ES2210035T3 - Composiciones farmaceuticas destinadas a una administracion por via oral. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas destinadas a una administracion por via oral.Info
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Abstract
Utilización de vesículas multilaminares que presentan una estructura interna de cristal-líquido laminar formada, desde el centro hasta la periferia de las indicadas vesículas, por un apilamiento de bicapas concéntricas a base de agentes anfífilos que alternan con capas de agua, solución acuosa o de solución de un líquido polar y en el seno de las cuales se encuentra incorporado al menos un principio activo, para la fabricación de una composición farmacéutica destinada para una administración por vía oral.
Description
Composiciones farmacéuticas destinadas a una
administración por vía oral.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas destinadas a una administración por vía
oral.
Hoy en día numerosos medicamentos necesitan una
administración parenteral, bien sea por inyección intramuscular,
subcutánea o intravenosa, o mediante incorporación en una perfusión.
En general, una vía de administración de este tipo se hace
necesaria por:
- \bullet
- Una fragilidad de la molécula activa respecto a condiciones físico-químicas y biológicas del tracto gastrointestinal (pH, enzimas...),
- \bullet
- Una no permeabilidad de la barrera gastro-intestinal a la molécula activa,
- \bullet
- Una toxicidad o un poder de irritación demasiado fuerte de la molécula activa respecto a las mucosas gastro-intestinales.
Entre las moléculas que entran en la categoría de
las moléculas de administración parenteral obligatoria, se pueden
citar, por ejemplo:
- \bullet
- Los péptidos y polipéptidos, en particular las hormonas, que se descomponen por los medios gastro-intestina- les,
- \bullet
- La heparina que no pasa la barrera,
- \bullet
- Numerosos citostáticos conocidos por su toxicidad y la no permeabilidad de la barrera gastro-intestinal a su respecto.
Por otra parte, otros tejidos mucosos, que
podrían ser emplazamientos privilegiados de administración de
medicamentos no se utilizan como tales, debido a su baja
permeabilidad a las moléculas activas consideradas. Ello obliga a
veces a utilizar bien sea una administración sistémica, o un fuerte
sobredosificado del principio activo. En los dos casos, la dosis
administrada es claramente superior a la dosis necesaria, lo cual
produce numerosos inconvenientes, en materia de coste, como en
materia de seguridad del medicamento.
Además, la aceptación del tratamiento por el
paciente así como la comodidad de este último son parámetros cada
vez más tenidos en cuenta en el desarrollo de nuevos medicamentos.
A este respecto, una administración no invasiva, por vía oral,
representa un progreso claro en este sentido.
Varios enfoques han sido desarrollados para
facilitar la administración por vía oral de los medicamentos.
El más clásico, destinado a proteger el principio
activo de la acidez y de la acción enzimática encontradas en el
estómago consiste en revestir la molécula activa en un comprimido
cuya película exterior es resistente a dicho medio. Generalmente,
el indicado revestimiento se disuelve una vez puesto en condiciones
de pH neutro como las encontradas en el intestino, permitiendo así
la liberación de la materia activa. Este enfoque es eficaz para
moléculas bien sea que actúan directamente en el intestino, o que
no presentan dificultades al paso a la circulación general a través
de la mucosa intestinal. La misma por consiguiente no es eficaz para
favorecer el transporte trans-membranar necesario
para ciertas moléculas como la heparina. La misma tampoco se aplica
a moléculas sensibles a las enzimas presentes en el intestino
(proteasas en particular que destruyen las proteínas).
Derivadas de esta tecnología, las microcápsulas
revestidas de polímeros permiten, además de la protección del
principio activo, su liberación controlada o retardada en el
intestino, y por consiguiente una mejor farmacocinética que permite
por ejemplo reducir los efectos secundarios del producto. La patente
europea EP 0 709 087 a nombre de Flamel describe una invención de
esta clase. El diámetro de las partículas (del orden de algunas
centenas o algunos millares de micrómetros) puede modificarse, así
como el espesor del revestimiento, permitiendo variaciones en los
perfiles cinéticos de liberación.
Numerosos ensayos han puesto en práctica
diferentes tecnologías basadas en microvesículas o en microesferas o
nanoesferas de polímeros con el fin de proteger el principio activo
pero también facilitar su paso a través de la membrana
gastro-intestinal, a la circulación. Se pueden citar
los liposomas (véase M. Ueno et al., Chem. Pharm. Bull., 30
p. 2245-2247, 1982) utilizados para facilitar el
paso de la heparina, o las nanoesferas de polialquil
cianoacrilatos) utilizadas para la administración oral de insulina
(C. Damgé et al., J Pharma. Sc., 86 p.
1403-1409, 1997). Basados en otra tecnología,
adyuvantes como los derivados acetilados de aminoácidos (A.
Leone-Bay et al., J. Controlled release, 50
p. 41-49, 1998) o hidrogeles (J. M. Dunn & A. S.
Hollister, Current Therap. Res. 56 p.
738-745, 1995) han sido utilizados para facilitar
la administración oral de heparina.
Entre las vesículas, objetos esféricos formados
por disposiciones moleculares de moléculas anfífilas, las vesículas
multilaminares han sido objeto de importantes investigaciones y han
dado lugar a varias aplicaciones. A título de ejemplos, se citarán
las solicitudes internacionales WO 93/19735; WO 95/18601; WO
97/00623; WO 98/02144; WO 99/16468. Tales vesículas designadas por
vesículas multilaminares con estructura de cebolla en los documentos
citados anteriormente se distinguen de los liposomas por:
- \bullet
- su modo de preparación que parte de una fase laminar de cristal-líquido, es decir de una fase en equilibrio termodinámico, que presenta un orden de larga distancia,
- \bullet
- su estructura interna cristal-líquido laminar. Esta estructura está formada por un apilamiento de bicapas concéntricas de anfífilos que alternan con capas de agua o de solución acuosa o de solución de un líquido polar (glicerol por ejemplo), del centro hasta la periferia de estas vesículas. Antes de su dispersión en un medio de utilización, estas vesículas se encuentran en un estado de equilibrio termodinámico. La estructura especifica de estas vesículas puede ser fácilmente evidenciada por microscopía óptica, en particular por microscopía óptica con luz polarizada,
- \bullet
- la naturaleza variada de moléculas anfífilas que pueden ser utilizadas, solas o en mezcla, para constituirlas,
- \bullet
- los medios en los cuales se pueden dispersarlas, que pueden ser también bien hidrófilos como lipófilos en función de la formulación.
El tamaño de estas vesículas multilaminares es
aproximado al micrómetro, típicamente de 0,1 \mum a 20 \mum de
diámetro. Su utilización para la administración de un medicamento
por vía oral no ha sido nunca ilustrada ni demostrada.
Los inventores de la presente invención han
descubierto ahora que la administración por vía oral de las
vesículas multilaminares cuya estructura especifica se ha definido
anteriormente, incorporando una molécula conocida por no poder ser
administrada por esta vía, o por el hecho de su fragilidad, o por
el hecho de su incapacidad en franquear la barrera
gastro-intestinal se hacía posible cuando la misma
se incorporaba en estas vesículas multilaminares. Una incorporación
de este tipo favorece el paso de la molécula a través de la pared
gastro-intestinal y permite encontrarla de nuevo en
la circulación sanguínea. Este descubrimiento ha sido realizado a
partir de los ensayos realizados sobre moléculas de naturalezas y
características muy diferentes, tales como la heparina por una
parte y la calcitonina, por otra parte.
Una ventaja de la invención es que estas
vesículas multilaminares se preparan a partir de constituyentes
biocompatibles conocidos por su inocuidad.
Otra ventaja de la invención es que el
procedimiento de preparación de las vesículas es de realización
sencilla y solo recurre a aparatos corrientes utilizados en
química.
Por otro lado, el hecho de que el procedimiento
recurra a una fase laminar inicial en equilibrio termodinámico le
proporciona una excelente reproductividad así como una gran
estabilidad de las vesículas obtenidas.
Así, según una de sus características esenciales,
la invención se refiere a la utilización de vesículas,
multilaminares que presentan una estructura interna de
cristal-líquido laminar formada, desde el centro
hasta la periferia de las mencionadas vesículas por un apilamiento
de bicapas concéntricas a base de agentes anfífilos que se alternan
con capas de agua, de solución acuosa o de solución de un líquido
polar y en el seno de las cuales se encuentra incorporado al menos
un principio activo, para la fabricación de una composición
farmacéutica destinada para una administración por vía oral.
Por el término "incorporado" cuya
utilización nos parece preferible a la del término
"encapsulado", se entiende que el o los principios activos
forman parte integrante de la entidad constituida por la vesícula.
En efecto, se pueden encontrar moléculas de principio activo en
cualquier capa comprendida entre el centro y la periferia de la
indicada vesícula.
La expresión "administración por vía oral"
se utiliza en su sentido habitual y significa que el producto se
introduce en el organismo por la boca, en oposición, por ejemplo, a
un modo de administración por vía parenteral.
Resulta, en el transcurso de los ensayos
realizados por los inventores, que la incorporación de un principio
activo en el seno de las vesículas, presentaba diferentes ventajas
ya expuestas en lo que antecede. Las vesículas actúan, en
particular, como verdaderos vectores del principio activo,
permitiendo facilitar su paso a través de la barrera
gastro-intestinal y/o protegerlo de la degradación,
en particular de la degradación por los enzimas presentes en el
medio gastro-intestinal.
Las vesículas utilizadas tienen generalmente
diámetros comprendidos entre 0,1 y 25 \mum, de preferencia entre
0,2 y 15 \mum.
Más precisamente, las vesículas utilizadas según
la invención están preferentemente constituidas por varías capas de
agentes anfífilos que alternan con capas de fase acuosa o polar. El
espesor de cada una de estas capas es un espesor molecular,
típicamente del orden de 5 a 10 manómetros. Para un apilamiento de
una decena a algunos cientos de capas se obtiene por consiguiente
un diámetro comprendido entre 0,1 \mum y algunas decenas de
micrómetros. Es lo que se ha observado experimentalmente, siendo
las vesículas observables en microscopía óptica (con luz polarizada
con el fin de tener un mejor contraste en relación a su
birrefringencia), o como puntos no resueltos para las más pequeñas
de ellas, o como esferas birrefringentes para las más gruesas. El
perfil de tamaños puede estudiarse con la ayuda de un granulómetro
láser (utilizando la difusión estática de un haz láser, analizado
bajo varios ángulos). Se obtiene en general un perfil gausiano
centrado en un valor que varía entre 0,1 y 25 \mum que muestra
una baja heterogeneidad de tamaño para una formulación dada, en
condiciones operativas de preparación dadas.
Las vesículas en las cuales se encuentra
incorporado el agente activo tienen, como se ha expuesto
anteriormente, una estructura multilaminar denominada de cebolla y
están constituidas, desde su centro hasta su periferia, por una
sucesión de capas laminares separadas por un medio líquido. Estas
vesículas pueden ser obtenidas por un procedimiento que comprende
la preparación de una fase laminar cristal-líquido
y su transformación por aplicación de un cizallamiento. Un
procedimiento de este tipo se describe en particular en la patente
WO 93/19735 procedente de la patente francesa FR 2 689 418 o WO
95/18601 introducidos aquí a título de referencia.
Según la patente francesa FR-2
689 418, esta transformación puede realizarse durante una etapa de
cizallamiento homogéneo de la fase cristal-líquido,
lo cual conduce a vesículas, también denominadas microcápsulas, de
tamaño controlado. Sin embargo, jugando con la formulación de la
fase laminar cristal-líquido, en particular con la
naturaleza de los agentes tensioáctivos que entran en su
composición, la transformación de esta fase
cristal-líquido en vesículas puede obtenerse por
simple solicitación mecánica, en particular en el mezclado de los
constituyentes.
Tales vesículas presentan, entre otras, la
ventaja de poder ser preparadas por un procedimiento de preparación
particularmente sencillo que permite utilizar una gran variedad de
agentes tensioactivos.
Otra ventaja, relacionada también esencialmente
con el procedimiento utilizado para preparar las vesículas
denominadas de estructura de cebolla utilizadas según la invención,
reside en el hecho de que se incorporan los agentes activos y los
aditivos previamente a la formación de las vesículas, lo cual
permite un excelente rendimiento de encapsulación, de ahí una mejor
eficacia y una economía muy importante para moléculas costosas.
Tales estructuras se obtienen ventajosamente
mediante la incorporación de al menos un agente activo en una fase
laminar cristal-líquido que comprende al menos un
agente tensioáctivo y luego transformación de esta fase
cristal-líquido laminar en una fase densa de
vesículas multilaminares de pequeño tamaño.
Es importante observar que esta transformación no
modifica la simetría del cristal-líquido de la fase
inicial, y que caracteriza las vesículas multilaminares. Esta
simetría de cristal-líquido se traduce por
observaciones macroscópicas, tales como la birrefringencia en
microscopía óptica, o la presencia de pico de difracción en
análisis por rayos X. Es preciso no obstante apreciar que tales
observaciones pueden resultar difíciles bien sea por el bajo
contraste unido al tamaño muy pequeño de las vesículas, en
microscopía óptica o por la dilución y por consiguiente la
debilidad de la señal en difracción de rayos X.
Así, las vesículas utilizadas según la invención
pueden ser obtenidas según un procedimiento según el cual se prepara
una fase de cristal-líquido laminar que incorpora
al menos un agente activo y se provoca la redisposición de la
indicada fase cristal-líquido en vesículas
multilaminares mediante aplicación de un cizallamiento o de una
solicitación mecánica resultante de por ejemplo de la mezcla de
constituyentes de la indicada fase de
cristal-líquido laminar.
Este cizallamiento podrá ser un cizallamiento
homogéneo, lo cual presenta la ventaja de conducir a vesículas de
tamaño perfectamente homogéneo. Sin embargo, una simple agitación
mecánica podrá mostrarse suficiente para conducir a la formación de
vesículas multilaminares de la invención.
Las moléculas anfífilas utilizadas para la
preparación de las vesículas se elegirán, sin que ello sea una
obligación, entre las moléculas que son objeto de una descripción
en la farmacopea, o ya utilizadas en medicamentos destinados para
una administración por vía oral. Se pueden citar sin que ello sea
exhaustivo, ni que los productos hallan sido obligatoriamente
utilizados anteriormente en farmacia, el grupo constituido por:
- \vardiamondsuit
- glicerolípidos, en particular fosfolípidos, hidrogenados o no,
- \vardiamondsuit
- ácidos grasos de C_{6} a C_{30}, saturados o mono- o poliinsaturados, lineales o ramificados, etoxilados o no, en forma de ácido o de sal de un metal alcalino, alcalinotérreo o de una amina,
- \vardiamondsuit
- ésteres, etoxilados o no, sacarosa o sorbitol, o manitol, o glicerol o poliglicerol conteniendo de 2 a 20 unidades de glicerol o glicol de los ácidos grasos indicados anteriormente,
- \vardiamondsuit
- mono-, di- o triglicéridos o mezclas de glicéridos de los ácidos grasos indicados anteriormente,
- \vardiamondsuit
- alcoholes grasos de C_{6} a C_{30}, saturados o mono- o poliinsaturados, lineales o ramificados, etoxilados o no,
- \vardiamondsuit
- colesterol y sus derivados, en particular los ésteres de colesterol cargados o neutros como el sulfato de colesterol,
- \vardiamondsuit
- otros derivados de estructura esterol, en particular los de origen vegetal teles como el sitoesterol o el sigmaesterol,
- \vardiamondsuit
- éteres, etoxilados o no, de sacarosa, o de sorbitol, o de manitol, o de glicerol o de poliglicerol conteniendo de 2 a 20 unidades de glicerol o de glicol y alcoholes grasos indicados anteriormente,
- \vardiamondsuit
- aceites vegetales polietoxilados, hidrogenados o no hidrogenados,
- \vardiamondsuit
- polímeros secuenciados de polioxietileno y de polioxipropileno (poloxámeros),
- \vardiamondsuit
- hidroxiéstearato de polietilenglicol,
- \vardiamondsuit
- los esfingolípidos, y derivados de la esfingosina,
- \vardiamondsuit
- los polialquilglucósidos,
- \vardiamondsuit
- las ceramidas,
- \vardiamondsuit
- copolímeros de polietilenglicol y de alquilglicol, por ejemplo, los copolímeros de la familia de los ELFACOS de AKZO NOBEL,
- \vardiamondsuit
- copolímeros di- o tribloque de éteres de polietilenglicol y de polialquilenglicol, por ejemplo los copolímeros de la familia de los ARLACELL de ICI.
Estos anfífilos o agentes tensioáctivos pueden
ser utilizados solos o en mezcla. Entre estos anfífilos, algunos
pueden por sí solos formar una base de
cristal-líquido laminar por mezclado con un
disolvente polar. Otros son utilizados únicamente en mezcla, en una
proporción más pequeña, para aportar propiedades de rigidez o de
estanqueidad a la fase de cristal-líquido
laminar.
La formulación utiliza ventajosamente en una
mezcla de moléculas tensioáctivas. Se utilizan generalmente al menos
dos agentes tensioáctivos diferentes con balances de
hidrófilo-lipófilo diferentes, lo cual permite
regular en continuo las propiedades de las bicapas y así controlar
la aparición de la inestabilidad que rige la formación de las
vesículas multilaminares.
Así, se elegirá ventajosamente entre los agentes
tensioáctivos indicados anteriormente, dos agentes tensioáctivos que
presenten propiedades relativamente diferentes, en particular un
balance hidrófilo-lipófilo (HLB) diferente. El
primer agente tensioáctivo presentará ventajosamente un balance
hidrófilo-lipófilo comprendido entre 1 y 6, de
preferencia entre 1 y 4, mientras que el segundo agente
tensioáctivo tendrá un balance hidrófilo-lipófilo
comprendido entre 3 y 15, de preferencia comprendido entre 5 y
15.
Otra ventaja de las vesículas utilizadas según la
invención es que se pueden añadir a la formulación polímeros
naturales o artificiales tales como los polisacáridos (alginatos,
citosan, etc.) con el fin de reforzar la solidez de la vesícula, y
permitirle resistir mejor a las tensiones
físico-químicas del medio de administración (pH,
efecto mecánico, presión osmótica ...). Estos polímeros pueden
también ser incorporados a la vesícula, como depositados alrededor
en forma de un revestimiento. En este caso, la vesícula o la
partícula formada por vesículas revestidas en la matriz polímera
tiene un diámetro más grueso que las vesículas solas. Estos
polímeros pueden eventualmente reticularse para reforzar también su
solidez.
Las vesículas utilizadas según la invención
tienen ventajosamente un diámetro comprendido entre 0,1 y 25
\mum, de preferencia entre 0,2 y 15 \mum.
En las composiciones utilizadas según la
invención, las vesículas son ventajosamente dispersadas en el seno
de un medio farmaceúticamente aceptable, generalmente constituido
por agua o por un tampón, siendo este medio idéntico o diferente
del que se encuentra entre las laminillas de las vesículas.
Las vesículas según la invención pueden también
ser dispersadas en un medio hidrófobo, por ejemplo un aceite,
aceptable para el uso farmacéutico, por ejemplo un aceite vegetal o
mineral, un éster de ácido graso sintético, o el escualano o
escualeno. Esto puede tener la ventaja de evitar o limitar la
presencia de agua en el caso de un agente activo que fuese por
ejemplo hidrolizable. Esta dispersión en aceite puede por sí misma
ser emulsionada en un medio acuoso, con el fin de obtener una
formulación más agradable de tragar. Debido a la presencia de la
fase intermedia aceitosa, el medio continuo exterior, por ejemplo
acuoso, se separa del medio interno de las vesículas, asegurando
así una protección suplementaria al agente activo incorporado en las
vesículas.
Según otro de sus aspectos, la invención se
refiere igualmente al procedimiento de preparación de vesículas y
de composiciones utilizadas según la invención.
El método de preparación consiste en una primera
fase en preparar mediante mezclado una fase laminar de
cristal-líquido que incorpora los diferentes
constituyentes. Esta se obtiene por simple mezclado de los
ingredientes, en un orden determinado por el experimentador por las
miscibilidades de cada uno de los constituyentes. Puede ser
necesario calentar algunos constituyentes pastosos o sólidos con el
fin de facilitar su incorporación. En este caso se adiciona la
molécula activa de preferencia al final de la mezcla con el fin de
evitarla que experimente una temperatura demasiado elevada, si la
misma es sensible a la temperatura. Se puede también preparar una
mezcla de todos los constituyentes salvo el de la molécula activa o
su solución acuosa en forma de una mezcla "stock" que se
utilizará según las necesidades para preparar la fase laminar. La
solución acuosa puede contener diferentes constituyentes destinados
para asegurar su compatibilidad biológica y en particular mezclas
tampones pero igualmente varias moléculas activas sinérgicas. La
fase laminar así preparada se somete seguidamente a un
cizallamiento moderado (de 0 a 1000 s^{-1}) durante un tiempo
limitado (de 0 a 60 minutos).
En la mayoría de los casos, este cizallamiento se
obtiene directamente por la acción del dispositivo que ha servido
para el mezclado.
En una tercera etapa, la fase laminar cizallada
se dispersa en un medio final, en general agua o un tampón, idéntico
a/o diferente del que ha servido en la preparación de la fase
laminar. Este medio de dispersión puede también ser un medio no
acuoso o polar (glicerol, polietilen glicol, alquilen glicol...), o
hidrófobo (aceites...). Esta dispersión se realiza generalmente a
temperatura ambiente (20-25ºC) mediante adicción
lenta del medio en la fase laminar bajo agitación constante.
Un conservante y eventualmente otros aditivos
destinados para completar la formulación galénica pueden ser
añadidos al producto.
Los ejemplos que siguen ilustran muy claramente
el interés de la invención evidenciando el paso a la circulación
sanguínea de la heparina previamente incorporada en vesículas según
la invención (ejemplo 1) mientras que este producto, en simple
solución, no franquea la barrera gastro-intestinal y
la calcitonina igualmente incorporada en vesículas según la
invención mientras que el mismo producto no incorporado en
vesículas es inestable en el medio
gastro-intestinal (ver ejemplo 2).
Estos ejemplos se ilustran por las figuras 1 a 4
en lo que respecta a la heparina, las figuras 1 a 3 proporcionan los
resultados de ensayos realizados en la rata y la figura 4, los
resultados de ensayos realizados en el perro y por la figura 5 en
el caso de la calcitonina (ensayos sobre la rata).
En los ejemplos que siguen, las proporciones
dadas para los constituyentes de las diferentes formulaciones se
indican, salvo mención contraria, en porcentaje en peso.
La heparina utilizada en estos ejemplo es una
heparina sin fraccionar, extraída de las mucosas intestinales de
cerdo (SIGMA H-9399, 188 unidades USP/mg).
| Formulación A | ||
| \code{1} | Alcohol laurico etoxilado (SEPPIC, Simulsol P4): | 4,0% |
| \code{2} | Colesterol de lanolina (FLUKA): | 3,0% |
| \code{3} | Agua desmineralizada estéril: | 10,0% |
| \code{4} | Heparina al 25% en agua desmineralizada estéril | 40,0% |
| \code{5} | Lecitina de soja (NATTERMANN Phospholipon 90) | 43,0% |
Los constituyentes 1, 2 y 3
se introdujeron en un formador de píldoras estéril de 2 ml, en un
orden indiferente, y luego se mezclaron a temperatura ambiente con
la ayuda de una espátula previamente esterilizada al fuego. La
solución total del constituyente 2 se comprobó mediante
observación microscópica. Se introdujo seguidamente el constituyente
4 y se homogeneizó con la espátula y luego se añadió el
constituyente 5.
El conjunto se homogeneizó con espátula, luego se
dejó en reposo una noche a temperatura ambiente.
La preparación se dispersó seguidamente al 16,7%
en agua desmineralizada estéril. El título en heparina de la
dispersión de vesículas es por consiguiente del 1,67% (16,7
mg/ml).
\newpage
| Formulación B | ||
| \code{1} | Alcohol laurico etoxilado (SEPPIC, Simulsol P4): | 4,8% |
| \code{2} | Colesterol de lanolina (FLUKA): | 3,6% |
| \code{3} | Lecitina de soja (NATTERMANN Phospholipon 90) | 51,6% |
| \code{4} | Solución de heparina al 25% en PBS 1x | 40,0% |
Los constituyentes 1, 2 y 3
se introdujeron en un formador de píldoras estéril de 2 ml, en un
orden indistinto, luego se solubilizaron en diclorometano. El
disolvente se evaporó seguidamente de forma total. Se añadió a
temperatura ambiente el constituyente 4. El conjunto se
homogeneizó con la ayuda de una aguja estéril, y luego se dispersó
al 16,7% en PBS 1x estéril. El título en heparina de la dispersión
de vesículas es por consiguiente del 1,67% (16,7 mg/ml).
| Formulación C | ||
| \code{1} | Alcohol laurico etoxilado (SEPPIC, Simulsol P4): | 4,8% |
| \code{2} | Colesterol de lanolina (FLUKA): | 3,6% |
| \code{3} | Lecitina de soja (NATTERMANN Phospholipon 90) | 51,6% |
| \code{4} | Solución de heparina al 50% en PBS 1x | 40,0% |
Los constituyentes \code{1}, \code{2} y
\code{3} se introdujeron en un formador de píldoras estéril de 2
ml, en un orden indistinto, luego se solubilizaron en
diclorometano. El disolvente se evaporó seguidamente de forma
total. Se añadió a temperatura ambiente el constituyente \code{4}.
El conjunto se homogeneizó con la ayuda de una aguja estéril, se
dejó en reposo una noche a 4ºC, y luego se dispersó a 16,7% en PBS
1x estéril. El título en heparina de la dispersión de vesículas es
por consiguiente del 3,34% (33,4 mg/ml).
Las vesículas se caracterizan por una parte por
la medición del perfil granulométrico, y por otra parte por el
rendimiento de encapsulación.
El perfil de tamaño se estudió por granulometría
láser, utilizando un aparato Mastersizer S de Malvern.
Para la muestra A, el perfil de tamaño muestra un
pico principal centrado alrededor de 0,34 \mum, y que se extiende
de 50 nm a 20 \mum con un máximo secundario alrededor de 6
\mum. Aproximadamente un 60% (en volumen) de la muestra tiene un
tamaño inferior a 10 \mum.
Para la muestra B, el perfil de tamaño muestra un
pico principal centrado alrededor de 0,32 \mum y que se extiende
de 50 nm a 20 \mum, con un máximo secundario alrededor de 3,5
\mum. Aproximadamente un 60% (en volumen) de la muestra tiene un
tamaño inferior a 10 \mum..
Para la muestra C, el perfil de tamaño muestra un
solo pico centrado alrededor de 0,33 \mum y que se extiende de 50
nm a 3 \mum. Aproximadamente un 85% (en volumen) de la muestra
tiene un tamaño inferior a 1 \mum.
El análisis por difusión láser se completó
mediante una observación en microscopía óptica con luz polarizada,
que permitió visualizar directamente las vesículas. La observación
muestra para las muestras A y B, la presencia de una gran mayoría de
objetos de tamaño próximo al micrómetro y algunos objetos más
gruesos. Se observa también una tendencia a la agregación de los
objetos entre sí, sin ninguna tendencia a la coalescencia.
El rendimiento de incorporación se determinó por
separación de las vesículas de su medio de dispersión por
centrifugación, luego análisis de la concentración en heparina en
el sobrenadante. El título de heparina se realizó mediante un ensayo
colorimétrico (SIGMA Héparine Accucolor^{TM} CRS106).
Se obtuvo un rendimiento de incorporación de 47
\pm 5% para la formulación A, lo cual significa que
aproximadamente un 50% de la heparina introducida en la muestra se
encuentra en el interior de las vesículas de esta formulación A.
Para las formulaciones B y C, el rendimiento de incorporación
medido de la misma forma es de 90 \pm 5%.
El estudio se realizó sobre ratas Wistar.
Las vesículas que contienen heparina y una
solución testigo negativo se administraron por vía oral, por cebado
del animal no anestesiado utilizando una aguja de entubación.
Un testigo positivo (solución acuosa de heparina)
se inyectó por vía subcutánea.
Los animales estuvieron en ayunas 24 h antes del
tratamiento (dieta hídrica). La administración tuvo lugar en
T_{0}, las extracciones tuvieron lugar en T_{0} (antes de la
administración), y luego en distintos tiempos ulteriores como se ha
indicado en las figuras anexas.
Las dosis administradas y protocolos se describen
en la tabla siguiente, para cada formulación:
| Formulación A | Formulación B | Formulación C | ||
| Ratas | 5 ratas macho de | 2 ratas macho de 400 g | 2 ratas macho 400 g | |
| 400 g | y 2 ratas hembra de 200 g | y 2 ratas hembra 200 g | ||
| Concentración | 16,7 mg/ml | 16,7 mg/ml | 33,4 mg/ml | |
| de la dispersión | ||||
| Dosis | 2 ml/kg 33,4 | 1,2 ml/kg 20 | Dosis I: 0,9 ml/kg | Dosis II: 3 ml/kg |
| administrada en | mg/kg 6280 | mg/kg 3760 | 30 mg/kg 5640 | 100mg/kg |
| las vesículas | unidades USP/kg | unidades USP/kg | unidades USP/kg | 18600 unidades |
| USP/kg | ||||
| Solución testigo | 16,7 mg/ml | |||
| negativo | ||||
| Dosis testigo | 2 ml/kg | |||
| negativo vía oral | 33,3 mg/kg | |||
| 6260 unidades USP/kg | ||||
| Dosis testigo | 2,4 mg/ml | 5 mg/ml | 5 mg/ml | |
| positivo vía SC | ||||
| Dosis testigo | 1 ml/kg | 0,4 ml/kg | 0,4 ml/kg | |
| positivo, vía SC | 2,4 mg/kg | 1,8 mg/kg | 1,8 mg/kg | |
| 450 unidades USP/kg | 340 unidades USP/kg | 340 unidades USP/kg |
Las extracciones se realizaron por incisión
caudal (formulación A) o por extracción
retro-orbital (formulación B y C). Un volumen de
0,50 ml (formulación A) o 1 ml (formulaciones B y C) de sangre se
recogió en tubo con citrato de sodio al 3,8%.
El plasma se separó de la sangre total mediante
centrifugación a 92 g, 10 min a +4ºC, justo después de la
extracción. El plasma se conservó hasta análisis por congelación a
-18ºC inmediatamente después de la separación.
El dosificado cuantitativo de la heparina en el
plasma de rata o de perro se realizó por un método colorimétrico
(SIGMA Diagnostics® Héparine Accucolor^{TM} Méthode nº CRS106).
Se realizó una curva de contraste con el fin de poder expresar en
heparinémia los resultados obtenidos en densidad óptica a 405
nm.
Para la preparación de patrones de heparina, se
utilizó un grupo de plasmas extraídos de animales en ayunas, del
mismo modo que las muestras a ensayar. Se realizaron cuatro
patrones de heparina de concentración igual a 0, 0,226, 0,452 y
0,905 unidades/ml.
Se refiere a la absorbáncia obtenida a 405 nm
para cada patrón de heparina en función de la concentración en
heparina (unidades/ml). El porcentaje de heparina de una muestra
puede determinarse a partir de esta curva de contraste.
Los resultados se facilitan en las figuras 1 a 3
donde la heparinémia (en unidades/ml), normalizada a 0 en T = 0 se
llevó en función del tiempo.
Formulación A (figura
1)
Se observó que la curva obtenida por
administración oral de heparina incorporada en las vesículas de la
invención aumenta, para alcanzar un máximo y vuelve a bajar
seguidamente. Este fenómeno es similar al observado en la inyección
subcutánea de una solución de heparina, mostrada de forma
comparativa. Por el contrario la administración por vía oral de la
solución no encapsulada de heparina no produce ningún efecto
significativo sobre la heparinémia de los animales.
Formulación B (figura
2)
Se observó que la curva obtenida por
administración oral de heparina incorporada en las vesículas de la
invención aumenta, para llegar a un máximo de aproximadamente 1
hora después de la toma y vuelve a bajar seguidamente. Este
fenómeno es similar, pero más acusado al observado en la inyección
subcutánea de la solución de heparina testigo positivo, mostrada de
forma comparativa.
Formulación C (figura
3)
Se observó en este caso un crecimiento más lento
de la curva obtenida por administración oral de heparina
incorporada en las vesículas de la invención, cuyo máximo no se ha
alcanzado todavía 6 horas después de la toma. Este tiempo de
actividad largo es notable y claramente superior al que se observa
en el caso de la inyección subcutánea.
Además, comparando las dos curvas obtenidas para
las dosis I y II, se observa un efecto "dosis", la heparinémia
obtenida para la dosis II (18.600 unidades USP/kg) es claramente
superior a la correspondiente a la dosis I (5460 unidades
USP/kg).
Un estudio análogo al del ejemplo precedente se
realizó en el perro, con la formulación D indicada a
continuación:
| Formulación D | ||
| \code{1} | Alcohol laurico etoxilado (SEPPIC, Simulsol P4): | 4,0% |
| \code{2} | Colesterol de lanolina (FLUKA): | 3,0% |
| \code{3} | PBS 1x estéril: | 10,0% |
| \code{4} | Heparina al 25% en PBS 1x estéril | 40,0% |
| \code{5} | Lecitina de soja (NATTERMANN Phospholipon 90) | 43,0% |
Los constituyentes \code{1}, \code{2} y
\code{3} se introdujeron en un formador de pastillas estéril de 3
ml, en un orden indistinto, y luego se mezclaron mediante agitación
magnética durante 2 h. La solución total del constituyente 2 se
comprobó mediante observación microscópica. Se introdujo
seguidamente el constituyente \code{4} y se homogeneizó con
espátula y luego se añadió el constituyente \code{5}.
El conjunto se homogeneizó con espátula, luego se
dejó en reposo una noche a 4ºC.
La preparación se dispersó seguidamente al 10% en
PBS 1x estéril lo cual condujo a un título en heparina de la
dispersión de 10 mg/ml.
Los perros eran de la raza Beagle hembras de 10 a
12 kg. El protocolo fue el siguiente:
- \bullet
- Volumen administrado por sonda esofagiana de 3 ml/kg, bien sea para los perros utilizados un volumen de 30 ml, correspondiente a una dosis de heparina en las vesículas de 300 mg (30 mg/kg), es decir 56.400 unidades USP por perro (5.640 unidades USP/kg),
- \bullet
- Los animales se encuentran en ayunas 24 h antes del tratamiento (dieta hídrica). La administración tuvo lugar en T_{0} las extracciones realizadas a nivel de la vena yugular tuvieron lugar en T_{0} (antes de la administración), T_{0}+1h, T_{0}+2h o T_{0}+3h, T_{0}+6h.
- \bullet
- Testigo negativo: solución acuosa de heparina a 10 mg/ml; volumen administrado de 30 ml, lo cual corresponde a 300 mg de heparina (30 mg/kg), o sea 56.400 unidades USP por perro (5.640 unidades USP/kg),
- \bullet
- Testigo positivo por inyección subcutánea, solución de 10 mg/ml y volumen de inyección de 0,2 ml/kg, bien para perros utilizados 2 ml, lo cual corresponde a una dosis de 20 mg de heparina (2 mg/kg), o 3.800 unidades USP por perro (380 unidades USP/kg).
- \bullet
- El estudio del perfil del tamaño de las vesículas por granulometría refleja un máximo secundario alrededor de 4,5 \mum más intenso que en el caso de las formulaciones A y B.
Los resultados se presentan, como en el caso de
la rata, en la figura 4.
Se observa, como en el caso de la rata, que la
curva obtenida por el perro que ha recibido la heparina incorporada
en las vesículas por vía oral aumenta en condiciones similares a
las observadas con la solución inyectada por vía subcutánea. Se
observa sin embargo un ligero desfase en los tiempos largos de la
curva en función del tiempo cuando la heparina se incorpora en
vesículas y se administra por vía oral. La administración por vía
oral de una solución de heparina no tiene por el contrario ninguna
influencia sobre la heparinémia.
Ensayos similares se realizaron en la rata,
incorporando calcitonina, que es un péptido. En este caso, la
principal dificultad proviene de la fragilidad de la molécula, que
se degrada muy rápidamente en el medio
gastro-intestinal, en el proceso normal de
digestión.
La calcitonina utilizada es una calcitonina de
salmón (BACHEM H-2260), puesta en solución acuosa
en PBS Ix. La formulación y el modo operativo de preparación de
las vesículas son similares a las utilizadas en el caso de la
heparina (formulación D).
| \code{1} | Alcohol laurico etoxilado (SEPPIC, Simulsol P4): | 04,0% |
| \code{2} | Colesterol de lanolina (FLUKA): | 03,0% |
| \code{3} | PBS 1x estéril: | 10,0% |
| \code{4} | Solución de calcitonina en 12.000 UI/ml PBS 1x estéril | 40,0% |
| \code{5} | Lecitina de soja (NATTERMANN Phospholipon 90) | 43,0% |
Las vesículas se dispersaron al 10% en PBS 1x
estéril, lo que corresponde a un título en calcitonina de 480
UI/ml.
El perfil granulométrico de las vesículas
muestra un reparto de tamaño que se extiende entre 50 nm y 10
\mum, presentando un máximo principal centrado sobre 0,3 \mum,
y un máximo secundario poco acusado alrededor de 3 \mum. El 85% de
la muestra presenta un tamaño inferior a 1 \mum.
El estudio fue realizado sobre ratas Wistar
hembras de 150 g, repartidas en grupos de 4 ratas. La
administración por vía oral se realizó utilizando una sonda
esofagiana con un volumen de administración de 300 \mul, lo cual
corresponde a 144 UI administrada por animal.
Un grupo testigo positivo recibió por vía
subcutánea un volumen de 100 \mul de una solución acuosa de
calcitonina en 20 UI/ml, lo cual corresponde a una dosis de 2 UI de
calcitonina por animal.
Un grupo testigo negativo recibió por vía oral un
volumen 300 \mul de una solución acuosa de calcitonina titulada
de 240 UI/ml, lo cual corresponde a 72 UI por animal.
Los animales se dejaron en ayunas (dieta hídrica)
24 horas antes del ensayo. Las extracciones se realizaron por vía
retro-orbital, bajo anestesia general en T_{0}
(antes de la administración) T_{0}+1h, T_{0}+2h o T_{0}+3h,
T_{0}+5h. 50 \mul de sangre fueron extraídos en microcapilares
heparinados.
La medición de calcio y del pH sanguíneo se
realizó inmediatamente después de la extracción, directamente sobre
el microcapilar de extracción, mediante un analizador automático
CIBA-CORNING modelo 634, proporcionando la
calcemia.
Los resultados se resumen en la figura 5. En el
caso de la calcitonina incorporada en las vesículas según la
invención, administrada por vía oral, se observó una disminución de
la calcemia en el transcurso de la primera hora, en aproximadamente
un 75% de su valor inicial, luego una subida progresiva en la hora
siguiente. Este comportamiento es similar al obtenido con la
inyección subcutánea de la calcitonina en solución acuosa, por el
contrario este fenómeno no se observa en la administración por vía
oral de una solución de calcitonina no encapsulada. Se puede por
consiguiente concluir que la encapsulación de la calcitonina según
la invención ha permitido una protección de este péptido respecto a
la digestión en medio gastro-intestinal así como un
paso a través de la mucosa intestinal.
| -\newmoon- | Heparina en solución, vía SC, (450 unidades USP/kg) |
| -\Diamondblack- | Heparina en solución, vía oral (6260 unidades USP/kg) |
| -\blacksquare- | Heparina en las vesículas, vía oral (6280 unidades USP/kg) |
| -\newmoon- | Heparina en solución, vía SC, (340 unidades USP/kg) |
| -\blacksquare- | Heparina en las vesículas, vía oral (3760 unidades USP/kg) |
| -\newmoon- | Heparina en solución, vía SC, (340 unidades USP/kg) |
| -\Diamondblack- | Heparina en las vesículas, vía oral (18600 unidades USP/kg) |
| -\blacksquare- | Heparina en las vesículas, vía oral (5640 unidades USP/kg) |
| -\newmoon- | Heparina en solución, vía SC, (380 unidades USP/kg) |
| -\Diamondblack- | Heparina en las vesículas, vía oral (5640 unidades USP/kg) |
| -\blacksquare- | Heparina en solución, vía oral (5640 unidades USP/kg) |
| -\newmoon- | Testigo negativo, solución acuosa de calcitonina, administrada por vía oral. |
| -\Diamondblack- | Calcitonina incorporada en las vesículas de la invención administrada por vía oral. |
| -\blacksquare- | Testigo positivo, solución acuosa de calcitonina, inyectada por vía subcutánea. |
Claims (17)
1. Utilización de vesículas multilaminares que
presentan una estructura interna de cristal-líquido
laminar formada, desde el centro hasta la periferia de las
indicadas vesículas, por un apilamiento de bicapas concéntricas a
base de agentes anfífilos que alternan con capas de agua, solución
acuosa o de solución de un líquido polar y en el seno de las cuales
se encuentra incorporado al menos un principio activo, para la
fabricación de una composición farmacéutica destinada para una
administración por vía oral.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque las indicadas vesículas se utilizan
como vectores de dicho principio activo destinados a facilitar su
paso a través de la barrera gastro-intestinal y/o
para protegerlo de la degradación, en particular de la degradación
por los enzimas presentes en el medio
gastro-intestinal.
3. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 2, caracterizada porque el indicado principio activo es
la heparina.
4. Utilización según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizada porque el indicado principio activo es
un péptido.
5. Utilización según la reivindicación 4,
caracterizada porque el indicado péptido es una hormona
peptídica.
6. Utilización según una de las reivindicaciones
4 ó 5, caracterizada porque el indicado principio activo es
la calcitonina.
7. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada porque las indicadas vesículas contienen
al menos un agente tensioáctivo seleccionado entre el grupo
constituido:
- \vardiamondsuit
- glicerolípidos, en particular fosfolípidos, hidrogenados o no,
- \vardiamondsuit
- ácidos grasos de C_{6} a C_{30}, saturados o mono- o poliinsaturados, lineales o ramificados, etoxilados o no, en forma de ácido o de sal de un metal alcalino, alcalinotérreo o de una amina,
- \vardiamondsuit
- ésteres, etoxilados o no, sacarosa o sorbitol, o manitol, o glicerol o poliglicérol conteniendo de 2 a 20 unidades de glicerol o glicol de los ácidos grasos indicados anteriormente,
- \vardiamondsuit
- mono-, di- o triglicéridos o mezclas de glicéridos de los ácidos grasos indicados anteriormente,
- \vardiamondsuit
- alcoholes grasos de C_{6} a C_{30}, saturados o mono- o poliinsaturados, lineales o ramificados, etoxilados o no,
- \vardiamondsuit
- colesterol y sus derivados, en particular los ésteres de colesterol cargados o neutros como el sulfato de coles-terol,
- \vardiamondsuit
- otros derivados de estructura esterol, en particular los de origen vegetal teles como el sitoesterol o el sigmaesterol,
- \vardiamondsuit
- éteres, etoxilados o no, de sacarosa, o sorbitol, o manitol, o de glicerol o poliglicerol conteniendo de 2 a 20 unidades de glicerol o de glicol y alcoholes grasos indicados anteriormente,
- \vardiamondsuit
- aceites vegetales polietoxilados, hidrogenados o no hidrogenados,
- \vardiamondsuit
- polímeros secuenciales de polioxietileno y de polioxipropileno (poloxámeros),
- \vardiamondsuit
- hidroxiéstearato de polietilenglicol,
- \vardiamondsuit
- los esfingolípidos, y derivados de la esfingosina,
- \vardiamondsuit
- los polialquilglucósidos,
- \vardiamondsuit
- las ceramidas,
- \vardiamondsuit
- copolímeros de polietilenglicol y de alquilglicol,
- \vardiamondsuit
- copolímeros di- o tribloque de éteres de polietilenglicol y de polialquilenglicol.
8. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizada porque las indicadas vesículas tienen un
diámetro comprendido entre 0,1 y 25 \mum, y de preferencia entre
0,2 y 15 \mum.
9. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 8, caracterizada porque las bicapas de las indicadas
vesículas comprenden al menos dos agentes tensioáctivos de los
cuales uno presenta un balance hidrófilo-lipófilo
(HLB) comprendido entre 1 y 6, de preferencia comprendido entre 1 y
4, y el otro balance hidrófilo-lipófilo (HLB)
comprendido entre 3 y 15, de preferencia comprendido entre 5 y
15.
10. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 9, caracterizada porque las indicadas vesículas contienen
además un polímero incorporado a las indicadas vesículas o
depositado alrededor de las indicadas vesículas en forma de un
revestimiento.
11. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 10, caracterizada porque la indicada composición
comprende una dispersión de las indicadas vesículas en el seno de un
medio farmacéuticamente aceptable.
12. Utilización según la reivindicación 11,
caracterizada porque el indicado medio farmacéuticamente
aceptable está constituido por agua o un tampón.
13. Utilización según la reivindicación 11,
caracterizada porque el indicado medio farmacéuticamente
aceptable está constituido por un medio hidrófobo tal como un
aceite.
14. Utilización según la reivindicación 11,
caracterizada porque la indicada composición farmacéutica
comprende una emulsión en un medio acuoso de las indicadas
vesículas propiamente dichas previamente dispersadas en un
aceite.
15. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 14, caracterizada porque las indicadas vesículas se
obtienen por transformación de una fase de
cristal-líquido laminar que incorpora el indicado
principio activo, bajo la acción de un cizallamiento o de una
solicitación mecánica.
16. Composición farmacéutica destinada para la
administración oral y que contiene heparina a título de principio
activo, caracterizada porque la indicada heparina se
encuentra incorporada en el seno de vesículas multilaminares tales
como las definidas en la reivindicación 1 o en una de las
reivindicaciones 7 a 10 o tales como se han obtenido según el
procedimiento definido en la reivindicación 15, dispersándose las
indicadas vesículas en un medio farmacéuticamente aceptable tal
como se ha definido en una de las reivindicaciones 11 a 14.
17. Composición farmacéutica destinada a una
administración oral y que contiene calcitonina a título de principio
activo, caracterizada porque la indicada calcitonina se
encuentra incorporada en el seno de vesículas multilaminares tales
como las definidas en la reivindicación 1 o en una de las
reivindicaciones 7 a 10 o tales como se han obtenido según el
procedimiento definido en la reivindicación 15, dispersándose las
indicadas vesículas en un medio farmacéuticamente aceptable tal
como se ha definido en una de las reivindicaciones 11 a 14.
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