1; CZ166999A3; AR019274A1; ID22565A; BRPI9902068B8; MY133019A; EP0956853A3; HU9901570D0; CN1220483C; US20030190347A1; SG71923A1; BR9902068A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "NANODIS- PERSÃO, SEU USO E SUA PRÉ-FASE, E FORMULAÇÃO FARMACÊU- TICA LÍQUIDA, SEMI-SÓLIDA OU SÓLIDA". A presente invenção se refere ao uso de nanodispersões em formulações farmacêuticas acabadas, a formulações farmacêuticas acaba- das compreendendo as ditas nanodispersões e aos diferentes usos farma- cêuticos dessas formulações acabadas.

Formulações farmacêuticas acabadas são entendidas aqui signi- ficarem formulações que compreendem, em adição às substâncias básicas responsáveis pela formação da formulação farmacêutica, outros agentes ativos funcionais. Esses são adicionados às formulações farmacêuticas bá- sicas e podem ser usados para tratamento terapêutico do sistema nervoso, sistema endócrino, sistema cardiovascular, trato respiratório, trato gastrintes- tinal, rins e tratos urinários eferentes, aparelho locomotor, sistema imunoló- gico, pele e mucosas e para o tratamento de doenças infecciosas. A fim de que essas substâncias tenham um efeito no local dese- jado, elas devem ser transportadas para os respectivos locais. Para melho- rar a sua disponibilidade no local de ação, muitos agentes ativos são aplica- dos por meio dos chamados veículos de transporte e carreadores (sistemas carreadores), por exemplo, micelas mistas, lipossomas e nanoemulsões (nanopartículas). Exemplos de tais agentes ativos são anfotericina (NeXstar, Sequus, TLC), daunorubicin (NeXstar), doxorubicin (Sequus), vírus da hepa- tite A inativado (Berna), ou econazol (Cliag). A aplicação desses agentes ativos por meio dos ditos sistemas carreadores resulta em vantagens tera- pêuticas tal como menos efeitos colaterais ou melhor efeito de vacina.

Surpreendentemente, foi agora verificado que as chamadas na- nodispersões de composição adequada podem melhorar a eficácia de agen- tes medicinais em formulações farmacêuticas acabadas.

Conseqüentemente, a presente invenção refere-se ao uso de uma nanodispersão que compreende (a) uma molécula de formação de membrana (b) um coemulsificante e (c) um componente lipofílico, em formulações farmacêuticas acabadas, a nanodispersão po- dendo ser obtida através de (a) misturação dos componentes (a), (b) e (c) até que um líquido claro homogêneo seja obtido (a chamada pré-fase de nanodispersão), e (p)adição do líquido obtido na etapa (a) à fase aquosa das for- mulações farmacêuticas acabadas, as etapas (a) e (β) sendo realizadas sem qualquer fornecimento adicional de energia. A etapa (a) é geralmente realizada em temperatura ambiente, onde necessário com aquecimento e sob condições de pressão normais. A mistura é realizada usando-se aparelho de misturação padrão, por exemplo agitadores com hélice, com pás anguladas ou magnéticos, e sem usar ne- nhum auxílio de mistura mecânico especial.

Os componentes (a), (b) e (c) (= etapa (a)) são misturados em um meio anidro, isto é, não é necessário adicionar água nenhuma. A etapa (β) é realizada ao se adicionar o líquido obtido na etapa (a), a pré-fase de nanodispersão, à fase aquosa das formulações farmacêu- ticas acabadas. A escolha particular dos componentes (a), (b) e (c) resulta diretamente em nanodispersões ultrafinas, monodispersas. Nesse caso é possível realizar a homogeneização através de homogeneizadores de bocal, rotor - estator ou ultra-sônico, a qual é geralmente realizada para converter sistemas grosseiramente dispersos ou pelo menos sistemas heterodispersos em sistemas monodispersos finos. A etapa (β) é desse modo caracterizada pela ausência de forças de alto cisalhamento ou cavitação. A etapa (β) é geralmente realizada em temperatura ambiente, a qual está na faixa da respectiva temperatura de inversão de fase óleo/água (PIT). A nanodispersão caracterizada pelo etapas de processo (a) e (β) contém partículas tendo um diâmetro médio de partículas de <50 nm, tipica- mente de menos do que 30 nm. A distribuição é monodispersa e obedece à distribuição Gaussiana. É preferível se usar uma nanodispersão que contenha, (a) como moléculas de formação de membrana, substâncias que sejam adequadas para formar as então chamadas bicamadas, (b) como coemulsificantes, substâncias que formem de prefe- rência estruturas óleo em água e, (c) como componente lipofílico, um agente lipofílico usualmente usado para preparações farmacêuticas. A nanodispersão contém de preferência como componente (a) um fosfolípídio, um fosfolipídio hidratado ou parcialmente hidratado, um liso- fosfolipídio, uma ceramida, ou mistura desses compostos. Um exemplo de um fosfolipídio é aquele representado pela fórmula (1) onde Ri é C10-C20 acila; R2 é hidrogênio ou C10-C20 acila; R3 é hidrogênio, 2-trimetilamino-1-etila, 2-amino-1-etila; C1-C5 alquila que é não-substituída ou substituída por um ou vários grupos car- bóxi, hidróxi ou amino; o grupo inositol ou glicerila; ou sais desses com- postos. A C10-C20 acila é de preferência C10-C20 alcanoíla de cadeia reta contendo um número igual de átomos de carbono e C10-C20 alquenoíla de cadeia reta contendo uma ligação dupla e um número igual de átomos de carbono. A C10-C20 alcanoíla de cadeia reta contendo um número igual de átomos de carbono é, por exemplo, n-dodecanoíla, n-tetradecanoíla, n- hexadecanoíla ou n-octadecanoíla. A C10-C20 alquenoíla de cadeia reta contendo uma ligação dupla e um número igual de átomos de carbono é, por exemplo, 6-cis ou 6-trans, 9-cis ou 9-trans-dodecenoíla, -tetradecenoíla, -hexadecenoíla, -octadecenoí- la ou-eicosenoíla, de preferência 9-cis-octa-decenoíla (oleoíla), e também 9,12-cis-octadecadienoíla ou 9, 12, 15-cis-octadecatrienoíla.

Um fosfolipídio de fórmula (1), onde R3 é 2-trimetilamino-1-etila, é referido como o nome comum lecitina, e um fosfolipídio de fórmula (1), onde R3 é 2-amino-1-etila, pelo nome comum cefalina. Adequada é, por exemplo, cefalina ou lecitina de ocorrência natural, por exemplo, cefalina ou lecitina de soja ou ovos de galinha com grupos acila idênticos ou diferentes, ou suas misturas. O fosfolipídio de fórmula (1) pode também ser de origem sintéti- ca. A expressão "fosfolipídio sintético" é usada para definir fosfolipídios ten- do composição uniforme com relação a Ri e R2. Tais fosfolipídios sintéticos são de preferência as lecitinas e as cefalinas definidas acima, onde os gru- pos acila ^ e R2 têm uma estrutura definida e são derivados de um ácido graxo definido tendo um grau de pureza maior que cerca de 95%. R·, e R2 podem ser idênticos ou diferentes e insaturados ou saturados. De preferên- cia, R1 é saturado, por exemplo n-hexadecanõíla, e R2é insaturado, por exemplo, 9-cis-octadecenoíla (oleoíla). A expressão fosfolipídio "de ocorrência natural" define um fosfo- lipídio que não tem uma composição uniforme com relação a Ri e R2. Tais fosfolipídios naturais são da mesma maneira lecitinas e cefalinas, onde os grupos acila Ri e R2 são derivados de misturas de ácido graxo de ocorrên- cia natural. A exigência por fosfolipídio "substancialmente puro" de fórmula (1) define um grau de pureza de mais de 90% em peso, de preferência mais de 95% em peso do fosfolipídio de fórmula (1), que pode ser demonstrado por meio de métodos de determinação adequados, por exemplo por croma- tografia de papel, cromatografia de camada fina, por HPLC ou por meio de teste de coloração enzimática.

Em um fosfolipídio de fórmula (1), R3 definido como C1-C4 alquila é, por exemplo, metila ou etila. Metila é preferida. R3 definido como C1-C5 alquila substituída por um ou vários gru- pos carbóxi, hidróxi ou amino é, por exemplo, 2-hidroxietila, 2,3-diidroxi-n- propila, carbóximetila, 1- ou 2-carbóxietila, dicarbóximetila, 2-carbóxi-2-hi- droxietila ou 3-carbóxi-2,3-diidroxi-n-propila, 3-amino-3-carbóxi-n-propila ou 2-amino-2-carbóxi-n-propila, de preferência 2-amino-2-carbóxietila.

Os fosfolipídios de fórmula (1) contendo esses grupos podem estar presentes na forma de sal, por exemplo como sal de sódio ou potássio.

Os fosfolipídios de fórmula (1), onde R3 é o grupo inositol ou gli- cerila, são conhecidos pelos nomes fosfatidilinositol e fosfatidilglicerol.

Os radicais acila nos fosfolipídios de fórmula (1) são também geralmente conhecidos pelos nomes dados em parênteses: 9-cis-dodecenoil(lauroleoíla), 9-cis-tetradecenoil(miristoleoíla), 9- cis-hexadecenoil(palmitoleoíla), 6-cis-octadecenoil(petroseloíla), 6-trans- octadecenoil (petroselaidoíla), 9-cis-octadecenoil(oleoíla), 9-trans-octade- cenoil(elaidoíla), 9, 12-cis-octadecadienoil(linoleoíla), 9, 12, 15-cis-octadeca- trienoil (linolenoíla), 11-cis-octadecenoil(vacenoíla), 9-cis-eicosenoil(gado- leoíla), 5, 8, 11, 14-cis-eicosatetranoíla(araquidonoíla), n-dodecanoí- la(lauroíla), n-tetradecanoíla(miristoíla), n-hexadecanoíla(palmitoíla), n-octa- decanoíla(estearoíla), n-eicosanoíla(araquidoíla), n-docosanoíla(behenoíla), n-tetracosanoíla(lignoceroíla).

Um sal do fosfolipídio de fórmula (1) é de preferência farmaceuti- camente aceitável. Os sais são definidos pela existência de grupos de for- mação de sal no substituinte R3 e pelo grupo hidroxila livre no átomo fosfo- roso. A formação de sais internos também é possível. Sais de metal alcalino, especialmente o sal de sódio, são preferidos.

Em uma concretização particular desta invenção, lecitina purifi- cada de sojas da qualidade LIPOID S 100 ou S75, ou uma lecitina definida no monográfico USP23/NF 18, é usada. O componente (a) é de preferência usado em uma concentração de cerca de 0,1 a 30% em peso, com base no peso total dos componentes (a), (b) e (c). O componente (b) é de preferência um emulsificante ou mistura de emulsificantes formando as estruturas óleo em água.

Emulsificantes especialmente preferidos são - sais alcalinos, de amônio e de amina de ácidos graxos. Exem- pios de tais sais são sais de lítio, sódio, potássio, amônio, trietilamina, eta- nolamina, dietanolamina ou trietanolamina. É preferido se usar os sais de sódio, potássio ou amônio (NR1R2R3), onde R^ R1 e Ri são independente- mente um do outro hidrogênio, C1-C4 alquila ou C1-C4 hidroxialquila. - sulfatos de alquila saturados ou insaturados, tal como dode- cilsulfato de sódio e alcanossulfonatos tal como dodecanossulfonato; - sais de ácido cólico, tal como colato de sódio, glicolato de só- dio e taurocolato de sódio; - sabões invertidos(quats) tal como cloreto de zetilpiridínio; - ésteres de ácido graxo de sorbitano parciais, tal como mono- laurato de sorbitano; - ésteres de açúcar de ácidos graxos, tal como monolaurato de sacarose; - alquilglicosídeos, tal como n-octilglicosídeo ou n-dodecilglicosídio; - alquilmaltosídeos, tal como n-dodecilmaltosídio; - glicerídeos parciais de ácido graxo, tal como monoglicerídeo de ácido láurico; - C8-Cie betaínas, C8-C24 alquilamido-C!^ alquilenobetaínas e C8-C18 sulfobetaínas; - proteínas, tal como caseína; - ésteres de poliglicerol de ácidos graxos; - ésteres de propileno glicol de ácidos graxos; - lactatos de ácidos graxos, tal como estearoilactil-2-lactato de só- dio; - fosforatos de álcool graxo.

Os emulsificantes do tipo de polioxietileno são muito particular- mente preferidos. Exemplos de tais emulsificantes são: - ésteres de ácido graxo de sorbitano polietoxilados, tal como polisorbato 80; - álcoois graxos polietoxilados, tal como oleth-20; - ácidos graxos polietoxilados, tal como estearato de polioxila 20; - derivados de vitamina E polietoxilados, tal como succinato 1000 de polietileno glicol de vitamina E; - lanolina polietoxilada e derivados de lanolina, tal como laneth- 20; - glicerídios parciais de ácido graxo polietoxilados, tal como mo- noestearato de dietileno glicol; - alquilfenóis polietoxilados, tal como éter de etilfenolpoli(etileno glicol) 11; - álcoois graxos polietoxilados de semiéster de ácido sulfúrico e seus sais, tal como sal de sódio EO de éter sulfato-2 de álcool graxo C12-C14; - aminas graxas polietoxiladas e amidas ácidas graxas; - hidratos de carbono polietoxilados; - copolímeros em bloco de óxido de etileno e oxido de propileno, tal como poloxamer 188. O componente (b) está presente na nanodispersão usada de acordo com a presente invenção em uma concentração de cerca de 1 a cer- ca de 50% em peso, com base no peso total dos componentes (a), (b) e (c). O componente (c) é de preferência um di- ou triglicerídio natural ou sintético ou parcialmente sintético, um óleo mineral, óleo de silicone, cera, álcool graxo, álcool de "guerbet" ou o seu éster, um óleo terapêutico, um agente lipofílico farmaceuticamente ativo ou uma mistura dessas sub- stâncias.

Os agentes ativos adequados para aplicação farmacêutica de- vem ser encontrados, inter alia, em Arzneimittelkompendium 1997. Exem- plos de agentes ativos adequados são: analgésicos, tratamentos antiácidos/úlculus, agentes antialérgi- cos, drogas antianêmicas, antidepressivos, agentes antidiabéticos, agentes antidiarréicos, antídotos/agentes de combate do vício/eméticos, antieméti- cos/antivertigem, agentes antiepiléticos, agentes anti-hemorrágicos, anti- hipertensivos, agentes anti-hipotônicos, antiinfectantes, anticoagulantes, agentes anti-reumáticos/agentes antiinflamatórios, moderadores de apetite, bloqueadores beta, broncodilatadores, agentes colinérgicos, agentes der- matológicos, desinfectantes, agentes de diagnóstico, agentes dietéticos, diuréticos, estimulantes de fluxo sangüíneo, agentes gastroenterológicos, remédios para gota, remédios para gripe, agentes ginecológicos, agentes anti-hemorróidas, hormônios, antitussígenos, hipnóticos, agentes imunológi- cos, infusões intravenosas, remédios cardíacos, contraceptivos, meio de contraste, esteróides adrenocorticóides, laxantes, agentes terapêuticos para o fígado e bílis, preparações de lipídio de metabolismo, anestésicos locais, analgésicos de migraína, preparações de metabolismo minerais, relaxantes musculares, narcóticos, agentes neurolépticos, agentes odontológicos, agentes oftálmicos, agentes otorrinolaringológicos (ORL), drogas anti-par- kinson, psicoestimulantes, sedativos, agentes espasmolíticos, tônicos/ro- borantes, tranqüilizantes, drogas antituberculose, agentes urológicos, pre- parações para veias varicose, agentes consolidantes e zitostáticos. O componente (c) está presente nas nanodispersões usadas de acordo com esta invenção em uma concentração de preferência de 0,1 a 80% em peso, com base no peso total dos componentes (a), (b) e (c). A nanodispersão usada de acordo com esta invenção compre- ende opcionalmente como um componente facultativo (d) um solubilizante, de preferência um álcool C2-C8 tal como etanol ou propileno glicol.

Uma nanodispersão contendo os componentes (a), (b), e (c) e opcionalmente (d) é distinguida pelas propriedades de fase favoráveis do agente farmacêutico funcional solubilizado. Desse modo se houver uma opacidade e transparência em luz incidente, somente uma turbidez muito fraca mostra que a dispersão está fisicamente ainda diferente do estado ideal de uma solução molecular verdadeira. Imagens de microscópio ele- trônico mostram que uma população de mais de 98% está presente em uma distribuição Gaussiana como uma suspensão de partículas (nanopartículas) tendo um tamanho de partícula de menos que cerca de 50 nm, tipicamente de menos que 30 nm. No entanto, essas distinções de uma solução verda- deira podem ser toleradas por causa das propriedades de homogeneização particularmente boas da dispersão que podem ser evidenciadas, por exem- plo, através de uma surpreendente alta estabilidade em armazenamento, por exemplo, nenhuma separação após armazenamento durante vários me- ses em temperaturas de até temperatura ambiente (estabilidade a ser espe- rada por extrapolação: mais de dois anos).

Medições por escaneamento a laser e análise microscópica de elétron (Cryo-TEM) confirmam o tamanho muito pequeno e a excelente ho- mogeneidade das nanopartículas presentes na nanodispersão.

Uma outra vantagem das nanodispersões usadas de acordo com a presente invenção é que elas são fáceis de preparar.

As nanodispersões caracterizadas pela reivindicação 1 são usa- das de acordo com a presente invenção para formulações farmacêuticas acabadas. A presente invenção também se refere à chamada pré-fase de nanodispersão caracterizada na etapa (a), que pode ser obtida ao se mistu- rar os componentes (a) moléculas de formação de membrana, (b) coemulsificante, (c) componente lipofílico e, opcionalmente, (d) um álcool C2-C8, de preferência propileno glicol e, com mais preferência, etanol até que um líquido homogêneo claro seja obtido, a mistu- ra sendo realizada em um meio anidro.

De acordo com a presente invenção, a pré-fase de nanodisper- são ou a nanodispersão é usada diretamente para formulações farmacêuti- cas acabadas.

As formulações farmacêuticas acabadas são de preferência pre- parações líquidas, semi-sólidas ou sólidas.

Exemplos de formulações farmacêuticas líquidas acabadas são soluções injetáveis, soluções de infusão, colírios, sprays, aerossóis, emul- sões, loções, suspensões, soluções para beber, para gargarejo e inalantes.

Exemplos de formulações farmacêuticas semi-sólidas acabadas são ungüentos, cremes (emulsões óleo em água), cremes enriquecidos (e- mulsões óleo em água), géis, loções, espumas, pastas, suspensões, óvulos, emplastros, incluindo sistemas transdérmicos.

Exemplos de formulações farmacêuticas sólidas acabadas são comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, grânulos, grânulos eferves- centes, comprimidos, losangos, comprimidos que desmancham na boca ou mastígáveis, supositórios, implantes, lipofilisatos, adsorbatos ou pós. A presente invenção também se refere a essas formulações acabadas.

As formulações acabadas contém a nanodispersão em uma concentração de 0,01 a 100 em peso, de preferência de 0,05 a 20 em peso e, com mais preferência, de 0,1 a 10% em peso.

Para produzir produtos farmacêuticos líquidos e semi-sólidos acabados (Exemplos 20 a 29), as nanodispersões são incorporadas ao componente aquoso do produto acabado. É também possível adicionar ao invés da nanodispersão a pré-fase de nanodispersão correspondente à fase aquosa da formulação farmacêutica acabada. A pré-fase de nanodispersão é adicionada à fase aquosa com agitação e de preferência em uma tempe- ratura na faixa da respectiva temperatura de inversão de fase óleo/água (PIT).

Produtos farmacêuticos sólidos acabados, tal como comprimidos (Exemplo 30), comprimidos efervescentes, comprimidos revestidos, grânu- los, grânulos efervescentes e emplastros, são revestidos ou cheios com na- nodispersões através de pulverização ou embebimento. Em certos casos é vantajoso se misturar a forma desidratada da nanodispersão à mistura sóli- da. A nanodispersão é geralmente desidratada através de pulverização fria ou a seco na presença de excipientes comuns. Cápsulas, em particular cáp- sulas de gelatina mole, podem também ser cheias com a pré-fase de nano- dispersão (Exemplo 31).

Sistemas de aplicação de produtos farmacêuticos de matriz ou controlados por membrana, tal como cápsulas de oros, sistemas transdérmi- cos, microcápsulas injetáveis ou implantes, são enchidos através de méto- dos convencionais com nanodispersões. Cápsulas oro podem também ser enchidas com a pré-fase de nanodispersão.

Em adição ao excipiente para proporcionar a forma de dosagem farmacêutica, a formulação farmacêutica acabada pode também conter ou- tros componentes, por exemplo estabilizadores, conservantes tal como pa- rabenos, antioxidantes, e substâncias aromáticas, fragrâncias ou corantes.

As formulações farmacêuticas acabadas são de preferência usadas para o tratamento terapêutico do sistema nervoso, sistema endocri- nológico, sistema cardiovascular, trato respiratório, trato gastrintestinal, tra- tos urinários eferentes e dos rins, aparelho locomotor, sistema imunológico, pele e mucosas, bem como para o tratamento de doenças infecciosas, tumo- res e doenças causadas por deficiência de vitamina e minerais. A nova formulação farmacêutica acabada é aplicada de prefe- rência por via epicutânea, bucal, lingual, sublingual, enteralmente (=peroral- mente), retalmente, nasalmente, pulmonarmente, por inalação, conjuntiva- mente, intravaginalmente, intra-uretralmente, intracardialmente, intra-arte- rialmente, intravenosamente, intralombalmente, intratecalmente, intra-articu- larmente, intracutaneamente, subcutaneamente, intramuscularmente e in- traperitonealmente.

Nos Exemplos que seguem, as porcentagens são em peso. A menos que de outra forma declarado, as quantidades dos compostos usa- dos são baseadas na substância pura.

Exemplos de trabalho para pré-fases de nanodispersão.

Exemplo 1: Migliol 812 pré-fase de nanodispersão Lecitina de soja 17,30% Polisorbato 80 34,00% Migliol 812 34,50% Etanol 14,20% Preparação: Migliol 812 e Polisorbato 80 são misturados. A leci- tina de soja é dissolvida em etanol e adicionada a esta mistura, resultando em um líquido homogêneo claro.

Exemplo 2: Migliol 812 pré-fase de nanodispersão Lecitina de soja 17,30% Oleth-20 34,00% Migliol 812 34,50% Etanol 14,20% Preparação: Migliol 812 e Oleth-20 são misturados com aquecimento. A le- citina de soja é dissolvida em etanol e adicionada a esta mistura, resultando em um líquido homogêneo claro.

Exemplo 3: Migliol 812 pré-fase de nanodispersão Lecitina de soja 17,30% Laneth-20 34,00% Migliol 812 34,50% Etanol 14,20% Preparação: Migliol 812 e Laneth-20 são misturados com aque- cimento. A lecitina de soja é dissolvida em etanol e adicionada a esta mistu- ra, resultando em um líquido homogêneo claro.

Exemplo 4: Migliol 812 pré-fase de nanodispersão Lecitina de soja 17,30% Succinato de polietileno glicol de vitamina E 34,00% (vitamina E TPGS, Eastman) Migliol 812 34,50% Etanol 14,20% Preparação: Migliol 812 e succinato de polietileno glicol de vi- tamina E são misturados com aquecimento. A lecitina de soja é dissolvida em etanol e adicionada a esta mistura, resultando em um líquido homogê- neo claro.

Exemplo 5: pré-fase de nanodispersão de acetato de Vitamina E

Lecitina de soja 9,00% Polisorbato 80 34,00% Acetato de vitamina E 36,60% Migliol 812 13,00% Etanol 7,40% Preparação: Migliol 812, acetato de vitamina E e polisorbato 80 são misturados. A lecitina de soja é dissolvida em etanol e adicionada a esta mistura, resultando em um líquido homogêneo claro.

Exemplo 6: pré-fase de nanodispersão de palmitato de Vitamina A

Lecitina de soja 17,30% Polisorbato 80 34,00% Palmitato de vitamina A (1,7x106 Ul/g) 4,50% Migliol 812 30,00% Etanol 14,20% Preparação: palmitato de vitamina A, Migliol 812 e polisorbato 80 são misturados. A lecitina de soja é dissolvida em etanol e adicionada a esta mistura, resultando em um líquido homogêneo claro.

Exemplo 7: pré-fase de nanodispersão de tridecil salicilato Lecitina de soja 11,00% Polisorbato 80 26,00% Tridecil salicilato 40,50% Migliol 812 13,50% Etanol 9,00% Preparação: tridecil salicilato, Migliol 812 e polisorbato 80 são misturados. A lecitina de soja é dissolvida em etanol e adicionada a esta mistura, resultando em um líquido homogêneo claro.

Exemplos da trabalho para nanodispersões Exemplo 8: nanodispersão de Migliol 812 Lecitina de soja 1,73% Polisorbato 80 3,40% Migliol 812 3,45% Etanol 1,42% 10 mm de tampão de fosfato, pH 6 ad 100,00% Preparação: a fase aquosa (por exemplo 90 kg) é realizada com agitação (por exemplo agitador magnético), a 50 °C em um recipiente. A pré- fase de nanodispersão líquida do Exemplo 1 (por exemplo 10 kg) é adicio- nada à fase aquosa com agitação (por exemplo com um agitador magnético).

Exemplo 9: nanodispersão de Migliol 812 Lecitina de soja 1,73% Oleth-20 3,40% Migliol 812 3,45% Etanol 1,42% 10 mm de tampão de fosfato, pH 6 ad 100,00% A nanodispersão é preparada em analogia ao procedimento do Exemplo 8.

Exemplo 10: nanodispersão de Migliol 812 Lecitina de soja 1,73% Laneth-20 3,40% Migliol 812 3,45% Etanol 1,42% 10 mm de tampão de fosfato, pH 6 ad 100,00% A nanodispersão é preparada em analogia ao procedimento do Exemplo 8.

Exemplo 11: nanodispersão de Migliol 812 Lecitina de soja 1,73% Succinato de polietileno glicol de vitamina E 3,40% (vitamina E TPGS, Eastman) Migliol 812 3,45% Etanol 1,42% 10 mm de tampão de fosfato, pH 6 ad 100,00% A nanodispersão é preparada em analogia ao procedimento do Exemplo 8.

Exemplo 12: nanodispersão de Dexpantenol Dexpantenol 5,00% Lecitina de soja 1,73% Polisorbato 80 3,40% Migliol 812 3,45% Etanol 1,42% 10 mm de tampão de fosfato, pH 6 ad 100,00% Preparação: a fase aquosa compreendendo dexpantenol (por exemplo 90 kg) é realizada com agitação (por exemplo agitador magnético), a 50 °C em um recipiente. A pré-fase de nanodispersão líquida do Exemplo 1 (por exemplo 10 kg) é adicionada à fase aquosa com agitação (por exem- plo com um agitador magnético).

Exemplo 13: nanodispersão de Dexpantenol Dexpantenol 5,00% Lecitina de soja 1,73% Polisorbato 80 3,40% Migliol 812 3,45% Etanol 1,42% 10 mm de tampão de fosfato, pH 7,4 ad 100,00% A nanodispersão é preparada em analogia ao procedimento do Exemplo 12.

Exemplo 14: nanodispersão de acetato de Vitamina E

Acetato de Vitamina E 2,00% Lecitina de soja 0,49% Polisorbato 80 1,86% Migliol 812 0,71% Etanol 0,63% 10 mm de tampão de fosfato, pH 6 ad 100,00% Preparação: a fase aquosa (por exemplo 94,54 kg) é realizada com agitação (por exemplo agitador magnético), a 50 °C em um recipiente. A pré-fase de nanodispersão líquida do Exemplo 5 (por exemplo 5,46 kg) é adicionada à fase aquosa com agitação (por exemplo com um agitador magnético).

Exemplo 15: nanodispersão de acetato de Vitamina E

Acetato de Vitamina E 2,00% Lecitina de soja 0,49% Polisorbato 80 1,86% Migliol 812 0,71% Etanol 0,63% 10 mm de tampão de fosfato, pH 7,4 ad 100,00% A nanodispersão é preparada em analogia ao procedimento do Exemplo 14.

Exemplo 16: nanodispersão de palmitato de Vitamina A

Palmitato de Vitamina A (1,7x106 Ul/g) 0,45% Lecitina de soja 1,73% Migliol 812 3,00% Polisorbato 80 3,40% Etanol 1,42% 10 mm de tampão de fosfato, pH 6 ad 100,00% A nanodispersão é preparada em analogia ao procedimento do Exemplo 8.

Exemplo 17: nanodispersão de palmitato de Vitamina A

Palmitato de Vitamina A (1,7x106 Ul/g) 0,45% Lecitina de soja 1,73% Migliol 812 3,00% Polisorbato 80 3,40% Etanol 1,42% 10 mm de tampão de fosfato, pH 7,4 ad 100,00% A nanodispersão é preparada em analogia ao procedimento do Exemplo 8.

Exemplo 18: nanodispersão de Solcoserila Solcoserila 1,00% Lecitina de soja 1,73% Polisorbato 80 3,40% Migliol 812 3,45% Etanol 1,42% 10 mm de tampão de fosfato, pH 6 ad 100,00% Preparação: a fase aquosa compreendendo solcoserila (por exemplo 90 kg) é realizada com agitação (por exemplo agitador magnético), a 50 °C em um recipiente. A pré-fase de nanodispersão líquida do Exemplo 1 (por exemplo 10 kg) é adicionada à fase aquosa com agitação (por exem- pio com um agitador magnético).

Exemplo 19: nanodisoersão de Tridecil salicilato Tridecil salicilato 4,05% Leciti na de soja 1,10% Polisorbato 80 2,60% Migliol 812 1,35% Etanol 0,90% 10 mm de tampão de fosfato, pH 6 ad 100,00% Preparação: a fase aquosa (por exemplo 90 kg) é realizada com agitação (por exemplo agitador magnético), a 50 °C em um recipiente. A pré-fase de nanodispersão líquida do Exemplo 7 (por exemplo 10 kg) é adicionada à fase aquosa com agitação (por exemplo com um agitador magnético).

Os tamanhos de partículas e distribuições de tamanhos de par- tículas de nanodispersões são compilados na Tabela 1.

Conforme as Tabelas que seguem mostram, as nanodispersões também têm excelente estabilidade em armazenamento: 1 Os diâmetros de partícula e distribuições de tamanho de partícula são de- terminados através de escaneamento a laser (Nicomp 370 Tamanho de Partícula de Submícron, medição do peso) Nanodispersão de dexpantenol (Exemplo 12) 2 Os diâmetros de partícula e distribuições de tamanho de partícula são de- terminados através de escaneamento a laser (Nicomp 370 Tamanho de Partícula de Submícron, medição do volume) 3 O teor de dexpantenol é determinado através de HPLC

Nanodispersão de acetato de vitamina E (Exemplo 14) Exemplos de trabalho para formulações farmacêuticas acabadas com nanodispersões ou pré-fases de nanodispersão Exemplo 20: pulverização não-aerossol de dosagem controlada de Dex- pantenol a 5% Nanodispersão de acordo com o Exemplo 12 100,00% A preparação tem boa ação antiinflamatória.

Exemplo 21: loção de acetato de vitamina E Dexpentanol Cera emulsificante cetomacrogoli 3,0% Oleil oleínico 6,0% Propileno glicol 3,0% Nanodispersão do Exemplo 12 10,0% Nanodispersão do Exemplo 14 10,0% Água purificada ad 100,0% 4 Os diâmetros de partícula e distribuições de tamanho de partícula são de- terminados através de escaneamento a laser 5 O teor de acetato de vitamina E é determinado através de HPLC A preparação tem boa ação antiinflamatória.

Exemplo 22: colírio de Dexpantenol a 2,5% Manitol 4,70% Nanodispersão do Exemplo 13 50,00% 100 mm de tampão de fosfato, pH 7,4 ad 100,00% A preparação tem boa ação antiinflamatória.

Exemplo 23: creme de palmitato de vitamina A a 0.1 % Álcool cetílico 10,00% Óleo hidrogenado de noz moída 20,00% Polisorbato 60 5,00% Propileno glicôl 20,00% Fenoxietanol 0,50% Nanodispersão do Exemplo 16 23,00% Água purificada ad 100,00% A preparação tem boa ação da vitamina A.

Exemplo 24: aerossol com palmitato de vitamina A a 0.1 % Sódio EDTA 0,05% Manitol 4,70% Nanodispersão do Exemplo 17 23,00% 100 mm de tampão de. fosfato, pH 7,4 ad 100,00% A preparação tem boa ação de vitamina A.

Exemplo 25: unqüento de Tridecil salicilato a 1.0% Ácido cítrico 0,75% Solução de amônia 0,09% Triglicerídio de cadeia média 5,0% Ungüento de álcool aquoso DAB9 40,00% Nanodispersão do Exemplo 19 25,00% Água purificada ad 100,00% A preparação tem boa ação queratinolítica.

Exemplo 26: hidroael de Solcoserila a 0.5% Carbóximetilcelulose de sódio 450 cP 3,50% Nanodispersão do Exemplo 18 50,00% Água purificada ad 100,00% A preparação é agradavelmente refrescante e tem boa ação an- tiflogística.

Exemplo 27: spray não-aerossol de dosagem controlada de Solcoserila a 1,0% Nanodispersão do Exemplo 18 100,00% A preparação tem boa ação antiinflamatória.

Exemplo 28: ampolas para beber de acetato de vitamina E Ácido cítrico 0,40% Glicose 7,50% Aroma 0,50% Nanodispersão do exemplo 14 50,00% Água purificada ad 100,00% A preparação tem boa ação antioxidante.

Exemplo 29: solução injetável de acetato de vitamina E

Manitol 4,70% Nanodispersão do Exemplo 15 75,00% 100 mm de tampão de fosfonato, pH 7,4 ad 100,00% A preparação tem boa ação antioxidante.

Exemplo 30: comprimidos de acetato de vitamina E

Hidroxipropilmetilcelulose 15,00% (methocel grau E4M CR) Estearato de magnésio 0,70% Acetato de vitamina E6 1,00% Lactose ad 100,00% A preparação tem boa ação antioxidante.

Exemplo 31: cápsulas de gelatina mole com acetato de vitamina E Cápsulas de gelatina macia são enchidas com a pré-fase de na- nodispersão do Exemplo 5. A preparação tem boa ação antioxidante. 6 Acetato de vitamina E é incorporado durante a granulação na forma da na- nodispersão, isto é, a nanodispersão do Exemplo 14 é usada como líquido de granulação.

Claims

1. Nanodispersão, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 0,1 a 30% em peso, com base no peso total dos componen- tes (a), (b) e (c), de uma molécula de formação de membrana selecionada a partir do grupo consistindo em: fosfolípídio, fosfolipídio hidratado ou parcial- mente hidratado, lisofosfolipídio, ceramida ou mistura dos mesmos; (b) 1 a 50% em peso, com base no peso total dos componentes (a), (b), e (c) um coemulsificante selecionado a partir do grupo consistindo em: álcoois graxos polietoxilados, ácidos graxos polietoxilados, derivados de vitamina E polietoxilados, lanolina polietoxilada e seus derivados, glicerídios parciais de ácido graxo polietoxilados, alquilfenóis polietoxilados, álcoois graxos polietoxilados de semiésteres de ácido sulfúrico e seus sais, aminas graxas polietoxiladas, amidas ácidas graxas polietoxiladas, carboidratos po- lietoxilados, e polímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno; e (c) 0,1 a 80% em peso, com base no peso total dos componen- tes (a), (b) e (c), de um componente lipofílico selecionado a partir do grupo consistindo em: di- ou triglicerídio natural, sintético ou parcialmente sintético, óleo mineral, óleo de silicone, cera, álcool graxo, álcool de Guerbet ou seu éster, agente ativo lipofílico farmaceuticamente funcional ou uma mistura dessas substâncias, obtida através das seguintes etapas: (a) misturar os componentes (a), (b), (c) usando um aparelho de mistura padrão até a obtenção de um líquido claro e homogêneo, e (β) adicionar o líquido obtido na etapa (a) à fase aquosa na au- sência de altas forças de cisalhamento ou cavitação.

2. Nanodispersão, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- da pelo fato de que a etapa (a) é realizada em um meio anidro.

3. Nanodispersão, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizada pelo fato de que a etapa (β) é realizada sem homogeneização.

4. Nanodispersão, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizada pelo fato de que as partículas na nanodispersão têm um diâmetro médio inferior a 50 nm.

5. Uso de uma nanodispersão, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser em formulações far- macêuticas finais.

6. Formulação farmacêutica líquida final na forma de uma solu- ção injetável, solução de infusão, colírios, spray, aerossol, emulsão, loção, suspensão, solução para beber, gargarejo ou inalante, caracterizada pelo fato de que compreende uma nanodispersão, como definida na reivindicação 1.

7. Formulação farmacêutica semi-sólida final na forma de uma pomada, creme (emulsões óleo em água), creme enriquecido (emulsões ó- leo em água), gel, loção, espuma, pasta, suspensão, óvulos ou emplastro, caracterizada pelo fato de que compreende uma nanodispersão, como defi- nida na reivindicação 1.

8. Formulação farmacêutica sólida final na forma de comprimido, comprimido revestido, cápsula, grânulos, grânulos efervescentes, comprimi- dos efervescentes, losângos, comprimidos que desmancham na boca ou mastigáveis, supositórios, implantes, liofilizados, adsorbatos ou pó, caracte- rizada pelo fato de que compreende uma nanodispersão, como definida na reivindicação 1.

9. Formulação farmacêutica final, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que a nanodispersão está presente na fa- se aquosa.

10. Formulação farmacêutica final, de acordo com a reivindica- ção 9, caracterizada pelo fato de que a nanodispersão está presente na fase aquosa em uma concentração de 0,01 a 100% em peso.

11. Formulação farmacêutica final, de acordo com a reivindica- ção 6, caracterizada pelo fato de que a nanodispersão está presente per se.

12. Formulação farmacêutica final, de acordo com a reivindica- ção 8, caracterizada pelo fato de que a nanodispersão está presente na for- ma desidratada.

13. Pré-fase de nanodispersão, caracterizada pelo fato de ser obtida através da mistura dos componentes (a) 0,1 a 30% em peso, com base no peso total dos componen- tes (a), (b) e (c), de uma molécula de formação de membrana selecionada do grupo que consiste em: fosfolípídio, fosfolipídio hidratado ou parcialmente hidratado, lisofosfolipídio, ceramida ou mistura dos mesmos; (b) 1 a 50% em peso, com base no peso total dos componentes (a), (b) e (c), de um coemulsificante; e (c) 0,1 a 80% em peso, com base no peso total dos componen- tes (a), (b) e (c), de um componente lipofílico selecionado do grupo que con- siste em: di- ou triglicerídio natural, sintético ou parcialmente sintético, óleo mineral, óleo de silicone, cera, álcool graxo, álcool de Guerbet ou seu éster, agente ativo lipofílico farmaceuticamente funcional ou uma mistura dessas substâncias, em um meio anidro até a obtenção de um líquido claro e homo- gêneo, em que o coemulsificante é selecionado a partir do grupo consis- tindo em: álcoois graxos polietoxilados, ácidos graxos polietoxilados, deriva- dos de vitamina E polietoxilados, lanolina polietoxilada e seus derivados, glicerídios parciais de ácido graxo polietoxilado, alquilfenóis polietoxilados, álcoois graxos polietoxilados de semiésteres de ácido sulfúrico e seus sais, aminas graxas polietoxiladas, amidas ácidas graxas polietoxiladas, carboi- dratos polietoxilados, e polímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno.