ES2343767T3 - Composiciones anestesicas liposomicas de liberacion sostenida. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un anestésico amida encapsulado en un liposoma multivesicular, comprendiendo dicho liposoma multivesicular anestésico amida; al menos un ácido seleccionado del grupo constituido por un ácido mineral diprótico, un ácido mineral triprótico y un polihidroxi carboxilato o combinaciones de los mismos; un componente lipídico que comprende al menos un lípido anfipático y al menos un lípido neutro que carece de un grupo de cabeza hidrófilo; y, opcionalmente, un colesterol y/o un esterol vegetal.
Description
Composiciones anestésicas liposómicas de
liberación sostenida.
La presente invención se refiere a formulaciones
liposómicas de compuestos tales como fármacos. Más particularmente,
la presente invención se refiere a procedimientos de encapsular
anestésicos en liposomas multivesiculares con una eficiencia
elevada y tasas de liberación sostenidas in vivo.
Normalmente, la duración de la acción de un
anestésico local tras su administración es suficientemente larga
como para cubrir el dolor infligido durante la mayoría de los
procedimientos quirúrgicos. No obstante, la duración de la acción
no es lo bastante larga como para cubrir la mayoría del dolor
posquirúrgico o el dolor producido por muchos procedimientos
diagnósticos invasivos o por lesiones. La infusión continua o la
infiltración repetida de un anestésico local en una herida
quirúrgica, "puerto" diagnóstico o punto de lesión no es
práctica. Por tanto, una formulación de liberación sostenida de un
anestésico local sería útil para el tratamiento del dolor,
especialmente a la luz de las tendencias actuales de cirugías
ambulatorias y centros de atención de emergencia. Deseablemente,
dichas formulaciones también son útiles en el dolor traumático y
diagnóstico.
En la literatura se han descrito varios enfoques
para desarrollar formulaciones de liberación sostenida de
anestésicos locales. Por ejemplo, microesferas de polímero de ácido
poliláctico-co-glicólico que
contienen bupivacaína y dexametasona han producido una duración
prolongada de la anestesia local. También se ha demostrado que
formas cristalinas de anestésicos locales tienen una duración
prolongada de la acción. Se ha demostrado que bupivacaína lipófila
sin base incorporada en las membranas de liposomas multilaminares y
liposomas unilaminares grandes cargados con un gradiente de
protones tienen una eficacia que dura de 6 a 11 horas.
Se están desarrollando liposomas
multivesiculares (LMV) como sistema de liberación de fármacos de
liberación sostenida basado en lípidos para la liberación local,
regional o sistémica del fármaco. Se ha demostrado la liberación
sostenida de muchos fármacos estables en agua encapsulados en LMV en
modelos con animales por las vías de administración intratecal,
subcutánea, intraperitoneal y epidural, así como en pacientes
humanos mediante las vías intracerebroventricular, intratecal,
subcutánea y epidural. En un ensayo clínico de fase III,
multicéntrico y aleatorizado de una formulación de LMV del agente
citotóxico citarabina se ha demostrado que esta formulación es más
eficaz que la citarabina libre en el tratamiento del carcinoma
leptomeningial.
Los LMV se definen como liposomas que contienen
múltiples cámaras no concéntricas dentro de cada partícula de
liposoma, que se asemejan a una matriz "de tipo espuma". Dichas
partículas se deben distinguir de las vesículas multilaminares
(VML), también conocidas como liposoma multilaminar, que contienen
múltiples cámaras concéntricas dentro de cada partícula de
liposoma. Otra partícula distinta es la vesícula unilaminar (VUL),
también conocida como liposoma unilaminar, que incluye un único
compartimento acuoso interno. La presente invención se refiere a
LMV. La técnica anterior describe la preparación de LMV (Kim y coI.,
Biochim. Biophys. Acta 728, 339-348, 1983).
Muchas de las sustancias catiónicas
biológicamente activas usadas en las técnicas de encapsulación en
LMV se usan como sales de ácidos minerales monopróticos (por
ejemplo, como sales de clorhidrato). La técnica anterior (documento
WO 9 703 652) ha usado dichas sales de ácidos minerales monopróticos
disponibles habitualmente de sustancias catiónicas biológicamente
activas para su encapsulación en liposomas sin realizar ninguna
modificación en una sal de ácido mineral diprótico o triprótico. La
técnica anterior también ha usado ácidos orgánicos, tales como
ácidos cítrico o glutámico, para efectuar la encapsulación.
La invención proporciona anestésicos locales
encapsulados en liposomas multivesiculares (LMV), es decir vesículas
lipídicas que tienen múltiples cámaras acuosas internas no
concéntricas que tienen membranas internas distribuidas en forma de
red a lo largo del LMV. Las cámaras contienen ácidos que son
eficaces para permitir la encapsulación de ciertos anestésicos y
para modular la velocidad de liberación de los anestésicos
encapsulados. La invención también proporciona procedimientos para
fabricar dichas composiciones y para proporcionar anestesia local a
los sujetos mediante la administración de las composiciones.
La técnica anterior ha usado sales monopróticas
disponibles habitualmente (por ejemplo clorhidrato o glutámico) de
compuestos biológicamente activos. Esto ha tenido como resultado
formulaciones inaceptables para encapsular las sustancias
biológicamente activas en LMV o una eficiencia de encapsulación muy
baja. La invención es el resultado del sorprendente hallazgo de que
la inclusión de la forma de base libre de los compuestos anestésicos
solubilizados con ácido fosfórico, o la conversión de las sales
clorhidrato disponibles habitualmente de los compuestos anestésicos
en sales fosfato (sal de ácido mineral triprótico) o sulfato (sal de
ácido mineral diprótico) para su inclusión en LMV tiene como
resultado una considerablemente mejora en la eficiencia de la
encapsulación así como una liberación sostenida en medio
biológicamente relevante. También se incluyen los ácidos orgánicos
polialcohólicos, tales como ácido glucurónico o glucónico, en los
que dicho ácido está co-encapsulado con anestésicos
para ayudar en la encapsulación y efectuar la liberación sostenida
del anestésico. Sorprendentemente, los ácidos orgánicos
polialcohólicos son superiores a los ácidos orgánicos no
polialcohólicos, y dan composiciones con una elevada eficiencia de
encapsulación y liberación sostenida del anestésico. Los ácidos
orgánicos polialcohólicos mejoran considerablemente la encapsulación
del anestésico y la aceptabilidad de la formulación. Las sales
sulfato y una serie de otras sales requieren la inclusión de dichos
ácidos para formar formulaciones aceptables.
Cuando el anestésico encapsulado se administra
en forma de una única dosis intracutánea o subcutánea, la duración
o la anestesia y la semivida del fármaco en el punto de inyección
local aumentan en comparación con la inyección del anestésico sin
encapsular. La dosis máxima tolerada del anestésico encapsulado
también está considerablemente aumentada en la formulación
liposómica con respecto a la inyección del anestésico sin
encapsular.
El principal uso para la invención es para
fabricar formulaciones de liberación sostenida de sustancias
biológicamente activas que tienen elevadas velocidades de difusión
a través de las membranas de bicapa lipídica. El uso de sales de
ácidos minerales tanto dipróticos como tripróticos de sustancias
biológicamente activas y la co-encapsulación de
ácidos orgánicos polialcohólicos permite que estos fármacos
difíciles de encapsular se encapsulen con facilidad y se liberen
lentamente.
Otras características y ventajas de la invención
serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a
partir de las reivindicaciones.
La figura 1A es un gráfico que muestra el efecto
anestésico (número de falta de respuesta a seis punciones en
función del tiempo tras una única dosis intracutánea de fosfato de
bupivacaína encapsulada en LMV que contiene diferentes
concentraciones de bupivacaína.
La figura 1B es un gráfico que muestra el efecto
anestésico (número de faltas de respuesta a seis punciones en
función del tiempo tras una única dosis intracutánea de clorhidrato
de bupivacaína no encapsulado a diferentes concentraciones.
La figura 2 es un gráfico que muestra una
comparación de la duración de la anestesia para las formulaciones
de las figuras 1A (fosfato de bupivacaína encapsulada en LMV,
círculos rellenos) y 1B (clorhidrato de bupivacaína no encapsulado,
círculos vacíos) cuantificada mediante el "tiempo hasta la mitad
de la respuesta máxima (R_{3})" (eje de ordenadas) frente a la
concentración de la dosis administrada (eje de abscisas).
La figura 3A es un gráfico que muestra la
cantidad total de bupivacaína (mg) que queda en un punto de
inyección hasta 72 horas después de una única dosis intracutánea de
fosfato de bupivacaína encapsulada en LMV (círculos rellenos) o
clorhidrato de bupivacaína no encapsulada (círculos vacíos).
La figura 3B es un gráfico que muestra las
concentraciones de bupivacaína en suero (\mug/ml) hasta 72 horas
después de una única dosis intracutánea de fosfato de bupivacaína
encapsulado en LMV a una concentración de 1,0 por ciento (p/v) de
bupivacaína (círculos rellenos) de 0,5 por ciento (p/v) de
clorhidrato de bupivacaína no encapsulado (círculos vacíos).
Se piensa que el dolor posquirúrgico o
postraumático es el más intenso en el periodo de 24 horas
inmediatamente posterior a la operación o a la lesión. Es posible
que un mejor control del dolor posquirúrgico pueda disminuir las
complicaciones pulmonares y gastrointestinales y, quizás, acortar la
estancia en el hospital. Los opiáceos sistémicos de uso habitual
para controlar el dolor durante este periodo posquirúrgico pueden
deprimir la función pulmonar y ralentizar la recuperación
gastrointestinal. Otros agentes antinociceptivos, tales como el
agente antiinflamatorio no esteroide ketorolaco trometamina, pueden
incrementar las hemorragias y la irritación gastrointestinal en
estos momentos de estrés. Dado que los estímulos nociceptivos que
surgen por intervenciones quirúrgicas o lesiones traumáticas
normalmente tienen un origen local o regional, la prolongación del
bloqueo sensorial local o regional para controlar el dolor es un
concepto interesante. Por tanto, se cree que la mejora del
tratamiento con anestésicos locales implica el mantenimiento del
nivel de anestesia durante un periodo prolongado. Por desgracia, la
semivida de muchos anestésicos es muy corta después de una dosis
intraperitoneal (IP), intravenosa (IV), intratecal (IT),
intraartricular (IA), intramuscular (IM) o subcutánea (SC). Por
tanto, se necesita una preparación de liberación lenta que
proporcione una exposición prolongada y sostenida a una
concentración terapéutica de un anestésico local. La presente
invención está dirigida a la producción, composición y uso de dicha
preparación.
A menos que se defina otra cosa, todos los
términos técnicos y científicos usados en la presente memoria
descriptiva tienen el mismo significado que un experto en la
técnica a la que esta invención pertenece entiende habitualmente.
Aunque en la práctica o análisis de la presente invención se pueden
usar procedimientos y materiales similares a los descritos en la
presente memoria descriptiva, a continuación se describen
procedimientos y materiales adecuados. Todas las publicaciones,
solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en
la presente memoria descriptiva se incorporan por referencia en su
totalidad. Además, los materiales, procedimientos y ejemplos son
únicamente ilustrativos y no se pretende que sean limitantes.
La presente invención proporciona una liberación
prolongada de anestésicos locales, particularmente de los
anestésicos de "tipo amida", desde LMV tras la administración
de composiciones que contienen los LMV. La invención utiliza un
anestésico local encapsulado en LMV. Generalmente, el anestésico
local pertenece a la clase conocida como anestésicos de tipo amida.
El nombre procede de la presencia del enlace amida (-NHCO-) en la
porción central de la molécula. El grupo unido al extremo de
nitrógeno de la amida es un anillo fenilsustituido, especialmente
un anillo de fenilo que contiene al menos un grupo alquilo de cadena
corta, tal como metilo, etilo, propilo o butilo. Ejemplos de dichos
grupos incluyen 2-metilfenilo,
2,6-dimetilfenilo, 2-etilfenilo,
2,6-dietilfenilo y
2-etil-6-metilfenilo.
Si el grupo sustituyente es 2,6-dimetilfenilo, los
anestésicos locales también se denominan anestésicos de
2,6-xilidida.
El grupo unido al extremo CO del enlace amida se
denomina CHR_{1}R_{2}. En la anterior designación, R_{1} es
una alquilámina secundaria o terciaria, tal como
N-alquilamina o N,N-dialquilamina.
Se prefieren los grupos alquilo de cadena corta (de uno a cuatro
átomos de carbono). Ejemplos incluyen N-metilamina,
N-etilamina, N-propilamina,
N-butilamina, N,N-dimetilamina,
N,N-dietilamina,
N-etil-N-metilamina
y sustituyentes construidos de forma similar. Las cadenas de
alquilo de tres y cuatro miembros pueden tener cualquier
configuración, es decir cadena lineal (n-alquilo) o
ramificada (iso-, sec- o terc-alquilo). Como
alternativa, R_{1} puede ser un grupo alquilenamino secundario o
terciario, que además se une a R_{2}. Por ejemplo, R_{1} y
R_{2} pueden estar unidos por una cadena de alquilo que contiene
nitrógeno secundaria o terciaria para formar un anillo de
pirrolidina o piperidina N-alquilsustituida. En
dichos ejemplos, el grupo N-alquilo es,
preferentemente, una cadena corta (de uno a cuatro átomos de
carbono), tal como N-metilo,
N-etilo, N-propilo o
N-butilo, en la que la cadena puede ser lineal o
ramificada. El sustituyente de unión R_{1}-R_{2}
puede ser 2-piperidilo,
2-pirrolidilo, 3-piperidilo,
3-pirrolidilo, 4-piperidilo o
4-pirrolidilo. Preferentemente, el sustituyente
formado cuando R_{1} y R_{2} están unidos mediante una cadena de
alquileno que contiene nitrógeno secundaria o terciaria es
2-piperidilo o 2-pirrolidilo. La
estereoquímica de los compuestos puede ser R o S, en función de la
actividad anestésica más eficiente. Por ejemplo, la ropivacaína
comercialmente disponible se encuentra en la configuración (S)(-).
La bupivacaína también se encuentra en la forma conocida como
levo-bupivacaína. En la designación anterior,
R_{2} es hidrógeno, alquilo de cadena corta (de uno a cuatro
átomos de carbono) o una cadena de alquilenamino secundario o
terciario que se une a R_{1}, tal como se ha descrito en lo que
antecede. Los anestésicos de tipo amida que son útiles en la
presente invención se describen mediante la estructura
siguiente:
en la que R_{1} y R_{2} son
como se ha descrito en lo que antecede, y R_{3} es un anillo
fenilo alquilsustituido, como se ha descrito en lo que
antecede.
Ilustrativos de la descripción anterior de los
anestésicos de tipo amida útiles en la presente invención son, por
ejemplo, bupivacaína, levo-bupivacaína, mepivacaína,
lidocaína, pirrocaína, prilocaína y ropivacaína.
Los anestésicos deberían estar presentes en las
composiciones de la invención en concentraciones de aproximadamente
0,01% a aproximadamente 5,0% p/v o, preferentemente, de
aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2,0% p/v. Los porcentajes en
peso se definen como el peso del anestésico por volumen de LMV.
Las formas de base libre de los anestésicos
locales de la invención se pueden solubilizar. Deseablemente se
forma la forma en sal hidrosoluble para su almacenamiento y
liberación a partir de LMV. La forma en sal se puede introducir en
la primera fase acuosa del LMV como tal o puede formarse mediante la
adición de la forma en base libre y suficiente ácido para
solubilizar los anestésicos en la medida deseada. La sal puede ser
cualquier sal mineral di o triprótica farmacéuticamente aceptable,
tal como la sal fosfato o la sal sulfato. También son útiles las
sales de ácido polihidroxicarboxílico del anestésico, tal como las
sales de tartarato, gluconato o gluconurato. Las combinaciones de
dichas sales son preferibles como componentes de la primera fase
acuosa de las composiciones de la invención. Por tanto, los
anestésicos de tipo amida están presentes en las composiciones
farmacéuticas de la invención en forma de sales de
polihidroxicarboxilato y sales minerales di y tripróticas. Formas
de realización preferidas de la invención son aquéllas con una
mezcla binaria de sales anestésicas de tipo amida, una derivada de
un ácido polihidroxicarboxílico y la otra derivada de un ácido
mineral di o triprótico.
Las composiciones anestésicas de la invención
también incluyen liposomas multivesiculares (LMV) que encapsulan y
proporcionan una liberación modulada y sostenida de los anestésicos
descritos en lo que antecede. Los LMV se preparan mediante el
procedimiento siguiente. Una emulsión de tipo "agua en aceite"
que contiene una sal de ácido no hidrohálico de cualquiera de los
anestésicos descritos en lo que antecede está formada por dos fases
inmiscibles, una fase lipídica y una primera fase acuosa.
La fase lipídica está formada por al menos un
lípido anfipático y al menos un lípido neutro en un disolvente
orgánico volátil. El término "lípido anfipático" se refiere a
moléculas que tienen un grupo "de cabeza" hidrófilo y un grupo
"de cola" hidrófobo y pueden tener capacidad de formación de
membranas. Como se usa en la presente memoria descriptiva, lípidos
antipáticos incluyen los que tienen una carga negativa neta, una
carga positiva neta y lípidos zwiteriónicos (que no tienen carga
neta en su punto isoléctrico), El término "lípido neutro" se
refiere a aceites o grasas que no tienen capacidad de formación de
vesículas por sí mismos y que carecen de un grupo "de cabeza"
cargado o hidrófilo. Ejemplos de lípidos neutros incluyen, entre
otros, ésteres de glicerol, ésteres de glicol, ésteres de
tocoferol, ésteres de esterol, que carecen de un grupo "de
cabeza" cargado o hidrófilo, y alcanos y escualenos.
El lípido anfipático se escoge de una amplia
gama de lípidos que tienen una región hidrófoba y una región
hidrófila en la misma molécula. Lípidos anfipáticos adecuados son
fosfolípidos zwiteriónicos, incluidos fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolaminas, esfingomielinas, lisofosfatidilcolinas y
lisofosfatidiletanolaminas. También son adecuados los fosfolípidos
anfipáticos aniónicos, tales como fosfatidilgliceroles,
fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles, ácidos fosfatídicos y
cardiolipinas. También son adecuados los lípidos anfipáticos
catiónicos tales como aciltrimetilamoniopropanos,
diacildimetilamoniopropanos y estearilamina.
Lípidos neutros adecuados son triglicéridos,
ésteres de propilenglicol, ésteres de etilenglicol y escualeno.
Ejemplos de triglicéridos útiles en la presente invención son
trioleína, tripalmitoleína, trimiristoleína, trilinoleína,
tributirina, tricaproína, tricaprilina y tricaprina. Las cadenas
grasas en los triglicéridos útiles en la presente invención pueden
ser todas iguales o no todas iguales (triglicéridos de cadena
mixta), incluyendo todas diferentes. Las cadenas grasas tanto
saturadas como insaturadas son útiles en la presente invención. Los
ésteres de propilenglicol pueden ser diésteres mixtos de ácidos
caprílico y cáprico.
En la presente invención se pueden usar muchos
tipos de disolventes orgánicos volátiles, incluidos éteres,
ésteres, éteres halogenados, hidrocarburos, halohidrocarburos o
freones. Por ejemplo, éter dietílico, cloroformo, tetrahidrofurano,
acetato de etilo. Forano, y cualquier combinación del mismo, son
adecuados para usar en la elaboración de las composiciones
anestésicas de la presente invención.
Opcionalmente, pero altamente deseable, en la
fase lipídica están incluidos otros componentes. Entre éstos están
colesterol o esteroles vegetales.
La primera fase acuosa incluye un anestésico, al
menos un ácido polihidroxicarboxílico, y al menos un ácido mineral
di o triprótico. En algunas formas de realización de la invención
también se incluye ácido clorhídrico. El ácido clorhídrico no es un
constituyente esencial, sino que es opcional y deseable en algunas
formas de realización. Los ácidos minerales di o tripróticos
incluyen ácido sulfúrico y ácido fosfórico. También incluidos en la
primera fase acuosa están ácidos polihidroxicarboxílicos tales como
ácido glucurónico, ácido glucónico y ácido tartárico. Los ácidos
minerales di y tripróticos y los ácidos polihidroxiorgánicos están
presentes en la primera fase acuosa en concentraciones de 0,01 mM a
aproximadamente 0,5M o, preferentemente, de aproximadamente 5 mM a
aproximadamente 300 mM. Cuando se usa ácido clorhídrico, está
presente en cantidades menores, de aproximadamente 0,1 mM a
aproximadamente 50 mM, o, preferentemente, de aproximadamente 0,5 mM
a aproximadamente 25 mM.
La fase lipídica y la primera fase acuosa se
mezclan mediante turbulencia mecánica, tal como mediante el uso de
palas rotatorias o vibratorias, agitación, extrusión a través de
estructuras deflectoras o tubos porosos, mediante ultrasonidos o
mediante atomización con boquilla, para producir una emulsión de
agua en aceite. Por tanto, los anestésicos de la invención se
encapsulan directamente en la primera etapa de la fabricación de
los LMV.
Después, toda la emulsión de agua en aceite se
dispersa en una segunda fase acuosa por los medios descritos en lo
que antecede para formar esférulas de disolvente suspendidas en la
segunda fase acuosa. El término "esférulas de disolvente" se
refiere a una gota esferoide microscópica de disolvente orgánico
dentro de la cual están suspendidas múltiples gotas más pequeñas de
solución acuosa. Por tanto, las esférulas de disolvente resultantes
contienen múltiples gotas acuosas con el anestésico disuelto en su
interior. La segunda fase acuosa puede contener componentes
adicionales, tales como glucosa y/o lisina.
El disolvente orgánico volátil se retira después
de las esférulas mediante, por ejemplo, evaporación de superficie
de la suspensión. Cuando el disolvente se ha evaporado sustancial o
completamente, se forman las LMV. Los gases que se pueden usar para
la evaporación incluyen nitrógeno, argón, helio, oxígeno, hidrógeno
y dióxido de carbono. Como alternativa, el disolvente volátil se
puede retirar mediante burbujeo, evaporación rotatoria, o con el
uso de membranas selectivas de disolvente.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona un
procedimiento de proporcionar anestesia regional a un sujeto
mediante la administración de las composiciones anestésicas
reivindicadas bien por vía intracutánea, subcutánea o a través de
un bloqueo nervioso local o regional. Las dosis se pueden
administrar bien como un bloqueo nervioso (incluido hasta el límite
de actuar como bloqueo motor) o como un bloqueo sensorial.
\newpage
El término "terapéuticamente efectivo" en
lo que atañe a las composiciones de la presente invención significa
que un anestésico presente en la primera fase acuosa dentro del LMV
se libera de un modo suficiente para alcanzar un nivel concreto de
anestesia. Las dosis exactas variará en función de factores tales
como el anestésico concreto, así como de factores del paciente
tales como edad, sexo, estado general y similares. Los expertos en
la técnica pueden tener en cuenta fácilmente estos factores y
usarlos para establecer concentraciones terapéuticas efectivas sin
recurrir a experimentación indebida.
No obstante, generalmente, el intervalo de dosis
adecuado para uso humano incluye el intervalo de aproximadamente 20
mg a aproximadamente 300 mg de anestésico total. El límite superior
está limitado por la toxicidad del anestésico concreto y el límite
inferior es de aproximadamente el 10% del límite superior.
La invención se describirá adicionalmente en los
ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes ilustran la preparación
y las propiedades de ciertas formas de realización de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El clorhidrato de bupivacaína (Sigma Chemical
Co., St. Louis, MO) se convirtió en fosfato de bupivacaína mediante
preparación inicial de clorhidrato de bupivacaína acuoso con
hidróxido sódico IN para preparar la base libre. El precipitado se
lavó exhaustivamente con agua y después se convirtió en la sal
fosfato con una cantidad equimolar de ácido fosfórico.
Para cada lote de la formulación se añadieron 5
ml de un primer componente acuoso discontinuo que contenía 60 mg/l
de fosfato de bupivacaína, ácido glucurónico 150 mM, ácido
clorhídrico 15 mN y ácido fosfórico 20 mM a un vaso mezclador que
contenía un componente lipídico que contenía 5 ml de cloroformo USP
(Spectrum Chemical Co., Gardena, CA) como disolvente y
1,2-dierucoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(DEPC) 18,6 Mm, dipalmitoil fosfatidilglicerol 4,2 mM (Avanti
Polar-Lipids, Inc., Alabaster, AL) (un lípido
anfipático aniónico), colesterol 30 mM (Avanti Lipids) y
tricaprilina 10,8 mM.. El primer componente acuoso inmiscible y el
componente lipídico se mezclaron a 16.000 rpm en un mezclador Omni
(OMNl lnternational, Gainesville, VA) durante 9 minutos. La emulsión
de agua en aceite resultante se transfirió a un vaso de mezclado de
50 ml que contenía 25 ml de un segundo componente acuoso continuo
que contenía 32 mg/ml de glucosa y lisina sin base 10 mM (Sigma
Chemical Co., MO).Después, la mezcla se mezcló durante 20 segundos
a 4.000 rpm en un mezclador Omni.
La emulsión doble resultante de agua en aceite
se transfirió a un matraz de tipo Erlenmeyer de 1 l que contenía
275 ml de la segunda fase acuosa continua (glucosa, 32 mg/ml; lisina
sin base 40 mM). El cloroformo se evaporó durante 15 minutos a un
flujo constante (90 l/min) de gas nitrógeno a 37ºC para formar
partículas de LMV en suspensión. Las partículas de LMV se aislaron
mediante centrifugación a 200 x g durante 10 minutos, después se
lavaron tres veces con una solución al 0,9 por ciento (p/v) de NaCl.
Cada lote se almacenó a 2-8ºC y se usó para
estudios posteriores en un plazo de 48 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las muestras de bupivacaína se solubilizaron
mediante la adición de un volumen equimolar de una solución 1M del
ácido indicado y después mediante la adición lentamente, con
agitación, de agua adicional hasta alcanzar 60 mg/ml o una solución
transparente. Después, el pH se ajustó hasta aproximadamente 5. La
concentración final de bupivacaína se determinó mediante HPLC
frente a un patrón interno.
Para cada intento de formulación, la primera
solución de fase acuosa contenía el contraion de bupivacaína a 60
mg de bupivacaína por ml, o el límite de solubilidad del contraion
de bupivacaína, a un pH de 5. Otros parámetros para la fabricación
de LMV son como se ha descrito en lo que antecede. Recuperación se
refiere al porcentaje de bupivacaína en la solución del contraión
encapsulada y recuperada en el producto LMV final. Para el estudio
2, la primera fase acuosa también contenía ácido glucurónico 150 mM.
Los resultados se muestran en la tabla 1.
Los resultados de la tabla demuestran claramente
que la adición de un ácido polihidroxiorgánico (en este caso, ácido
glucurónico) además de uno de una serie de otros ácidos, incluidos
ácidos minerales tripróticos tales como ácido fosfórico, o ácidos
polihidroxiorgánicos, tales como ácido glucurónico, proporciona un
considerable efecto sinérgico. Este sorprendente descubrimiento
conduce a una carga y recuperación de los LMV de la invención mayor
que lo encontrado previamente.
Para los estudios de eficacia se usaron cobayas
macho (Harlan Sprague-Dawley San Diego, CA) de
800-1000 gramos de peso. Para los estudios
farmacocinéticos se usaron cobayas macho (Harlan
Sprague-Dawley) de 400-600 gramos
de peso. Los animales se introdujeron en jaulas, 1 por jaula, en un
ambiente de temperatura controlada con periodos alternos de 12
horas de luz y oscuridad y se les permitió acceso libre a alimento y
agua. Antes de cada estudio se acostumbró a los animales al
ambiente durante al menos 7 días. Para la determinación de la dosis
máxima tolerada (DMT) se usaron ratones CD1 hembra
(Sprague-Dawley) de 22-28 gramos de
peso. Todos los animales se mantuvieron de acuerdo con las
directrices del Comité sobre los Cuidados y Uso de Animales de
Laboratorio del Institute of Laboratory Animal Resources, National
Research Council.
Las formulaciones de bupivacaína y clorhidrato
de bupivacaína encapsulados en LMV preparadas tal como se ha
descrito en lo que antecede se diluyeron en solución salina normal
de modo que un volumen constante de 1 ml contenía una dosis a
concentraciones de 2,1%. 1,0% o 0,5% (p/v) de bupivacaína. Las
concentraciones se confirmaron solubilizando un alícuota de 50
\mul de la formulación de LMV en 1 ml de alcohol isopropílico,
seguido por la dilución en agua y análisis mediante un
procedimiento de HPLC publicado previamente tal como se ha descrito
(P. Le Guevello y coI., J. Chromatography
622:284-290, 1993). El análisis por HPLC de las
formulaciones de LMV reveló que menos del 5% de bupivacaína total
estaba presente en la formulación en forma de bupivacaína no
encapsulada.
Se realizaron estudios de infiltración de
anestesia en los cobayas de estudio usando un modelo modificado de
punción de roncha intracutánea tal como se ha descrito (R. H. de
Jong y coI., Anesth. Analog 59:401-5, 1980). El día
anterior al experimento se pinzaron pelos de los dorsos de los
animales. Cada animal recibió una dosis de bupivacaína encapsulada
en LMV (concentraciones de 0,5, 1,0 o 2,1 por ciento (p/v) de
bupivacaína) o bupivacaína no encapsulada (concentraciones de 0,25,
0,5, 0,75 o 1,0 (p/v) por ciento de bupivacaína), que produjo una
roncha. El margen de la roncha se marcó con tinta indeleble. La
reacción a las punciones en el punto de la inyección se estudió
justo antes de la inyección (tiempo cero) y 15 minutos, 2, 6, 12,
18, 24, 30 y 36 horas después de la inyección de bupivacaína
encapsulada en LMV y a cero, 5, 15 minutos y 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6,
7 y 8 horas después de la inyección de clorhidrato de bupivacaína.
Las punciones se aplicaron primero a un área control fuera de la
roncha en cada punto de tiempo. Después de observar la reacción
normal del animal a la punción (respuesta de vocalización), se
aplicaron seis punciones dentro de la roncha y el número de
punciones a las que la cobaya no reaccionó se registró como falta de
respuesta. Cada punción se aplicó a un intervalo de
3-5 segundos. Todos los animales respondieron con
vocalización a las seis punciones basales.
Los datos obtenidos de los animales indican un
rápido inicio de anestesia tras una única dosis intracutánea de
bupivacaína encapsulada en LMV seguido por una duración prolongada
de anestesia sensorial de una duración de hasta 28 horas, en
función de la concentración de bupivacaína en el LMV administrado.
El rápido inicio de la anestesia es atribuible, en parte, a una
fracción baja pero significativa de bupivacaína no encapsulada
(aproximadamente 5% del total) en los lotes de LMV que encapsula la
bupivacaína usados en estos experimentos. La duración de la
anestesia obtenida mediante el uso de estoas formulaciones puede
cubrir el peor periodo posquirúrgico, las primeras 24 horas. Una
duración mayor de la anestesia, quizá siete días o más, sería más
adecuada para el dolor crónico, tal dolor por cáncer o
neuropático.
Las curvas de eficacia de la anestesia se
representaron en forma del número de las faltas de respuesta como
una función del tiempo. Las áreas bajo la curva (AUC) se calcularon
mediante la regla del trapecio hasta el último punto de datos. Con
respecto a la figura 1A, las concentraciones de bupivacaína
encapsuladas en LMV en porcentaje en peso por volumen (p/v%) fueron
2,1% (\bullet). 1,0% (\sqbullet) y 0,5% (\ding{115}). Con
respecto a la figura 1B, las concentraciones de bupivacaína no
encapsulada en porcentaje de peso por volumen fueron 0,25% (V),
0,5% (\Delta), 0,75% (O) y 1,0% (\Box). Cada punto de dato
representa la media para 5 a 6 animales. Las barras de error
representan el error estándar de la media (SEM).
La evaluación de la respuesta a las punciones
mostró que se alcanzaba la anestesia local completa (condición de
falta de respuesta) en un plazo de 15 minutos después de la
administración intracutánea de cualquiera de las formulaciones de
LMV de bupivacaína. (Fig. 1A) o de clorhidrato de bupivacaína no
encapsulada (Fig. 1B).
La figura 2 muestra la duración del efecto
anestésico medido mediante el tiempo hasta la mitad de la respuesta
máxima (R_{3}) para las diversas dosis de la formulación de LMV
(círculos rellenos) y para el fármaco no encapsulado (círculos
vacíos). Cada punto de dato representa la media y el error estándar
de la media (SEM) de 5 a 6 animales. Estos resultados muestran que
la duración del efecto anestésico era dependiente de la
concentración en ambos casos. No obstante, las formulaciones de LMV
que contienen concentraciones de 0,5 y 1,0 por ciento en peso de
fosfato de bupivacaína eran 3,2 y 2,9 veces más prolongadas,
respectivamente, en comparación con dosis comparables de
clorhidrato de bupivacaína.
La determinación de la dosis máxima tolerada
(DMT) se realizó en ratones usando una prueba subcutánea conocida
en la técnica (R. H. de Jong y coI., Anesthesiology
54:177-81, 1981). A grupos de tres ratones cada uno
se administró inyecciones de 780 ó 980 mg por kg de peso corporal
de la formulación de LMV que contiene sulfato de bupivacaína
descrita en lo que antecede en forma de dos dosis divididas de 500
\mul cada una (volumen total de 1,0 ml). Las dosis se
administraron en una secuencia rápida en cada flanco. Grupos control
de 3 ratones cada uno recibieron una de las dosis de prueba en
forma de una dosis única de 10, 20, 30 ó 50 mg/kg de peso corporal
de clorhidrato de bupivacaína no encapsulada. La DMT se definió como
la dosis más elevada a la cual ninguno de los animales experimento
toxicidad sistémica.
Estos estudios demostraron que ninguno de los
ratones que recibieron clorhidrato de bupivacaína libre por vía
subcutánea mostró ningún signo de toxicidad sistémica a dosis de 10
y 20 mg/kg. No obstante, a las dosis de 30 y 50 mg/kg, dos de tres
y tres de tres animales, respectivamente, desarrollaron toxicidad.
Por otro lado, la formulación de LMV de sulfato de bupivacaína
administrada por vía subcutánea a una dosis de 780 mg/kg no
demostró ningún signo de toxicidad sistémica en ninguno de los
animales; mientras que tres de tres animales presentaron toxicidad
a una dosis de 980 mg/kg. Por tanto, se estimó que la DMT para
bupivacaína no encapsulada era de aproximadamente 20 mg/kg de peso
corporal y para el sulfato de bupivacaína encapsulada en LMV se
estimó a aproximadamente 780 mg/kg de peso corporal.
La toxicidad más grave surgida por el uso de
anestésicos locales es convulsión o colapso cardiovascular.
Consistente con el menor pico de concentración sérica que se
encuentra tras la administración de las formulaciones de LMV de
bupivacaína, la dosis máxima tolerada para la bupivacaína
encapsulada el LMV fue muchas veces mayor que para el clorhidrato
de bupivacaína. Estos datos predecirían un incremento del perfil de
seguridad sistémica para las composiciones producidas por el
procedimiento de la presente invención. Los perfiles de toxicidad
de los ingredientes activos e inactivos están bien definidos, lo que
reduce la probabilidad de hallar una toxicidad inesperada.
\vskip1.000000\baselineskip
La farmacocinética in vivo de las
formulaciones de LMV de bupivacaína y clorhidrato de bupivacaína
libre se compararon tras una única dosis intracutánea de 1 ml de la
formulación de LMV que contiene 1,0 por ciento (p/v) de bupivacaína
o una dosis de 0,5 por ciento (p/v) de clorhidrato de bupivacaína no
encapsulada administrada a un grupo de cobayas. Se seleccionó la
menor concentración para clorhidrato de bupivacaína porque los
animales de 400-600 gramos no pudieron tolerar una
dosis de concentración de 1,0% del fármaco no encapsulado. Para los
animales que recibieron clorhidrato de bupivacaína libre, las
muestras se recogieron a 0 y 30 minutos y a las 1, 3, 6 y 9 horas
de la inyección, mientras que en los animales que recibieron las
formulaciones de LMV de bupivacaína las muestras se obtuvieron 0,
6, 12, 18, 24, 48 y 72 horas después de la inyección. En cada punto
de tiempo, primero se anestesió con halotano a 3 o más animales y
después se desangraron mediante punción cardíaca. Se obtuvieron
muestras de suero mediante centrifugación de sangre entera
coagulada. Se recogió piel de alrededor del punto de inyección con
márgenes de 3 cm, junto con una capa de 2-3 mm del
tejido subcutáneo subyacente. Las muestras de piel y de suero se
conservaron congeladas a -20ºC hasta su análisis.
La cantidad de bupivacaína total restante en el
punto de la inyección se obtuvo picando el tejido, seguido por
homogeneización in toto en agua usando un homogeneizador
Polytron (Brinkman, Littau, Suiza). Se extrajo la bupivacaína del
homogeneizado y se analizó mediante HPLC usando un procedimiento
previamente publicado (Le Guevello y coI., J. Chromatography
622:284-290, 1993). La concentración de bupivacaína
en suero se determinó mediante extracción, seguida por HPLC (Le
Guevello y col., ant.) Como patrón interno se usó tetracaína
introducida en cada muestra antes de la extracción. El límite de
detección del ensayo fue 20 ng/ml.
Los datos farmacocinéticos obtenidos de las
muestras se analizaron usando un modelo no compartimental (software
WinNonlin, Scientific Consulting, Inc., Apex, NC). Los parámetros
calculados fueron la cantidad del fármaco restante en el punto de
la inyección, el área debajo la curva "cantidad frente al
tiempo" (AUC) y la semivida del fármaco (t_{1/2}). Además de
la AUC y la semivida, también se dio a conocer la concentración
máxima (C_{máx}) para la farmacocinética de bupivacaína en
suero.
Se uso un análisis de la varianza de una vía
(ANOVA) para determinar por separado la dependencia de la dosis
para las diferentes formulaciones del fármaco y ruta de
administración (mediante LMV o en fármaco libre), así como para la
comparación entre formulaciones. Se usaron pruebas de
Student-Newman-Keuls en todos los
análisis ANOVA. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos mediante
estos procedimientos se resumen en la Tabla 2 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La "concentración de fármaco administrada"
está en unidades de peso del anestésico por volumen de LMV. La
"cantidad máxima" muestra la cantidad máxima de la sustancia
indicada en la muestra de piel. La "C_{máx}" es la
concentración máxima de la sustancia indicada en suero. El
"t^{1/2}" es la semivida del fármaco. El "área AUC" es
el área bajo la curva "cantidad frente a tiempo". El
"r^{2}" es el cuadrado del coeficiente de correlación de la
muestra.
Como muestran estos resultados, tras la
administración intracutánea de la formulación de LMV, la cantidad
total del fármaco en el tejido del punto de inyección disminuyó con
una semivida de 12 horas en comparación con 1,3 horas del
clorhidrato de bupivacaína no encapsulada. La concentración máxima
en suero de bupivacaína tras una única dosis intracutánea de la
formulación de LMV 1,0% se dividió por 2,2 (por 4,4 cuando se
corrigió para la dosis) en comparación con la observada tras la
concentración de 0,5% de clorhidrato de bupivacaína. De igual
forma, la semivida terminal en suero para las formulaciones de LVM
de 1,0 por ciento (p/v) fue de 20,5 horas en comparación con 2,1
horas para el clorhidrato de bupivacaína no encapsulada a una
concentración de 0,5 por ciento (p/v).
La AUC en el punto de inyección local para la
formulación de LMV fue de 81 veces (41 veces cuando se corrigió
para la dosis) la del clorhidrato de bupivacaína no encapsulada y la
ACU en suero fue 2,6 veces (1,3 veces cuando se corrigió para la
dosis) la del clorhidrato de bupivacaína.
Las figuras 3A y 3B muestran el resultado de los
estudios farmacocinéticos. La figura 3A muestra la cantidad de
bupivacaína encapsulada en LMV a una concentración de 1,0 por ciento
(p/v) de bupivacaína (círculos rellenos) o de clorhidrato de
bupivacaína no encapsulada a una concentración de 0,5 por ciento
(p/v) de bupivacaína (círculos vacíos) restante en un punto de
inyección en los puntos de tiempo analizados durante un periodo de
72 horas. La figura 3B muestra la concentración en suero
(\muO-/ml) de bupivacaína tras una única dosis intracutánea de la
formulación encapsulada en LMV a 1,0 por ciento (p/v) de bupivacaína
(círculos sólidos) o de clorhidrato de bupivacaína no encapsulada a
una concentración de 0,5 por ciento (p/v) de bupivacaína (círculos
vacíos). Cada punto de dato representa la media y el error estándar
de la media (SEM) de 3 a 6 animales. Para todas las pruebas se usó
un nivel de significación estadística de 0,05.
Los datos farmacocinéticos obtenidos en los
ejemplos de la presente memoria descriptiva fueron consistentes con
una duración prolongada del efecto anestésico. La duración de la
anestesia fue 2,9 a 3,2 veces mayor para bupivacaína encapsulada en
LMV y la semivida en el punto de inyección fue 9,2 veces mayor en
comparación con clorhidrato de bupivacaína. La concentración máxima
disminuyó 4,5 veces (normalizada a dosis equivalentes) y la
semivida terminal en suero incrementó 9,8 veces tras la
administración de bupivacaína encapsulada en LMV en comparación con
clorhidrato de bupivacaína.
En conclusión, una única dosis intracutánea de
bupivacaína encapsulada en LMV tuvo como resultado una duración
prolongada de la anestesia (de hasta 28 horas) y un incremento de
9,2 veces (sin corregir para la dosis) en la semivida en el punto
de la inyección local en comparación con clorhidrato de bupivacaína.
La dosis máxima tolerada se incrementó 39 veces en comparación con
clorhidrato de bupivacaína. Por tanto, las formulaciones de la
invención tienen utilidad para la infiltración sostenida de
anestesia sin la necesidad de infusión continua y pueden
incrementar la satisfacción del paciente.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
anestésico amida encapsulado en un liposoma multivesicular,
comprendiendo dicho liposoma multivesicular anestésico amida; al
menos un ácido seleccionado del grupo constituido por un ácido
mineral diprótico, un ácido mineral triprótico y un polihidroxi
carboxilato o combinaciones de los mismos; un componente lipídico
que comprende al menos un lípido anfipático y al menos un lípido
neutro que carece de un grupo de cabeza hidrófilo; y,
opcionalmente, un colesterol y/o un esterol vegetal.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el ácido es un ácido mineral triprótico.
3. La composición de la reivindicación 2, en la
que el ácido mineral triprótico es ácido fosfórico.
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho al menos un lípido anfipático se selecciona del grupo
constituido por dierucoilfosfatidilcolina y
dipalmitoilfosfatidilglicerol.
5. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho al menos un lípido anfipático comprende
dierucoilfosfatidilcolina.
6. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho al menos un lípido anfipático comprende
dipalmitoilfosfatidilglicerol.
7. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicho al menos un lípido neutro comprende tricaprilina.
8. La composición de la reivindicación 1, en la
que el anestésico amida se selecciona del grupo constituido por
bupivacaína, mepivacaína, ropivacaína, lidocaína, pirrocaína,
prilocaína, sus estereoisómeros y combinaciones de los mismos.
9. La composición de la reivindicación 1, en la
que el anestésico amida es bupivacaína.
10. La composición de la reivindicación 1, en la
que el lípido anfipático se proporciona en mezcla con
colesterol.
11. La composición de la reivindicación 1, en la
que el ácido es ácido fosfórico, dicho al menos un lípido
anfipático comprende dierucoilfosfatidilcolina y/o
dipalmitoilfosfatidilglicerol, dicho al menos un lípido neutro
comprende tricaprilina, dicho anestésico amida es bupivacaína.
12. La composición de la reivindicación 8, en la
que el anestésico amida tiene la estructura siguiente:
en la que R_{1} es una
alquilamina secundaria o terciaria o una alquilenamina secundaria o
terciaria, R_{2} es hidrógeno, alquilo o alquileno que además se
une a R_{1}, R_{3} es un sustituyente fenilo
alquilsustituido.
13. La composición de la reivindicación 12, en
la que R_{1} y R_{2} forman un sustituyente seleccionado del
grupo constituido por N-alquilpiperidina y
N-alquilpirrolidina.
14. La composición de la reivindicación 12, en
la que R_{3} es un sustituyente
2,6-dimetilfenilo.
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