CN104922071A - 用于配制大直径合成膜囊泡的方法 - Google Patents

用于配制大直径合成膜囊泡的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104922071A
CN104922071A CN201510296703.8A CN201510296703A CN104922071A CN 104922071 A CN104922071 A CN 104922071A CN 201510296703 A CN201510296703 A CN 201510296703A CN 104922071 A CN104922071 A CN 104922071A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluid
gas
membrane vesicle
container
major diameter
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510296703.8A
Other languages
English (en)
Inventor
埃内斯特·乔治·舒特
罗纳德·沃伦·麦圭尔
彼得·安德鲁·沃尔特斯
凯瑟琳·D·A·洛斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pacira Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Pacira Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pacira Pharmaceuticals Inc filed Critical Pacira Pharmaceuticals Inc
Publication of CN104922071A publication Critical patent/CN104922071A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4458—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 2, e.g. methylphenidate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D1/00—Evaporating
    • B01D1/16—Evaporating by spraying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/20—Mixing gases with liquids
    • B01F23/21—Mixing gases with liquids by introducing liquids into gaseous media
    • B01F23/213—Mixing gases with liquids by introducing liquids into gaseous media by spraying or atomising of the liquids
    • B01F23/2132—Mixing gases with liquids by introducing liquids into gaseous media by spraying or atomising of the liquids using nozzles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/41—Emulsifying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
    • B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
    • B01F23/49—Mixing systems, i.e. flow charts or diagrams
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F25/00—Flow mixers; Mixers for falling materials, e.g. solid particles
    • B01F25/50—Circulation mixers, e.g. wherein at least part of the mixture is discharged from and reintroduced into a receptacle
    • B01F25/52—Circulation mixers, e.g. wherein at least part of the mixture is discharged from and reintroduced into a receptacle with a rotary stirrer in the recirculation tube
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F27/00—Mixers with rotary stirring devices in fixed receptacles; Kneaders
    • B01F27/27—Mixers with stator-rotor systems, e.g. with intermeshing teeth or cylinders or having orifices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/90—Heating or cooling systems
    • B01F35/92—Heating or cooling systems for heating the outside of the receptacle, e.g. heated jackets or burners
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying
    • B01J13/043—Drying and spraying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/12—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution
    • B01J13/125—Making microcapsules or microballoons by phase separation removing solvent from the wall-forming material solution by evaporation of the solvent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
    • B01F35/90—Heating or cooling systems
    • B01F2035/98—Cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
    • B01F2101/22—Mixing of ingredients for pharmaceutical or medical compositions

Abstract

本发明提供了用于配制大直径合成膜囊泡的方法。本发明总体上涉及药物科学领域。更具体地，本发明包括用于制备包含大直径合成膜囊泡(例如多囊泡脂质体)的药物配制品的设备和装置，用于制备这类配制品的方法，以及具体配制品用于治疗性治疗需要它的受试者的用途。还涵盖了通过使用设备和装置来生产的包含大直径合成膜囊泡的药物配制品的形成和使用，用于治疗性治疗需要它的受试者。

Description

用于配制大直径合成膜囊泡的方法
本申请为申请日为2011年4月8日，申请号为201180028688.9，发明名称为“用于配制大直径合成膜囊泡的方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求于2010年4月9日提交的美国临时申请号61/322,814的权益，其公开内容整体结合于此以供参考。
技术领域
本发明总体上涉及药物科学领域。更具体地，本发明涉及包含大直径合成膜囊泡(例如多囊泡脂质体(MVL))的药物配制品，用于制备这类配制品的方法，以及特定配制品用于治疗性治疗需要它的受试者的用途。
背景技术
下文包括在理解本实施方式方面可能有用的信息。这并未承认在此提供的任何信息是现有技术，或与目前说明或要求权利的实施方式相关，或者明确地或暗示地提及的任何公开物或文献是现有技术。
大规模制造大直径合成膜囊泡(例如多囊泡脂质体)的方法通常需要大量溶剂、时间敏感性步骤、以及在无菌条件下对最终产物进行浓度调节。另外，目前在工业规模上制造大直径合成膜囊泡(例如多囊泡脂质体)的方法需要在制造空间、费用、以及时间方面进行大量投入。这样，以节省成本和省时的方式开发包含治疗剂的稳定的多囊泡脂质体配制品仍然是持续的挑战。
发明内容
一些实施方式提供了包括各自具有至少一个入口和至少一个出口的第一流体管道和第二流体管道；具有包括至少一个入口的顶部，以及具有包括至少一个出口的底部，并且连接到第一流体管道的至少一个出口上的流体接触室；第三液体通道的雾化喷嘴设备，其中第三流体管道环状地包围流体接触室的一部分。在一些实施方式中，流体接触室连接到第二流体管道的至少一个出口上。在一些实施方式中，流体接触室的至少一个出口和第三流体管道的至少一个出口是平齐的。在一些实施方式中，流体接触室的至少一个出口凹陷在第三流体管道的至少一个出口内。在一些实施方式中，流体接触室的至少一个出口延伸超过第三流体管道的至少一个出口。在一些实施方式中，第一流体通道和第二流体通道对于第一流体管道长度的第一部分是同轴的。在一些实施方式中，第二流体管道环状地包围第一流体管道的第二部分。在一些实施方式中，流体接触室的直径大于第一流体管道的直径。在一些实施方式中，流体接触室的直径从流体接触室的顶部至流体接触室的出口圆锥形地变窄。在一些实施方式中，流体接触室的直径从流体接触室顶部下方的点至流体接触室的出口圆锥形地变窄。
一些实施方式提供了使用如在此公开的雾化喷嘴用于制备液滴的方法，包括：将第一液体施加到第一流体管道中；将第二液体施加到第二流体管道中；将气体施加到第三流体管道中，其中离开第三流体管道出口的气体碰撞离开流体接触室的至少一个出口的液体，从而提供雾化液滴，其中液滴具有约100nm至约300μm的平均直径。在一些实施方式中，第一液体是由第一水相和包括第一有机溶剂的第一有机相组成的乳状液。在一些实施方式中，第一有机溶剂是氯仿或二氯甲烷。在一些实施方式中，第一有机相进一步包括至少一种两性脂和至少一种中性脂。在一些实施方式中，所述至少一种两性脂选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黄豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷酰基三甲基铵、丙烷二酰基二甲基铵、硬脂胺、以及乙基磷脂酰胆碱组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种两性脂选自由1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二山萮酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种中性脂选自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳氢化合物以及鲨烯组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种中性脂选自由三油精、三棕榈油精(tripalmitolein)、三肉豆蔻油精(trimyristolein)、三亚油精、三丁精、三辛精(tricaprylin)、三己精(tricaproin)、以及三癸精组成的组中。在一些实施方式中，第一水相进一步包括治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂是布比卡因。在一些实施方式中，施加到第二流体管道中的第二液体是第二水相。在一些实施方式中，液滴包括第一成分芯部和第二水相外壳。在一些实施方式中，气体是氮气。在一些实施方式中，液滴具有约20μm至约60μm的平均直径。在一些实施方式中，液滴具有约35μm至约45μm的平均直径。
一些实施方式提供了雾化液滴，包括乳状液芯部，其中所述乳状液芯部包括i)第一水相；以及ii)包括第一有机溶剂的第一有机相；以及水相外壳，其中通过包括使用如在此公开和说明的雾化喷嘴将第一成分、水相、和气体结合的方法来制造所述雾化液滴，所述方法包括：将第一成分施加到第一流体管道中，将水相施加到第二流体管道中，以及将气体施加到第三流体管道中，其中离开第三流体管道出口的气体碰撞离开流体接触室的至少一个出口的液体，从而提供雾化液滴，其中液滴具有约100nm至约300μm的平均直径。
一些实施方式提供了雾化喷嘴设备，包括各自具有至少一个入口和至少一个出口的第一流体管道、第二流体管道以及第三流体管道；具有包括至少一个入口的顶部，以及具有包括至少一个出口的底部，并且连接到第一流体管道的至少一个出口上的第一流体接触室，其中第二流体管道环状地包围第一流体接触室的一部分；具有包括至少一个入口的顶部，以及具有包括至少一个出口的底部，并且连接到第一流体接触室的至少一个出口上的第二流体接触室，其中第三流体管道环状地包围第二流体接触室的一部分；以及第四流体管道，其中所述第四流体管道环状地包围第二流体接触室的一部分。在一些实施方式中，第一流体接触室连接到第二流体管道的至少一个出口上。在一些实施方式中，第二流体接触室的至少一个出口和第四流体管道的至少一个出口是平齐的。在一些实施方式中，第二流体接触室的至少一个出口凹陷在第四流体管道的至少一个出口内。在一些实施方式中，第二流体接触室的至少一个出口延伸超过第四流体管道的至少一个出口。在一些实施方式中，第一流体管道和第二流体管道对于第一流体管道长度的第一部分是同轴的。在一些实施方式中，第二流体管道环状地包围第一流体管道的第二部分。在一些实施方式中，第一流体接触室的直径从流体接触室的顶部至流体接触室的出口圆锥形地变窄。在一些实施方式中，第二流体管道和第三流体管道对于第二流体管道长度的第一部分是同轴的。在一些实施方式中，第三流体管道环状地包围第二流体管道的第二部分。在一些实施方式中，第一流体接触室的直径从流体接触室的顶部至流体接触室的出口圆锥形地变窄。
一些实施方式提供了使用如在此公开和说明的雾化喷嘴用于制备液滴的方法，包括：将第一液体施加到第一流体管道中；将第二液体施加到第二流体管道中；将第三液体施加到第三流体管道中；将气体施加到第四流体管道中，其中离开第四流体管道出口的气体碰撞离开第二流体接触室的至少一个出口的液体，从而提供雾化液滴，其中液滴具有约100nm至约300μm的平均直径。在一些实施方式中，第一液体是由i)第一水相，和ii)包括第一有机溶剂的第一有机相组成的乳状液，第二液体是第二水相，并且第三液体是第二有机相。在一些实施方式中，第一有机溶剂是氯仿或二氯甲烷。在一些实施方式中，第一有机相进一步包括至少一种两性脂和至少一种中性脂。
一些实施方式提供了一种蒸发设备，包括权利要求1所述的至少一个雾化喷嘴设备以及用于蒸发有机溶剂的装置。
一些实施方式提供了一种蒸发设备，包括：具有顶部、底部和圆形壁的溶剂去除容器；连接到圆形壁上的至少一个雾化喷嘴；连接到圆形壁上的载气入口；中心地连接到顶部上的溶剂去除气体出口；以及连接到容器底部上的产物出口。在一些实施方式中，溶剂去除容器的至少一部分装有夹套。在一些实施方式中，将雾化喷嘴安装到溶剂去除容器的顶部上并且延伸通过其中。在一些实施方式中，溶剂去除容器的顶部包括盖子。在一些实施方式中，所述设备进一步包括安装到溶剂去除容器的顶部上并且延伸通过其中的冲洗喷嘴。在一些实施方式中，圆形壁具有中心轴线，并且溶剂去除气体出口进一步包括延伸进入沿着中心轴线停留的溶剂去除容器中的管道。在一些实施方式中，雾化喷嘴具有离开壁的中心轴线测量的至少5度的角度，并且在平行于最靠近它的壁的平面中。在一些实施方式中，将载气入口与雾化喷嘴结合。在一些实施方式中，溶剂去除气体出口进一步包括延伸进入溶剂去除容器中的管道，其中所述管道装配有变窄锥体以及环形圈。在一些实施方式中，管道延伸约1/3至约4/5的通道进入溶剂去除容器中。在一些实施方式中，管道延伸约2/3的通道进入溶剂去除容器中。在一些实施方式中，溶剂去除气体出口直径的收缩锥体的底部尖端是溶剂去除容器内径的约1/1000至约1/5。在一些实施方式中，溶剂去除气体出口直径小于溶剂去除容器内径的1/10。在一些实施方式中，所述至少一个雾化喷嘴是如在此公开和说明的雾化喷嘴设备。在一些实施方式中，溶剂去除容器的内径与溶剂去除气体出口的变窄锥体的底部尖端直径的比率在约5:1至100:1之间。在一些实施方式中，溶剂去除容器的内径与溶剂去除气体出口的变窄锥体的底部尖端直径的比率在约20:1至60:1之间。
一些实施方式提供了使用如在此公开和说明的蒸发设备用于制备大直径合成膜囊泡的方法，包括：将大直径合成膜囊泡前体液滴引入溶剂去除容器中，其中所述大直径合成膜囊泡前体液滴包括第一成分芯部和水相外壳；在相对于圆形壁的切向方向上通过载气入口施加载气；并且通过溶剂去除气体出口去除溶剂去除气体，从而提供大直径合成膜囊泡。在一些实施方式中，第一成分芯部包括第一水相和第一有机相。在一些实施方式中，第一有机相包括连续的第一有机溶剂。在一些实施方式中，第一有机溶剂是氯仿或二氯甲烷。在一些实施方式中，第一有机相进一步包括至少一种两性脂和至少一种中性脂。在一些实施方式中，第一成分芯部是作为第一有机相中悬浮液的第一水相液滴。在一些实施方式中，第一水相液滴具有约10nm至约10μm，约100nm至约5μm，或约500nm至约2μm的平均直径。在一些实施方式中，第一水相液滴具有约1μm的平均直径。在一些实施方式中，载气包括氮气。在一些实施方式中，载气包括氮气和水蒸汽。在一些实施方式中，溶剂去除气体包括氮气和有机溶剂。在一些实施方式中，载气和溶剂去除气体在溶剂去除容器中的涡旋中移动。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡是具有包括多个非同心室的结构并且包括至少一种两性脂和至少一种中性脂的多囊泡脂质体。在一些实施方式中，所述至少一种两性脂选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黄豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷酰基三甲基铵、丙烷二酰基二甲基铵、硬脂胺、以及乙基磷脂酰胆碱组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种两性脂选自组由1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二山萮酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油、以及1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油组成的组中。在一些实施方式中，得到至少一种中性脂选自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳氢化合物以及鲨烯组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种中性脂选自由三油精、三棕榈油精、三肉豆蔻油精、三亚油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精组成的组中。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂是布比卡因。在一些实施方式中，多囊泡脂质体包括其构成与内部结构的构成不同的外表面层。
一些实施方式提供了一种蒸发设备，包括如在此公开和说明的至少一个雾化喷嘴设备以及用于从液滴中去除有机溶剂的装置。
一些实施方式提供了使用如在此公开和说明的蒸发设备用于制备大直径合成膜囊泡的方法，包括：将大直径合成膜囊泡前体液滴引入溶剂去除容器中，其中大直径合成膜囊泡前体液滴包括第一成分芯部和水相外壳；在相对于圆形壁切向方向上通过载气入口施加载气；通过溶剂去除气体出口去除溶剂去除气体，从而提供预先温度处理大直径合成膜囊泡；将所述预先温度处理大直径合成膜囊泡引入出口管线中；使所述预先温度处理大直径合成膜囊泡与出口管线中的热溶液接触，其中所述热溶液具有范围从约30℃至约100℃的温度，从而提供后温度处理大直径合成膜囊泡；将所述后温度处理大直径合成膜囊泡传送至连续流颗粒浓缩系统或连续相交换系统；将所述后温度处理大直径合成膜囊泡冷却至第二温度，从而提供大直径合成膜囊泡；以及分离所述大直径合成膜囊泡。在一些实施方式中，第一成分芯部包括第一水相和第一有机相。在一些实施方式中，第一有机相包括连续的第一有机溶剂。在一些实施方式中，第一有机溶剂是氯仿或二氯甲烷。在一些实施方式中，第一有机相进一步包括至少一种两性脂和至少一种中性脂。在一些实施方式中，第一成分芯部是第一有机相中的第一水相液滴的悬浮液。在一些实施方式中，第一水相液滴具有约10nm至约10μm，约100nm至约5μm，或约500nm至约2μm的平均直径。在一些实施方式中，第一水相液滴具有约1μm的平均直径。在一些实施方式中，载气包括氮气。在一些实施方式中，溶剂去除气体包括氮气和有机溶剂。在一些实施方式中，载气和溶剂去除气体在溶剂去除容器中的涡旋中移动。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡是具有包括多个非同心室的结构，并且包括至少一种两性脂和至少一种中性脂的多囊泡脂质体。在一些实施方式中，所述至少一种两性脂选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黄豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷酰基三甲基铵、丙烷二酰基二甲基铵、硬脂胺、以及乙基磷脂酰胆碱组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种两性脂选自由1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二山萮酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油、以及1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种中性脂选自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳氢化合物以及鲨烯组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种中性脂选自由三油精、三棕榈油精、三肉豆蔻油精、三亚油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精组成的组中。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂是布比卡因。
一些实施方式提供了包括具有包括多个非同心室的结构，并且包括至少一种两性脂和至少一种中性脂的多囊泡脂质体的组合物，其中通过包括使用如在此公开和说明的蒸发设备从多囊泡脂质体前体液滴中去除有机溶剂的方法来制造所述多囊泡脂质体，所述方法包括：将多囊泡脂质体前体液滴引入溶剂去除容器中，其中大直径合成膜囊泡前体液滴包括第一成分芯部和水相外壳；在相对于圆形壁切向方向上通过载气入口施加载气；以及通过溶剂去除气体出口去除溶剂去除气体，从而提供大直径合成膜囊泡。
一些实施方式提供了包括通过在此公开和说明的方法制造的大直径合成膜囊泡的组合物。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡是具有包括多个非同心室的结构，并且包括至少一种两性脂和至少一种中性脂的多囊泡脂质体。在一些实施方式中，所述至少一种两性脂选自由磷酸酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黄豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷酰基三甲基铵、丙烷二酰基二甲基铵、硬脂胺、以及乙基磷脂酰胆碱组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种两性脂选自由1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二山萮酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油、以及1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种中性脂选自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳氢化合物以及鲨烯组成的组中。在一些实施方式中，所述至少一种中性脂选自由三油精、三棕榈油精、三肉豆蔻油精、三亚油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精组成的组中。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂是布比卡因。
一些实施方式提供了一种连续流乳化系统，包括：由转子和定子组成的混合器；由一个或多个再循环管线组成的再循环回路；热交换器；一个或多个出口管线；一个或多个连续相入口管线；以及不连续相入口管线，其中通过一个或多个再循环管线将热交换器和混合器一起连接在再循环回路中；进一步地其中将一个或多个出口管线和一个或多个连续相入口管线连接到再循环回路上；进一步地其中不连续相入口管线的末端定位在离开所述转子转子直径的大约1/3内以及所述转子的旋转轴线的转子直径的大约1/3内，并且与所述转子流体连通。在一些实施方式中，将连续相入口管线连接到混合器上游和热交换器下游的再循环回路上，并且将出口管线连接到混合器下游和热交换器上游的再循环回路上。在一些实施方式中，连续流乳化系统进一步包括乳状液，所述乳状液平均至少5次或更多次地通过再循环管线再循环回到混合器中。在一些实施方式中，连续流乳化系统进一步包括在混合器中产生的乳状液液滴，所述乳状液液滴具有小于10μm的平均直径。
一些实施方式提供了一种连续处理系统，包括一个或多个浓缩器单元，每个单元包括渗余物容器；连接到渗余物容器上的颗粒悬浮液入口管线；连接渗余物容器和颗粒浓缩装置的第一出口管线；沿着第一出口管线位于渗余物容器与颗粒浓缩装置之间的泵；以及通向其他浓缩器单元或最终产物收集容器的第二出口管线；以及用于去除或交换溶剂的装置。在一些实施方式中，用于去除或交换溶剂的装置各自独立地选自由切向流过滤单元、水力旋流器单元、以及离心分离器组成的组中。在一些实施方式中，连续处理系统进一步包括连接到渗余物容器上的新悬浮介质入口管线。在一些实施方式中，用于去除或交换溶剂的装置各自是切向流过滤单元。在一些实施方式中，用于去除或交换溶剂的装置各自是离心分离器。在一些实施方式中，所述系统包括至少一个切向流过滤单元以及至少一个离心分离器。在一些实施方式中，所述连续处理系统是连续流颗粒浓缩系统或连续相交换系统。
一些实施方式提供了使用如在此公开和说明的雾化喷嘴设备用于制造多囊泡脂质体的方法，包括：将第一液体施加到第一流体管道中，其中所述第一液体包括有机溶剂；将第二液体施加到第二流体管道中；将加压气体施加到第三流体管道中，从而提供雾化液滴，其中离开第三流体管道出口的加压气体碰撞离开流体接触室出口的液体；以及从雾化液滴中去除有机溶剂，其中小于4000ppm的有机溶剂保留在雾化液滴中。在一些实施方式中，第一液体是由不连续水相和包括有机溶剂的连续有机相组成的乳状液。在一些实施方式中，有机溶剂是二氯甲烷。在一些实施方式中，连续有机相进一步包括治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂是布比卡因或它的盐。在一些实施方式中，施加到第二流体管道中的第二液体是水溶液。在一些实施方式中，水溶液进一步包括右旋糖和赖氨酸。在一些实施方式中，气体是无菌气体。在一些实施方式中，气体是氮气。在一些实施方式中，所述方法进一步包括：将雾化液滴引入如在此公开和说明的蒸发设备中；相对于圆形壁切向地将加压载气通过载气入口引入溶剂去除容器中；去除溶剂去除气体，其中溶剂去除气体去除雾化液滴中大于90％的有机溶剂，从而形成多囊泡脂质体。在一些实施方式中，将载气加热并且加湿。在一些实施方式中，所述方法进一步包括：使用冲洗喷嘴将壁冲洗溶液喷入溶剂去除容器中，其中所述壁冲洗溶液防止颗粒堆积在蒸发设备中。在一些实施方式中，雾化液滴包含范围从约400ppm至约3500ppm的有机溶剂。
一些实施方式提供了使用如在此公开和说明的乳化系统用于制造乳状液的方法，包括：将不连续有机相通过不连续相入口管线供应到乳化系统中，以及通过一个或多个连续相入口管线将连续水相供应到乳化系统中。
一些实施方式提供了使用如在此公开和说明的乳化系统用于制造乳状液的方法，包括：将不连续水相通过不连续相入口管线供应到乳化系统中，以及通过一个或多个连续相入口管线将连续有机相供应到乳化系统中。在一些实施方式中，连续有机相由有机溶剂和中性脂组成。在一些实施方式中，有机溶剂是二氯甲烷。在一些实施方式中，不连续水相由酸和治疗剂组成。在一些实施方式中，所述酸是磷酸。在一些实施方式中，治疗剂是布比卡因。在一些实施方式中，通过一个或多个出口管线将乳状液的一部分供应到如在此公开和说明的雾化喷嘴的内部流体管道中。在一些实施方式中，通过一个或多个出口管线将乳状液的一部分供应到如在此公开和说明的蒸发设备中。
一些实施方式提供了使用如在此公开和说明的蒸发设备用于制备大直径合成膜囊泡的方法。
一些实施方式提供了通过如在此公开和说明的方法制造的大直径合成膜囊泡。
一些实施方式生产了通过使用利用在此公开的雾化喷嘴的方法制造的多个MVL颗粒。
一些实施方式生产了通过使用利用在此公开的乳化系统和雾化喷嘴的方法制造的多个MVL颗粒。
一些实施方式生产了通过使用利用在此公开的蒸发设备和雾化喷嘴的方法制造的多个MVL颗粒。
一些实施方式生产了通过使用利用在此公开的乳化系统、蒸发设备和雾化喷嘴的方法制造的多个MVL颗粒。
一些实施方式生产了通过使用利用在此公开的蒸发设备、雾化喷嘴、以及颗粒浓缩系统的方法制造的多个MVL颗粒。
一些实施方式生产了通过使用利用在此公开的乳化系统、蒸发设备、雾化喷嘴、以及颗粒浓缩系统的方法制造的多个MVL颗粒。
一些实施方式生产了通过上述方法限定产品的实施方式中任何一种制造的多个MVL颗粒，其中MVL包含布比卡因或其药学上可接受的盐。
附图说明
结合以下附图，在以下说明书以及所附权利要求中，本发明实施方式的这些和其他目的以及特征将变得更加完全地清楚，其中类似的参考数字表示相同的或功能相似的元件。
图1A是在用于制造合成膜囊泡的本发明系统之一中使用的重要部件的示意图。
图1B是在用于制造合成膜囊泡的另一个系统中使用的重要部件的示意图。
图1C是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中使用的包括温度控制罐和保持盘管的连续热处理系统的一个实施方式的示意图。
图2是在图1A或图1B的制造系统中使用的乳化系统的一个实施方式的示意图。
图3A是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中使用的三通道雾化喷嘴的一个实施方式的示意图。
图3B是沿着图3A的线B截取的图3A的雾化喷嘴的截面视图。
图3C是图3A的雾化喷嘴的圆柱形尖端的放大视图(如图3A中位置C所示)。
图3D是通过图3A的雾化喷嘴产生的雾化液滴的放大视图(如图3A中位置D所示)。
图3E是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中使用的四通道雾化喷嘴的一个实施方式的示意图。
图3F是沿着图3E的线F截取的图3E的雾化喷嘴的截面视图。
图3G是图3E的雾化喷嘴的圆柱形尖端的放大视图(如图3E中位置G所示)。
图3H是通过图3E的雾化喷嘴产生的雾化液滴的放大视图(如图3E中位置H所示)。
图3I是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中使用的四通道雾化喷嘴的另一个实施方式的示意图。
图3J是沿着图3I的线J截取的图3I的雾化喷嘴的截面视图。
图3K是图3I的雾化喷嘴的圆柱形尖端的放大视图(如图3I中位置K所示)。
图3L是通过图3I的雾化喷嘴产生的雾化液滴的放大视图(如图3I中位置L所示)。
图4A是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中使用的雾化喷嘴的一个实施方式的示意图。
图4B是沿着图4A的线B截取的图4A的雾化喷嘴的截面视图。
图4C是图4A的雾化喷嘴的圆柱形尖端的放大视图(如图4A中位置C所示)。
图4D是通过图4A的雾化喷嘴产生的雾化液滴的放大视图(如图4A中位置D所示)。
图5是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中使用的雾化喷嘴的一个实施方式的详细视图。
图6是图5的雾化喷嘴的各个部件的分解视图。
图7是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中用于从雾化颗粒中蒸发溶剂的溶剂去除容器的一个实施方式的示意图。
图8是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中使用的颗粒浓缩系统的一个实施方式的示意图。
图9A和图9B提供了液滴的截面视图，液滴的更详细的视图，以及大直径合成膜囊泡颗粒。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡颗粒可以是MVL颗粒。可以通过从乳状液液滴中去除有机溶剂来形成大直径合成膜囊泡颗粒。
图10是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中使用的包括多个过滤单元和至少一个离心单元的颗粒浓缩系统的一个实施方式的示意图。
图11是在制造系统(例如图1A或图1B的制造系统)中使用的包括多个离心单元的颗粒浓缩系统的一个实施方式的示意图。
图12是多囊泡脂质体配制品的体外释放研究的曲线图。
图13是多囊泡脂质体配制品的体内PK研究的曲线图。
图14是在热处理和无热处理的情况下使用本发明制造系统制造的多囊泡配制品的加速稳定性曲线研究的曲线图。与无热处理的样本相比较低摩尔渗透压更加稳定，并且热处理的样本最稳定。
图15是在热处理和无热处理的情况下制造的多囊泡配制品的体内释放曲线研究的曲线图。
具体实施方式
大规模制造大直径合成膜囊泡(例如多囊泡脂质体)的方法通常需要大量溶剂、时间敏感性步骤、以及在无菌条件下对最终产物进行浓度调节(例如，如WO 99/25319中所述)。另外，目前在工业规模上制造大直径合成膜囊泡(例如多囊泡脂质体)的方法需要在制造空间、费用、和时间上进行大量投入。这样，以节省成本以及省时的方式开发包含治疗剂的稳定的多囊泡脂质体配制品仍然是持续的挑战。
在大规模制造大直径合成膜囊泡中，本发明实施方式需要更少的注射用水(WFI)、空间、时间以及能量，用来产生与在前面说明的大规模制造条件下相比较，相等量的大直径合成膜囊泡。其结果是，减少了废物处理并且降低总成本。例如，本发明实施方式提供了可以容纳在一层房间(例如，5×5米的房间)中的系统，以前说明的系统将需要具有房屋面积至少增加十倍的多层房间。另外，本发明实施方式提供了特别良好地适配以便连续进行更快速地生产大直径合成膜囊泡并且可以更有效地执行原位清洗(CIP)和原位杀菌(SIP)方案的系统。可以显著地减少对于执行CIP和SIP方案的实用性要求。
图1A和图1B中所述的装置特别良好地适合制造多囊泡脂质体(MVL)。首先由Kim等人报导(Biochim,Biophys.Acta,728:339-348,1983)的多囊泡脂质体(MVL)与其他脂基药物递送系统截然不同，例如，单层脂质体(Huang，Biochemistry，8:334-352，1969；Kim et al.,Biochim.Biophys.Acta,646:1-10，1981)和多层脂质体(Bangham,et al.,J.Mol.Bio.,13:238-252，1965)。例如，通过在此所述的方法制造的多囊泡脂质体典型地可以具有范围从约10至100μm的直径，并且更典型地范围从约20至55μm。相反地，多层脂质体通常具有0.2至5μm的直径，而单层脂质体通常具有0.02至0.5μm的直径。
另外，多囊泡脂质体(MVL)的每个颗粒包含多个水性室，并且多个水性室是非同心的。相反地，单层脂质体(也称为单层囊泡)和多层脂质体(也称为多层囊泡)的每个颗粒包含一个单个腔室。此外，中性脂是形成多囊泡脂质体(MVL)所必需的。相反地，单层脂质体(也称为单层囊泡)和多层脂质体(也称为多层囊泡)不需要包括中性脂来形成。
多囊泡脂质体(MVL)与单层脂质体和多层脂质体完全不同。多囊泡脂质体的结构和功能特征不能从单层脂质体和多层脂质体的目前知识直接地预测。如Jean R.Philippot和Francis Schuber编著的书(Liposomes asTools in Basic Research and Industy,CRC press,Boca Raton,Fla.,1995,page19)中所述，多囊泡脂质体(MVL)是由外部双层膜壳体限制边界的，但是具有非常不同的内部形态，这些内部形态可能由于制造中使用的特定方法而产生。在拓扑学上，将多囊泡脂质体(MVL)定义为在每个脂质体颗粒内包含多个非同心室的脂质体，类似“泡沫样”基质；而多层囊泡在每个脂质体颗粒内包含多个同心室，类似“洋葱的层”。
遍及多囊泡脂质体(MVL)存在网络形式分布的内膜可以用来为所述囊泡提供增加的机械强度，同时与多层囊泡相比较，仍然保持较高的体积:脂比率。多囊泡脂质体(MVL)的多囊泡性质还表明，与单层脂质体不同，多囊泡脂质体(MVL)的外膜中的一个单个裂口将不会导致内部水性内容物完全释放。因此，在结构和功能两者上，多囊泡脂质体(MVL)是不常见的，新颖的并且与所有其他类型的脂质体截然不同。其结果是，不能基于与常规脂质体(例如，单层脂质体和多层脂质体)相关的现有技术来预测多囊泡脂质体(MVL)的功能性特性。
在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。
在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、右旋糖、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、右旋糖、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。
在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。
在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。
在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、吗啡、阿糖胞苷，或它们的药学上可接受的盐(作为治疗剂)。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、硫酸吗啡，或盐酸阿糖胞苷。
在另一个实施方式中，任何一个上述实施方式可以单独使用，或与任何一个或多个上述实施方式结合地使用。例如，任何上述雾化喷嘴、蒸发设备、连续流乳化系统、连续流渗滤系统，进一步地包括一个或多个离心机的连续流渗滤系统、连续流离心系统、或连续处理系统可以单独地或组合地使用。因此，蒸发设备可以与三流体雾化喷嘴结合地使用。这种蒸发系统/雾化喷嘴可以与连续流乳化系统一起使用(如图1A，图1B以及图1C中所示)。所述三流体雾化喷嘴/蒸发设备组合可以与连续流系统结合地使用(如图8，图10以及图11中所示)。可以使用这些组合中任何一种来制造多囊泡脂质体。具体地，可以使用这些组合中任意一种来制造包含布比卡因或它的盐的多囊泡脂质体(作为治疗剂)。
优选实施方式的详细描述
结合附图，从以下说明和所附权利要求中，本公开的特征将变得更加充分地清楚。应当理解的是，这些附图仅说明了根据本公开的某些实施方式，因此不应认为限制其范围；通过使用附图将额外清楚地并且详细地说明本公开内容。根据一些所述实施方式的设备、系统或方法可以具有几个方面，这些方面中没有单独一个必须单独地为所述设备、系统或方法的令人希望的属性负责。在考虑了这个讨论之后，并且特别地在阅读标题为“优选实施方式的详细描述”的章节之后，人们应当理解所示特征如何用来说明本公开的某些原理。
在以下详细说明中，仅简单地通过图示说明，显示并且说明了某些示例性实施方式。如本领域普通技术人员应当理解的，能够以多种不同方式修改所述的实施方式，所有这些并不偏离本公开的精神或范围。因此，在本质上将这些附图和说明认为是说明性的而不是限制性的。另外，当提及一个元件在另一元件“之上”时，它可以直接位于另一元件之上，或通过插入其间的一个或多个插入元件间接地位于另一元件之上。而且，当提及一个元件“连接到”另一元件上时，它可以直接地连接到另一元件上，或通过插入其间的一个或多个插入元件间接地连接到另一元件上。在下文中，类似的参考数字表示类似的元件。因为本公开能够以多种方式改进，并且具有多种实施方式，参考附图可以详细地说明本公开内容。然而，应当理解的是，本公开并不限于具体实施方式，而是包括包含在本公开的精神和范围内的所有改变以及等效安排和取代。在以下说明中，如果已知结构和操作的详细说明可能使本公开的主题不清楚，可以将其详细说明省去。
虽然可以使用这类术语例如“第一”、“第二”等来说明不同部件，这类部件不应限于以上术语。以上术语仅用于将一个部件与其他部件区分开。在以下说明中使用的术语是用于说明具体实施方式，而并非用于限制本公开内容。单数的表达包括复数含义，除非在上下文中单数表达是明确地不同的。应当理解的是，术语“包括”、“具有”、“包括了”、以及“包含”用来表示特征、数量、步骤、操作、元件、零件，和/或组合，但是并不排除一个或多个特征、数量、步骤、操作、元件、零件，和/或组合或另外的可能性。
一些实施方式提供了用于制造多囊泡脂质体的连续方法。制造多囊泡脂质体的现有方法需要分批处理。这种分批处理需要通过鼓泡(冒泡)气体通过水相或通过将气体吹过包含连续水相的烧瓶通过使连续水相中的第一乳状液液滴的悬浮液与不连续气相接触从被第二水相包围的第一乳状液的液滴中去除溶剂。这种分批处理耗时数十分钟用来去除溶剂。
出人意料地发现，形成液滴形式的被水性外壳包围的第一乳状液并且使其与连续气相接触，可以将去除有机溶剂所需要的时间减少至几秒钟，并且有可能是几分之一秒(远小于以上对于分批处理所述的几十分钟)。
这是由于：雾化液滴的极大的气体接触表面积；与水相比较，在气体中溶剂快得多的扩散；以及溶剂必须扩散通过水相以达到气体的非常短的距离(现在仅几微米，而不是鼓泡气泡之间的距离)。
这种非常快速的溶剂去除使得能够进行连续处理。与雾化液滴到达溶剂去除容器的底部所花费的时间(最多几秒钟)相比较，在更短的时间内去除溶剂。
定义
如在此使用的，缩写定义如下：
aq.水溶液
CIP 原位清洗处理
℃温度(摄氏度)
d10直径，其中10质量％(体积％)(颗粒的)的颗粒具有更小的当量直径，而另外90质量％(体积％)具有更大的当量直径(μm)
d50直径，其中50质量％(体积％)(颗粒的)的颗粒具有更小的当量直径，而另外50质量％(体积％)具有更大的当量直径(μm)
d90直径，其中90质量％(体积％)(颗粒的)的颗粒具有更小的当量直径，而另外10质量％(体积％)具有更大的当量直径(μm)
DCM 二氯甲烷
g 克
h 小时
mL 毫升
mg 毫克
mOsm/kg 摩尔渗透压/kg
pH 使用pH计或pH指示剂液体的酸度或碱度的测量值
PPV 堆积颗粒体积(packed particle volume)
PSD 粒度分布
RT，rt 室温
SIP 原位杀菌处理
Tert，t 第三，叔
μL 微升
μg 微克
WFI 注射用水
一些实施方式涉及用于制备大直径合成膜囊泡组合物的方法，包括：通过将第一水相与有机相混合来制备第一成分，所述有机相包括有机溶剂，至少一种两性脂和至少一种中性脂；通过将所述第一成分与第二水相混合来制备一个或多个液滴，所述一个或多个液滴包括水相；通过从所述一个或多个液滴中去除有机溶剂来制备大直径合成膜囊泡，其中所述去除包括使所述一个或多个液滴与气体接触；以及收集所述大直径合成膜囊泡颗粒，其中使所述大直径合成膜囊泡悬浮在连续水相中。
一些实施方式涉及用于制备多囊泡脂质体组合物的方法，包括：通过将第一水相与有机相混合来制备第一成分，所述有机相包括有机溶剂，至少一种两性脂和至少一种中性脂，其中所述第一成分包括治疗剂；通过将所述第一成分与第二水相混合来制备一个或多个液滴，所述乳状液一个或多个液滴包括水相；通过从所述乳状液液滴中去除有机溶剂来制备多囊泡脂质体颗粒，其中所述去除包括使乳状液液滴与气体接触；以及通过收集多囊泡脂质体颗粒来制备多囊泡脂质体组合物，其中使该多囊泡脂质体组合物悬浮在连续水相中。
一些实施方式涉及用于制备多囊泡脂质体组合物的方法，包括：通过将第一水相与有机相混合来制备第一成分，所述有机相包括有机溶剂，至少一种两性脂和至少一种中性脂，其中所述第一成分包括治疗剂；通过将所述第一成分与第二水相混合来制备第一成分液滴、第二成分液滴的乳状液，所述第二成分液滴包括水相，其中使用如在此所述的装置来制备第二成分液滴；通过从第二成分液滴中去除有机溶剂来制备多囊泡脂质体颗粒，其中所述去除包括使第二成分液滴与气体接触；以及通过收集多囊泡脂质体颗粒来制备多囊泡脂质体组合物，其中使所述多囊泡脂质体组合物悬浮在连续水相中。
如在此使用的，术语“两性脂”是指包括亲水性区域和疏水性区域的物质，例如磷脂。两性脂可以是两性离子磷脂、两性离子脂、具有净负电荷的脂，以及具有净正电荷的脂。例如，两性脂包括，但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黄豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷酰基三甲基铵、丙烷二酰基二甲基铵、硬脂胺、乙基磷脂酰胆碱，等等。在此所述的方法中使用的磷脂可以是一个单一类别或多个类别的混合物。一些实施方式包括磷脂的粗制品，例如，大豆卵磷脂(黄豆卵磷脂)和蛋卵磷脂。黄豆卵磷脂主要地是天然形成的磷脂；磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)以及磷脂酰肌醇(PI)的组合。磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油的实例包括，但不限于，1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二山萮酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，以及它们的混合物。
如这里使用的，术语“中性脂”是指缺少带电荷的或亲水性头部基团的油、蜡或脂肪酸酯。中性脂包括，但不限于，甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳氢化合物以及鲨烯。
如这里使用的，术语“甘油酯”、“甘油三酸酯”和“三酰基甘油酯”是指由甘油和脂肪酸形成的三酯。甘油酯包括，但不限于，三油精、三棕榈油精、三肉豆蔻油精、三亚油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精。
如在此使用的，术语“有机溶剂”是指醚、酯、卤代醚、芳香族烃或脂肪族烃、芳香族卤代烃或脂肪族卤代烃，或氟利昂。有机溶剂包括，但不限于，二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、七氟烷、地氟烷、异氟烷、安氟烷、氟烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、己烷类、环己烷、戊烷、环戊烷、石油醚、甲苯，以及它们的任何组合。
如在此使用的，术语“水相”是指以水作为主要成分的任何溶液或混合物。水相可以包括多种成分，例如pH缓冲剂、盐、渗透剂、单糖、氨基酸、电解质、防腐剂、其他水溶性赋形剂，等等。水相成分可以包括，但不限于，氯化钠、盐酸、磷酸、赖氨酸、右旋糖、葡萄糖，等等。
如在此使用的，术语“流体”是指具有流动能力的物质。流体可以是气体、液体、具有遍及液体悬浮的一种或多种物质的液体、乳状液、蒸汽，或气体/蒸汽混合物。
如在此使用的，术语“治疗剂”和“药物”是指化合物，化合物的混合物，或生物分子，例如生物大分子，或可以具有治疗特性的肽。治疗剂可以是纯化的、基本上纯化的或部分纯化的。在一些实施方式中，所述治疗剂可以选自包括抗心绞痛药、抗心律失常药、抗咳喘剂、抗生素、抗糖尿病药、抗真菌剂、抗组胺、抗高血压药、抗寄生虫药、抗新生物药、抗肿瘤药、抗病毒药、强心苷、激素、免疫调节药、单克隆抗体、神经递质、核酸、蛋白质、放射性造影剂、放射性核素、镇静剂、镇痛药、类固醇、镇定剂、疫苗、血管加压药、麻醉剂、肽，等等的组中。特定治疗剂的任何药学上可接受的盐也可以考虑用于本发明实施方式中。在一些实施方式中，可以将治疗剂引入水相或溶剂相中，这取决于它们在这些相中的溶解度。在一个典型实施方式中，所述治疗剂可以选自包括半合成氨基糖苷抗生素(例如阿米卡星)；抗糖尿病药；肽(例如胰岛素)；抗肿瘤药(例如紫杉醇)；抗新生物药(包括阿糖胞苷、5-氟脲嘧啶以及氟尿苷)；生物碱阿片镇痛药(包括吗啡和氢吗啡)；局部麻醉剂(包括布比卡因)；合成的消炎肾上腺皮质类固醇(包括地塞米松)；抗代谢物(包括氨甲蝶呤)；糖肽抗生素(包括博来霉素)；长春碱和分裂静止肿瘤溶解剂(stathmokineticoncolytic agent)(包括长春新碱和长春碱)；激素，血浆蛋白质，细胞因子，生长因子，来自多种生物体的DNA和RNA，以及反义寡核苷酸的组中。在一些实施方式中，治疗剂可以是酰胺麻醉剂。酰胺麻醉剂包括，但不限于，布比卡因、甲哌卡因(mepivacaine)、罗哌卡因、利多卡因、吡咯卡因、丙胺卡因、它们的立体异构体，以及它们的组合，以及它们的药学上可接受的盐。
如在此使用的，术语“药学上可接受的盐”是指不会使服用它的生物体产生显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方式中，所述盐是所述化合物的酸加成盐。可以通过使化合物与无机酸(例如，氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸，等等)进行反应来获得药物盐。还可以通过使化合物与有机酸(例如，脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)进行反应来获得药物盐。还可以通过使化合物与碱进行反应从而形成盐(例如铵盐，碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，有机碱的盐，例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺，以及与氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸，等等)来获得药物盐。在一些实施方式中，治疗剂在中性形式下可以具有较低的水溶解性。在一些实施方式中，与中性形式的治疗剂相比较，治疗剂的药学上可接受的盐可以具有更高的水溶解性。
可以通过封装在合成膜囊泡内来结合许多不同的治疗剂。治疗剂种类的非限制性列表包括，但不限于，抗心绞痛药、抗心律失常药、抗咳喘剂、抗生素、抗糖尿病药、抗真菌剂、抗组胺剂、抗高血压药、抗寄生虫药、抗新生物药、抗肥胖剂、抗病毒剂、耳科用药、强心苷、激素、免疫调节药、单克隆抗体、神经递质、镇静剂、疫苗、血管加压药、麻醉剂、酰胺麻醉剂、皮质激素类药物、三环抗抑郁药、四环抗抑郁药、选择性血清素再摄取抑制剂、类固醇受体调节剂、抗精神病药、抗原虫药、阿片类药物、抗增殖剂、水杨酰苯胺、驱蠕虫药、长春花生物碱、消炎药、抗抑郁药、前列腺素、磷酸二酯酶IV抑制剂；类维生素A、类固醇、β-肾上腺素受体配体、抗有丝分裂剂、微管抑制剂、微管稳定剂、血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、非甾体类亲免素依赖性免疫抑制剂、非甾体类亲免素依赖性免疫抑制剂增强剂；抗疟疾剂、镇痛药、免疫抑制剂、祛痰药、磺胺类药、心血管药、中枢神经系统(CNS)抑制剂、H2阻滞药、抗血小板药物、抗惊厥剂、α阻滞药、β阻滞药、胆碱酯酶抑制剂、钙通道阻滞药、H1受体拮抗药，以及蛋白质物质。在此列出的治疗剂可以用于制备用于治疗本领域普通技术人员已知的所述治疗剂对其有效的疾病的药物。可以通过参考例如The Physican’s Desk Reference来识别治疗剂以及所述治疗剂对其有效的疾病，其内容整体结合于此以供参考。
可以结合在合成膜囊泡中的蛋白质物质的实例包括，但不限于，DNA、RNA、各种类型的蛋白质、通过在人体内有效的重组DNA技术生产的蛋白激素、造血生长因子、单核因子、淋巴因子、肿瘤坏死因子、抑制素、肿瘤生长因子α和β、穆勒抑制物(Mullerian inhibitory substance)、神经生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、垂体和垂体激素(包括LH和其他释放激素)。
抗心律失常药的实例包括，但不限于，奎尼丁、普鲁卡因胺、达舒平、阿马林、利多卡因、妥卡尼、美西律、氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪、普萘洛尔、艾司洛尔、噻吗咯尔、美托洛尔、阿替洛尔、胺碘达隆、索他洛尔、伊布利特、多非利特、维拉帕米、地尔硫卓，以及地高辛。
抗咳喘剂的实例包括，但不限于，舒喘宁、左旋沙丁胺醇、特布他林、比托特罗、肾上腺素、异丙托溴铵、沙美特罗、福莫特罗、班布特罗，以及舒喘灵。
抗生素的实例包括，但不限于，阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、乙基西梭霉素、链霉素、托普霉素、巴龙霉素、格尔德霉素、除莠霉素、劳拉卡比、厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南、头孢羟胺苄、头孢唑林、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢氯、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋新、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢噻甲羧肟、头孢布烯、头孢唑肟、头孢三氧酮、头孢吡肟、头孢比普、替考拉宁、万古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、奇放线菌素、噻肟单酰胺菌素、阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、羧苄青霉素、氯洒西林、双氯青霉素、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘青霉素、新青霉素二、青霉素、哌拉西林、替卡西林、杆菌肽、黏菌素、多粘菌素b、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、司帕沙星、格帕沙星、磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺二甲异恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异恶唑、三甲氧苄二氨嘧啶、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑、地美环素、强力霉素、二甲胺四环素、土霉素、四环素、胂凡纳明、氯霉素、氯林肯霉素、林肯霉素、乙胺丁醇、磷霉素、梭链孢酸、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、灭滴灵、莫匹罗星、呋喃妥英、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁、利福平、甲砜氯霉素，以及替硝唑。
抗糖尿药的实例包括，但不限于，甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺氮草脲、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列本脲、格列美脲、格列齐特、瑞格列奈、那格列奈、甲福明二甲双胍、罗格列酮、吡格列酮、特洛格列氮酮、米格列醇、阿卡波斯、艾塞那肽、利拉鲁肽、taspoglatide、维格列汀、西他列汀、GLP-1，以及GLP-1的类似物。
抗真菌剂的实例包括，但不限于，游霉素、裂霉素、菲律宾菌素、制霉菌素、结节性链霉素B、坎底辛、咪康唑、甲酮康唑、克霉唑、益康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、阿巴芬净、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、布替萘芬、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、环匹罗司、托萘酯、十一碳烯酸、5-氟胞嘧啶，以及灰黄霉素。
抗组胺的实例包括，但不限于，醋异丙嗪、阿利马嗪、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、苯那君、贝他斯汀、bisulepine、溴苯那敏、氯环嗪、氯吡拉敏、氯森、氯苯那敏、桂利嗪、克立马丁、克立咪唑、氯苯西泮、氯苯托品、氯桂嗪、赛克利嗪、赛庚啶、达西马噙、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、抗敏安、drixoral、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、乙异丁嗪、非索非那定、高氯环、羟嗪、异丙海汀、异丙美沙嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、美海屈林、美吡拉敏、美沙呋林、噻吡二胺、甲地拉嗪、莫沙斯丁、对甲基苯海拉明、吡嘧司特、非尼拉敏、苯托沙敏、resporal、rondec、阿伐斯汀、司他斯汀、sominex、他拉斯丁、特非那定、西尼二胺、噻丙胺，以及曲普立啶。
抗高血压药的实例包括，但不限于，布美他尼、利尿酸、速尿灵、torsemidet、依匹噻嗪、二氢氯噻、氯噻嗪、苄氟噻嗪、吲达帕胺、氯噻酮、美托拉宗、阿米洛利、氨苯蝶啶、安体舒通、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、心得乐、普萘洛尔、噻吗咯尔、多沙唑嗪、芬妥胺、吲哚拉明、苯氧苄胺、哌唑唪、特拉唑嗪、妥拉苏林、布新洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、氯压定、甲基多巴、胍法新、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯啶、尼莫地平、尼群地平、地尔硫卓、维拉帕米、卡普多普瑞尔、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、贝那普利、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、依普利酮、安体舒通、硝普钠、氯压定、胍那苄、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶，以及利血平。
抗寄生虫药的实例包括，但不限于，甲苯咪唑、噻吩嘧啶、噻苯咪唑、二乙基卡巴嗪(diethycarbazine)、氯硝柳胺、吡喹酮、利福平、结节性链霉素B，以及米拉索普。
抗肿瘤药的实例包括，但不限于，阿柔比星、六甲蜜胺、氨蝶呤、氨柔比星、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝洛替康、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、地西他滨、阿霉素、表阿霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、双氯乙基甲胺、美法仑、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、米托蒽醌、奈达铂、奥沙利铂、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、pixantrone、甲基苄肼、乙胺嘧啶雷替曲塞、鲁吡替康、赛特铂、链脲佐菌素、硫鸟嘌呤、triplatin四硝酸酯、替尼泊苷、托泊替康、替加氟、甲氧苄啶、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨，以及佐柔比星。
抗病毒药的实例包括，但不限于，阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、金刚烷胺、安泼那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、atripla、波西普韦、西多福韦、双汰芝、地瑞纳韦、地拉韦啶、丹诺辛、依度尿苷、依非韦伦、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、福沙那韦、膦甲酸、膦乙酸盐、更昔洛韦、伊巴他滨、异丙肌苷、疱疹净、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、马拉维若、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、索拉非尼、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立、拉替拉韦、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦、替拉那韦、三氟尿苷、trizivir、曲金刚胺、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、viramidine、扎西他滨、扎那米韦，以及齐多夫定。
耳科用药的实例包括，但不限于，倍他米松、氯霉素、洗必泰、氯碘羟喹、地塞米松、庆大霉素、氢化可的松、利多卡因、咪康唑、新霉素、呋喃西林、多粘菌素、强的松、利福霉素，以及四环素。
强心苷的实例包括，但不限于，洋地黄毒苷、地高辛，以及去乙酰毛花甙丙。
激素的实例包括，但不限于，脂联素、促肾上腺皮质激素、醛固酮、雄烯二酮、血管紧张素原、血管紧张素、抗利尿激素、抗苗勒管激素、心房钠尿肽、脑利钠肽、25-羟基维生素D3、降钙素、1,25-二羟基维生素D3、胆囊泡收缩素、促肾上腺皮质激素释放激素、皮质醇、脱氢表雄酮、双氢睾酮、多巴胺、内皮素、脑啡肽、肾上腺素、促红细胞生成素、雌二醇、雌三醇、雌酮、卵泡刺激素、胃泌素、生长素、胰高血糖素、促性腺激素释放激素、生长激素、生长激素释放激素、组胺、人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳激素、抑制素、胰岛素、胰岛素样生长因子、瘦素、白三烯、脂解激素、促黄体激素、促黑激素、褪黑激素、神经肽、去甲肾上腺素、食欲素、催产素、胰多肽、甲状旁腺激素、孕酮、催乳素、催乳素释放激素、前列环素、前列腺素、松弛肽、肾素、分泌素、血清素、生长抑素、睾酮、血小板生成素、血栓素、促甲状腺激素、促甲状腺激素释放激素、甲状腺素，以及三碘甲状腺原氨酸。
免疫调节药的实例包括，但不限于，abatacept、阿贝莫司、阿达木单抗、阿非莫单抗、阿柏西普、阿夫土珠、阿法赛特、阿那白滞素、阿塞珠单抗、atlizumab、阿托木单抗、硫唑嘌呤、巴利昔单抗、belatacept、贝利木单抗、柏替木单抗、西利珠单抗、克立昔单抗、阿达木单抗、环孢素、赛尼哌、弗洛里玛斯、阿托度单抗、dorlixizumab、efalizumab、厄利珠单抗、伊斯利莫、依那西普、依维莫司、法拉莫单抗、芳妥珠单抗、加利昔单抗、gantenerumab、加维莫单抗、戈利木单抗、鲁昔单抗、胍立莫司、英利昔单抗、伊诺莫单抗、易普利姆玛、凯利昔单抗、lebrilizumab、来氟米特、来那度胺、乐德木单抗、鲁昔单抗、马司莫单抗、美泊利单抗、美替木单抗、氨甲蝶呤、莫罗木单抗、莫罗单抗-cd3、霉酚酸、那他珠单抗、奈瑞莫单抗、ocrelizumab、奥度莫单抗、奥马珠单抗、otelixizumab、帕考珠单抗、pexelizumab、吡美莫司、瑞利珠单抗、列洛西普、罗维珠单抗、卢利珠单抗、西利珠单抗、西罗莫司、他克莫司、他利珠单抗、阿替莫单抗、坦西莫司、替奈昔单抗、teplizumab、特立氟胺、沙利度胺、托珠单抗、托利珠单抗、tremelimumab、ustekinumab、伐利昔单抗、维帕莫单抗、维西珠单抗、扎木单抗、齐拉木单抗、阿佐莫单抗、zotarolimus，以及蛋白水解酶。
单克隆抗体的实例包括，但不限于，abagovomab、abatacept、阿昔单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿柏西普、阿夫土珠、培阿珠单抗、阿仑珠单抗、阿妥莫单抗、阿非莫单抗、麻安莫单抗、anrukinzumab、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、阿塞珠单抗、atlizumab、阿托木单抗、bapineuzumab、巴利昔单抗、bavituximab、贝妥莫单抗、belatacept、贝利木单抗、柏替木单抗、besilesomab、贝伐珠单抗、比西单抗溴烯比妥、比伐珠单抗mertansine、blinatumomab、briakinumab、canakinumab、cantuzumabmertansine、卡罗单抗喷地肽、抗上皮细胞黏附分子单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、citatuzumab bogatox、西妥木单抗、克立昔单抗、戈利木单抗、ustekinumab、西他土珠、dacetuzumab、达克珠单抗、达克珠单抗、狄诺塞麦、地莫单抗、阿托度单抗、dorlixizumab、依美昔单抗、依库珠单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法珠单抗、依芬古单抗、伊斯利莫、培戈赖莫单抗、西艾匹莫单抗、依帕珠单抗、厄利珠单抗、ertumaxomab、依那西普、伊瑞西珠、艾韦单抗、fanolesomab、法拉莫单抗、泛维珠单抗、fezakinumab、figitumumab、芳妥珠单抗、夫瑞韦如、加利昔单抗、gantenerumab、加维莫单抗、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗、鲁昔单抗、ibalizumab、替伊莫单抗、伊戈伏单抗、英西单抗、英利昔单抗、intetumumab、伊诺莫单抗、inotuzumab ozogamicin、ibalizumab、易普利姆玛、iratumumab、凯利昔单抗、拉贝珠单抗、来马索单抗、lebrilizumab、乐德木单抗、来沙木单抗、利韦单抗、林妥珠单抗、lucatumumab、鲁昔单抗、mapatumumab、马司莫单抗、马妥珠单抗、美泊珠单抗、美泊珠单抗、milatuzumab、明瑞莫单抗、米妥莫单抗、莫罗木单抗、motavizumab、莫罗莫那、司他莫鲁、他那可单抗、他那莫单抗、那他珠单抗、奈巴库单抗、necitumumab、奈瑞莫单抗、nimotuzumab、巯诺莫单抗、ocrelizumab、奥度莫单抗、ofatumumab、奥度莫单抗、oportuzumab monatox、奥戈伏单抗、otelixizumab、pagibaximab、帕利珠单抗、帕木单抗、panobacumab、帕考珠单抗、pemtumomab、培妥珠单抗、培克珠单抗、平妥单抗、普立昔单抗、普林木单抗、瑞非韦鲁、ramucirumab、雷珠单抗、瑞西巴库、瑞加韦单抗、瑞利珠单抗、列洛西普、rilotumumab、利妥昔单抗、robatumumab、罗维珠单抗、rozrolimupab、卢利珠单抗、沙妥莫单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、siltuximab、西利珠单抗、solanezumab、磷酸鞘氨醇抗体、索土珠单抗、司他莫鲁、硫索单抗、tacatuzumab tetraxetan、tadocizumab、他利珠单抗、tanezumab、taplitumomab paptox、tefibazumab、阿替莫单抗、tenatumomab、替奈昔单抗、teplizumab、ticilimumab、tigatuzumab、托珠单抗、托利珠单抗、托西莫单抗、曲司珠单抗、tremelimumab、tucotuzumab celmoleukin、妥韦单抗、乌珠单抗、ustekinumab、伐利昔单抗、vedolizumab、veltuzumab、维帕莫单抗、维西珠单抗、volociximab、伏妥莫单抗、zalutumumab、扎木单抗、齐拉木单抗，以及阿佐莫单抗。
神经递质的实例包括，但不限于，乙酰胆碱、腺苷、腺苷-5'-三磷酸、天门冬氨酸、去甲肾上腺素、多巴胺、甘氨酸、5-羟色胺、褪黑激素、组胺、谷氨酸、伽马氨基丁酸，以及鸟苷-5'-三磷酸。
镇静剂的实例包括，但不限于，阿普唑仑、异戊巴比妥、卡立普多、利眠宁、氯美噻唑、氯硝西泮、安定、苯海拉明、舒乐、佐匹克隆、乙氯维诺、氟硝西泮、γ-羟基丁酸酯、格鲁米特、氯氨酮、劳拉西泮、安眠酮、甲乙哌酮、咪达唑仑、硝西泮、奥沙西泮、苯巴比妥、phenobarbitoltriazolam、雷美尔通、司可巴比妥、替马西泮、沙利度胺、扎来普隆、唑吡坦，以及佐匹克隆。
疫苗的实例包括，但不限于，麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、水痘疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗、灭活流感疫苗、甲型H1N1流感疫苗、白喉类毒素疫苗、破伤风类毒素疫苗、B型流感嗜血杆菌疫苗、乙肝疫苗、甲肝疫苗，以及肺炎球菌结合疫苗。
血管加压药的实例包括，但不限于，肾上腺素、苯肾上腺素、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、醋异丙嗪、阿利马嗪、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、苯海拉明、贝他斯汀、bisulepine、溴苯那敏、氯环嗪、氯吡拉敏、氯森、氯苯那敏、桂利嗪、氯马斯汀、克立咪唑、氯苯西泮、氯苯托品、氯桂嗪、赛克利嗪、赛庚啶、达西马噙、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、抗敏安、drixoral(硫酸伪麻黄碱和马来酸溴苯那敏片剂)、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、乙异丁嗪、非索非那定、高氯环、安泰乐、异丙海汀、异异丙嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、美海屈林、吡拉明、美沙呋林、美沙明、假麻黄碱、莫沙斯丁、对甲基苯海拉明、吡嘧司特、非尼拉敏、苯托沙敏、resporal、rondec、阿伐斯汀、司他斯汀、sominex(盐酸苯海拉明片剂)、他拉斯丁、特非那定、西尼二胺、噻丙胺，以及曲普立啶。
麻醉剂的实例包括，但不限于，异丙酚、依托咪酯、美索比妥和硫喷妥钠、咪唑安定、地西泮、氯胺酮、苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普鲁卡因、丙美卡因、丁卡因、阿替卡因、布比卡因、卡铁卡因、地布卡因、依替卡因、左旋布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、蛤蚌毒素，以及河豚毒素。
酰胺麻醉剂的实例包括，但不限于，阿替卡因、布比卡因、卡铁卡因、地布卡因、依替卡因、左旋布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因，以及三甲卡因。
皮质激素类药物的实例包括，但不限于，氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、可的松、强的松、甲基强的松龙、泼尼松、曲安奈德、曲安奈德酒精、莫米松、安西缩松、布地奈德、地奈德、肤轻松、肤轻松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟可龙、17丁酸氢化可的松，氢化可的松17-戊酸酯、aclometasone双丙酸酯、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸、丙酸氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟可龙、特戊酸氟可龙，以及醋酸氟泼尼定。
三环抗抑郁药的实例包括，但不限于，阿米替林、丙胺、氯米帕明、度硫平、多塞平、米帕明、洛非帕明、三甲丙咪嗪、西帕明、甲替林，以及普罗替林。
四环抗抑郁药的实例包括，但不限于，阿莫沙平、马普替林、米安色林、米氮平、以及司普替林。
选择性血清素再摄取抑制剂的实例包括，但不限于，西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、维拉佐酮，以及苯吡烯胺。
抗精神病药的实例包括，但不限于，氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟非那嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、甲硫哒嗪、三氟啦嗪、美索达嗪、哌氰嗪、异丙嗪、三氟丙嗪、肉碱、异丙嗪、匹莫齐特、泰尔登、氟哌噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿米舒必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑，以及联苯芦诺。
抗原虫药的实例包括，但不限于，依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、胺酸、甲硝唑、奥硝唑、硫酸巴龙霉素、喷他脒、乙胺嘧啶，以及替硝唑。
催眠药的实例包括，但不限于，内啡肽，脑啡肽、强啡肽、内吗啡肽、可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱、二乙醯吗啡、双氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、尼可吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、阿法甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮、烯丙苯哌啶、安那度尔、丙氧芬、右旋丙氧吩、右旋吗酰胺、贝齐米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左醋美沙朵、洛哌丁胺、地芬诺酯、地佐辛、喷他佐辛、苯唑星、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、羟甲左吗喃、左甲吗喃、来苯胺、消痛定、替利定、曲马多、他喷他多、纳美芬、纳洛酮，以及纳曲酮。
抗风湿药的实例包括，但不限于，阿柔比星、六甲蜜胺、氨蝶呤、氨柔比星、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、贝洛替康、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、地西他滨、阿霉素、表阿霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、吉西他滨、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、双氯乙基甲胺、美法仑、巯基嘌呤、氨甲蝶呤、米托蒽醌、奈达铂、奥沙利铂、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、pixantrone、甲基苄肼、乙胺嘧啶雷替曲塞、鲁吡替康、赛特铂、链脲佐菌素、硫鸟嘌呤、triplatin四硝酸酯、替尼泊苷、托泊替康、替加氟、甲氧苄啶、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨，以及佐柔比星。
N-水杨酰苯胺的实例包括，但不限于，氯硝柳胺、氯羟柳胺，以及雷复尼特。
杀虫药的实例包括，但不限于，阿维菌素、阿苯达唑、乙胺嗪、甲苯咪唑、氯硝柳胺、伊维菌素、苏拉明、噻苯咪唑、噻吩嘧啶、左旋咪唑、吡喹酮、三氯苯、氟苯咪唑、芬苯达唑、emodepside，以及硝碘酚腈。
长春花碱的实例包括，但不限于，长春碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺，以及长春瑞滨。
消炎药的实例包括，但不限于，保泰松、莫非保松、羟基保泰松、氯非宗、酮保泰松、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、双氯芬酸、阿氯芬酸、布马地宗、依托度酸、氯那唑酸、芬替酸、阿西美辛、联苯吡胺、奥沙美辛、丙谷美辛、酮咯酸、醋氯芬酸、丁苯羟酸、吡罗昔康、替诺昔康、曲恶昔康、氯诺昔康、美洛昔康、布洛芬、萘普生、苯酮苯丙酸非诺洛芬、芬布芬、苯恶洛芬、舒洛芬、吡咯洛、氟比洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、恶丙嗪、异丁普生、右旋布洛芬、氟诺洛芬、阿明洛芬、右旋酮洛芬、甲芬那酸、托芬那酸、氟灭酸、甲氯灭酸、塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞昔布、艾托考昔、罗美昔布、萘丁美酮、尼氟灭酸、阿扎丙酮、氨基葡萄糖、苄达明、葡糖胺聚糖聚硫、普罗喹宗、奥古蛋白、尼美舒利、非普拉宗、双醋瑞、莫尼氟酯、替尼达帕、奥沙西罗，以及硫酸软骨素。
可用抗癌剂治疗的癌症的实例包括，但不限于，头部和颈部癌症、乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、宫颈癌，子宫内膜癌、肺癌(非小细胞)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌；绒毛膜癌(肺癌)；毛细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(乳腺癌及膀胱)、急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(骨肉瘤、成人软组织肉瘤)、脑膜白血病，多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病、白血病，以及T细胞淋巴瘤。
可用消炎剂治疗的炎症和自身免疫疾病的实例包括，但不限于，B细胞紊乱、T细胞紊乱、类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、免疫性血小板减少性紫癜(TTP)、多发性硬化症(MS)、重症肌无力(MG)、格雷夫斯病、牛皮癣病、桥本病、免疫性血小板减少性紫癜、硬皮病，以及肠道炎症性疾病(例如，克罗恩病和溃疡性结肠炎)。
在一些实施方式中，所述治疗剂可以单独地或结合地使用，其限制条件是：药物组合物中生理活性物质的量足以能够诊断、预防或治疗活的生物体内不希望的病症。在一些实施方式中，可以通过任何希望的途径将药物组合物施用于活的生物体内，例如，肌内、关节内、硬脑膜外、腹膜内、皮下、淋巴内、口部、粘膜下层、经皮、直肠、阴道、鼻内、眼内，以及通过在不同类型的上皮细胞下植入，包括支气管上皮细胞、胃肠道上皮细胞、泌尿生殖道上皮细胞，以及身体的各种粘膜。通常，剂量将随着患者的年龄、身体状况、性别以及不希望的病症的程度而变化，并且可以由本领域的技术人员确定。在一些实施方式中，适合人使用的剂量范围包括每平方米表面积从0.1至6000mg的范围的治疗剂。替代的剂量范围可以基于重量，而不是基于表面积。在一个实施方式中，布比卡因的人用剂量可以是50至1000mg，100至600mg，100至350mg。例如，布比卡因的人用剂量可以是大约300mg。
制备方法
一些实施方式涉及用于制备一种或多种大直径合成膜囊泡组合物的方法，包括以下步骤：通过将第一水相与有机相混合来形成第一成分，所述有机相包括有机溶剂，至少一种两性脂和至少一种中性脂；将所述第一成分封装在第二水相中，从而使用如在此公开和说明的雾化喷嘴来提供第二成分，所述第二成分包括水相；从第二成分中去除有机溶剂，从而形成大直径合成膜囊泡颗粒的组合物，其中可以通过使第二成分与气体接触，可选地加热以及可选地通过颗粒浓度过滤该组合物来实现所述去除。可以将这类步骤与其他步骤结合。在一些实施方式中，脂相可以包括胆固醇。在一些实施方式中，有机溶剂可以是挥发性的、与水不混溶或少量混溶的溶剂。在一些实施方式中，第一成分可以是第一乳状液。在一些实施方式中，第二成分可以是第二乳状液。在一些实施方式中，第二成分可以是液滴。在一些实施方式中，所述一种或多种大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。
一些实施方式涉及用于制备一种或多种大直径合成膜囊泡组合物的方法，包括以下步骤：通过将第一水相与有机相混合来形成第一成分，所述有机相包括有机溶剂，至少一种两性脂以及至少一种中性脂；将所述第一成分封装在第二水相中，从而提供第二成分，所述第二成分包括水相；从第二成分中去除有机溶剂，从而形成大直径合成膜囊泡颗粒的组合物，其中可以通过使用如在此公开和说明的溶剂去除室，以及可选地通过颗粒浓度过滤所述组合物，来实现所述去除。可以将这类步骤与其他步骤结合。在一些实施方式中，脂相可以包括胆固醇。在一些实施方式中，有机溶剂可以是挥发性的、与水不混溶或少量混溶的溶剂。在一些实施方式中，第一成分可以是第一乳状液。在一些实施方式中，第二成分可以是第二乳状液。在一些实施方式中，第二成分可以是液滴。在一些实施方式中，所述一种或多种大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。
一些实施方式涉及用于制备一种或多种大直径合成膜囊泡组合物的方法，包括以下步骤：通过将第一水相与有机相混合来形成第一成分，所述有机相包括有机溶剂，至少一种两性脂以及至少一种中性脂；将所述第一成分封装在第二水相中，从而使用如在此公开和说明的雾化喷嘴来提供第二成分，所述第二成分包括水相；从第二成分去除有机溶剂，从而形成大直径合成膜囊泡颗粒的组合物，其中可以通过使用如在此公开和说明的溶剂去除室，以及可选地通过颗粒浓度过滤所述组合物，来实现所述去除。可以将这类步骤与其他步骤结合。在一些实施方式中，脂相可以包括胆固醇。在一些实施方式中，有机溶剂可以是挥发性的、与水不混溶或少量混溶的溶剂。在一些实施方式中，第一成分可以是第一乳状液。在一些实施方式中，第二成分可以是第二乳状液。在一些实施方式中，第二成分可以是液滴。在一些实施方式中，所述一种或多种大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。
一些实施方式涉及用于制备多囊泡脂质体组合物的方法，包括以下步骤：通过将第一水相与有机相混合来形成第一成分，所述有机相包括挥发性的、与水不混溶或少量混溶的溶剂，至少一种两性脂以及至少一种中性脂；将所述第一成分封装在第二水相中，从而提供第二成分，所述第二成分包括水相；从第二成分中去除挥发性的、与水不混溶或少量混溶的溶剂，从而形成MVL颗粒的组合物，其中可以通过使第二成分与气体接触，以及可选地通过颗粒浓度过滤多囊泡脂质体组合物，来实现所述去除。可以将这类步骤与其他步骤结合。在一些实施方式中，脂相可以包括胆固醇。
第一成分
在包括第一成分的实施方式中，可以通过混合两相(例如，有机相和第一水相)来形成第一成分。在一些实施方式中，可以将治疗剂添加到有机相中。在一些实施方式中，可以将治疗剂添加到第一水相中。在一些实施方式中，可以将治疗剂添加到有机相和第一水相两者中。在一些实施方式中，有机相可以包括至少一种两性脂、至少一种中性脂以及有机溶剂。在一些实施方式中，治疗剂可以是药学上可接受的盐的形式。
在一些实施方式中，可以使用超声来实现两相的混合。在一些实施方式中，可以使用高压乳化来实现两相的混合。这种乳化使用如在此公开和说明的雾化喷嘴。在一些实施方式中，可以使用机械方法来实现两相的混合，包括使用高剪切型装置、转子/定子和均质器、剪切型混合器、静态混合物、叶轮、多孔管、可选地与热交换器结合的所公开的机械方法中任何一种，或已知用于生产油包水型乳状液的其他方法。在一些实施方式中，可以使用超声波和高压乳化的组合来实现两相的混合。在一些实施方式中，可以使用由选自由下面各项组成的组的装置进行的机械方法的组合来实现两相的混合：高剪切型装置、转子/定子混合器和均质器、剪切型混合器、静态混合物、叶轮、多孔管、高能振动、喷入高速液流中，例如进入抽吸器中，等等。
在一些实施方式中，第一成分可以包括具有范围从约0.1μm至约100μm的平均直径的颗粒。例如，颗粒可以具有至少约0.1μm、1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、或100μm的平均直径，或在由前面值中的任意两个限定的范围内的直径。在一些实施方式中，颗粒可以具有范围从约0.2μm至约100μm，从约0.2μm至约50μm，从约0.5μm至约30μm，从约0.5μm至约10μm，从约10μm至约50μm，从约15μm至约45μm，或从约20μm至约40μm的平均直径。在一个典型实施方式中，这些颗粒可以具有范围从约0.5μm至约3μm的平均直径。
在一些实施方式中，可以在范围从约-5℃至约99℃，从约0℃至约60℃，从约2℃至约40℃，从约4℃至约20℃，从约5℃至约50℃，从约10℃至约40℃，或从约15℃至约35℃，或从约10℃至约20℃的温度下形成第一成分。
在一些实施方式中，所述有机溶剂可以选自由二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、七氟醚、地氟醚、异氟醚，以及安氟醚组成的组中。在一些实施方式中，所述有机溶剂可以选自由氟烷，氯仿，以及二氯甲烷组成的组中。在一些实施方式中，所述有机溶剂可以选自由乙酸乙酯、己烷、己烷类、环己烷、戊烷、环戊烷、石油醚，以及甲苯组成的组中。在一些实施方式中，所述有机溶剂可以选自由氟利昂、氯氟烃(CFC)，以及氢氯氟烃(HCFC)(具有高于15℃的沸点)组成的组中。在一个典型实施方式中，所述有机溶剂可以选自由氯仿和二氯甲烷组成的组中。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷。
在一些实施方式中，所述第一水相可以选自由包括一种或多种组分的水溶液组成的组中，所述一种或多种组分选自由治疗剂、右旋糖、赖氨酸、右旋糖/赖氨酸、氯化钠、盐酸、磷酸、渗透压调节剂(例如糖、右旋糖、蔗糖、海藻糖、果糖、山梨聚糖、甘油、或甘露醇)、治疗剂溶解度增强剂、以及pH改变剂(例如氢氧化钠、精氨酸、组氨酸、硼酸钠、酸、碱、(羟甲基)氨基甲烷、或Good缓冲剂)组成的组中。在一些实施方式中，除了治疗剂之外，水相中任何一种成分的浓度可以在从约1μM至约1M，从约1mM至约500mM，从约10mM至约400mM，从约100mM至约300mM的范围内。在一个典型实施方式中，如果使用的话，第一水相中任何一种治疗剂成分可以在从约1mM至约1M的范围内。例如，治疗剂成分可以是大约200mM。在一个典型实施方式中，第一水相中任何一种成分的浓度可以在从约100mM至约300mM的范围内。例如，该浓度可以是200mM。在一些实施方式中，第一水相可以包括磷酸作用组分。在一些实施方式中，磷酸的浓度可以在从约1μM至约1M，从约10μM至约750mM，从约1mM至约500mM或从约10mM至约250mM的范围内。在一个典型实施方式中，磷酸的浓度可以在从约100mM至约300mM的范围内。例如，磷酸的浓度可以是200mM。
在一些实施方式中，有机相可以包括两性脂。在一些实施方式中，所述两性脂可以选自由大豆卵磷脂、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二山萮酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，以及它们的混合物组成的组中。在一个典型实施方式中，所述两性脂可以选自由1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)以及它们的混合物组成的组中。例如，两性脂可以是1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)和1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)的混合物。在一些实施方式中，1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)与1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)的比率可以在从约100:1至约10:1，从约50:1至大约1:1，从约25:1至大约2:1，从约15:1至约10:1，从约10:1至约30:1，或从约15:1至约20:1的范围内。例如，1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)与1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)的比率可以是约16.8:1。
在一些实施方式中，有机相可以包括中性脂。在一些实施方式中，所述中性脂可以选自由三油精、三棕榈油精、三肉豆蔻油精、三亚油精、三丁精、三辛精、三己精、和三癸精，以及它们的混合物组成的组中。在一个典型实施方式中，所述中性脂可以选自由三辛精、三己精、和三癸精，以及它们的混合物组成的组中。例如，中性脂可以是三辛精。在一些实施方式中，两性脂与中性脂的比率可以在从约50:1至约1:5，从约25:1至约1:2，从约15:1至约1:1，从约10:1至约2:1，或从约6:1至约3:1的范围内。例如，两性脂与中性脂的比率可以是大约4.4:1。
在一些实施方式中，有机相可以包括胆固醇。在一些实施方式中，两性脂与胆固醇的比率可以在从约50:1至约1:10，从约25:1至约1:5，从约10:1至约1:2，从约5:1至约1:1，或从约3:1至约1.5:1的范围内。例如，两性脂与胆固醇的比率可以是大约1.8:1。在一些实施方式中，胆固醇与中性脂的比率可以在从约50:1至约1:10，从约25:1至约1:5，从约10:1至约1:2，从约5:1至约1:1，或从约3:1至约2:1的范围内。例如，胆固醇与中性脂的比率可以是大约2.4:1。在一个典型实施方式中，如果使用的话，有机相中任何一种治疗剂成分可以在从约1mM至约1M的范围内。例如，治疗剂成分可以是大约200mM。
在一些实施方式中，水相或有机相可以包括治疗剂。在一个典型实施方式中，所述治疗剂可以选自包括半合成胺基糖苷抗生素，例如阿米卡星；抗糖尿病药；肽，例如胰岛素；抗肿瘤药，例如紫杉醇；抗新生物药，包括阿糖胞苷，5-氟脲嘧啶和氟尿苷；生物碱阿片镇痛药，包括吗啡和氢吗啡；局部麻醉剂，包括布比卡因；合成的消炎肾上腺皮质类固醇，包括地塞米松；抗代谢物，包括氨甲蝶呤；糖肽抗生素，包括博来霉素；长春碱和分裂静止肿瘤溶解剂，包括长春新碱和长春花碱；激素，血浆蛋白质，细胞因子，生长因子，来自多种生物体的DNA和RNA，以及反义寡核苷酸组成的组中。在一些实施方式中，治疗剂可以是酰胺麻醉剂。在一些实施方式中，所述治疗剂可以选自由布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、利多卡因、吡咯卡因、丙胺卡因、它们的立体异构体，以及它们的组合组成的组中。在一个典型实施方式中，所述治疗剂可以是布比卡因或它的药学上可接受的盐。例如，布比卡因可以是游离碱。在一些实施方式中，水相可以包括足以在第一水相中维持布比卡因或它的治疗上或药学上可接受的盐的量的酸。
在一些实施方式中，可以通过混合两相来形成第一成分。在一些实施方式中，第一成分可以是乳状液。在一些实施方式中，第一成分可以是液滴的形式。在一些实施方式中，可以通过混合两相(例如，有机相和第一水相)来形成第一成分液滴，其中混合速度可控制第一成分液滴的大小。在一些实施方式中，第一成分液滴的大小可具有至少0.1μm、1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、50μm、或100μm的平均直径，或者在由前述值中任何两个限定的范围内的直径。在一些实施方式中，平均第一成分液滴大小可优选地在0.5μm至2μm之间。例如，第一成分液滴大小可以是大约1μm。在一些实施方式中，第一成分液滴可以是乳状液液滴。
第二成分液滴
在一些实施方式中，然后可以将第一成分与第二水相结合，从而提供第二成分液滴。可以通过使用三流体喷嘴使第一成分与第二水相结合来形成第一成分/第二水相混合物，从而形成第二成分液滴。在一些实施方式中，施加至喷嘴的第一流体是由第一成分组成的第一液体，施加至喷嘴的第二流体是由第二水相组成的第二液体，并且第三流体可以认为是气体(或气体/蒸汽混合物)，例如氮气(或氮气/水蒸气混合物)或洗涤过CO2的空气，或，没有或基本上没有CO2的空气。在一些实施方式中，当气体用于将第一乳状液/第二水相混合物剪切成液滴时，第一成分/第二水相混合物与第三流体接触产生了第二成分液滴。在一些实施方式中，第一成分与第二水相的体积:体积比率可以在从约1:1000至约1000:1的范围内，在从约1:500至约500:1的范围内，在从约1:50至约50:1的范围内，在从约1:10至约5:1的范围内，或者在从约1:5至约5:1的范围内。在一个典型实施方式中，第一成分与第二水相的体积:体积比率可以在从约1:3至约3:1的范围内。可替代地，第一成分与第二水相的体积:体积比率可以在从约2:1至约1:2的范围内。例如，第一成分与第二水相的体积:体积比率可以是大约1:1。在一些实施方式中，第一成分可以是乳状液。
在一些实施方式中，所述第二水相可以选自由以下各项的水溶液组成的组中：治疗剂，或其药学上可接受的盐、右旋糖、赖氨酸、右旋糖/赖氨酸、氯化钠、盐酸、磷酸、渗透压调节剂(例如糖、右旋糖、蔗糖、海藻糖、果糖、山梨聚糖、甘油、或甘露醇)、治疗剂溶解度增强剂、pH改变剂(例如氢氧化钠、精氨酸、组氨酸、硼酸钠、酸、碱、(羟甲基)氨基甲烷、或Good缓冲剂，以及它们的混合物。在一些实施方式中，第二水相中任何一种成分的浓度可以在从约1μM至约1M，从约10μM至约750mM，从约100μM至约500mM，从约1mM至约250mM，从约10mM至约150mM，从约50mM至约125mM，从约100mM至约200Mm，从约100mM至约500mM，或者从约200mM至约400mM的范围内。在一个典型实施方式中，第二水相中任何一种成分的浓度可以在从约50mM至约270mM的范围内。
在一些实施方式中，第二水相可以是右旋糖/赖氨酸水溶液。在一些实施方式中，右旋糖的浓度可以在从约1mM至约500mM，从约10mM至约300mM，从约25mM至约200mM，或者从约50mM至约150mM的范围内。在一个典型实施方式中，右旋糖的浓度可以在从约60mM至约90mM的范围内。例如，右旋糖的浓度可以是大约80mM。在一些实施方式中，赖氨酸的浓度可以在从约1mM至约750mM，从约10mM至约500mM，从约50mM至约400mM，或者从约100mM至约200mM的范围内。在一个典型实施方式中，赖氨酸的浓度可以在从约150mM至约250mM的范围内。例如，赖氨酸的浓度可以是大约200mM。
在一些实施方式中，在与第二水相结合之前，可以使第一成分与包括一种或多种第二两性脂的第二有机相混合从而提供第二成分。在一些实施方式中，第二成分可以是液滴的形式。例如，第二有机相可以包括与第一成分中相同或不同的两性脂。可以通过使用具有针对第二有机相的额外入口的三流体喷嘴使第一成分与第二水相结合，来形成第二成分液滴。可替代地，可以使用位于第二有机相添加点与三流体喷嘴之间的管道中的可选的静态混合器将第二有机相泵送到将第一成分供应至三流体喷嘴的管道中。一些活性剂可以与脂(例如，肽或蛋白质，已经看到这一点，尤其是带电荷的脂，例如PG，例如DPPG)相互作用。由于这种原因以及其他原因(例如，生物相容性，储存稳定性，振动稳定性或释放速度改变)，令人希望的是具有与内室壁组合物不同的磷脂组合物的外层(例如，PG仅在外侧上，在那里它使MVL具有电荷稳定性，但是在与活性剂第一水相高剪切混合过程中则不存在)。在一些实施方式中，当第一成分在喷嘴内部接触第二水相，随后雾化并且在第一乳状液被制造之后它来自仍然溶解在溶剂中的磷脂时，将磷脂外层放在颗粒上。可以将溶解在溶剂中具有希望的外部成分的磷脂喷射到第一流体管道中，刚好在三流体喷嘴之前，并且刚好在可选的静态或其他混合器之前，使得这些脂存在并且溶解在第一成分的溶剂相中。在温和剪切条件下这些磷脂将仅接触包含第一成分液滴的活性剂持续几秒钟，并且因此不与外层脂显著地相互作用。这些添加的脂的一些可以结合在形成MVL的腔室之间，这避免了四流体喷嘴。
在一些实施方式中，所述第二有机相中的一种或多种两性脂可以选自由大豆卵磷脂、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二山萮酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二(二十烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，以及它们的混合物组成的组中。在一个典型实施方式中，所述两性脂选自由1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DEPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)以及它们的混合物组成的组中。
溶剂去除
在一些实施方式中，可以通过在溶剂去除室中使液滴与气体(或具有一定程度的水相蒸汽的气体)(例如，氮气，或洗涤过CO2的空气，或基本上没有CO2的空气)进一步接触，从液滴中几乎或完全地去除有机溶剂，例如二氯甲烷。如下所述，在一些实施方式中，气体可以具有50％至100％的相对湿度。例如，湿度可以是100％。在一些实施方式中，液滴可以保持悬浮在溶剂去除室内的气体中，直至去除几乎所有有机溶剂，从而产生大直径合成膜囊泡颗粒。在一些实施方式中，如在此讨论的，可以在溶剂去除室中进行溶剂去除。然后，可以将所述大直径合成膜囊泡颗粒连同多个其他大直径合成膜囊泡颗粒一起收集，从而形成悬浮在连续水相中的大直径合成膜囊泡。在一些实施方式中，悬浮在连续水相中的大直径合成膜囊泡可以进行进一步处理。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。
颗粒浓缩
可选地，可以通过颗粒浓缩系统处理悬浮在连续水相中的大直径合成膜囊泡，用来改变/交换连续水溶液。在本文中，术语浓缩单元、浓缩设备、浓缩系统、颗粒浓缩系统、颗粒浓缩装置、以及颗粒浓缩器是指包括多种单元和方法，所述单元和方法去除颗粒悬浮液的一些颗粒悬浮介质，由此浓缩颗粒浓度以及包括使悬浮介质与新悬浮介质交换(一步地或间歇地进行)。这两种方法是紧密相关的，因为交换悬浮介质可以通过浓缩悬浮液以及添加新悬浮介质来实现。这些术语涉及分开地或同时地进行的浓缩颗粒悬浮液以及交换悬浮介质。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。
在一个实施方式中，可以通过渗滤或交叉流过滤来改变/交换连续水溶液。渗滤可以实现几个目的，包括：通过等渗溶液交换水溶液，浓缩大直径合成膜囊泡颗粒，去除未封装的药物，以及去除残留的有机溶剂。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。
颗粒浓缩(例如通过渗滤)可以是根据大直径合成膜囊泡颗粒的物理特性用于从复杂混合物中过滤、纯化，以及分离大直径合成膜囊泡颗粒的方法。例如，最常使用的物理特性是尺寸。这种过滤可以涉及交叉流过滤(与死端过滤相反)。在交叉流过滤中，在压力下可以使悬浮液循环并且与过滤器接触，使得渗透物(通过过滤器的物质)离开所述系统，并且渗余物(未通过过滤器的物质)被留下并且通过与渗透物不同的端口离开过滤器壳体，并且可以通过过滤器再循环。然后，将悬浮液浓缩(未通过过滤器的物质)。在将第一溶液交换成第二溶液的过程中，将第二溶液引入到过滤器的渗余物侧面上，直至渗透物逐渐由第二溶液组成。到此时，已经将第一溶液从悬浮液中冲出。悬浮介质交换的另外的结果是进一步去除任何残余有机溶剂，例如，具有较小但是显著的水溶性的二氯甲烷，并且由此在渗透物流中去除。同样地，在大直径合成膜囊泡形成过程中，还可以去除渗透物中释放的治疗剂。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。
在一些实施方式中，无菌方法可以与所述方法和在此所述设备中任何一种一起包括。
虽然，在药物制造中以剂量形式最终填充的容器的消毒通常是用于确保批次中微生物污染最小风险的优选方法，当进行一些最终消毒技术时(例如，高压杀菌和伽马辐射)，在本发明方法中制造的大直径合成膜囊泡容易受到无法接受的损害。在没有有效的、无损伤的最终消毒时，本发明的一些实施方式使用无菌技术，其中按照仔细设计的系列杀菌步骤来制备产物。当无菌时，或者一旦中间过程使本体产物(bulk product)或它的部件不含有活的微生物时，将这些设计成防止将活的微生物引入部件中。被定义为无菌处理的产物可以由已经通过无菌方式杀菌的部件组成。例如，可以通过过滤对本体产物(它们是可过滤的液体)进行杀菌。可以通过加热对最终空容器部件进行杀菌；对玻璃瓶使用干热，而对橡胶密封部件使用高压杀菌。对于适当设计、验证并且保持填充以及处理设备的要求涉及：不包含活的微生物的空气环境，并且设计成可以有效地维护空气供应单元；培训适当地装备和穿着的人员。受控工作区域的可供使用的公开标准包括：联邦标准号209B，受控环境的洁净室和工作站需求(CleanRoom and Work Station Requirements for a Controlled Enviroment)，1973年4月24日；微生物控制环境的洁净室和工作站NASA标准(NASA Standardfor Clean Room and Work Stations for Microbially Controlled Enviroment)，出版物NHB5340.2，1967年8月；以及航空航天设备的污染控制(Contamination Control of Aerospace Facilities)，美国空军T.O.00-25-203，1972年12月1日，1974年10月1日第1次修改。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。
在无菌处理中，最重要的实验室控制之一是建立环境监测程序。可以从部件和产品暴露于环境的区域收集样本，包括混合室和部件制备区域。监测无菌处理区域的微生物量，以便决定在填充和关闭活动期间是否保持无菌条件。进行室内空气、地板、墙壁和设备表面的定期采样和测试。这种程序建立了清洗以及清洁设备和产品接触表面的效果，并且确保将潜在的污染物保持在可接受的水平。检查消毒剂，以便确保维持它们对于正常微生物菌落的效力。保持采样方案，包括采样位置和频率。还使用被动空气采样器，例如沉降板(培养皿)。
通过使用微生物生长营养培养基来模拟无菌产品填充操作(称为“无菌培养基填充物”)，可以使无菌装配操作有效。营养培养基可以操作并且暴露于操作人员、设备、表面和环境条件，以便紧密地模拟产品本身将经历的相同暴露。然后，可以孵育填充有培养基的密封的药物产品容器，以便检测微生物生长，并且对结果进行评估以便确定在实际填充和关闭操作过程中任何给定单位的药物产品可能被污染的可能性。培养基填充与全面的环境监测相结合在验证无菌溶液、悬浮液和粉末的无菌处理中可以是特别有价值的。填充液体培养基(作为验证粉末处理的一部分)，可能必须使用另外地不能伴随常规粉末操作的设备和/或处理步骤。
在一些实施方式中，可以通过本领域通常已知的方法来使用原位清洗(CIP)和原位杀菌(SIP)步骤。一些实施方式包括监测汽阱处的温度。根据这个步骤，当允许蒸汽进入容器中并且填充管线以便进行杀菌时，监测出口点处的温度，直至确认将细菌杀死。此时，可以关闭密封件，并且可以将系统杀菌，以便进一步使用。然后，可以将设备无菌地用于未杀菌的室内环境中。在此所述的系统还可以包括另外的部件(例如，阀、蒸汽管线、冷凝物排水管)，以便有助于通过原位蒸汽进行杀菌。
在制造产物批次之后，可以直接地进行该批次的无菌测试，作为最终产品品质控制测试。可以根据在美国药典(U.S.P.)和FDA规章中找到的各种步骤来进行测试。
进入制造系统所有流体的无菌过滤对于无菌处理是重要的(如在本申请的某些实施方式中所见)。过滤膜孔径的评级是通过反映用于保持由特定序列表示的尺寸的微生物的膜容量的名义评级，而不是通过确定平均孔径以及粒度分布的说明。杀菌过滤膜包括能够在不小于30psi的压力下在每平方厘米的膜表面上保持100％的假单胞菌diminua(Pseudomonasdiminua)(ATTC 19146)菌株的107个生物体的培养物的那些。这类过滤膜可以名义地标称为0.22μm或0.2μm，这取决于制造商。将能够仅保留更大微生物(包括粘质沙霉菌(Serratia Marcescens)(ATTC 14756))的细菌过滤膜标记为0.45μm的名义等级。在本发明方法中使用的过滤膜可以是0.2μm类型的，并且可以用于从液体溶液和气体存储罐至在此公开的方法中使用的容器和传输管线供应的所有管线中。
在一些实施方式中，处理设备在使用之前进行杀菌并且通过使用在所有设备输入和输出上杀菌过滤器从环境中分离，其中所述设备包括无菌产品容器。在这个实施方式中，能够以无菌方式在未消毒环境中生产无菌产品。
本发明装置及其使用方法的说明
现在将参考附图在特征和操作方面对本发明实施方式进行更详细地说明。
图1A
本申请的一个实施方式是用于制造药物配制品的连续流系统。在图1A中示出了这种连续流系统的一个实例。图1A是在用于制造药物配制品的系统中使用的重要部件和子系统的示意图。每个部件和子系统可以包括在更大的制造系统的一部分中，并且作为所述更大的制造系统的一部分进行操作，或者，可替代地能够以连续方式自主地运行，以完成如在此所述的每个子系统的目的。另外，每个子系统能够使用分批输入以及产生分批输出以连续流方式运行。
在一个实施方式中，制造系统100由可以容纳第一流体的罐5组成，可以通过正排量泵(正位移式泵，变容真空泵，positive displacement pump)2来泵送第一流体通过亲水性杀菌过滤器15，并且进入高剪切混合器25中。在一些实施方式中，第一流体可以是水溶液。在一些实施方式中，第一流体可以是第一液体。在一些实施方式中，第一液体可以是水溶液。类似地，罐10可以经由正排量泵12供应第二流体，通过疏水性杀菌过滤器20进入高剪切混合器25中。在一些实施方式中，第二流体可以是第二液体。在一些实施方式中，第二液体可以是有机溶剂。高剪切混合器25、热交换器30、以及相关的入口管线96和出口管线97构成第一子系统的一个实施方式。在一些实施方式中，第一子系统可以是第一乳化子系统。在一些实施方式中，高剪切混合器25可以产生悬浮在连续有机相中水性颗粒(“不连续相”)的第一分散体。在一些实施方式中，第一分散体可以是第一成分。在一些实施方式中，然后可以将大部分第一成分从高剪切混合器25供应到热交换器30中，并且冷却的第一成分可以流回到高剪切混合器25中。然而，在一个实施方式中，例如可以通过将额外的有机溶剂和水溶液加入第一乳化子系统中，迫使离开高剪切混合器25的乳状液的一部分朝向喷嘴75。
在一些实施方式中，可以将离开高剪切混合器25的乳状液传送到蒸发设备或蒸发子系统中。在一个实施方式中，蒸发设备或蒸发子系统由溶剂去除容器50、雾化喷嘴75、气体入口115、和气体出口80组成。在一些实施方式中，喷嘴75起作用从而将第一成分的雾化液滴喷入溶剂去除容器50中。在一些实施方式中，喷嘴75可以使第一成分与来自罐60的流体结合，并且将第一成分/液体混合物以雾化液滴形式喷入溶剂去除容器50中。在一些实施方式中，来自罐60的流体是液体。在一些实施方式中，来自罐60的液体是缓冲溶液。在一些实施方式中，可以通过正排量泵22将缓冲溶液从罐60，通过亲水性杀菌过滤器65供应进入喷嘴75中。在进入喷嘴75之前，可以使来自气体源的气体通过压力调节器11以及杀菌气体过滤系统35。在一些实施方式中，当气体离开喷嘴75进入溶剂去除容器50中时，所述气体起作用从而使第一成分/液体混合物雾化。
在一些实施方式中，载气可以从气体源供应到溶剂去除容器50中，并且通过气体入口115进入溶剂去除容器。载气可以是，例如氮气(或氮气/水蒸汽混合物)或洗涤过CO2的空气。可以使用压力调节器31来调节载气的压力。在一些实施方式中，载气首先通过加热器/加湿器90，然后通过气体过滤系统45，之后通过气体入口115进入溶剂去除容器50。在一些实施方式中，载气循环通过溶剂去除容器50，并且产生强烈的气体涡旋，当雾化液滴从喷嘴75喷入溶剂去除容器50中时，这可以有助于从雾化液滴蒸发溶剂。气体涡旋可以显著地防止随着载气通过气体出口80，雾化液滴离开溶剂去除室。随着蒸发溶剂，雾化液滴变成在水相中具有大直径合成膜囊泡的液滴。在一些实施方式中，雾化液滴可以是第一成分/液体混合物液滴。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以在水相内。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。在一些实施方式中，然后可以通过气体出口80从溶剂去除容器50中去除载气和蒸发的溶剂，此后它们可以通过由预滤器和杀菌阻挡层过滤器组成的过滤系统55，最后以废物95的形式去除。在一些实施方式中，预滤器(未显示)可以是高效旋风分离器。
在一个实施方式中，蒸发子系统由各自具有一个或多个雾化喷嘴，平行地使用以从雾化液滴中蒸发溶剂的多个溶剂去除容器组成。在一些实施方式中，蒸发子系统可以由各自具有一个或多个雾化喷嘴(例如雾化喷嘴75)，平行地使用以从雾化液滴中蒸发溶剂的多个溶剂去除容器(例如溶剂去除容器50)组成。在一些实施方式中，溶剂去除容器可以具有额外的多个雾化喷嘴(未显示)，例如75。
在一些实施方式中，可以将通过加热器/加湿器90的气体的一部分导向位于溶剂去除容器50的盖子中的气体入口110。在一些实施方式中，气体入口110允许气体进入溶剂去除容器50，并且在用于防止在盖子上积累颗粒的容器的上部分中循环。
在一些实施方式中，双流体冲洗喷嘴105可以位于溶剂去除容器50的盖子中，并且通过所述盖子。在一些实施方式中，冲洗喷嘴105可以喷射溶剂去除容器50的壁。通过泵64和杀菌过滤器62从缓冲溶液罐66接收缓冲溶液的冲洗喷嘴105可以将雾化的罐壁冲洗溶液颗粒喷入溶剂去除容器50中。可以通过使气体移动进入喷嘴105中通过压力调节器21以及杀菌气体过滤系统85来使缓冲溶液雾化。将雾化的壁冲洗溶液颗粒喷入溶剂去除容器50中可以用来通过从容器50的内表面冲洗或冲刷颗粒，并且从容器50底部上的排水口130离开，来防止大直径合成膜囊泡液滴(图7，成分7380)粘到溶剂去除容器50的壁上。
从雾化液滴去除溶剂将包裹在缓冲溶液外壳中的大直径合成膜囊泡提供为液滴。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。然后，这些液滴可以在溶剂去除容器50的底部上收集，从而形成缓冲溶液中大直径合成膜囊泡的悬浮液。随后，可以通过泵125将这种大直径合成膜囊泡悬浮液泵送通过溶剂去除容器出口管线120，送至可选的子系统70。在一些实施方式中，可以通过泵125将大直径合成膜囊泡悬浮液泵送通过连续热处理系统150，最后进入可选的子系统70。在一些实施方式中，缓冲溶液可以交换成例如盐溶液。在一些实施方式中，子系统70可以是以分批或连续模式运行的单个或系列的浓缩单元。在一个典型实施方式中，浓缩单元能够以连续模式运行。在一个典型实施方式中，可以浓缩大直径合成膜囊泡，并且通过所述方法收集得到的悬浮液。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。
在一些实施方式中，可以从制造系统100中省去所述系统的一个或多个部件。
图1B
在一些实施方式中，制造系统100进一步包括质量流量控制器13、质量流量控制器23、质量流量控制器33、旋转流量计流量指示器57、加热器93、蒸汽发生器40、以及计量泵6(如图1B所示)。每个部件和子系统可以包括在更大的制造系统的一部分中，并且作为所述更大的制造系统的一部分进行操作，或者可替代地能够以连续方式自主地运行，从而实现如在此所述的每个子系统的目的。另外，每个子系统能够使用分批输入以及产生分批输出以连续流方式运行。
在一些实施方式中，质量流量控制器13、23、以及33测量、指示、以及控制气流供应给它们相关的设备。在一些实施方式中，旋转流量计流量指示器57测量并且指示针对盖保护喷嘴(图1A，1107430)的气体流量。在一些实施方式中，蒸汽发生器40允许对载气精确地增湿。在一些实施方式中，计量泵6可以精确地控制由蒸汽发生器40产生的水蒸汽。
图1C
本申请的一个实施方式包括连续热处理系统。图1C提供了连续热处理系统150的一个实例的示意图。在一些实施方式中，可以从溶剂去除容器(图1A，部件50)中泵送大直径合成膜囊泡悬浮液，流过供应管线120(也参见图1A，部件120)，送至连续热处理系统150，最后进入子系统(图1A，部件70)。
在一些实施方式中，连续热处理系统包括温度控制罐151、可选地温度控制夹套(未显示)、加压罐160、保持线圈管道156、以及氮气源157(如图1C所示)。每个部件和子系统可以包括在更大的制造系统的一部分中，并且作为所述更大的制造系统的一部分进行操作，或者可替代地能够以连续方式自主地运行，从而实现如在此所述的每个子系统的目的。另外，每个子系统能够使用分批输入以及产生分批输出以连续流方式运行。
在一些实施方式中，可以通过泵(图1A，部件125)将大直径合成膜囊泡悬浮液的一部分泵送通过供应管线120，进入混合容器180中(例如在线静态混合器)。在一些实施方式中，流过管线120的大直径合成膜囊泡悬浮液可以与来自罐151的溶液接触，最后流过管线155进入混合容器180中。在一个实施方式中，通过管线120进料混合容器180的悬浮液以165ml/min流动，而通过管线155的溶液以247.5ml/min流动。在一些实施方式中，可以通过泵153通过管线152供应溶液，该溶液首先以1.5L/1L添加到混合容器180中的大直径合成膜囊泡悬浮液的比率通过亲水性杀菌过滤器154。在一些实施方式中，对罐151进行温度控制。在一些实施方式中，来自罐151的溶液是右旋糖溶液。在一些实施方式中，在温度控制罐151中将右旋糖溶液加热至约98℃。在一些实施方式中，悬浮液/右旋糖混合物流过保持线圈管道156。在一些实施方式中，保持线圈管道156保持悬浮液/右旋糖混合物持续特定的处理时间。在一些实施方式中，处理时间在10秒至30秒之间。在一些实施方式中，将悬浮液/右旋糖混合物连续加热30秒，至等于或大于60℃的温度。在一些实施方式中，保持线圈管道156具有206ml的体积。
在一些实施方式中，悬浮液/右旋糖混合物可以离开保持线圈管道156，从而进入渗余物(retentate)容器168。在一些实施方式中，溶液可以通过管线164从罐160供应进入渗余物容器168中，溶液首先以1.4L/1L对添加到渗余物容器168中的悬浮液/右旋糖混合物的比率通过手动阀162以及杀菌亲水性过滤器163。在一些实施方式中，溶液以578ml/min的速率流过管线164。在一些实施方式中，对罐160进行温度控制。在一些实施方式中，将温度控制罐加压。在一些实施方式中，通过管线158以及手动阀159用氮气源157对罐160加压。在一些实施方式中，溶液是盐溶液。在一些实施方式中，盐溶液是冷盐溶液。在一些实施方式中，对渗余物容器168进行温度控制或冷却。
在一些实施方式中，可以通过泵171将渗余物容器168中的悬浮液/右旋糖混合物的一部分泵送通过交叉流(切向流)过滤模块167。在一些实施方式中，可以通过渗透物管线173(通过杀菌亲水性过滤器172以及手动阀174)排出渗透物，其中对于添加到渗余物容器168中的每体积悬浮液/右旋糖混合物而言，可以取出并且弃去一个体积。在一些实施方式中，可以经由渗余物管线166将来自过滤模块167的渗余物循环返回到渗余物容器168中。在一些实施方式中，对于添加到渗余物容器168中的每体积悬浮液/右旋糖混合物而言，可以通过供应管线169以及计量泵170从渗余物容器168中取出一体积液体，以便通过子系统(如图1A中可见，部件70；图8、图10和图11的系统)进一步处理。在一些实施方式中，悬浮液能够以490ml/min的速率流过泵170。
过滤器154、163、以及172是杀菌亲水性过滤器。过滤器161以及176是在容器中使用的并且分别通过气体管线165和175供应的杀菌疏水性气体出口过滤器。
图2
本申请的一个实施方式包括乳化系统，使用所述系统的方法，以及通过所述方法制造的大直径合成膜囊泡产物。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。图2提供了连续流乳化系统210的一个实例的示意图。乳化系统210包括高剪切混合器2130以及热交换器2170。在一些实施方式中，高剪切混合器2130可以用于制备第一成分。在一个实施方式中使用的高剪切混合器2130是由纽约州霍波格市(Hauppauge，NY)的Charles Ross&Son公司制造的Ross HSM-703XS-20 Sanitary InlineHigh Shear Mixer。在一些实施方式中，可以将高剪切混合器2130的头部连接到水溶液进口管线2120上。在一些实施方式中，可以通过水溶液进口管线2120将水溶液供应至高剪切混合器2130的头部。在一些实施方式中，可以将高剪切混合器2130的头部连接到再循环管线2125上。在一些实施方式中，可以通过再循环管线2125将再循环的乳状液供应至高剪切混合器2130。再循环的乳状液包含分散在连续有机溶液中已经剪切的水性液滴。在一些实施方式中，水溶液可以储存在罐(图1A，部件10)中，并且通过附接到水溶液进口管线2120上的液体杀菌过滤器(图1A，部件20)，最后以各种体积流速进入高剪切混合器2130。高剪切混合器可用于递送1mL/min至4,000mL/min之间，10mL/min至1,000mL/min之间，10mL/min至100mL/min之间，以及优选地15mL/min至50mL/min之间的体积流速。在一些实施方式中，水溶液进口管线2120可以配置成通过再循环管线2125的一部分同轴地运行。当考虑使用一个，或可选地多个雾化喷嘴时，上述体积流速的范围是适当的。
在一些实施方式中，可以通过高剪切混合器2130的头部内部定子的中心将水溶液注射到也在高剪切混合器头部2130内部旋转转子(未显示)的中心中。当水相在高剪切混合器头部2130内部的转子至定子之间通过时，它被转子齿和定子齿剪切成水性液滴。剪切的水性液滴变成再循环乳状液的流动流的一部分(它本身可以通过再循环管线2125供应回到高剪切混合器中)。当组合的水溶液和再循环乳状液从中心向转子外部移动时，组合的水溶液和再循环乳状液可以通过高剪切混合器头部2130中的刀片剪切间隙(未显示)。在一个实施方式中，平均而言，水性液滴通过乳化系统210再循环大约100次，并且通过该过程，水性液滴被刀片剪切间隙(未显示)粗略地剪切1,300次。
通过出口管线2150离开高剪切混合器头部2130的是具有分散在连续有机相中的水性液滴，以1L/min至500L/min之间，5L/min至100L/min之间，以及优选地10L/min至50L/min之间的体积流速移动的得到的乳状液。使离开高剪切混合器2130的乳状液的大部分(大约在50％至99.99％之间，在70％至99.9％之间，以及优选地在80％至99.9％之间)通过热交换器2170，以便将被高剪切混合器2130的机械剪切过程加热的乳状液冷却。另外，再循环乳状液的更小的部分(大约在1mL/min至8,000mL/min之间，10mL/min至2,000mL/min之间，20mL/min至200mL/min之间，以及优选地40mL/min至100mL/min之间)通过喷嘴供应管线2180从高剪切混合器2130移动至喷嘴，用于产生第一成分/缓冲雾化液滴。当考虑使用一个，或可选地多个雾化喷嘴时，上述体积流速的范围是适当的。在一些实施方式中，热交换器2170可以由被循环溶液包围的一系列线圈组成。在一些实施方式中，循环溶液可以处于范围从约-5℃至约30℃的温度下。在一些实施方式中，循环溶液可以是乙二醇/水溶液。在一些实施方式中，乙二醇/水溶液可以处于范围从约0℃至约10℃的温度下。在一些实施方式中，热交换器2170由被循环的5℃乙二醇/水溶液包围的一系列线圈组成。在一些实施方式中，可以通过入口管线2110以及出口管线2105将循环的乙二醇/水溶液供应至热交换器2170。在一些实施方式中，乳状液移动通过热交换器线圈，被乙二醇/水溶液冷却，并且通过热交换器出口2175离开热交换器。在一些实施方式中，热交换器出口2175可以通过再循环管线2125使冷却的乳状液返回，用于与添加的水相以及添加的有机溶液额外地混合。在一些实施方式中，高剪切混合器2130可以用作高体积离心泵，用来驱动高体积流速通过热交换器并且包围再循环回路，返回至高剪切混合器头部2130。
附连到再循环管线2125上的是有机溶液入口管线2160，它可以用于根据对于喷嘴供应管线2180提供到第一成分中的有机溶液的体积量来补充乳化系统210中的有机溶液。在一些实施方式中，有机溶液可以储存在罐(未显示)中，并且以1mL/min至4,000mL/min之间，10mL/min至1,000mL/min之间，10mL/min至100mL/min之间，以及优选地20mL/min至50mL/min之间的体积流速流动。当考虑使用一个，或可选地多个雾化喷嘴时，上述体积流速的范围是适当的。在一些实施方式中，有机溶液流过附连到有机入口管线2160上的液体杀菌过滤器(图1A和图1B所示，部件15)，然后进入再循环管线2125和高剪切混合器2130。在一个实施方式中，通过入口管线2160添加的有机溶液的体积流速可以等于通过水溶液进口管线2120添加到高剪切混合器2130中的水溶液的体积流速。即，在一个实施方式中，添加的液体的体积流速处于1:1的比率。在稳态下，因为这些是不可压缩的流体并且在此上述的管道是不可扩张的管道，通过喷嘴供应管线2180移动至喷嘴的第一成分的流速等于通过有机相入口管线2160补充到乳化系统210中的有机溶液的流速与通过水溶液进口管线2120补充到乳化系统210中的水溶液的流速的总和。
在一个实施方式中，自主地使用乳化系统来产生MVL，其中第一成分收集在容器中，并且进一步处理以产生第二乳状液。然后，如授予S.Kim等人的PCT专利公开号WO 99/13865所述(结合在此以供参考)，以分批模式喷射以及过滤第二乳状液。
在一个实施方式中，自主地使用乳化系统来产生甘油三酯(植物油)和表面活性剂(Tween-20，Pluronic F-66，卵磷脂)以及水与常用添加剂(香味剂，调味剂)的常用乳状液。在一个另外的实施方式中，使用甘油三酯作为不连续相(水包油乳状液)来制造化妆品洗液。在又其他实施方式中，乳化系统产生软膏、乳膏以及油膏，其中甘油三酯为连续相。另外，水中的甘油三酯乳状液(使用蛋黄作为表面活性剂)用于乳化系统中，用来生产一种类型的可食用的蛋黄酱。
图3A至图6
本申请的一个实施方式包括雾化喷嘴，使用所述喷嘴的方法，以及通过所述方法制造的大直径合成膜囊泡。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。在图3A-6中提供了，并且在其中说明了本发明雾化喷嘴，使用它们的方法，以及MVL产物的实例。
图3A
图3A是雾化喷嘴310的示意性部分视图，提供了包括流体接触室3125的雾化喷嘴的下部分的截面视图。流体接触室3125从内部流体管道3165的底部至圆柱形尖端3145圆锥形地变细。流体接触室3125被环形气体室(第三流体管道)3135环形地包围，所述环形气体室变窄从而形成环形气体孔口3150。圆柱形尖端3145的底部部分被环形气体孔口3150环形地并且同心地包围。
在一些实施方式中，第一流体3115能够以2mL/min至1,000mL/min之间，10mL/min至500mL/min之间，20mL/min至100mL/min之间，以及优选地50mL/min至100mL/min之间的体积流速移动通过内部流体管道(中心针管)3165。在一个典型实施方式中，第一流体3115是乳状液。在一些实施方式中，第一流体离开内部流体管道3165的底部3163，并且进入流体接触室3125，于是第一流体3115与第二流体3120进行物理连通。在一个典型实施方式中，第二流体3120是缓冲溶液。在一些实施方式中，第二流体3120以2mL/min至1,000mL/min之间，10mL/min至500mL/min之间，20mL/min至100mL/min之间，以及优选地50mL/min至100mL/min之间的体积流速移动通过环形地包围内部流体管道3165(如从向下的透视图B中可见，以及在图3B中显示的)的外部流体管道3123，从而到达流体接触室3125。上述雾化喷嘴流速用于单个雾化喷嘴。在一些实施方式中，第一流体3115形成移动通过流体接触室3125，现在与第二流体3120物理地连通并且被其环形地包围的圆柱形芯部。在一些实施方式中，第一流体和第二流体是不混溶的。在一些实施方式中，第一流体和第二流体可以是很少混溶的。在一些实施方式中，第二流体3120与第一流体3115之间的不混溶性，以及第二流体3120和第一流体3115的速度，导致第二流体3120在第一流体3115芯部周围形成护套。在一个典型实施方式中，第一流体3115是乳状液，而第二流体3120是缓冲溶液。
在一些实施方式中，当流体接触室3125的直径与圆柱形尖端3145连接时，它可以圆锥形地变窄。当第一流体3115移动通过变窄的流体接触室3125并且进入圆柱形尖端3145中时，第一流体3115芯部的直径相应地减小。同样地，可以限制第二流体3120，从而在第一流体3115芯部周围产生更薄的同心环形护套。减小流体接触室3125的直径并且使流体通过圆柱形尖端3145的结果是，增加了第一流体3115和第二流体3120的速度。在一个典型实施方式中，第一流体3115是乳状液，而第二流体3120是缓冲溶液。
图3C显示了在圆柱形尖端3145中的第一流体和第二流体的展开截面视图。在一些实施方式中，在喷嘴尖端中第一流体与第二流体的直径比率可以与内部流体管道3165中的第一流体与外部流体管道3123中的第二流体的直径比率相同。在一些实施方式中，在喷嘴尖端中的第一流体与第二流体的直径比率可以大于内部流体管道3165中的第一流体与外部流体管道3123中的第二流体的直径比率。在一些实施方式中，在喷嘴尖端中的第一流体与第二流体的直径比率可以小于内部流体管道3165中的第一流体与外部流体管道3123中的第二流体的直径比率。
图3D显示了在液滴3155中的第一流体和第二流体的展开截面视图。在一些实施方式中，在液滴3155中的第一流体与第二流体的直径比率可以与内部流体管道3165中的第一流体与外部流体管道3123中的第二流体的直径比率相同。在一些实施方式中，在液滴3155中的第一流体与第二流体的直径比率可以大于内部流体管道3165中的第一流体与外部流体管道3123中的第二流体的直径比率。在一些实施方式中，在液滴3155中的第一流体与第二流体的直径比率可以小于内部流体管道3165中的第一流体与外部流体管道3123中的第二流体的直径比率。
喷嘴310包括供应气体3140的气体输入通道3130。在一些实施方式中，气体的体积流速可以在30L/min至1,000L/min之间，在30L/min至500L/min之间，在20L/min至200L/min之间，以及优选地在25L/min至100L/min之间，并且在针对环形气体室3135在5psig至1,000psig之间，10psig至250psig之间，20psig至150psig之间，以及优选地40psig至120psig之间的压力下。上述雾化喷嘴流速用于单个雾化喷嘴。在到达喷嘴310之前，可以使气体3140通过包括疏水性气体杀菌器(如图1A和图1B中可见，部件35)的气体过滤系统(未显示)。流体接触室3125的壁在环形气体室3135与流体接触室3125之间提供了阻挡层，使得在流体接触室3125中的流体与环形气体室3135中的气体3140之间没有物理接触。在一些实施方式中，圆柱形尖端3145的出口和环形气体孔口3150的出口可以彼此平齐，使得在气体3140离开雾化喷嘴310之前第二流体3120不与气体3140接触。在其他实施方式中，圆柱形尖端3145延伸低于环形气体孔口3150。在又其他实施方式中，圆柱形尖端3145稍微凹陷在环形气体孔口3150内，使得在第二流体完全从喷嘴310离开之前气体3140与第二流体3120物理地连通。
在一些实施方式中，当气体3140通过环形气体孔口3150并且离开雾化喷嘴310时，它与第二流体3120物理地连通，并且用于将第二流体3120和第一流体3115的流剪切成由第一流体3115芯部和第二流体3120外壳组成的多个雾化液滴3155。当这样选择内部流体管道3165和流体接触室3125内的第二流体路径的横截面积，使得在内部管道3163的出口处第一流体3115和第二流体3120的速度大致相等时，可以最佳地实现三流体喷嘴的这种配置。
在一些实施方式中，雾化喷嘴310可以配置成产生非常高产量的大直径合成膜囊泡(即，封装大量治疗剂的囊泡)。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是单层囊泡或多层囊泡，或装入包括治疗剂的液体的聚合物球体。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以是多囊泡脂质体。在一些实施方式中，第一流体3115可以是包含治疗剂的水相(或类似的亲水性液体相)，而第二流体3120可以是包括磷脂或其他周围材料的有机相，例如，聚合物或PLGA(聚(乳酸-乙醇酸共聚物)，生物相容的并且在体内可降解的聚合物)或蜡。在一些实施方式中，气体3140与水相和有机相结合，从而在有机相液滴内部提供水相液滴，这可以例如用于形成单层囊泡或多层囊泡。在一些实施方式中，内部水相液滴的尺寸可以具有至少约0.5μm、1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、或50μm的平均直径，或在由任何两个前述值限定的范围内的直径。在一些实施方式中，可以通过使用正常的喷雾干燥系统来去除有机溶剂。在一些实施方式中，可以通过使用例如图7所示的溶剂去除室来去除有机溶剂。
在一些实施方式中，喷嘴310可以包括额外的外部流体管道(未显示)，所述额外的外部流体管道环形地包围内部管道3165从而提供四流体雾化喷嘴(如图3E-3L所示)。在一些实施方式中，环形地包围内部管道3165的管道可以包括适合作为悬浮介质的水相。在一些实施方式中，可以操作喷嘴以产生乳状液，其中水性药物芯部可以被挥发性溶剂中的磷脂包围，所述挥发性溶剂进一步被其他水相包围，这可以例如用于形成单层囊泡或多层囊泡。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡可以最初地具有疏水性外表面。
在一些实施方式中，喷嘴310可以省去管道3123，从而提供双流体喷嘴(未显示)。在一些实施方式中，这两种流体是液体和气体。在一些实施方式中，可以用双流体喷嘴(未显示)将第一成分喷入本发明溶剂去除室中(例如图7所示的溶剂去除室)。在一些实施方式中，可以通过使第一成分与惰性气体接触来去除有机溶剂，从而产生MVL。在一些实施方式中，可以将过量的磷脂用于第一成分中，从而产生具有磷脂涂层的MVL，所述磷脂涂层最初具有疏水性表面，并且可以部分地遮蔽以为MVL提供亲水性表面。
图3E至图3L
可以用如图3E至图3L所示的四流体雾化喷嘴320来制造具有较高结合百分比(对于昂贵的活性剂来说特别重要)的脂质体。在一些实施方式中，第一流体3115可以是包括水性活性剂的流体，而第二流体3170可以是包括脂溶液的挥发性溶剂，其中第二流体3170形成膜，而第三流体3120可以是悬浮缓冲液。在没有悬浮缓冲液外层的情况下，脂可以使它们的疏水区域面向外朝向疏水性气体。这种四流体喷嘴以防止聚集的方式组装外膜。在这类实施方式中，活性剂的结合较高，因为活性剂流体可以被脂层形成溶剂3170包围。在3170中小浓度的脂可以提供至少一个双分子层。在一些实施方式中，在第二流体中更高浓度的脂可以提供包括较厚的大量双分子层的脂质体。在一些实施方式中，当紧密封装的饱和磷脂是由蒸发的溶剂溶液沉积的并且不必按照常规脂质体方法在水溶液中形成时，可以使用具有较高转变温度的紧密封装的饱和磷脂来制造结构坚固并且稳定的脂质体。
当第一芯部流体3115是缺少可以与活性剂(例如，带电荷的脂样DPPG)相互作用的任何脂的第一成分，而3170是挥发性溶剂(可以与在第一成分中使用的相同或不同)，而3120是悬浮缓冲液时，MVL在外部具有不同的脂。这些外部脂(来自3170)可以高度带电荷的以具有稳定性，或是长链饱和的以具有机械强度。可以将脂放在MVL上，作为1个或2个双分子层，或者，如果在3170中脂浓度较高，则放在上面作为较厚的机械坚固的多个多双分子层(之前未实现)从而增加了MVL的稳定性并且提供了更长更缓慢的活性剂释放。如果还将聚合物(例如PLGA)加入3120(w/wo脂)中，可以在MVL周围形成聚合物主链，进一步对其进行物理地和化学地稳定。如果聚合物层足够坚固，这将允许将MVL冻干，并且在室温下稳定非常长的时间。
图3E是包括第一内部流体管道(中心针管)3165、第二内部管道3175、外部管道3123、气体输入通道3130、环形气体室(第四流体管道)3135、第一流体接触室3125、第二流体接触室3137，以及环形气体孔口3150的四流体雾化喷嘴320的示意性部分截面视图。第一流体接触室3137从第一内部流体管道3165的底部至第二内部流体管道3175的出口3147圆锥形地变细。第二流体接触室3137从第二内部流体管道3175的出口3147至圆柱形尖端3145圆锥形地变细。在一些实施方式中，第二内部流体管道3175的出口3147可以在第一内部流体管道3163的出口与圆柱形尖端3145之间。
在一些实施方式中，与图3I中所述的喷嘴相比较，第二流体接触室允许第一和第二流体接触第三流体3120持续更短的时间。在一些实施方式中，由于更低的流动不稳定性，图3E中所示的四流体雾化喷嘴320可以处理比图3I至图3L中所述的一个流体接触室喷嘴更高的流速。在一些实施方式中，第一和第二流体接触室是液压挤出圆锥体。
第二流体接触室3137被环形气体室3135环形地包围，所述环形气体室3135变窄从而形成环形气体孔口3150。圆柱形尖端3145的出口部分被环形气体孔口3150环形地并且同心地包围。
在一些实施方式中，第一流体3115能够以2ml/min至1,000ml/min之间，10ml/min至500ml/min之间，10ml/min至100ml/min之间，以及优选地50ml/min至100ml/min之间的体积流速移动通过第一内部流体管道3165。在一些实施方式中，第一流体离开第一内部流体管道3165的出口3163并且进入第一流体接触室3125，于是第一流体3115与第二流体3170物理地连通。在一些实施方式中，第二流体3170以2ml/min至1,000ml/min之间，10ml/min至500ml/min之间，10ml/min至100ml/min之间，以及优选地50ml/min至100ml/min之间的体积流速移动通过第二内部流体管道3175。在一个典型实施方式中，第一流体3115是没有可以与活性剂(例如，不带电荷的脂，例如DPPG)相互作用的任何脂的乳状液。在另一实施方式中，第二流体3170是包括脂溶液(可以与在第一成分中使用的相同或不同)的挥发性溶剂。
在一些实施方式中，第一流体3115移动通过被第二流体3170包围的第一流体接触室3125。在一些实施方式中，第一流体3115和第二流体3170连续通过第一流体接触室3125，进入第二流体接触室3137中。在一些实施方式中，第二流体3170在第一流体3115芯部周围形成护套。
在一些实施方式中，第一和第二流体能够以2ml/min至1,000ml/min之间，10ml/min至500ml/min之间，10ml/min至100ml/min之间，以及优选地50ml/min至100ml/min之间的体积流速移动通过第二内部管道3175。在一些实施方式中，第一和第二流体离开第二内部管道3175的出口3147并且进入第二流体接触室3137，于是第一和第二流体与第三流体3120物理地连通。在一个典型实施方式中，第三流体3120是缓冲溶液。在一些实施方式中，第三流体3120以2ml/min至1,000ml/min之间，10ml/min至500ml/min之间，10ml/min至100ml/min之间，以及优选地50ml/min至100ml/min之间的体积流速移动通过外部流体管道3123，所述外部流体管道环形地包围第一内部流体管道3165和第二内部管道3175(如从向下的透视图F可见以及在图3F中显示的)。在一些实施方式中，第一、第二和第三流体离开第二流体接触室3137的出口3145。在一些实施方式中，第三流体3120在第一和第二流体周围形成护套。
在一些实施方式中，当第一流体接触室3125的直径接近第一内部流体管道3165的出口3163时，所述第一流体接触室3125的直径可以圆锥形地变窄。当第一流体3115移动通过变窄的第一流体接触室3125并且朝向第二流体管道3175的出口3147移动时，第一流体3115芯部的直径相应地减小。同样地，可以限制第二流体3170，从而在第一流体3115芯部周围产生更薄的同心环形护套。减小第一流体接触室3125的直径并且使流体通过第二流体管道3175的出口3147的结果是，增加了第一流体3115和第二流体3170的速度。
在一些实施方式中，当第二流体接触室3125的直径连接圆柱形尖端3145时，所述第二流体接触室3125的直径可以圆锥形地变窄。当第一流体3115芯部和第二流体3120移动通过变窄的第二流体接触室3125进入圆柱形尖端3145中时，可以进一步相应地减小第一流体3115芯部、第二流体3120以及第三流体3170的直径。同样地，可以限制第三流体3170，从而在第一流体3115芯部和第二流体3120护套周围产生更薄的同心环形护套。在一些实施方式中，多囊泡脂质体是在外部上涂覆有与内部上的脂不同的脂的脂。在一些实施方式中，图3E和图3I所示的四流体喷嘴可以用来制造涂覆有另外层的聚合物PLGA或与内膜磷脂不同的高度带电荷的磷脂的多囊泡脂质体。这些涂覆有额外层的聚合物或磷脂或它们的组合的多囊泡脂质体构成如在此公开的其他实施方式。
四流体雾化喷嘴320包括供应气体3140的气体输入通道3130。在一些实施方式中，气体的体积流速可以在30L/min至1,000L/min之间，30L/min至500L/min之间，20L/min至200L/min之间，以及优选地25L/min至100L/min之间，并且在针对环形气体室3135在5psig至1,000psig之间，10psig至250psig之间，20psig至150psig之间，以及优选地50psig至120psig之间的压力下。上述雾化喷嘴流速用于单个雾化喷嘴。在到达喷嘴320之前，可以使气体3140通过包括疏水性气体杀菌器(如图1A和图1B中可见，部件35)的气体过滤系统(未显示)。在一些实施方式中，圆柱形尖端3145的出口和第一二接触室3137的出口3147的出口具有相同的直径。在一些实施方式中，圆柱形尖端3145的出口直径大于第二流体接触室3137的出口3147的出口直径。在一些实施方式中，圆柱形尖端3145的出口直径小于第二流体接触室3137的出口3147的直径。
图3G显示了在圆柱形尖端3145中的第一流体、第二流体以及第三流体的展开截面视图。
图3H显示了在液滴3255中的第一流体、第二流体以及第三流体的展开截面视图。
图3I
图3I是包括第一内部流体管道3165、第二内部管道3175、外部管道3123、流体接触室3125、气体输入通道3130、环形气体室(第四流体管道)3135，以及环形气体孔口3150的四流体雾化喷嘴320的示意性部分截面视图。在一些实施方式中，流体接触室3125从外部流体管道3123的出口3173至圆柱形尖端3145圆锥形地变细。
流体接触室3125被环形气体室3135环形地包围，所述环形气体室3135变窄从而形成环形气体孔口3150。圆柱形尖端3145的底部部分被环形气体孔口3150环形地并且同心地包围。
在一些实施方式中，第一流体3115能够以2mL/min至1,000mL/min之间，10mL/min至500mL/min之间，10mL/min至100mL/min之间，以及优选地50mL/min至100mL/min之间的体积流速移动通过第一内部流体管道3165。在一个典型实施方式中，第一流体3115是乳状液。在一些实施方式中，第一流体离开第一内部流体管道3165的底部3163并且进入流体接触室3125，于是第一流体3115与第二流体3170物理地连通。在一些实施方式中，第二流体3170离开第二内部管道3175的底部3173并且进入流体接触室3125，于是第二流体3170与第一流体3115和第三流体3170物理地连通。在一个典型实施方式中，第一内部流体管道3165中的第一流体3115被第二内部管道3175中的第二流体3170环形地包围，所述第二内部管道3175中的第二流体3170被外部管道3123中的第三流体3120环形地包围(如从向下的透视图J可见以及在图3J中显示的)。
在一些实施方式中，第一流体3115移动通过被第二流体3170包围的第一流体接触室3125，所述第二流体3170被第三流体3120包围。在一些实施方式中，第二流体3170在第一流体3115周围形成护套，而第三流体3120在第一和第二流体周围形成护套。
在一些实施方式中，当流体接触室3125的直径连接圆柱形尖端3145时，所述流体接触室3125的直径可以圆锥形地变窄。在一些实施方式中，当第一流体3115移动通过变窄的第一流体接触室3125并且朝向圆柱形尖端3145移动时，相应地减小第一流体3115芯部的直径。在一些实施方式中，可以限制第二流体3170，从而在第一流体3115芯部周围产生更薄的同心环形护套。在一些实施方式中，可以限制第三流体3120，从而在第一流体3115芯部和同心环形第二流体3170周围产生更薄的同心环形护套。减小第一流体接触室3125的直径并且使流体通过圆柱形尖端3145的结果是，可以增加第一流体3115、第二流体3170以及第三流体3120的速度。
四流体雾化喷嘴320包括供应气体3140的气体输入通道3130。在一些实施方式中，气体的体积流速可以在30L/min至1,000L/min之间，30L/min至500L/min之间，20L/min至200L/min之间，以及优选地25L/min至100L/min之间，并且在针对环形气体室3135在5psig至1,000psig之间，10psig至250psig之间，20psig至150psig之间，以及优选地40psig至120psig之间的压力下。上述雾化喷嘴流速用于单个雾化喷嘴。在到达喷嘴320之前，可以使气体3140通过包括疏水性气体杀菌器(如在图1A和图1B中可见，部件35)的气体过滤系统(未显示)。
图3K显示了在圆柱形尖端3145中的第一流体、第二流体以及第三流体的展开截面视图。
图3L显示了在液滴3255中的第一流体、第二流体以及第三流体的展开截面视图。
图4A
图4A显示了雾化喷嘴410，其中在到达圆柱形尖端4145之前，在流体接触室4125中可以将第一流体4115分解成大液滴。
在一些实施方式中，第一流体4115通过内部流体管道4165的出口4163离开内部流体管道4165并且进入流体接触室4125，于是第一流体4115与第二流体4120物理地连通。第二流体4120移动通过环形地包围内部流体管道4165(如从向下的透视图B可见以及在图4B中显示的)的外部流体管道4123，从而到达流体接触室4125。第一流体4115形成移动通过流体接触室4125的多个第一流体液滴4157，所述第一流体液滴4157现在与第二流体4120物理地连通并且被其包围。在一些实施方式中，第一和第二流体是不混溶的。在一个典型实施方式中，第一流体4115是乳状液，而第二流体4120是缓冲溶液。
在一些实施方式中，当流体接触室4125的直径连接圆柱形尖端4145时，所述流体接触室4125的直径圆锥形地变窄。当第一流体4115移动通过变窄的流体接触室4125并且进入圆柱形尖端4145中时，第一流体液滴4157被挤压，并且它们的直径沿着移动轴线相应地减小。同样地，限制第二流体4120，从而在第一流体液滴4157周围产生更薄的外壳。减小流体接触室4125的直径并且使溶液通过圆柱形尖端4145的结果是，增加了第一流体液滴4157和第二流体4120的速度。在一个典型实施方式中，第一流体4115是乳状液，而第二流体4120是缓冲溶液。
图4C显示了在圆柱形尖端4145中的第一流体液滴4157和第二流体4120的展开截面视图。
图4D显示了在液滴4155中的第一流体和第二流体的展开截面视图。在一些实施方式中，在液滴4155中的第一流体与第二流体的直径比率可以与内部流体管道4165中的第一流体与外部流体管道4123中的第二流体的直径比率相同。在一些实施方式中，在液滴4155中的第一流体与第二流体的直径比率可以大于内部流体管道4165中的第一流体与外部流体管道4123中的第二流体的直径比率。在一些实施方式中，在液滴4155中的第一流体与第二流体的直径比率可以小于内部流体管道4165中的第一流体与外部流体管道4123中的第二流体的直径比率。
喷嘴410包括气体输入通道4130，所述气体输入通道4130将气体4140供应到环形气体室(第三流体管道)4135中。在到达喷嘴410之前，可以使气体4140通过包括疏水性气体杀菌器(图1A和图1B，部件35)的气体过滤系统(未显示)。流体接触室4125的壁在环形气体室4135与流体接触室4125之间提供了阻挡层，使得在流体接触室4125中的流体与环形气体室4135中的气体4140之间没有物理接触。在一些实施方式中，圆柱形尖端4145的出口和环形气体孔口4150的出口可以彼此平齐，使得在气体4140离开雾化喷嘴410之前第二流体4120不与气体4140接触。在其他实施方式中，圆柱形尖端4145可以在环形气体孔口4150的末端下方延伸。在又其他实施方式中，圆柱形尖端4145可以稍微凹陷在环形气体孔口4150内，使得在第二流体完全从喷嘴410离开之前气体4140与第二流体4120物理地连通。在一个典型实施方式中，第一流体4115是乳状液，而第二流体4120是缓冲溶液。
在一些实施方式中，当气体4140通过环形气体孔口4150并且离开雾化喷嘴410时，它与第二流体4120物理地连通，并且用于将第二流体4120和第一流体4115液滴的流剪切成由第一流体4115芯部和第二流体4120外壳组成的雾化液滴4155。在这个实施方式中，由于在内部流体管道4165的出口4163处第一流体4115与第二流体4120之间的速度不匹配，第一流体芯部流破碎。在一个典型实施方式中，第一流体4115是乳状液，而第二流体4120是缓冲溶液。
图5
图5是雾化喷嘴505的一个实施方式的更详细的视图。图5中所示的喷嘴来自由依利诺斯州惠顿市(Wheaton，IL)的喷射系统公司(SprayingSystems Co.)制造的零件号1/8JJN-SS+SUJ1A-SS(如图5中改进并且在此说明的)。图5的雾化喷嘴下部510提供了用于将三种流体引入喷嘴505中的三流体输入通道。第一流体输入通道是中心纵向通道5114，它基本上向下延伸通过雾化喷嘴下部510并且延伸进入流体接触室5125中。在一些实施方式中，第二流体输入通道是缓冲液输入通道5128，而第三流体输入通道是气体输入通道5130。
中心纵向通道5114是可以具有圆形截面的通道。中心纵向通道5114能够以管线耦合器(line coupler)5113中的孔5111开始。管线耦合器5113是用于将供应管线附连至喷嘴505以便将第一流体5115引入喷嘴下部510中的装置。聚合物密封垫圈5112保持与管线耦合器5113接触，并且插入管线耦合器5113的耦合器螺母5116与内部流体管道5165的头部(未显示)之间。
内部流体管道5165可以提供中心纵向通道5114的延伸部分，其中变窄的中心孔5164延伸通过可移开的壳体件5170，进入水平通道壳体5175中，并且进入液体流体帽5180中，在液体流体帽5180的流体接触室5125中终止。在一些实施方式中，可以使壳体件5170形成螺纹。可以将壳体件5170装配在顶部上，用壳体帽5172和壳体垫圈件5171来提供牢固的固定和流体密封。壳体件5170向下延伸进入水平通道壳体5175的顶部部分中，其中可以将它紧固以便与水平通道壳体5157形成牢固的连接(例如，使用内螺纹连接)。
除了中心纵向通道5114以外，水平通道壳体5175可以由气体输入通道5130和缓冲液输入通道5128组成。气体输入通道5130可以具有气体供应管线(未显示)可以附连到其上的外孔5131。气体输入通道5130可以具有通向环形气体室(第三流体管道)5135的内孔5132，所述环形气体室5135环形地定位在液体流体帽5180的周围。液体流体帽5180能够可分离地并且牢固地装配到水平通道壳体5175中，使得液体流体帽5180和流体接触室5125的流体内容物不能与喷嘴内部环形气体室5135的流体内容物物理地连通。缓冲液输入通道5128可以具有流体供应管线(未显示)可以附连到其上的外孔5127。缓冲液输入通道5128可以具有通向液体流体帽5180的顶部开口的内孔5126。
在一些实施方式中，液体流体帽5180在顶部部分可以是圆柱形形状，而在出口部分圆锥形地变细。在一些实施方式中，液体流体帽5180可以在顶部部分和底部部分两者中圆柱形地变细。在一些实施方式中，流体接触室5125和外部流体管道5123形成液体流体帽5180的内壁。流体接触室5125从环形外部流体管道5123的出口至圆柱形尖端5145圆锥形地变细。圆柱形尖端5145的出口部分可以被环形气体孔口5150环形地并且同心地包围。可以通过将圆柱形尖端5145放在气体帽5160中的圆柱形开口的中心，来产生环形气体孔口5150。液体流体帽5180可以用气体限制器5182中的几个圆形孔将气体限制器5182附连到液体流体帽5180的外部上，这些圆形孔环形地包围液体流体帽5180。气体限制器5182的存在在气体限制器5182与气体帽5160之间产生下部环形气体室5136。气体限制器5182可以将当气体移动通过环形气体室5135到达环形气体孔口5150时可能产生的湍流降至最低。喷嘴下部510可以装配到孔口壳体5185上，所述孔口壳体5185用来保持气体帽5160和液体流体帽5180牢固地装配到水平通道壳体5175上。在一些实施方式中，可以使孔口壳体5185形成螺纹。
在一些实施方式中，第一流体5115可以从附连到管线耦合器5113上的供应管线(未显示)进入喷嘴下部510的纵向通道5114。第一流体移动通过纵向通道5114，直到它到达流体接触室5125，于是在流体接触室5125中它与第二流体5120物理地接触。在一个典型实施方式中，第一流体5115是乳状液，而第二流体5120是缓冲溶液。
在一些实施方式中，第二流体5120通过输入孔5127进入喷嘴下部510，并且移动通过输入通道5128。在一些实施方式中，然后第二流体5120通过通向液体流体帽5180的顶部的内孔5126，并且移动通过环形外部流体管道5123，并且在下部的内部流体管道5165周围移动并且包围所述下部的内部流体管道5165，从而到达流体接触室5125。在一些实施方式中，当离开内部流体管道5165的出口5163或中心纵向通道5114并且进入流体接触室5125时，第一流体5115可以形成移动通过流体接触室5125的圆柱形芯部。在一些实施方式中，第一流体5115圆柱形芯部可以被第二流体5120环形地包围。在一些实施方式中，第二流体5120与第一流体5115之间的不混溶性，以及由于第二流体5120和第一流体5115移动的高速度，导致第二流体5120在第一流体5115芯部周围形成护套。第一流体5115和第二流体5120可以移动通过流体接触室5125，进入外部管道5123的圆柱形尖端5145中。在一个典型实施方式中，第一流体5115是乳状液，而第二流体5120是缓冲溶液。
当流体接触室5125的截面直径圆锥形地变窄以连接圆柱形尖端5145时，所述流体接触室5125的截面直径减小。当第一流体5115移动通过变窄的流体接触室5125并且进入圆柱形尖端5145中时，第一流体5115芯部的直径减少。同样地，可以限制第二流体5120，从而在第一成分5115芯部周围产生更薄的同心环形护套。在一些实施方式中，当溶液通过变窄的圆柱形尖端时，第一流体5115和第二流体5120的速度可以增加。在一些实施方式中，在内部流体管道5165和壳体件5170上的螺纹允许在液体流体帽5180内的流体接触室5125的圆锥形部分内垂直地调节内部流体管道5165的出口尖端。在一些实施方式中，可以调节壳体件5170，从而可以使在第一流体5115离开内部流体管道5165的点处第二流体5120和第一流体5115的速度大致相等。这允许最佳操作(如图3A所示)。在一些实施方式中，可以调节壳体件5170，从而可以使可使在第一流体5115离开内部流体管道5165的点处第二流体5120和第一流体5115的速度不相等。这允许最佳操作(如图4A所示)。在一个典型实施方式中，第一流体5115是乳状液，而第二流体5120是缓冲溶液。
在一些实施方式中，首先可以使气体5140通过包括疏水性气体杀菌器(未显示)的气体过滤系统(未显示)。在一些实施方式中，气体5140可以通过外部气体输入孔5131进入气体输入通道5130，然后通过内部气体室孔口5132从而到达环形气体室5135。在一些实施方式中，液体流体帽5180能够可分离地并且牢固地装配到水平通道壳体5175中，使得气体5140不能与喷嘴下部510内部的第一流体5115或第二流体5120物理地连通。气体5140移动通过气体限制器5182中的孔，从而到达下部环形气体室5136。
当气体5140通过环形气体孔口5150并且离开雾化喷嘴下部510时，它与第二流体5120物理地连通，并且用于将第二流体5120和第一流体5115的流剪切成由第一流体5115芯部和第二流体5120外壳组成的雾化液滴5155。在一个典型实施方式中，第一流体5115是乳状液，而第二流体5120是缓冲溶液。在一个典型实施方式中，第一流体5115芯部是乳状液，而第二流体5120外壳是缓冲溶液。
一些实施方式提供了包括各自具有至少一个入口和一个出口的三个通道的雾化喷嘴设备，这些通道由内部流体管道和外部流体管道组成，其中内部流体管道的出口具有小于外部流体管道的直径，并且定位在其中心，并且引导朝向外部流体管道出口(气体通道)，其中离开气体通道出口的加压气体碰撞离开外部流体管道出口的液体。另外的实施方式包括使用这种装置的方法以及通过所述方法制造的MVL产物。在一些实施方式中，气体通道出口可以环形地包围外部流体管道的出口。在一些实施方式中，气体通道出口和外部流体管道出口可以是平齐的。在一些实施方式中，外部流体管道出口可以凹陷在气体通道出口内。在一些实施方式中，外部流体管道出口可以延伸超过气体通道出口。在一些实施方式中，所有三个通道的出口可以是同轴的。在一些实施方式中，内部流体管道的出口可以远离外部流体管道出口大于两个外部流体管道出口的直径。
在一些实施方式中，可以直接地收集和纯化通过图3A-6中的雾化喷嘴生产的多囊泡脂质体产物。可替代地，在进行处理之前可以通过图7(或图1A-1C的一部分)的蒸发塔或蒸发设备来处理所述多囊泡脂质体产物。
图6
图6是图5的装置的单独部件的分解示意图605。
在一些实施方式中，部件5113是管线耦合器；部件5165是内部流体管道；部件5172是壳体帽；部件5170是壳体件；部件5171是壳体垫圈件；部件5180是液体流体帽；部件5145是圆柱形尖端；部件5160是气体帽；部件5182是气体限制器；并且部件5185是孔口壳体。
在一些实施方式中，位置5130可以是气体输入通道；位置5132可以是内部气体室孔；位置5128可以是流体通道；位置5126可以是内部流体帽孔；并且位置5150可以是环形气体孔口。
图7
本申请的一个实施方式是用于制造包括蒸发设备、或蒸发子系统的配制品的系统，使用所述系统的方法，以及通过所述方法制造的大直径合成膜囊泡产物。蒸发设备的一个实例是图7提供并且在此说明的溶剂去除容器。图7显示了溶剂去除容器710的示意图。在一些实施方式中，可以将雾化液滴7155喷入溶剂去除容器710中，从而从雾化液滴7155中去除溶剂。在一些实施方式中，溶剂去除容器710可以包括上述的附连到溶剂去除容器710的盖子7220上并且延伸通过其中的三流体雾化喷嘴7510。在一些实施方式中，雾化喷嘴7510的圆柱形尖端和环形气体孔口可以配置成基本上与盖子7220的内部边缘平齐。在一些实施方式中，雾化喷嘴7510的圆柱形尖端和环形气体孔口可以配置成延伸超过盖子7220的内部边缘。
可替代地，在一些实施方式中，溶剂去除容器710可以包括上述的附连到溶剂去除容器710的壁7350上并且延伸通过其中的三流体雾化喷嘴7510。在一些实施方式中，雾化喷嘴7510的圆柱形尖端和环形气体孔口可以配置成与壁7350的内部边缘基本上平齐。在一些实施方式中，雾化喷嘴7510的圆柱形尖端和环形气体孔口可以配置成延伸超过壁7350的内部边缘。
在一些实施方式中，容器710还包括气体出口管7340，所述气体出口管7340可以通过盖子7220的中心，并且延伸到溶剂去除室7230中。在一些实施方式中，气体出口管7340可以从盖子向下延伸约15至约19英寸，并且可以具有约1英寸的直径。在一些实施方式中，气体出口管7340可以从盖子向下延伸约20cm至约60cm，并且可以具有约1cm至约4cm的直径。在一些实施方式中，可以将圆锥形配件7300附连到气体出口管7340的末端上。在一些实施方式中，圆锥形配件7300可以用于在气体出口7310处使气体出口管7340的直径变窄。在一些实施方式中，气体出口7310可以具有大约0.5英寸的直径。在一些实施方式中，气体出口7310可以具有约0.5cm至约3cm的直径。在一些实施方式中，可以将涡旋稳定器盘或环7360附连到圆锥形配件7300上。
在一些实施方式中，可以将气体进口管7290连接到溶剂去除容器710的壁7350上，可以产生气体入口7280。在一些实施方式中，溶剂去除容器710具有底部7250，所述底部7250可以包括产物出口7260。在一些实施方式中，出口7260可以位于圆顶底部7250的中心。在一些实施方式中，可以将产物出口管7270附连到出口7260上。在一些实施方式中，溶剂去除容器710包括温度控制夹套(未显示)。在一些实施方式中，可以使温度控制流体循环通过溶剂去除容器710的温度控制夹套(未显示)，其中温度控制夹套可以包围溶剂去除容器710的壁7350和底部7250，用来调节溶剂去除室7230中的温度。在一些实施方式中，溶剂去除容器710的底部7250可以具有这样的形状，例如，圆顶、圆锥或有角度的平底。
在一些实施方式中，载气7370可以首先被加热并且加湿，然后通过包括疏水性气体杀菌器(未显示)的气体过滤系统(未显示)。在一些实施方式中，可以通过气体进口管7290将载气7370供应到溶剂去除容器710中。在一些实施方式中，载气7370可以通过气体入口7280并且进入气体旋转喷嘴7285。在一些实施方式中，气体旋转喷嘴7285将流动的载气7370引导到溶剂去除室7230内部，使得载气7370水平地以及在与溶剂去除容器壁5350相切的方向上离开气体旋转喷嘴7285(并且进入溶剂去除室7230)。在一些实施方式中，通过气体旋转喷嘴7285进入溶剂去除室7230的基本上所有载气7370可以通过气体出口7310和气体出口管7340离开溶剂去除室7230。
在一些实施方式中，供应至溶剂去除室7230的载气7370可以与壁7350切向地注射，导致载气7370首先缓慢地顺时针地(从上方看)在壁7350附近的溶剂去除容器710周围移动，并且形成缓慢的气体旋转7240。在一些实施方式中，可以将溶剂去除室7230加压至大约1psig，从而在溶剂去除室7230与气体出口管7340之间产生压力差。在一些实施方式中，当载气7370循环时，可以将在溶剂去除室7230中移动的载气7370向内朝向气体出口7310牵引。在一些实施方式中，载气7370上角动量的改变导致当其移动接近气体出口7310时载气7370加速。在一些实施方式中，气体出口7310附近载气7370的加速可以足够强，从而在涡旋稳定器7360和气体出口7310的下方产生强烈的气体涡旋7245。在一些实施方式中，可以通过气体出口7310将载气7370推出溶剂去除室7230，进入气体出口管7340中，用于在通过气体涡旋7245旋转之后将其弃去。
在一些实施方式中，三流体雾化喷嘴7510可以提供有第一流体7115、第二流体7120、以及第三流体7140(如上所述)。在一个典型实施方式中，第一流体可以是第一成分，第二流体可以是缓冲溶液，并且第三流体可以是气体。在一些实施方式中，可以将由第一流体芯部和第二流体外壳组成的得到的雾化液滴7155喷入溶剂去除室7230中。在一些实施方式中，当雾化液滴7155可以向下移动通过溶剂去除室7230时，雾化液滴7155与在缓慢气体旋转7240中循环的载气7370接触。在一些实施方式中，雾化液滴7155可以被缓慢气体旋转7240拾起并且结合在其中，并且开始循环通过溶剂去除室7230，并且开始朝向圆顶底部7250沉降。
在一些实施方式中，当雾化液滴7155连同缓慢气体旋转7240中的载气7370一起循环时，可以从雾化液滴7155的芯部基本上蒸发溶剂。在一些实施方式中，蒸发的溶剂可以连同循环的载气7370一起通过气体出口7310从溶剂去除室7230中去除，并且进入气体出口管7340中以弃去。在一些实施方式中，气体出口管7340可以在溶剂去除容器710的外部装备有无菌阻挡层过滤系统(未显示)。在一个实施方式中的过滤系统可以由过滤器(例如，过程过滤器(course filter)或常规的旋风分离器)和HEPA过滤器或其他杀菌气体过滤器组成。
在一些实施方式中，在缓慢气体旋转7240中移动的雾化液滴7155的一部分可以到达强烈的气体涡旋7245，在那里它们可以被强烈气体涡旋7245内的强烈离心力再次向外踢，因此未通过气体出口7310去除。例如，被气体涡旋7245向外踢的雾化液滴7155中的一些可以再次移动通过缓慢气体旋转7240，并且雾化液滴中的一些开始朝向圆顶底部7250降落。在一个实施方式中，非常少的雾化液滴7155与载气7370一起通过气体出口7310逸出。在一些实施方式中，从雾化液滴7155中去除基本上所有溶剂可以提供仍然包在流体外壳中的大直径合成膜囊泡液滴7380。在一些实施方式中，液滴7380持续地从气体涡旋落下主要落到溶剂去除容器710的圆顶底部7250。在一些实施方式中，多个大直径合成膜囊泡液滴7380在圆顶底部7250处在溶液中形成大直径合成膜囊泡颗粒的悬浮液7390。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
溶剂去除容器710在溶剂去除容器710的盖子7220中可以可选地装配有双流体冲洗喷嘴7400。在一些实施方式中，能够以从雾化喷嘴7510顺时针旋转90度将双流体冲洗喷嘴7400定位在盖子7220中。在一些实施方式中，能够以从雾化喷嘴7510顺时针旋转180度将双流体冲洗喷嘴7400定位在盖子7220中。冲洗喷嘴7400可以供应壁冲洗液7410以及过滤气体7420，以便为了从壁7350向任何方向冲洗雾化乳状液液滴，以及将大直径合成膜囊泡悬浮液7390冲洗到产物出口7260中目的，将雾化壁冲洗液液滴7415喷入溶剂去除容器710中。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
在一些实施方式中，溶剂去除容器710可以在盖子7220中可选地装配有盖子保护气体入口7430。在一些实施方式中，溶剂去除容器710可以在雾化喷嘴7510的相对侧上的盖子7220中可选地装配有盖子保护气体入口7430。在一些实施方式中，可以使加湿的、杀菌的并且过滤的气体7440在与溶剂去除容器壁7350相切的方向上通过溶剂去除室7230顶部附近的盖子保护气体入口7430流入溶剂去除室7230中。在一些实施方式中，气体7440可以作为盖子保护喷射物在溶剂去除室7230顶部周围圆形地移动，并且本质上，用作气体涡旋7245和缓慢气体旋转7240上方的气垫，用来防止液滴堆积在盖子7220上。在一些实施方式中，流过盖子保护气体入口的气体可以是，例如，氮气(或氮气/水蒸汽混合物)或洗涤过CO2的空气。在一些实施方式中，载气可以是氮气(或氮气/水蒸汽混合物)或洗涤过CO2的空气。
在一些实施方式中，涡旋稳定器7360可以是从圆锥形配件7300径向地向外延伸的金属盘或环，并且可以装配与圆锥形配件7300末端处的气体出口7310平齐。在一些实施方式中，涡旋稳定器7360的直径是气体出口7310的直径的两倍至六倍。在一些实施方式中，涡旋稳定器7360用于通过保护强烈气体涡旋7245的尖端避免由从雾化喷嘴7510发出的喷射导致的湍流，来确保强烈气体涡旋7245的螺旋稳定性和完整性。在一些实施方式中，可以通过将雾化喷嘴7510放在离开壁73501/4盖子半径与离开气体出口管73401/4盖子半径之间的距离处，可以保持气体涡旋7245的稳定性。在一些实施方式中，可以将雾化喷嘴7510定位在离开气体出口管7340盖子7220的半径7/11的距离处。策略地放置雾化喷嘴7510将雾化液滴7155喷入溶剂去除室7230中对强烈气体涡旋7245的影响降至最低，并且将碰撞壁7350的雾化液滴7155的数量降至最低。在一些实施方式中，只要大量冲洗液液滴7415进入溶剂去除容器7240内的缓慢气体旋转7240并且沉积在容器壁7350和底部7250上，冲洗喷嘴7400的放置并不重要。在一些实施方式中，冲洗喷嘴7400还可以具有通过加压冲洗溶液供应的一种流体(液体)设计。在一些实施方式中，喷嘴可以与三流体喷嘴成180度，以阻止接近气体旋转。
在一些实施方式中，可以通过泵(未显示)通过产物出口7260从圆顶底部7250排出并且可选地泵出在溶剂去除容器710的圆顶底部7250处收集的悬浮液7390，进入有待可选地进一步处理的产物出口管7270中。在一些实施方式中，可以通过缓冲液交换通过一系列渗滤器来进一步处理悬浮液7390。
在一些实施方式中，图7的溶剂去除容器可以是图1A和图1B的部件(部件50)。在一些实施方式中，雾化喷嘴7510可以从图2的管线2180接收流体。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡悬浮液7390可以通过产物出口7260离开图7的溶剂去除容器，并且可以进入图1C(通过管线120)、图8(通过管线8120)、图10(通过管线0120)和/或图11(通过管线1120)的系统。可替代地，可以从产物出口7260直接地收集大直径合成膜囊泡悬浮液7390。
在一些实施方式中，配置所述设备，其中可以将气体入口定位在腔室中，从而使气体围绕腔室的轴线在腔室内旋转，并且小直径气体出口被定位在相同轴线上，并且被适配从而形成相对于罐直径较小的直径，强烈快速旋转的气体涡旋能够基本上防止雾化液滴通过气体出口离开。
在一些实施方式中，配置所述设备，其中气体入口、罐尺寸以及气体出口直径和位置一起被适配以便将雾化液滴保持在循环气流中，而不是迫使它们到壁上。在一些实施方式中，雾化液滴可以堆积在循环气流中，直至针对液体出口的沉淀速度等于通过雾化喷嘴的产生速度。
一些实施方式提供了蒸发设备，包括：由盖子、底部和圆形壁组成的密封的溶剂去除容器；未定位在圆形壁的中心轴线上的至少一个雾化喷嘴；与圆形壁相切的载气入口；定位在圆形壁的中心轴线上并且沿着具有小于圆形壁直径1/5的直径的轴线引导的载气出口；以及容器底部中的产物出口。另外的实施方式包括使用这种装置的方法以及通过所述方法制造的MVL产物。在一些实施方式中，可以给容器的至少一部分装上夹套。在一些实施方式中，可以将雾化喷嘴安装到溶剂去除容器的盖子上并且延伸通过其中。在一些实施方式中，所述设备进一步包括安装到溶剂去除容器的盖子上并且延伸通过其中的冲洗喷嘴。在一些实施方式中，可以使用雾化喷嘴来使容器内的气体旋转。在一些实施方式中，雾化喷嘴可以具有从壁的中心轴线量出的至少5度的角度，并且在平行于最靠近它的壁的平面中。在一些实施方式中，可以将气体入口与雾化喷嘴组合。在一些实施方式中，载气出口可以包括延伸大约2/3的路径进入溶剂去除容器中的管道。在一些实施方式中，管道可以装配有变窄的锥体以及可选的圈环。在一些实施方式中，气体出口直径可以小于罐内部直径的1/10直径。在一些实施方式中，雾化喷嘴可以是如在此公开的喷嘴。在一些实施方式中，溶剂去除容器的内径与载气出口直径的比率可以在大约5:1至100:1之间。在一些实施方式中，溶剂去除容器的内径与载气出口直径的比率可以在大约20:1至60:1之间。在一些实施方式中，溶剂去除容器由两个、三个、或四个雾化喷嘴组成，这些雾化喷嘴用于将雾化液滴喷入溶剂去除容器中。
图8
在一些实施方式中，从喷雾蒸发过程得到的大直径合成膜囊泡悬浮液可以可选地在连续流颗粒浓缩系统中经历过滤和/或浓缩过程，从而浓缩大直径合成膜囊泡并且去除缓冲溶液。一个实施方式是连续流颗粒浓缩单元，以及用于浓缩和/或过滤所产生的大直径合成膜囊泡颗粒的方法。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。颗粒浓缩系统的其他实施方式包括使用一个或多个水力旋流器或一个或多个离心机。水力旋流器的一个实例是可以从威斯康星州锡达堡市(Cedarburg,WI)的化学工业系统公司(ChemIndustrial Systems,Inc.)获得的微型旋风分离器(Minicyclone)或微型旋风分离器阵列(Minicyclone Array)。盘式离心机的一个实例是由德国厄尔德市(Oelde,Germany)的GEA韦斯伐里亚分离器公司(GEA Westfalia Separator)制造的型号Pathfinder SC1-06-177。
在本文中，术语浓缩单元、浓缩设备、浓缩系统、颗粒浓缩系统、颗粒浓缩装置、以及颗粒浓缩器是指包括去除颗粒悬浮液的一些或所有颗粒悬浮介质，由此将颗粒浓缩的单元和方法。此外，这些术语的定义包含在一个步骤中或逐步地进行的，用新的悬浮介质交换所述悬浮介质。这两种方法是紧密相关的，因为可以通过浓缩悬浮液以及添加新的悬浮介质来实现交换所述悬浮介质。这些术语涉及分开地或同时地执行颗粒悬浮液浓缩以及悬浮介质交换。
本申请的一个实施方式是用于制造包括连续流渗滤系统的配制品的系统，使用所述系统的方法，以及通过所述方法制造的大直径合成膜囊泡。在图8中提供并且在此说明了连续流渗滤系统的一个实例。图8是连续流渗滤系统810的一个实例的示意图。在一些实施方式中，在此所述的步骤中丢弃的渗透物包含当大直径合成膜囊泡悬浮液离开溶剂去除容器时，大直径合成膜囊泡可以悬浮在其中的缓冲溶液。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
在一些实施方式中，可以将大直径合成膜囊泡悬浮液从溶剂去除容器(例如，图7所示并且如上所述的实例容器)通过颗粒悬浮液入口管线8120(也在图1A中可见，部件120，以及图7中，部件7270)泵送到渗滤系统810，从而到达第一渗余物容器8100。在一些实施方式中，对于被供应到第一渗余物容器8100中的每1L大直径合成膜囊泡悬浮液而言，首先可以通过管线8130将2L溶液供应到第一渗余物容器8100中，溶液首先通过手动阀8212以及杀菌亲水性过滤器8170。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体，而溶液是盐溶液。
在一些实施方式中，可以通过泵8110将第一渗余物容器8100中的大直径合成膜囊泡悬浮液的一部分泵送通过交叉流(切向流)过滤模块8150。例如，这可以是空心纤维型模块。在一个实施方式中，所使用的空心纤维过滤器是由马萨诸塞州韦斯特伯鲁市(Westborough，MA)的Amersham生物科学公司(Amersham Biosciences)制造的型号CFP-2-E-8A(0.2微米)。在一些实施方式中，可以选择交叉流(切向流)过滤模块8150、8152以及8154的孔径，以便留下大直径合成膜囊泡，同时允许悬浮介质通过过滤膜成为渗透物。在渗滤系统中使用的泵可以具有各种类型，例如蠕动泵或旋转凸轮正排量泵。在一些实施方式中，交叉流再循环泵8110、8112和8114以它们相关的交叉流过滤器模块的渗透物流速至少两倍的速度操作，并且优选渗透物流速的3倍、5倍或10倍。在一些实施方式中，可以通过渗透物管线8160(通过杀菌亲水性过滤器8190以及手动阀8202)抽出渗透物，其中对于添加到第一渗余物容器8100中的每1L大直径合成膜囊泡悬浮液而言，可以取出并且弃去2.25L渗透物。在一些实施方式中，可以使来自过滤模块8150的渗余物经由渗余物管线8140循环回到第一渗余物容器8100中。在一些实施方式中，对于添加到第一渗余物容器8100中的每1L大直径合成膜囊泡悬浮液而言，可以通过供应管线8122以及计量泵8123从第一渗余物容器8100中取出0.75L浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液的液流，以便在第二渗余物容器8200中进一步过滤。在一些实施方式中，可以将离开第一渗余物容器8100的大直径合成膜囊泡悬浮液浓缩1.33的因子(大直径合成膜囊泡浓度增加33％)。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
在一些实施方式中，如前面针对第一渗余物容器8100所述，在第二渗余物容器8200中可以进行类似的过滤。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡悬浮液能够以0.75L/1L添加到第一渗余物容器8100中的速度进入第二渗余物容器8200。在一些实施方式中，可以通过管线8132将溶液供应至第二渗余物容器8200中，所述溶液首先以2L/0.75L添加到第二渗余物容器8200中的浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液的速度通过手动阀8204以及杀菌亲水性过滤器8172。在一些实施方式中，可以通过泵8112将第二渗余物容器8200中的大直径合成膜囊泡悬浮液的一部分泵送通过交叉流(切向流)过滤模块8152。在一些实施方式中，可以通过渗透物管线8162(通过杀菌亲水性过滤器8192以及手动阀8206)抽出渗透物，其中对于每0.75L添加到第二渗余物容器8200中的大直径合成膜囊泡悬浮液，可以取出并且弃去2.25L渗透物。在一些实施方式中，可以经由渗余物管线8142使来自过滤模块8152的渗余物循环回到第二渗余物容器8200中。在一些实施方式中，对于每0.75L添加到第二渗余物容器8200中的大直径合成膜囊泡悬浮液，可以通过供应管线8124和计量泵8125从第二渗余物容器8200中取出0.50L浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液的液流，以便在最终渗余物容器8300中进一步过滤。在一些实施方式中，现在可以将离开第二渗余物容器8200的大直径合成膜囊泡悬浮液浓缩200％，然而相对于入口管线8120中的大直径合成膜囊泡悬浮液，大直径合成膜囊泡悬浮液中缓冲溶液浓度可以粗略地是9.1％。
在一些实施方式中，如前面对于第一渗余物容器8100和第二渗余物容器8200所述，在最终渗余物容器8300中可以进行相似的过滤。在一些实施方式中，移动通过供应管线8124的浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液可以进入最终产物容器8300，在那里它被进一步过滤并且浓缩，从而在最终产物容器8300中包含通过入口管线8120进入的所有大直径合成膜囊泡。在一些实施方式中，可以通过管线8132将溶液供应至最终渗余物容器8300中，所述溶液首先以1.75L/0.50L添加到最终渗余物容器8300中的浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液的速度通过手动阀8208以及杀菌亲水性过滤器8174。在一些实施方式中，可以通过泵8114将大直径合成膜囊泡悬浮液泵送至交叉流过滤模块8154，其中能够以2.25L/0.5L供应至最终产物容器8300的大直径合成膜囊泡悬浮液的速度通过渗透物管线8164(通过杀菌亲水性过滤器8194以及手动阀8210)抽出渗透物以便丢弃。在一些实施方式中，在最终产物容器8300中，大直径合成膜囊泡悬浮液可以包含缓冲液浓度。在一些实施方式中，缓冲液浓度可以低至2％。
过滤器8170、8190、8172、8192、8174、以及8194是杀菌亲水性过滤器。过滤器8180、8182、以及8184是在渗余物容器中使用并且分别通过气体管线8131、8133、以及8135供应的杀菌疏水性气体出口过滤器。在一些实施方式中，图1A至图8所示的系统能够以消毒(无菌)的方式操作。例如，添加适当的蒸汽管线、冷凝物排出管线和阀可以将系统杀菌。在一些实施方式中，所有输入和输出都装配有无菌阻挡层过滤器。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
在一些实施方式中，可以配置连续流颗粒浓缩系统，其中一组级联颗粒悬浮浓缩器可以串联地一起适配从而以连续方式去除和/或替换颗粒悬浮液的悬浮介质。在一些实施方式中，级联颗粒悬浮浓缩器可以是交叉流过滤器(图8，部件8150、8152、8154)，并且可以通过渗滤来替换悬浮介质。在一些实施方式中，级联颗粒悬浮液浓缩器可以是水力旋流器或盘式离心机单元。
图9A和图9B
图9A提供了雾化液滴902和大直径合成膜囊泡颗粒912的截面视图。在一个典型实施方式中，可以通过从雾化液滴902中去除有机溶剂来形成大直径合成膜囊泡颗粒912。在一个典型实施方式中，雾化液滴902可以包括第一成分芯部和缓冲溶液外壳904。在一些实施方式中，第一成分芯部可以包括连续相908和连续相908中液滴906的悬浮液。在一些实施方式中，液滴906可以是水相液滴，并且可以被连续相908(它可以是有机溶剂)包围。在一些实施方式中，水相液滴可以具有约10nm至约10μm的直径。在一些实施方式中，水相液滴可以具有约500nm至约5μm的直径。在一个典型实施方式中，水相液滴可以具有约100nm至约2μm的直径。例如，水相液滴的平均直径可以是约1μm的直径。在一些实施方式中，然后可以在溶剂去除室中去除有机溶剂，从而在右旋糖/赖氨酸914的外壳内提供大直径合成膜囊泡912的液滴。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡液滴912是多囊泡脂质体液滴。多囊泡脂质体(MVL)与其他脂基药物递送系统完全不同。在拓扑学上，将MVL定义为在每个液滴912内包含多个非同心室916的脂质体，类似“泡沫样”基质。MVL的腔室916可以具有与第一成分颗粒相同的体积(例如1μ)(如图9A所示)。遍及MVL存在网络形式分布的内膜可以用来为囊泡提供增加的机械强度，同时仍然保持较高的体积:脂比率。因此，在结构和功能两者上，MVL是不常见的，新颖的并且与所有其他类型脂质体截然不同的。
在一个实施方式中，通过本发明方法制造的大直径合成膜囊泡液滴930可以是(如图9B所示)例如包含等体积的右旋糖/赖氨酸924和第一成分的雾化液滴922，其中雾化液滴的直径是约39.7μm。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡液滴930可以是多囊泡脂质体液滴。在这个实施方式中，然后第一成分芯部是约31.5μm，而右旋糖/赖氨酸外壳924可以是约4.1μm厚。当从这种雾化液滴922中去除有机溶剂时，得到的MVL 930具有25μm的直径(为了清楚起见，省略了右旋糖/赖氨酸外壳924)。在一些实施方式中，MVL 930的腔室936可以具有与第一成分的连续相中液滴的悬浮液相同的体积。
图10是包括连续流离心机的连续流渗滤系统1010的一个实例的示意图。可以将大直径合成膜囊泡悬浮液从溶剂去除容器泵送到连续流渗滤系统1010中。
在一些实施方式中，连续流渗滤系统1010可以包括如图7所示的溶剂去除容器和图1A与图1B中的部件70。大直径合成膜囊泡悬浮液可以通过颗粒悬浮液入口管线10120(还在图7中可见，部件7270)移动到渗滤系统1010中，到达第一渗余物容器10100。在一些实施方式中，对于每1L供应到第一渗余物容器10100中的大直径合成膜囊泡悬浮液，可以通过管线10130将2L溶液供应到第一渗余物容器10100中，所述溶液首先通过手动阀10600以及杀菌亲水性过滤器10170。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体，而溶液是盐溶液。
在一些实施方式中，可以通过泵10110将第一渗余物容器10100中的大直径合成膜囊泡悬浮液的一部分泵送通过交叉流(切向流)过滤模块10150。例如，这可以是空心纤维型模块。在一个实施方式中，所使用的空心纤维过滤器是由马萨诸塞州韦斯特伯鲁市(Westborough,MA)的Amersham生物科学公司(Amersham Biosciences)制造的型号CFP-2-E-10A(0.2微米)。在一些实施方式中，可以选择交叉流(切向流)过滤模块10150、10152和10154的孔径，用来保留大直径合成膜囊泡，同时允许悬浮介质通过过滤膜成为渗透物。在渗滤系统中使用的泵可以具有各种类型，例如蠕动泵或旋转凸轮正排量泵。在一些实施方式中，交叉流再循环泵10110、10112和10114以它们相关交叉流过滤器模块的渗透物流速至少两倍，并且优选渗透物流速的3倍、5倍或10倍的速度操作。在一些实施方式中，可以通过渗透物管线10160(通过杀菌亲水性过滤器10190和手动阀10602)抽出渗透物，其中对于每1L添加到第一渗余物容器10100中的大直径合成膜囊泡悬浮液，可以取出并且弃去2.25L渗透物。在一些实施方式中，可以使来自过滤模块10150的渗余物经由渗余物管线10140循环回到第一渗余物容器10100中。在一些实施方式中，对于每1L添加到第一渗余物容器10100中的大直径合成膜囊泡悬浮液，可以通过供应管线10122和计量泵10123从第一渗余物容器10100中取出0.75L浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液的液流，以便在第二渗余物容器10200中进一步过滤。在一些实施方式中，可以将离开第一渗余物容器10100的大直径合成膜囊泡悬浮液浓缩1.33的因子(大直径合成膜囊泡浓度增加33％)。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
在一些实施方式中，如前面对于第一渗余物容器10100所述，可以在第二渗余物容器10200中进行类似的过滤。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡悬浮液能够以0.75L/1L添加到第一渗余物容器10100中的速度进入第二渗余物容器10200。在一些实施方式中，可以通过管线10132将溶液供应到第二渗余物容器10200中，所述溶液首先以2L/0.75L添加到第二渗余物容器10200中的浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液的速度通过手动阀10204和杀菌亲水性过滤器10172。在一些实施方式中，可以通过泵10112将第二渗余物容器10200中的大直径合成膜囊泡悬浮液的一部分泵送通过交叉流(切向流)过滤模块10152。在一些实施方式中，可以通过渗透物管线10162(通过杀菌亲水性过滤器10192和手动阀10606)抽出渗透物，其中对于每0.75L添加到第二渗余物容器10200中的大直径合成膜囊泡悬浮液，可以取出并且弃去2.25L渗透物。在一些实施方式中，可以经由渗余物管线10142将来自过滤模块10152的渗余物循环返回到第二渗余物容器10200中。在一些实施方式中，对于每0.75L添加到第二渗余物容器10200中的大直径合成膜囊泡悬浮液，可以通过供应管线10124和计量泵10125从第二渗余物容器10200中取出0.50L浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液的液流，以便在第三渗余物容器10300中进一步过滤。在一些实施方式中，现在可以将离开第二渗余物容器10200的大直径合成膜囊泡悬浮液浓缩200％，然而相对于入口管线10120中的大直径合成膜囊泡悬浮液，大直径合成膜囊泡悬浮液中的缓冲溶液浓度大致地是9.1％。
在一些实施方式中，如前面对于第一渗余物容器10100和第二渗余物容器10200所述，可以在第三渗余物容器10300中进行类似的过滤。在一些实施方式中，移动通过供应管线10124的浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液可以进入第三产物容器10300，在那里它被进一步过滤并且浓缩，从而在第三产物容器10300中包含通过入口管线10120进入的所有大直径合成膜囊泡。在一些实施方式中，可以通过管线10132将溶液供应到第三渗余物容器10300中，所述溶液首先以1.75L/0.50L添加到第三渗余物容器10300中的浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液的速度通过手动阀102010和杀菌亲水性过滤器10174。在一些实施方式中，可以通过泵10114将大直径合成膜囊泡悬浮液泵送到交叉流过滤模块10154中，其中，能够以2.25L/0.5L供应到第三产物容器10300中的大直径合成膜囊泡悬浮液的速度通过渗透物管线10164(通过杀菌亲水性过滤器10194和手动阀10610)抽出渗透物以便弃去。在一些实施方式中，在第三产物容器10300中，大直径合成膜囊泡悬浮液可以包含缓冲液浓度。在一些实施方式中，缓冲液浓度可以低至2％。
在一些实施方式中，移动通过供应管线10126的大直径合成膜囊泡悬浮液可以通过泵10127计量并且可以进入连续流离心模块10400，其中可以通过渗透物管线10166(通过杀菌亲水性过滤器10196)通过泵10116将上清液泵送以便弃去。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
在一些实施方式中，移动通过供应管线10128的大直径合成膜囊泡悬浮液可以通过泵10129计量并且可以进入最终渗余物容器10500。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
过滤器10170、10190、10172、10192、10174、10194、以及10196是杀菌亲水性过滤器。过滤器10180、10182、10184以及10186是在渗余物容器中使用的并且分别通过气体管线10131、10133、10135以及10137供应的杀菌疏水性气体出口过滤器。
图11是包括多个连续流离心机的连续流离心系统1110的一个实例的示意图。可以将大直径合成膜囊泡悬浮液从溶剂去除容器泵送至连续流离心系统1110中。
在一些实施方式中，连续流离心系统1110可以包括如图7所示的溶剂去除容器。大直径合成膜囊泡悬浮液可以通过颗粒悬浮液入口管线11120(也在图7中可见，部件7270，以及在图1A和图1B中通过部件70表示)移动到离心系统1110中，从而到达第一渗余物容器11100。在一些实施方式中，可以将大直径合成膜囊泡悬浮液供应至第一渗余物容器11100中，并且可以通过管线11130将溶液供应到第一渗余物容器11100中，所述溶液首先通过手动阀11600以及杀菌亲水性过滤器11170。可以通过泵11220将第一渗余物容器11100中的大直径合成膜囊泡悬浮液泵送至第一离心模块11150。在一些实施方式中，可以通过渗透物管线11160(通过泵11110泵送通过杀菌亲水性过滤器11190)从第一离心机11150中抽出渗透物，并且弃去。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡悬浮液可以通过供应管线11122离开第一离心模块11150，通过泵11123计量，以便在第二渗余物容器11200中进一步处理。在一些实施方式中，可以将在供应管线11122中流动的大直径合成膜囊泡悬浮液浓缩至少33％。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体，而溶液是盐溶液。
在一些实施方式中，浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液可以进入第二渗余物容器11200，以便进一步处理，并且可以通过管线11132供应溶液，所述溶液首先通过手动阀11604和杀菌亲水性过滤器11172。可以通过泵11240将大直径合成膜囊泡悬浮液从第二渗余物容器11200泵送至第二离心模块11152。在一些实施方式中，可以通过渗透物管线11162(通过泵11120泵送通过杀菌亲水性过滤器11192)从第二离心机11152抽出渗透物，并且弃去。在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡悬浮液可以通过供应管线11124离开第二离心模块11152，通过泵11125计量，以便在第三渗余物容器11300中进一步处理。在一些实施方式中，可以将在供应管线11125中流动的大直径合成膜囊泡悬浮液浓缩至少33％。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体，而溶液是盐溶液。
在一些实施方式中，移动通过供应管线11124的大直径合成膜囊泡悬浮液可以通过泵11125计量，并且可以进入第三渗余物容器11300，在那里可以对其进一步处理。在一些实施方式中，可以通过管线11134将溶液供应至第三渗余物容器11300中，所述溶液首先通过手动阀11608和杀菌亲水性过滤器11174。在一些实施方式中，可以通过泵11260将大直径合成膜囊泡悬浮液泵送至第三离心模块11154。在一些实施方式中，可以通过渗透物管线11164(通过泵11130泵送通过杀菌亲水性过滤器11194)从离心机抽出渗透物，并且弃去。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
在一些实施方式中，移动通过供应管线11166的浓缩的大直径合成膜囊泡悬浮液可以通过泵11127计量并且可以进入最终渗余物容器11400。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
过滤器11170、11190、11172、11192、11174、以及11194是杀菌亲水性过滤器。过滤器11180、11182、11184以及11186是在渗余物容器中使用的并且分别通过气体管线11131、11133、11135以及11137供应的杀菌疏水性气体出口过滤器。在一个典型实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。
图1A至图11所示的系统能够以消毒(无菌)的方式操作。通过添加适当的蒸汽管线、冷凝物排出管线以及阀，可以对系统杀菌。所有输入和输出都装配有无菌阻挡层过滤器。
在一些实施方式中，大直径合成膜囊泡是多囊泡脂质体。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。
在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、右旋糖、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、右旋糖、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。
在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。
在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、L-赖氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及胆固醇。
在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括布比卡因、吗啡、阿糖胞苷，或它们的药学上可接受的盐，作为治疗剂。在一些实施方式中，多囊泡脂质体进一步包括磷酸布比卡因、硫酸吗啡，或盐酸阿糖胞苷。
在另一个实施方式中，上述实施方式中任何一个可以单独使用，或者与上述实施方式中任何一个或多个联合地使用。例如，任何上述雾化喷嘴、蒸发设备、连续流乳化系统、连续流渗滤系统，进一步包括一个或多个离心机的连续流渗滤系统、连续流离心系统、或连续处理系统可以单独地或联合地使用。因此，蒸发设备可以与三流体雾化喷嘴结合地使用。这种蒸发系统/雾化喷嘴可以与连续流乳化系统一起使用(如图1A，图1B和图1C中所示)。三流体雾化喷嘴/蒸发设备组合可以与连续流系统结合地使用(如图8，图10和图11中所示)。可以使用这些组合中任何一个来制造多囊泡脂质体。具体地，可以使用这些组合中任何一个用制造包含布比卡因或它的盐作为治疗剂的多囊泡脂质体。
以下实例用于进一步举例说明这些实施方式，它们并非用来以任何方式进行限制。
实例1
以下是使用这些图中所示的装置的处理参数和步骤的一个实例。作为形成多囊泡脂质体的方法的一部分施加到雾化喷嘴(图1A和图1B，部件75；图3A，部件310；图7，部件7510)的三种流体每升具有以下组成。
第一流体(图3A至图3L，成分3115；图5，成分5115；图7，成分7115)是由第一成分组成的第一液体，第一成分具有两种成分：有机相和第一水相，它们以等体积乳化。有机相由1,2-二芥酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(17.78g)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(1.056g)、胆固醇(10.34g)、三辛精(4.32g)、水(0.70g)以及二氯甲烷(足以制造1L总体积的有机相的量)组成。第一水相由0.2摩尔(200mM)磷酸、和布比卡因(40g)以及水(足以制造1L总体积的第一水相的量)组成。
第二流体(图3A至图3L，成分3120；图5，成分5120；图7，成分7120)是由第二水相组成的第二液体，第二水相由L-赖氨酸(一水合物)(16.8g)、右旋糖(13.25g)、以及水(足以制造1L总体积的第二流体的量)组成。
第三流体(图3A至图3L，成分3140；图5，成分5140；图7，成分7140)是包含水蒸汽(在42℃和25psig下，100％的相对湿度)的氮气。
溶剂蒸发室的制备
通过两条溶剂去除容器进气进口管线(图1A，部件115和110；图7，部件7280和7430)将氮气供应至溶剂去除容器(图1A和图1B，部件50；图7，部件710)：主载气气体进口管线(图1A和图1B的部件115；图7的部件7280)或主旋转喷嘴，与容器壁相切，并且从容器底部向上大约40％，从而引起从上面看的顺时针旋转；以及盖子保护气体入口(图1A和图1B的部件110；图7的部件7430)，或盖子保护喷嘴，位于盖子(图7的部件7220)和容器壁(图7的部件7350)的角落，与壁相切并且在相同的旋转方向(图7的部件7240)上移动。在42℃和25psig(磅/平方英寸)下，将进入这些入口管线的氮气加湿至100％的相对湿度。主旋转喷嘴供应335L/min42℃的加湿氮气，同时盖子保护射流是25L/min 42℃的加湿氮气(盖子保护喷嘴保持沉积物不堆积在盖子上)。在进入溶剂去除容器之前通过使氮气通过覆盖有水(增湿水)加热的管壳式(tube-in-shell)热交换器(图1A和图1B，部件90)，紧接着通过过量液体水去除室(图1A和图1B，部件45)，以及使液体流出，来将氮气加湿。将氮气加湿用来减少从喷射物中蒸发水，这增加了悬浮缓冲液的摩尔渗透压。
在这个实例中，溶剂去除容器具有约138L的体积，内径是56cm，壁是52cm高，并且底部的圆顶是10cm深。因此，溶剂去除容器的内部高度是从盖子至圆顶底部的底部62cm。气体出口管(图1A和图1B，部件80；图7，部件7340)(包括图7的圆锥形配件，部件300，以及图7的涡旋稳定器，部件7360)从盖子向下延伸42.5cm进入溶剂去除容器中。气体出口管的直径是2.3cm(内径)，相对于气体出口(图7，部件7310)的1.5cm内径，圆锥形配件锥度是20度。附连到圆锥形配件末端上的涡旋稳定器具有2.5cm直径。主旋转气体(载气)入口与壁相切，从盖子向下37cm，并且具有1.9cm的内径。
三流体雾化喷嘴(图1A和图1B，部件75；图3A，部件310；图7，部件7510)、冲洗喷嘴(图1A和图1B，部件105；图7，部件7400)，以及盖子保护气体入口(图1A，部件110；图7，部件7340)都延伸通过溶剂去除容器(图1A和图1B，部件50；图7，部件710)的盖子，并且都离开容器壁(图7，部件7350)中心10.2cm。盖子保护气体入口(图7，部件7430)具有0.95cm的内径，延伸通过容器(图7，部件7220)的盖子，并且在使气体顺时针(从上向下看)旋转的方向上正面平行于盖子内部。以三流体雾化喷嘴(图1A和图1B，部件75；图3A，部件310；图7，部件7510)处于零度开始，主载气入口管线定位在顺时针52度处，冲洗喷嘴是顺时针90度，并且盖子保护气体入口是顺时针135度，其出口是顺时针大约180度。
通过连接到循环浴上，溶剂去除容器的侧面(图7，部件7350)和底部(图7，部件7250)装备24.1℃的夹套。调节夹套中的温度，以便大致地匹配稳态气体出口温度。这种匹配防止蒸发和干燥壁上的多囊泡脂质体或通过渗透压休克(osmotic shock)冷凝可能破坏在容器中形成的多囊泡脂质体的水。
第一成分的制备
用二氯甲烷装填连接到高剪切混合器(图1A和图1B，部件25；图2，部件2130)(装配有具有#3间隙环的3”直径X-5系列转子/定子以便运行至14,400rpm(11,300英尺/分，尖端速度)的Ross型号HSM-703XS-20Sanitary Inline High Shear Mixer)上的再循环回路(图2，部件2125)，从而确保从高剪切混合器中去除所有空气。用5℃冷却剂(水+50％乙二醇)(图1A，成分96和97；图2，成分2110和2105)来供应热交换器(图1A和图1B，部件30；图2，部件2170)的夹套。还用5℃冷却剂(水+50％乙二醇)来冷却用水填充的混合器密封润滑剂罐(图1A和图1B，部件10)。以30Hz(大约7,200rpm)的设置启动混合器，从而在混合器回路周围产生估计21,000mL/min的一个流，并且具有280mL的内部体积。因此，回路中的流体以平均每0.8秒通过混合器刀片以及热交换器。
在用二氯甲烷装填高剪切混合器之后，同时地启动有机相和第一水相蠕动泵(分别地，图1A和图1B的部件12和2)。以33mL/min泵送有机相，而且还以33mL/min泵送第一水相。有机相和第一水相进入高剪切混合器，开始形成第一成分。当第一成分在高剪切混合器再循环回路周围循环时，液流的一小部分被迫使通过第一成分出口管线(图2，部件2180；图5，部件5114)，以66mL/min(两个流速的总和)进入三流体雾化喷嘴(图1A和图1B，部件75；图3A至图3L，部件310；图5，部件505；图7，部件7510)。因此，通过这个流(4.2分钟/冲洗的回路体积)装填的二氯甲烷很快从混合器回路中冲出。
与启动有机相和第一水相蠕动泵的同时，第二水相(连接到三流体雾化喷嘴上)和壁冲洗液(连接到冲洗喷嘴上(图1A和图1B，部件105；图7，部件7400))的蠕动泵(分别地，图1A和图1B的部件22和64)，被启动并且以各自66mL/min泵送它们相应的成分。壁冲洗溶液是33.5g右旋糖/升水。将60psig(室温，未加湿)的氮气供应至这两个喷嘴(图1A和图1B，部件75和105；图7，部件7510和7400)。第二水相以66mL/min流过三流体喷嘴。三流体雾化喷嘴具有在1个大气压下51L/min的氮气流速，壁冲洗喷嘴(由马里兰州的哥伦比亚市(Columbia,MD)的GEA工艺技术公司(GEA Process Engineering)制造)具有在1个大气压下66L/min的流速。
在离开三流体雾化喷嘴之后，所形成的雾化乳状液液滴与在溶剂去除容器(图1A和图1B，部件50；图7，部件710)的溶剂去除室(图7，部件7230)中的载气(氮气)接触。载气在腔室(图7，部件7240)内部旋转，成为在出口(图7，部件7310)形成小的，快速旋转的，强烈气体涡旋(图7，成分7245)。这使液滴接触气体持续较长的时间，从而实现二氯甲烷蒸发和去除。在去除二氯甲烷之后，在蒸发容器(图1A和图1B，部件50；图7，部件7250)的底部，将形成的多囊泡脂质体悬浮液液滴(图7，成分7380)收集为多囊泡脂质体(图7，成分7390)的悬浮液。多囊泡脂质体收集在溶剂去除容器中，然后通过蠕动正排量泵(图1A和图1B，部件125)(设置为比离开底部的悬浮液排出(大约是165mL/min)稍微快地泵送(大约200mL/min))从排出口(图1A和图1B，部件130；图7，部件7270)排出，因此，多囊泡脂质体悬浮液的流出流被腔室气体的小区段周期性地中断。这个泵送速度防止溶剂蒸汽任何适当地排出进入室内，以及保护多囊泡脂质体悬浮液避免暴露于高速气流或形成泡沫。
在系统平衡时，通过气体出口(图1A和图1B，部件80；图7，部件7310)离开溶剂去除容器的氮气处于大约21.5℃的温度下。将溶剂去除容器夹套冷却至大约24.1℃。离开热交换器的第一成分(其一部分移动至三流体雾化喷嘴)的温度是15.3℃。在移动通过热交换器之后，并且当通过再循环管线移动返回到高剪切混合器时，第一成分的温度是大约14.3℃。
在平衡时，然后系统连续地制造多囊泡脂质体持续时间只要供应进料溶液和氮气即可。从溶剂去除容器中的悬浮液出口(图7，部件7260)获得500mL多囊泡脂质体悬浮液的样本，并且(使用空心纤维过滤器，由马萨诸塞州韦斯特伯鲁市(Westborough,MA)的Amersham生物科学公司(Amersham Biosciences)制造的型号CFP-2-E-8A)在小规模批量渗滤系统(图1A和图1B，部件70)上使用四体积生理盐水进行渗滤。可选地，可以将多囊泡脂质体的沉淀物和过量液体倾析，从而以选择的MVL浓度在选择的水溶液中获得最终的多囊泡脂质体。可以通过将溶剂去除容器出口泵连接到图8的设备上，来获得完全连续的操作。
实例2
第一成分的制备
用二氯甲烷装填连接到高剪切混合器(图1A和图1B，部件25；图2，部件2130)(装配有具有#3间隙环的3”直径X-5系列转子/定子以便运行至14,400rpm(11,300英尺/分钟，尖端速度)的Ross型号HSM-703XS-20Sanitary Inline High Shear Mixer)上的再循环回路，从而确保从高剪切混合器中去除所有空气。用5℃冷却剂(水+50％乙二醇)供应热交换器的夹套(图1A和图1B，部件30；图2，部件2170)。还用5℃冷却剂(水+50％乙二醇)来冷却用水填充的混合器密封润滑剂罐。在25Hz(6,000rpm)、大约30Hz(7,200rpm)或35Hz(8,400rpm)的设置下，启动高剪切混合器。
在用二氯甲烷装填高剪切混合器之后，同时启动有机相和第一水相蠕动泵(分别地，图1A和图1B的部件12和2)。以33mL/min泵送有机相，并且还以33mL/min泵送第一水相。有机相和第一水相的进入开始形成第一成分。当第一成分在高剪切混合器再循环回路(图2，部件2125)周围循环时，一小部分液流被迫使通过第一成分出口管线(图2，部件2180)，从而以66mL/min(两个流速的总和)到达三流体雾化喷嘴(图1A和图1B，部件75；图3A；图4A；图7，部件7510)，被迫使通过第一成分出口管线(图2，部件2180)的乳状液的温度是从16.5至21.1℃。有机相和第一水相的流使装填的二氯甲烷快速地从混合器回路中冲出(4.2分钟/冲洗的回路体积)。
表1：有机相成分(每2L总体积)
在表1中显示了有机相的成分。
表2：第一水相成分(每2L总体积)
布比卡因(BASF)                      80g
0.20M H3PO4(2L,Mallinckrodt)      200mM
在表2中显示了第一水相的成分。
表3：通过激光散射分析测定的稀释乳状液样本的粒度
使用光散射装置(Horiba Instruments La-910)来稀释并且分析乳状液样本，并且将结果示于表1中。
当启动有机相和第一水相蠕动泵时，启动第二水相(连接到三流体雾化喷嘴上)和壁冲洗液(连接到冲洗喷嘴上(图1A和图1B，部件105；图7，部件7400))的蠕动泵(分别地，图1A和图1B的部件22和64)。以66mL/min的流速，将具有33.5g右旋糖/升水的壁冲洗溶液引入到蒸发室中。将60psig(室温，未加湿)的氮气供应至雾化喷嘴。以66mL/min的流速将第二水相引入到三流体喷嘴中。三流体雾化喷嘴具有在1个大气压下51L/min的氮气流速，而壁冲洗喷嘴(由马里兰州哥伦比亚市(Columbia,MD)的GEA工艺技术公司(GEA Process Engineering)制造)具有在1个大气压下66L/min的流速。使用三流体喷嘴来结合乳状液、第二水相和氮气，从而提供雾化液滴(图3A和图3D，部件3155；图7，部件7155)，所述雾化液滴在蒸发室中移动，直至从雾化液滴中去除大部分二氯甲烷。去除二氯甲烷产生多囊泡脂质体(图7，部件7380)，所述多囊泡脂质体在蒸发室(图7，部件7250)的底部形成悬浮液(图7，部件7390)。
表4：第二水相成分(每5L总体积)
L-赖氨酸一水合物                   84g
50％右旋糖溶液(B Braun)        132.5mL
去离子水(至最终体积)                5L
在表4中显示了第二水相的成分。
在系统平衡之后(10分钟)，收集500mL多囊泡脂质体悬浮液的样本。然后在收集下一个500mL样本之前，将Ross RPM改变并且允许平衡10分钟。针对上一个RPM将此操作重复。以分批模式(使用空心纤维过滤器，由马萨诸塞州韦斯特伯鲁市(Westborough,MA)的Amersham生物科学公司(Amersham Biosciences)制造的型号CFP-6-D-9A)在小规模分批渗滤系统(图1A和图1B，部件70)上用四体积的生理盐水来渗滤每个500mL批次。将再循环泵设置为5,700ml/min，同时将盐水添加泵设置为410mL/min。调节渗透物阀，以便将渗滤系统中液体体积保持恒定在1,000，并且因此也是410ml/min，因为这个系统的最小工作体积是大约550mL。在本实例中，所处理的多囊泡脂质体悬浮液可以在5℃下沉淀，然后将上清液倾析，从而实现在最终多囊泡脂质体悬浮液中每mL大约15mg的布比卡因。
表5：壁冲洗溶液(每5L总体积)
50％右旋糖溶液(B Braun)      335  mL
去离子水(至最终体积)              5L
如图12中可见，在37℃下，在体外检查布比卡因从MVL颗粒受控地释放到溶解在50mM磷酸盐缓冲盐水(pH7)中的0.5％的绵羊血清白蛋白中，显示出与通过专利WO 99/25319中公开的方法制造的批次A和B中相似的布比卡因释放。
如图13中可见，连续处理样本的大鼠体内PK曲线显示与通过专利WO 99/25319中公开的分批方法制造的批次C中相似的布比卡因持续释放曲线。
表6A：
表6B：
i)布比卡因；ii)堆积颗粒体积；iii)按质量计的粒度分布；
iv)胆固醇；v)1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱；
vi)1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油；vii)三辛精
实例3
MVL悬浮液的热处理
将图1B的系统与通过电加热器和管壳式(tube-in shell)热交换器(如图1A所述，部件90)结合供应的加湿旋转气体(N2)一起使用。将所述系统平衡10分钟，并且收集离开溶剂去除容器50的排出口(图1B，部件130)的1,000ml MVL悬浮液的样本。将MVL样本分成两个样本，每个500ml。如下对第一个500ml MVL样本进行热处理。通过将750ml100℃右旋糖溶液快速添加到第一样本中从而将混合物温度升高至大约63℃来进行热处理。在30秒之后，快速添加1,750ml+5℃的盐水，从而将混合物的温度降低至接近室温(35℃或更低)。现在，样本体积是3,000ml。第二个500ml多囊泡脂质体样本不进行热处理。使用与第一样本相同体积的右旋糖溶液(750ml)和盐水(1,750ml)来稀释第二样本，但是这些溶液处于室温。
用4体积盐水，分批地渗滤每个样本。将这些3,000ml样本都浓缩至1L，然后在小规模分批渗滤系统(图1A和图1B，部件70)上用四体积的生理盐水以分批模式进行渗滤(使用空心纤维过滤器，由马萨诸塞州韦斯特伯鲁市(Westborough,MA)的Amersham生物科学公司(AmershamBiosciences)制造的型号CFP-6-D-9A)。将再循环泵(图8，部件8110、8112、以及8114)设置为5,700ml/min，同时将盐水添加泵(图8，部件8170、8172、以及8174)设置为410mL/min。将渗透物阀(图8，部件8202、8206、以及8210)调节至410mL/min，从而将系统中液体体积保持恒定在1,000ml。因为这个系统的最小工作体积是大约550mL(该体积过大以至于不能将这些小样本浓缩至15mg/ml的目标布比卡因浓度)，它们可以在+5℃下沉淀，并且将上清液倾析，从而实现在最终MVL悬浮液中每mL大约15mg的布比卡因。
样本的分析结果如下：
表7：
d10 d50 d90 ppv 布比卡因/ml
未热处理 14.9 52.8 107.7 56％ 16.84
热处理 18.2 51.3 95.9 55％ 18
表8：
如在前面表7和表8中可见，热处理并未明显地影响MVL的粒度分布，并且对颗粒的布比卡因(活性剂)含量和脂成分仅有较小的影响。
热处理对这些MVL悬浮液的加速稳定性(30℃稳定性)具有出人意料的影响(如在图14中可见)。通过热处理，显著地改善了在30℃下的加速稳定性。较小的斜率意味着更慢的布比卡因释放和更长的稳定性。当在+5℃下储存时，两个样本都是有用的产品，但是热处理的样本突出地具更长得多的保存期限。
如在图15中可见，在大鼠体内的PK曲线(基本上按照专利号WO02/096368测量)还显示通过热处理的改进。两个样本都具有可接受的PK曲线。热处理的样本具有更长持续时间的持续释放，在48和72小时具有更高的血清值。在72小时未热处理的样本基本上是零。热处理出人意料地改进了MVL的加速稳定性，并且还改善了它们的体内释放曲线。
实例4
降低第一水溶液摩尔渗透压的效果
在前面实例中第一水溶液的摩尔渗透压显著地高于300mOsm/kg。如果在MVL的生产过程中，没有布比卡因或磷酸或水运输通过形成的磷脂膜的明显的损失，可以用具有等于最终盐水(300mOsm/kg)储存悬浮介质的摩尔渗透压或其附近的摩尔渗透压的水溶液来填充所得到的MVL的内部腔室。如果，另一方面，第一水溶液和所产生的MVL的摩尔渗透压低于盐水的摩尔渗透压，当盐水从内部腔室中抽出水时，MVL将稍微收缩。这可以压缩由MVL膜组成的磷脂，并且使它们更稳定并且使更少的布比卡因透过。
脂-溶剂(LC)和布比卡因-酸(第一水溶液)两者以1/2的正常浓度组成(针对配制品，见下)。这使第一水溶液具有189mOsm/kg的摩尔渗透压，当渗滤进入300mOsm/kg的生理盐水中时，这预期会导致MVL收缩并且压缩它们的膜。
表9：
因为每分钟仅处理1/2的脂和1/2的前面实例的布比卡因，但是以正常速度泵送右旋糖赖氨酸溶液(第二水溶液)和仅有右旋糖的溶液(壁冲洗液)，离开喷射室(图1A和图1B，部件50)的布比卡因MVL的浓度将是在前面实例中所见的浓度的1/2。因此，对于如前面实例中所述的浓缩和渗滤，使用更大的1,000ml样本。这种样本未进行热处理。
表10：最终倾析的产物MVL的分析如下：
在图14中可以看到针对这种低摩尔渗透压样本的加速稳定性(30℃)的曲线图。低摩尔渗透压样本比未热处理的样本显著地更加稳定，但是不如热处理的样本稳定。
如在图15中可见，低摩尔渗透压样本的大鼠体内释放曲线可能是最令人希望的，因为它具有最低的初始峰值以及最长的持续时间；在72和96小时具有最高的血液浓度。在此过程中，用具有比最终MVL悬浮液低的摩尔渗透压的第一水溶液开始并未出人意料地发现增加MVL储存稳定性，降低初始体内释放峰值以及延长布比卡因递送的持续时间。
如从表10中可见，这个实例产生比前面实例更小的粒度d50。如从图14中可见，未热处理的低摩尔渗透压样本具有比前面实例未热处理的样本好得多的加速稳定性。
实例5
溶剂交换/浓缩
图8、图10和图11显示了示例的连续缓冲液交换和MVL浓缩系统(参见图1A和图1B，部件70)的实例，它通过溶剂管线(参见图1A和图1B，部件120)从溶剂去除容器(参见图1A和图1B，部件50)供应MVL悬浮液。
这些系统得到在溶剂去除容器(参见图1A和图1B，部件50)中产生的MVL悬浮液的连续流，并且将悬浮缓冲液交换为其他悬浮介质(例如，生理盐水)，并且同时可选地浓缩MVL悬浮液。在大多数情况下，希望在渗余物容器(参见图8，部件8300；图10，部件10500；以及图11，部件11400)中产生稍微过浓缩的MVL悬浮液。在无菌地注入小瓶中之前，对这个批次进行分析并且无菌地稀释至确切浓缩。通过在串联地连接的两个或更多个阶段中处理，来获得MVL的最终浓度。另外，处理导致去除任何百分比的原始悬浮缓冲液。
这些系统包括介质供应源，例如罐和颗粒浓缩装置。颗粒浓缩装置是空心纤维切向流过滤器(例如，由马萨诸塞州韦斯特伯鲁市(Westorough,MA)的Amersham生物科学公司(Amersham Biosciences)制造的型号CFP-6-D-9A)，或者连续或半连续离心机(由佛罗里达州克利尔沃特市(Clearwater,FL)的Pneumatic Scale Angelus公司制造的Centritech Lab III或CARR ViaFuge Pilot)，或者将MVL与悬浮介质分开的任何其他装置。
以下限制应用于连续缓冲液交换和MVL浓缩系统的所有稳态阶段的类似元件：
以连续的方式，由部件8120、8100、8122、8123、8110、8190、8202、8160、8150、8140、8180、8131、8130、8212以及8170组成的图8的第一阶段将使初始悬浮缓冲液与生理盐水交换。
参考图8，在其中罐中具有恒定体积的稳态下，输入体积流动；8120中的MVL悬浮液和8130中的盐水必须等于流出流的体积；通过计量泵8123将渗透物8160和MVL悬浮液转移到下个阶段。这是通过控制/微调前面4个流速中任何一个来实现的，从而保持罐中体积恒定，例如，盐水微调阀8212。
在稳态下，MVL的质量或数量不变，并且因此来自管道8120的MVL的数量的输入速度，浓度乘以流速必须等于来自8122的MVL流出量，以及数字浓度乘以流速。这意味着，如果8122中的体积流出速度小于8120中的输入体积流速，罐8100和管道8122中MVL的浓度增加，直到MVL输入匹配MVL输出。这给出了MVL浓缩因子，输出MVL浓度除以输入MVL浓度等于MVL输入管道8120中的体积流量除以输出管道8122中的体积流量。
在每个阶段，用盐水稀释初始缓冲液。这个稀释因子是进入罐8100中的缓冲液流速除以管道8120中的缓冲液的体积流速和管道8212中的盐水的体积流速的总和。MVL占有显著的体积，并且因此进入罐8100中的缓冲液流速是管道8120中的体积流速乘以1减去该悬浮液的体积百分比，(该悬浮液是MVL)(PPV％，堆积颗粒体积百分比)。
遵守这些限制条件，图8的前两个阶段(包含罐8100和8200)将达到稳态。罐越小，平衡时间越快，并且系统中总滞留量越小。对于实例2和3中所述的系统，0.25L至10L，并且优选0.75L的罐体积是适当的。
图8中的第三阶段包含最终渗余物容器8300，并且足够大以容纳一批产物，例如40L。如所示，最终渗余物容器8300中的体积保持恒定，但是浓度不断升高，因为没有MVL流出，直至它达到MVL希望的最终浓度。通过选择在管道8124、8208以及8164中的适当流速，这个阶段以恒定的MVL浓度和增加的体积交替地运行。
当启动这些系统时，这些系统由用盐水将每个罐填充至适当体积开始，或者它们开始是空的并且用MVL悬浮液输入和盐水输入填充，但是仅启动输出泵，例如8123，以及空心纤维再循环泵，例如8110(当用于该阶段的罐填充至其希望的体积时)。同样地，在一批结束时，将MVL入口管线切换至盐水(它将所有MVL移动至产物罐)，或将盐水和MVL输入以及空心纤维再循环泵停止，以允许每个罐排空进入下一个中，直至这个批次再次全部处于产物容器中。
以下给出了使用空心纤维套筒的图8系统的流速和另外的参数，以及实例1的25Hz处理、30Hz处理、或35Hz处理的过滤速度和MVL输出速度：
表11(这些流速是针对移动通过图8的部件的流体)在前两个阶段中(仅交换缓冲液)浓缩因子为100％
表11中的流速仅导致缓冲液交换。MVL PPV保持在20％，但是初始缓冲液浓度减小99.7％，而在产物中它的浓度是初始值的2.1％。为了进行比较，如在这些实例中使用的，4体积批次的渗滤交换将缓冲液浓度减小至1.8％，或交换98.2％。
表12(这些流速是针对移动通过图8的部件的流体)在前两个阶段以及缓冲液交换中总浓缩因子为200％，
表12中的流速导致缓冲液99.1％交换，下降至初始浓度的0.9％。
表13(这些流速是针对移动通过图11的部件的流体)在三个阶段以及缓冲液交换中浓缩因子为300％产物收集在罐11400中，体积以114.3mL/min增加
表13中的流速导致300％的浓缩因子，具有表11和12中使用的相同输入条件。
可以将系统与空心纤维套筒和离心机的任何组合一起装配。它们可以具有两个或三个或更多个阶段。通过多个阶段，将缓冲液与更少的盐水交换，但是需要使更多的设备保持无菌。
以无菌方式操作前述半连续离心机(Centritech Lab III或CARRViaFuge Pilot)。半连续离心机可以具有非常高的颗粒浓缩因子，例如，100至1，并且还可以排出高达80％PPV％的MVL浓缩物。Centritech Lab III是半连续的，因为它具有带有间歇(每10秒至2分钟)浓缩物排放的恒定供应。ViaFuge Pilot具有恒定供应，所述恒定供应每2至10分钟被快速排放循环中断。
图10显示了连续缓冲液交换和MVL浓缩系统，其中空心纤维过滤器在更低的颗粒浓度下操作，在该条件下它们具有更高的渗透物速度。使用离心机(参见图10，部件10400)(例如，CARR ViaFuge Pilot)来进行最终浓缩，进入最终产物容器中(参见图10，部件10500)。在这个系统中，包括这些罐的所有三个阶段(参见图10，部件10100、10200以及10300)在恒定体积和MVL浓度下运行，同时最终罐(参见图10，部件10500)收集浓缩的缓冲液交换的MVL悬浮液。
图11显示了仅包括离心机的用于连续缓冲液交换以及MVL浓缩的系统。使用针对ViaFuge Pilot的典型的处理速度以及与空心纤维系统相同的供应条件，提供了一种系统，当使用表13的参数时，该系统交换99.9％的缓冲液，同时将MVL悬浮液浓缩3的因子。仅当输入MVL流在流动时，盐水输入才流动。
连接到这些离心机上的任何罐必须足够大，以适应离心机输入和输出的间隙特性。
虽然参考其特定实施方式已经对本发明进行了说明，本领域的普通技术人员应当理解的是，可以进行各种改变并且可以替代多个等效物，而不偏离本发明的真正精神和范围。另外，可以进行许多改进，以使具体情况、材料、物质组成、处理、一个或多个处理步骤适应于本发明的目的、精神和范围。所有这类变更旨在包括在所附权利要求的范围内。

Claims (1)

1.一种包括多囊泡脂质体的组合物，所述多囊泡脂质体包括其组分与所述内部结构的组分不同的外表面层。
CN201510296703.8A 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法 Pending CN104922071A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32281410P 2010-04-09 2010-04-09
US61/322,814 2010-04-09
CN201180028688.9A CN103002878B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180028688.9A Division CN103002878B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104922071A true CN104922071A (zh) 2015-09-23

Family

ID=44761089

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510296573.8A Active CN104959087B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
CN201510296791.1A Active CN104959052B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
CN201180028688.9A Active CN103002878B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
CN201510296675.XA Active CN104971672B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
CN201510296795.XA Pending CN104997634A (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
CN201510296703.8A Pending CN104922071A (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510296573.8A Active CN104959087B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
CN201510296791.1A Active CN104959052B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
CN201180028688.9A Active CN103002878B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
CN201510296675.XA Active CN104971672B (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
CN201510296795.XA Pending CN104997634A (zh) 2010-04-09 2011-04-08 用于配制大直径合成膜囊泡的方法

Country Status (8)

Country Link
US (14) US20110250264A1 (zh)
EP (3) EP2813220A3 (zh)
JP (3) JP6043278B2 (zh)
CN (6) CN104959087B (zh)
ES (1) ES2745113T3 (zh)
HK (7) HK1183230A1 (zh)
IL (1) IL222275A (zh)
WO (1) WO2011127456A2 (zh)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100305500A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Hyaluronidase as an adjuvant for increasing the injection volume and dispersion of large diameter synthetic membrane vesicles containing a therapeutic agent
US9044692B2 (en) * 2009-12-11 2015-06-02 Micronic Technologies, Inc. Systems and methods for water desalinization
EP2813220A3 (en) 2010-04-09 2015-06-17 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Method for formulating large diameter synthetic membrane vesicles
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
DK3590949T3 (da) 2010-10-01 2022-07-11 Modernatx Inc Ribonukleinsyrer indeholdende n1-methyl-pseudouracil og anvendelse heraf
WO2012058483A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Pacira Pharmaceuticals, Inc. A sustained release formulation of a non-steroidal anti-inflammatory drug
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
EP2701753B1 (en) 2011-04-27 2018-12-26 President and Fellows of Harvard College Cell-friendly inverse opal hydrogels for cell encapsulation, drug and protein delivery, and functional nanoparticle encapsulation
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
SG10201602654SA (en) 2011-10-03 2016-05-30 Moderna Therapeutics Inc Modified nucleosides,nucleotides,and nucleic acids,and uses thereof
WO2013090648A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 modeRNA Therapeutics Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US20130168885A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-04 Donna M. Omiatek Device and method for formation of vesicles
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
JP2015516143A (ja) 2012-04-02 2015-06-08 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ヒト疾患に関連するタンパク質の産生のための修飾ポリヌクレオチド
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
EP2846772A4 (en) 2012-05-10 2015-12-30 Painreform Ltd DEPOT FORMULATIONS OF A HYDROPHOBIC ACTIVE SUBSTANCE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CA2887498A1 (en) * 2012-10-11 2014-04-17 Tufts University Compositions and methods for sustained delivery of glucagon-like peptide (glp-1) receptor agonist therapeutics
LT2922554T (lt) 2012-11-26 2022-06-27 Modernatx, Inc. Terminaliai modifikuota rnr
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
JP5832467B2 (ja) * 2013-03-19 2015-12-16 株式会社富士薬品 無菌乳化システム
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015034928A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
AU2014329452B2 (en) 2013-10-03 2019-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
JP6297938B2 (ja) * 2014-07-03 2018-03-20 浜松ホトニクス株式会社 レーザ核融合用燃料容器の製造方法
CA2955250A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2016014846A1 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
CN107208385B (zh) * 2014-08-19 2020-02-07 阿特拉斯·詹姆斯·拉塞尔 用于再利用沥青油毡瓦以及生产沥青混合物的系统、方法和设备
IL235751A0 (en) * 2014-11-18 2015-02-26 Omrix Biopharmaceuticals Ltd An addition to the spray dryer
US9878299B2 (en) 2014-11-24 2018-01-30 The Procter & Gamble Company Methods for encapsulation of actives within droplets and other compartments
JP6316182B2 (ja) 2014-12-19 2018-04-25 富士フイルム株式会社 リポソームの製造方法及びリポソーム製造装置
JP6373749B2 (ja) * 2014-12-19 2018-08-15 富士フイルム株式会社 リポソームの製造方法及びリポソーム製造装置
CN113171694B (zh) * 2015-03-19 2023-04-18 康涅狄格大学 用于连续制造脂质体药物制剂的系统和方法
CN106140038B (zh) * 2015-04-08 2019-07-12 通用电气公司 制备聚合物微粒的方法和装置
AU2016256979B2 (en) 2015-05-04 2021-01-28 Versantis AG Method for preparing transmembrane pH-gradient vesicles
WO2016193096A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Givaudan Sa Spray drying
WO2017004136A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Tela Bio, Inc. Corner-lock stitch patterns
WO2017015421A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Tela Bio, Inc. Compliance control stitching in substrate materials
WO2017031232A1 (en) 2015-08-17 2017-02-23 Modernatx, Inc. Methods for preparing particles and related compositions
WO2017048770A1 (en) * 2015-09-15 2017-03-23 Regulus Therapeutics, Inc. Systems, compositions, and methods for formulating nucleic acid compositions
HUE057613T2 (hu) 2015-09-17 2022-05-28 Modernatx Inc Vegyületek és készítmények terápiás szerek intracelluláris bejuttatására
EA201891225A1 (ru) * 2015-11-23 2018-11-30 Грейс Терапьютикс Ллк Пленкообразующий спрей для местного применения
DK3394030T3 (da) 2015-12-22 2022-03-28 Modernatx Inc Forbindelser og sammensætninger til intracellulær afgivelse af midler
CN105483076B (zh) 2015-12-23 2019-01-25 中国科学院生物物理研究所 一种脂肪体的制备方法及其应用
RS63135B1 (sr) 2015-12-23 2022-05-31 Modernatx Inc Postupci upotrebe polinukleotida koji kodiraju ox40 ligand
EP3400023A1 (en) 2016-01-10 2018-11-14 ModernaTX, Inc. Therapeutic mrnas encoding anti ctla-4 antibodies
CN105561853A (zh) * 2016-01-28 2016-05-11 湖南千山制药机械股份有限公司 多种草料混合装置及其应用
ES2922527T3 (es) * 2016-04-26 2022-09-16 Basf Se Un procedimiento y aparato para producir una solución polimérica acuosa
US9820843B2 (en) 2016-04-26 2017-11-21 Tela Bio, Inc. Hernia repair grafts having anti-adhesion barriers
CN107537412B (zh) 2016-06-27 2021-06-01 思拓凡生物工艺研发有限公司 制备聚合物微球的方法和系统
US10507670B2 (en) 2016-07-08 2019-12-17 Electronics For Imaging, Inc. Nozzle compensation for shuttle based printers
SG10201913631TA (en) 2016-08-19 2020-03-30 Curevac Ag Rna for cancer therapy
JP6478959B2 (ja) * 2016-09-07 2019-03-06 株式会社富士薬品 粒子含有組成物を製造するためのシステム及び方法
CN108010856B (zh) * 2016-10-31 2020-07-28 中芯国际集成电路制造(上海)有限公司 测试机台
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
EP3541815A4 (en) 2016-11-18 2020-07-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. ZINC MELXICAM COMPLEX MICROPARTICLE MULTIVESICULAR LIPOSOME FORMULATIONS AND METHODS OF MAKING THE SAME
WO2018104540A1 (en) 2016-12-08 2018-06-14 Curevac Ag Rnas for wound healing
CN110582304A (zh) 2016-12-08 2019-12-17 库尔维科公司 用于治疗或预防肝脏疾病的rna
WO2018115525A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Curevac Ag Lassa virus vaccine
US11141476B2 (en) 2016-12-23 2021-10-12 Curevac Ag MERS coronavirus vaccine
KR20190101408A (ko) * 2017-01-23 2019-08-30 세이비어 라이프텍 코퍼레이션 활성 성분의 미립자 제조
KR102069670B1 (ko) * 2017-03-02 2020-01-23 단디바이오사이언스 주식회사 면역활성물질을 포함하는 다중도메인캡슐, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 면역조절 조성물
PL3596041T3 (pl) 2017-03-15 2023-03-06 Modernatx, Inc. Związek i kompozycje do dokomórkowego dostarczania środków terapeutycznych
EP3596042B1 (en) 2017-03-15 2022-01-12 Modernatx, Inc. Crystal forms of amino lipids
CN110392577A (zh) 2017-03-17 2019-10-29 库尔维科公司 用于组合抗癌疗法的rna疫苗和免疫检查点抑制剂
CA3050616A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Curevac Ag Nucleic acids encoding crispr-associated proteins and uses thereof
US20200054571A1 (en) * 2017-03-29 2020-02-20 Cornell University Formulation for protection through controlled release of microparticles containing recombinant outer membrane vesicles
CA3063723A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof
WO2018213789A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Modernatx, Inc. Modified messenger rna comprising functional rna elements
US11015204B2 (en) 2017-05-31 2021-05-25 Arcturus Therapeutics, Inc. Synthesis and structure of high potency RNA therapeutics
EP3638292A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding coagulation factor viii
CN111328287A (zh) 2017-07-04 2020-06-23 库瑞瓦格股份公司 新型核酸分子
CN108889243B (zh) * 2017-07-30 2020-09-29 李先富 一种双旋流三流喷枪
WO2019076920A1 (en) * 2017-10-16 2019-04-25 Microtherm Nv TISSUE DISPERSION INJECTION EQUIPMENT AND METHOD FOR PRODUCING TISSUE CONTAINING NANOSTRUCTURE PARTICLE POWDER
WO2019076909A1 (en) * 2017-10-16 2019-04-25 Microtherm Nv TISSUE DISPERSION INJECTION EQUIPMENT AND METHOD FOR PRODUCING TISSUE CONTAINING NANOSTRUCTURE PARTICLE POWDER
WO2019076922A1 (en) * 2017-10-16 2019-04-25 Microtherm Nv TISSUE DISPERSION INJECTION EQUIPMENT AND METHOD FOR PRODUCING TISSUE CONTAINING NANOSTRUCTURE PARTICLE POWDER
CN107649060A (zh) * 2017-10-18 2018-02-02 嘉兴尚能光伏材料科技有限公司 一种高效自动灌装机
MX2020003995A (es) 2017-10-19 2020-07-22 Curevac Ag Nuevas moleculas de acido nucleico artificiales.
US11859215B2 (en) 2017-11-22 2024-01-02 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of urea cycle disorders
EP3714047A2 (en) 2017-11-22 2020-09-30 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase for the treatment of phenylketonuria
WO2019104195A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits for the treatment of propionic acidemia
CN109865481A (zh) * 2017-12-05 2019-06-11 天津大学 一种规模化合成蛋白纳米微囊的装置及其生产方法
CN108050651B (zh) * 2017-12-07 2020-12-22 浙江金海环境技术股份有限公司 用于检测滤网寿命的装置和方法
US11232874B2 (en) * 2017-12-18 2022-01-25 Ge-Hitachi Nuclear Energy Americas Llc Multiple-path flow restrictor nozzle
CN108158998B (zh) * 2017-12-28 2021-01-26 广州玻思韬控释药业有限公司 一种布比卡因多囊脂质体制备装置
CN108078929B (zh) * 2017-12-28 2021-01-01 广州玻思韬控释药业有限公司 一种布比卡因多囊脂质体的制备方法以及布比卡因多囊脂质体制剂
CN108159976A (zh) * 2018-01-03 2018-06-15 西南交通大学 一种油包水包水（w/w/o）单分散双重乳液制备方法及其微流控装置
MA51523A (fr) 2018-01-05 2020-11-11 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour des anticorps anti-virus du chikungunya
JP2021513508A (ja) 2018-02-12 2021-05-27 インテアールエヌエー テクノロジーズ ビー．ヴイ．ＩｎｔｅＲＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｂ．Ｖ． 抗がんマイクロｒｎａ及びその脂質製剤
US11590262B2 (en) 2018-03-09 2023-02-28 Tela Bio, Inc. Surgical repair graft
US20210163928A1 (en) 2018-04-11 2021-06-03 Modernatx, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements
CN108543503B (zh) * 2018-05-10 2021-05-11 上海理工大学 一种微胶囊生成装置
MA52709A (fr) 2018-05-23 2021-03-31 Modernatx Inc Administration d'adn
US20220184185A1 (en) 2018-07-25 2022-06-16 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
US20220110966A1 (en) 2018-09-02 2022-04-14 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding very long-chain acyl-coa dehydrogenase for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
CN109144125A (zh) * 2018-09-07 2019-01-04 上海出入境检验检疫局工业品与原材料检测技术中心 智能温控检测设备
CN113164561A (zh) 2018-09-13 2021-07-23 摩登纳特斯有限公司 用于治疗糖原贮积病的编码葡萄糖-6-磷酸酶的多核苷酸
EP3849594A2 (en) 2018-09-13 2021-07-21 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex e1-alpha, e1-beta, and e2 subunits for the treatment of maple syrup urine disease
US20220401584A1 (en) 2018-09-14 2022-12-22 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
EP3856233A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding arginase 1 for the treatment of arginase deficiency
CN109174486A (zh) * 2018-10-09 2019-01-11 广州汇专工具有限公司 一种低温加工喷嘴
JP2022506097A (ja) * 2018-10-26 2022-01-17 ユニバーシティ オブ コネチカット ナノ粒子に対する内部修飾および外部修飾の連続処理システムおよび方法
CN109529634B (zh) * 2018-10-30 2021-06-29 南京理工大学 金属有机骨架zif-67-pvdf中空纤维膜的制备方法
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
CN109793967B (zh) * 2019-01-31 2021-03-16 黄宏伟 一种麻醉药物雾化器
EP3934575A4 (en) 2019-03-08 2022-12-28 Tela Bio, Inc. TEXTURED MEDICAL TEXTILES
RU2697390C1 (ru) * 2019-03-15 2019-08-14 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кемеровский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ синтеза липосомальной формы тироксина
CN109771751A (zh) * 2019-03-20 2019-05-21 徐丽娜 一种呼吸内科临床雾化喷药装置
EP3965797A1 (en) 2019-05-08 2022-03-16 AstraZeneca AB Compositions for skin and wounds and methods of use thereof
CN110179752B (zh) * 2019-05-31 2024-02-20 常州吾合生物医药有限责任公司 高浓度布比卡因多囊脂质体及其制备工艺、配液系统
WO2020263985A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Modernatx, Inc. Messenger rna comprising functional rna elements and uses thereof
WO2020263883A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Modernatx, Inc. Endonuclease-resistant messenger rna and uses thereof
CN110403823A (zh) * 2019-06-26 2019-11-05 康美药业股份有限公司 基于桁架机器人的自动化中药煎煮方法
EP3999097A1 (en) 2019-07-18 2022-05-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for inducing full ablation of hematopoiesis
CA3154618A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Modernatx, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2021061707A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating apolipoprotein b (apob) gene expression
EP4041894A1 (en) 2019-09-23 2022-08-17 Omega Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING HEPATOCYTE NUCLEAR FACTOR 4-ALPHA (HNF4a) GENE EXPRESSION
CN110882635B (zh) * 2019-12-04 2022-04-01 攀枝花钢企欣宇化工有限公司 氯碱用亚硫酸钠溶液配制槽及配制系统
EP4087554A4 (en) 2020-01-10 2024-01-17 Pacira Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF PAIN BY SUBARACHNOID ADMINISTRATION OF SUSTAINED-RELEASE LIPOSOMAL ANESTHETICAL COMPOSITIONS
WO2021141959A1 (en) * 2020-01-10 2021-07-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pain by administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions
CN111318199A (zh) * 2020-01-15 2020-06-23 付锦涛 一种化妆品原料搅拌装置
JP2023517326A (ja) 2020-03-11 2023-04-25 オメガ セラピューティクス， インコーポレイテッド フォークヘッドボックスｐ３（ｆｏｘｐ３）遺伝子発現をモジュレートするための組成物および方法
WO2021211758A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Enumerix, Inc. Systems and methods for generation of emulsions with suitable clarity with applications of use
US20230235298A1 (en) 2020-06-01 2023-07-27 Modernatx, Inc. Phenylalanine hydroxylase variants and uses thereof
US11351514B2 (en) * 2020-07-02 2022-06-07 Lawrence Livermore National Security, Llc Parallelized multiple nozzle system and method to produce layered droplets and fibers for microencapsulation
CN112022305A (zh) * 2020-09-29 2020-12-04 广州宜尚科技有限公司 一种内科药物介入治疗装置
WO2022104131A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
KR102283250B1 (ko) * 2020-12-24 2021-07-29 (주)인벤티지랩 용매 제거 장치 및 이를 이용한 미소구체 제조 방법
CN112691077B (zh) * 2020-12-30 2022-04-05 浙江康吉尔药业有限公司 一种葡萄糖注射液的加工方法
BR112023013685A2 (pt) 2021-01-11 2023-11-14 Pacira Pharmaceuticals Inc Tratamento da dor no quadril com composições anestésicas lipossômicas de liberação sustentada
US11033495B1 (en) 2021-01-22 2021-06-15 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11278494B1 (en) 2021-01-22 2022-03-22 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
WO2022159564A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US20220304932A1 (en) * 2021-01-22 2022-09-29 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US11357727B1 (en) 2021-01-22 2022-06-14 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes
US20240074984A1 (en) * 2021-02-19 2024-03-07 Nanyang Technological University Encapsulation of live microorganisms for gastrointestinaltargeted delivery
BR112023018896A2 (pt) 2021-03-19 2023-10-10 Pacira Pharmaceuticals Inc Tratamento da dor em pacientes pediátricos por administração de composições anestésicas lipossômicas de liberação prolongada
WO2022204380A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof
WO2022204369A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia
WO2022204390A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof
WO2022204371A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof
WO2022204370A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
EP4351788A1 (en) 2021-06-04 2024-04-17 Enumerix, Inc. Compositions, methods, and systems for single cell barcoding and sequencing
WO2022266083A2 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression
WO2022271776A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
WO2023283359A2 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Omega Therapeutics, Inc. Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression
EP4119220A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-18 Andreas Jahn Device and method for the formation of organic nanoparticles
CA3171750A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Tim SONNTAG Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases
WO2023056044A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease
US11834714B2 (en) 2021-12-20 2023-12-05 Enumerix, Inc. Detection and digital quantitation of multiple targets
WO2023135298A1 (en) 2022-01-17 2023-07-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing cell death of a population of solid tumor cells
WO2023144193A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 CureVac SE Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i
CN114669085A (zh) * 2022-01-28 2022-06-28 南京宁源科生物技术有限公司 一种药用颗粒的有机溶剂去除装置
WO2023152365A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the 15-lipoxygenase for the treatment of lymphedema
WO2023161350A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
WO2023183909A2 (en) 2022-03-25 2023-09-28 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia
CN114887507B (zh) * 2022-05-07 2023-04-07 成都科建生物医药有限公司 一种适合工业化生产的脂质体制备装置与制备方法
WO2024023034A1 (en) 2022-07-25 2024-02-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of apelin for the treatment of lymphedema
WO2024026254A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for temporal control of expression
WO2024044147A1 (en) 2022-08-23 2024-02-29 Modernatx, Inc. Methods for purification of ionizable lipids
WO2024047247A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Base editing approaches for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US11918565B1 (en) 2022-11-03 2024-03-05 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Treatment of post-operative pain via sciatic nerve block with sustained-release liposomal anesthetic compositions

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025319A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 Depotech Corporation Production of multivesicular liposomes
WO2008055628A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Medigene Ag Liposome preparation by single-pass process
US20090131543A1 (en) * 2005-03-04 2009-05-21 Weitz David A Method and Apparatus for Forming Multiple Emulsions

Family Cites Families (443)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE219039C (zh)
DE51254C (de) J. ROHLING in Berlin, Wasserthorstr. 25 a. II Regelung der Wärmeabgabe von Dampfheizkörpern
DE256708C (zh)
DE275583C (zh)
DE261162C (zh)
DE56223C (de) F. D. TORRE in Baltimore, Staat Maryland, V. St. A Vorrichtung zur Bestimmung der Richtung akustischer Signale
US2044296A (en) 1932-05-10 1936-06-16 Fuller Lehigh Co Burner
US2824807A (en) 1955-02-17 1958-02-25 Gen Foods Corp Spray drying process
US3028623A (en) * 1958-06-06 1962-04-10 Johns Manville Fiber Glass Inc Apparatus for producing a low density mat of glass fibers
GB980062A (en) 1960-03-07 1965-01-13 Baldwin Instr Company Ltd Improvements in or relating to atomisers
BE629136A (zh) 1962-03-02
BE41625A (zh) 1962-05-04 1900-01-01
US3531465A (en) 1962-06-07 1970-09-29 Tee Pak Inc Preparation of organic derivatives from decausticized xanthates
US3202533A (en) 1962-07-24 1965-08-24 Ibm Method of encapsulating liquids
DE1199191B (de) 1963-02-02 1965-08-19 Krauss Maffei Ag Zerstaeubungstrockner mit lotrechter Achse
US3203533A (en) 1963-06-18 1965-08-31 Itt Distributing system for transfer of articles
GB1104461A (en) 1963-09-27 1968-02-28 Sames Mach Electrostat Pneumatic atomizer for spraying liquids
DE1458080B2 (de) 1963-11-28 1970-11-12 Knapsack Ag, 5033 Knapsack Ringlochdüse
US3371869A (en) 1963-12-23 1968-03-05 Sonic Dev Corp Compressible fluid sonic pressure wave atomizing apparatus
DE1475163A1 (de) 1964-10-19 1969-01-23 Dynamit Nobel Ag Verfahren und Vorrichtung zum Zerstaeuben von Fluessigkeiten,Loesungen,Suspensionen oder Feststoffen in Form von Staub,Pulver od.dgl.
DE1458002B2 (de) 1964-11-18 1972-02-24 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Vorrichtung zum Zerstäuben von Flüssigkeiten
CH427219A (de) 1964-12-29 1966-12-31 Basf Ag Vorrichtung zur Zerstäubung hochviskoser thermoplastischer Massen
US3310240A (en) * 1965-01-07 1967-03-21 Gen Motors Corp Air atomizing nozzle
NL6501249A (zh) 1965-02-01 1966-08-02
US3272441A (en) 1965-11-03 1966-09-13 Gulf Research Development Co Aspirating spray nozzle
US3275063A (en) 1965-12-14 1966-09-27 John P Tailor Apparatus and method for gas contact spray drying
US3520066A (en) 1966-05-26 1970-07-14 Pillsbury Co Spray drying method
NO121968C (zh) 1966-06-23 1977-06-13 Mo Och Domsjoe Ab
DE1720472B1 (de) 1967-05-09 1971-10-07 Degussa Verfahren zum herstellen von freifliessendem paraformaldehyd
US3533558A (en) 1967-05-17 1970-10-13 Niro Atomizer As Liquid atomizer nozzle
US3635837A (en) 1967-07-28 1972-01-18 Olin Mathieson Spray-formed sodium nitrate
GB1243002A (en) 1967-08-01 1971-08-18 Albright & Wilson Improvements relating to chromic oxide
US3539463A (en) 1967-09-07 1970-11-10 Grace W R & Co Solid sequestering agent comprising a borate and sodium beta-glucoheptonate
US3738938A (en) 1968-02-29 1973-06-12 Chem Prod Corp Carbonate composition and process
US3764346A (en) 1968-04-08 1973-10-09 Beatrice Foods Co Spray dried essential oil composition
GB1272757A (en) 1968-07-18 1972-05-03 Lucas Industries Ltd Liquid atomising devices
CH556302A (de) 1968-08-13 1974-11-29 Degussa Verfahren zur herstellung von alkalimetall-perboraten oder -percarbonaten nach dem spruehtrocknungsverfahren.
DE1792355A1 (de) 1968-08-23 1971-06-03 Bayer Ag Pigmentfarbstoff-Granulierung
US3607023A (en) 1968-09-03 1971-09-21 Gen Electric Process for producing copper oxide
GB1265005A (zh) 1968-10-29 1972-03-01
JPS543937B1 (zh) 1968-11-18 1979-02-28
US3547695A (en) 1968-12-19 1970-12-15 Levon B Agazarian Process for treating gum arabic
DE1900718A1 (de) 1969-01-08 1970-08-27 Dunlop Ag Verfahren zur Herstellung von pulverfoermigen Kautschuken und pulverfoermigen,vulkanisierbaren Kautschukmischungen
GB1252651A (zh) 1969-01-20 1971-11-10
JPS5533879B1 (zh) 1969-01-24 1980-09-03
DE1903605A1 (de) 1969-01-24 1970-08-13 Pechiney Saint Gobain Verfahren zur Herstellung von koernigen Ammoniumsalzen
GB1249195A (en) 1969-01-27 1971-10-06 Ici Ltd Spray-drying process
SE364170B (zh) 1969-02-01 1974-02-18 Morinaga Milk Industry Co Ltd
DE1905524B2 (de) 1969-02-05 1973-12-20 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten fur den Pflanzenschutz
US3615663A (en) 1969-04-14 1971-10-26 Laval Separator Co De Production of nonhygroscopic acid whey powder
US3708307A (en) 1969-05-15 1973-01-02 Hood H Sons Inc Method of drying acid whey and sweet skim milk solids in combination
US3664963A (en) 1969-10-22 1972-05-23 Balchem Corp Encapsulation process
US3644305A (en) 1969-10-29 1972-02-22 Nalco Chemical Co Spray polymerization
US3666484A (en) 1969-11-12 1972-05-30 Lipton Inc Thomas J Process for making a spray-dried instant tea of desired bulk density
GB1338249A (en) 1969-12-10 1973-11-21 Colgate Palmolive Co Granular enzyme products
US3612131A (en) 1969-12-19 1971-10-12 Kraftco Corp Method and apparatus for manufacture of particulate fatty materials
US3696520A (en) 1970-01-06 1972-10-10 Peter Klaus Niedner Process and device for the treatment of material
US3615722A (en) 1970-01-29 1971-10-26 Us Agriculture Filtering air entering a spray-dryer through actuated charcoal in the preparation of spray dried whole milk
US3630775A (en) 1970-05-08 1971-12-28 Cpc International Inc Spray-dried solubilized starch
US3663666A (en) 1970-05-22 1972-05-16 Bird J Vincent Method of forming silicone rubber articles
GB1282356A (en) 1970-05-26 1972-07-19 Unilever Ltd Cultured milk product
US3674555A (en) 1970-06-24 1972-07-04 Cpc International Inc Low density starch hydrolysates
US3684186A (en) 1970-06-26 1972-08-15 Ex Cell O Corp Aerating fuel nozzle
US3821434A (en) 1970-07-01 1974-06-28 Niro Atomizer As Method for producing a coffee concentrate
US3702252A (en) 1970-07-07 1972-11-07 Cocoafabriek De Zaan Nv Spray drying solid particles of sugar and recycled crumb product with liquid component of water,sugar cocoa material,and milk solids to produce chocolate crumb
US3721568A (en) 1970-07-14 1973-03-20 Proctor & Schwartz Inc Method of treating spent grain
US3761288A (en) 1970-07-16 1973-09-25 Gen Foods Corp Method for making a low calorie sweetening composition
DE2035845C3 (de) 1970-07-18 1982-03-25 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Schaumgedämpfte Waschmittel
US3661514A (en) 1970-07-29 1972-05-09 Fmc Corp Production of alkali-metal polyphosphates by spray drying
GB1363414A (en) 1970-07-31 1974-08-14 Albright & Wilson Manufacture of ceramic or cermet compositions
ES393643A1 (es) 1970-07-31 1974-06-01 Procter & Gamble Procedimiento continuo y aparato para el secado por asper- sion de grandes volumenes de una lechada de detergentes sin-teticos.
US3738412A (en) 1970-09-08 1973-06-12 Kraftco Corp Method for spray drying coffee whitener
DK123067B (da) 1970-09-25 1972-05-15 Niro Atomizer As Fremgangsmåde til behandling af et pulverformigt, fedtholdigt mælkeprodukt.
GB1324116A (en) 1970-10-14 1973-07-18 Koninklijke Gist Spiritus Method and apparatus for preparing an enzyme composition in particulate form
GB1327064A (en) 1970-11-18 1973-08-15 Ideki Kk Method of producing synthetic resin powder
GB1336577A (en) 1970-12-22 1973-11-07 Olusanya A M Kolanut processing plant
US3756831A (en) 1971-01-06 1973-09-04 W Wingerd Modified skim milk and process for its preparation
CH527568A (fr) 1971-02-10 1972-09-15 Nestle Sa Procédé de fabrication d'une poudre de produit laitier acidifié
US3720253A (en) 1971-04-02 1973-03-13 Ballas Egg Prod Corp Egg white spray drying apparatus and method
DE2118248A1 (de) 1971-04-15 1972-11-02 Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung hochkonzentrierter Vinylsulfonat-Lösungen bzw. trockenen Vinylsulfonats
DE2121066C3 (de) 1971-04-29 1974-05-30 Knapsack Ag, 5033 Huerth-Knapsack Zerstäubungsdüse für einen Zerstäubungstrockner
US3674557A (en) 1971-05-03 1972-07-04 Grace W R & Co Method for drying sugar solutions
US3706599A (en) 1971-05-03 1972-12-19 Grace W R & Co Sugar drying method
US3995070A (en) 1971-05-26 1976-11-30 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Process for preparing a casein micelle
US3746657A (en) 1971-06-28 1973-07-17 Standard Oil Co Catalyst manufacturing process
BE785666A (fr) 1971-07-01 1973-01-02 Procter & Gamble Procede pour la production de compositions enzymatiques en granules
CH519936A (de) 1971-07-14 1972-03-15 Von Roll Ag Verfahren und Einrichtung zur Zerstäubung pumpbarer Schlämme, insbesondere für die gemeinsame Verbrennung von Müll und Schlamm
US3803723A (en) 1971-07-15 1974-04-16 B Shteinfeld Device for introducing a gaseous agent
GB1390032A (en) 1971-08-27 1975-04-09 Sterling Winthrop Group Ltd Pharmaceutical compositions
DE2144378B2 (de) 1971-09-04 1975-08-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Agglomeration von Kautschukchemikalien
JPS5117145B2 (zh) 1971-09-10 1976-05-31
US4002524A (en) 1971-09-10 1977-01-11 Aktieselskabet Niro Atomizer Method and apparatus for evaporating liquid
US3805869A (en) 1971-09-18 1974-04-23 Huels Chemische Werke Ag Apparatus for the preparation of emulsifier-containing polyvinyl chloride or vinyl chloride copolymer powders
DE2146753A1 (de) 1971-09-18 1973-03-29 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur herstellung von emulgatorhaltigen kunststoffpulvern auf der basis von polyvinylchlorid oder vinylchlorid-copolymerisat
US3784648A (en) 1971-10-01 1974-01-08 Wacker Chemie Gmbh Process for the preparation of free-flowing,lump-free,redispersible,synthetic resin powders
US3693886A (en) 1971-10-27 1972-09-26 Delavan Manufacturing Co Swirl air nozzle
IT946068B (it) 1971-11-17 1973-05-21 Sir Soc Italiana Resine Spa Perfezionamenti nei procedimenti per la produzione di catalizzatori adatti alla convwersione di metanolo in formaldeide
US3932587A (en) 1971-12-09 1976-01-13 Rockwell International Corporation Absorption of sulfur oxides from flue gas
BE793246A (fr) 1971-12-30 1973-06-22 Xerox Corp Procede d'encapsulation
US3751398A (en) 1972-01-17 1973-08-07 Raychem Corp Spray drying process
CA960811A (en) 1972-02-18 1975-01-14 Philip E. Shick Recovery of spent sodium base pulping liquor
BE795723A (fr) 1972-02-24 1973-06-18 Gen Electric Orientation de poudre magnetique
DE2209565A1 (de) 1972-02-29 1973-09-13 Lothringer Muehlen Gmbh Verfahren und vorrichtung zur herstellung eines fettkonzentrates
SU424611A1 (ru) 1972-03-06 1974-04-25 Г. С. Кабалдин , П. С. Куц Пневматическая форсунка для распылительной сушилкифонд зкокртоз
BE794523A (fr) * 1972-03-16 1973-05-16 Ransburg Corp Melangeur et distributeur de fluides
DE2214410C3 (de) 1972-03-24 1978-10-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung eines redispergierbaren Vinylacetat/Äthylen-Polymerdispersionspulvers
GB1422781A (en) 1972-03-29 1976-01-28 Ici Ltd Vapourinsing process
US3803111A (en) 1972-05-15 1974-04-09 Celanese Coatings Co Process for spray-drying acrylic polymer solutions
US3776688A (en) 1972-06-29 1973-12-04 Niro Atomizer As Method for operating a rotating kiln plant for the production of cement as well as a plant for carrying out the method
US3969320A (en) 1972-12-04 1976-07-13 General Electric Company Recovery of resinous compositions consisting of, and including, polyphenylene ethers in particulate form from liquid media
DE2263333A1 (de) 1972-12-23 1974-07-11 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von aluminiumhydroxyhalogenid-pulvern
US3843380A (en) 1972-12-26 1974-10-22 Scm Corp Process for spray drying pigment
GB1412790A (en) 1972-12-28 1975-11-05 Harrison Crosfield Ltd Production of powdered rubber
DD111144A3 (zh) * 1972-12-28 1975-02-05
DE2300763C3 (de) 1973-01-08 1975-07-17 Ferrero Gmbh, 3572 Stadt Allendorf Verfahren zur Herstellung von Schaumzuckerwaren
US4031174A (en) 1973-02-09 1977-06-21 Fisons Limited Process of prilling molten materials
US3845801A (en) 1973-03-23 1974-11-05 Universal Oil Prod Co Homogenized particulate matter for spray drying
FR2226892A5 (en) 1973-04-19 1974-11-15 Alfa Laval Ag Prepn. of animal feedstuffs contg. hygroscopic material - by mixing with non-hygroscopic additive and spraying
US3925298A (en) 1973-04-25 1975-12-09 Grow Chemical Corp Method of making dry pigmented powder paint
US4028447A (en) 1973-04-26 1977-06-07 Agway, Inc. Method of prilling material
US3971852A (en) 1973-06-12 1976-07-27 Polak's Frutal Works, Inc. Process of encapsulating an oil and product produced thereby
DE2334914A1 (de) 1973-07-10 1975-01-30 Boehringer Sohn Ingelheim Neues praeparat als zusatz zum brauen und verfahren zu seiner herstellung
DE2434483C3 (de) 1973-08-10 1979-11-08 Chimicasa Gmbh, Chur (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von Zuckerersatz
US3840996A (en) 1973-08-20 1974-10-15 Stauffer Chemical Co Process for drying mineral containing aqueous protein solutions
FR2242328B1 (zh) 1973-08-28 1976-05-07 Ugine Kuhlmann
FR2243795B1 (zh) 1973-09-14 1978-06-16 Huels Chemische Werke Ag
US3993857A (en) 1973-09-27 1976-11-23 Chemische Werke Huls Aktiengesellschaft Method for preparing synthetic powders based on polyvinyl chloride or vinyl chloride copolymers
DE2352894B2 (de) 1973-10-22 1981-04-16 Aktieselskabet Niro Atomizer, Soeborg Verfahren zur Herstellung von Pulver aus Milch oder ähnlichen Flüssigkeiten
GB1446225A (en) 1973-10-26 1976-08-18 Decafix Ltd Atomisers
US4011661A (en) 1973-10-30 1977-03-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Powdered emulsion product and method of production
GB1488250A (en) 1973-10-31 1977-10-12 Woodall Duckham Ltd Performing chemical reactions
CH599318A5 (zh) 1973-12-20 1978-05-31 Ciba Geigy Ag
US4002706A (en) 1974-02-25 1977-01-11 Dirk Jacobus Pretorius Wax and wax blends
US3962468A (en) 1974-03-07 1976-06-08 General Foods Corporation Spray-dried L-aspartic acid derivatives
AT334273B (de) 1974-03-25 1976-01-10 Veitscher Magnesitwerke Ag Verfahren zur warmebehandlung feinkornigen oder flussigen materials und ofen zum durchfuhren des verfahrens
SU541507A1 (ru) 1974-04-18 1977-01-05 Ярославский политехнический институт Центробежный распылитель дл пастообразных материалов
GB1503504A (en) 1974-04-29 1978-03-15 Fisons Ltd Prilling process
US3960583A (en) 1974-05-02 1976-06-01 Philadelphia Quartz Company Method of preparing modified hollow, largely spherical particles by spray drying
US3920187A (en) 1974-05-24 1975-11-18 Porta Test Mfg Spray head
JPS518176A (ja) * 1974-07-11 1976-01-22 Morishita Jintan Co Tsugimenashitankakunijukapuserunoseizohohotokono hohoo jitsushisurutameno seizosochi
US3949094A (en) * 1974-07-31 1976-04-06 Scm Corporation Condiment-treating process and product
US3985913A (en) 1974-07-31 1976-10-12 Scm Corporation Condiment encapsulation by spray drying
US4042653A (en) 1974-07-31 1977-08-16 Scm Corporation Process for spray forming of discrete particles
JPS5119163A (en) 1974-08-09 1976-02-16 Snow Brand Milk Products Co Ltd Gyonikufunmatsuno seizoho
US4035257A (en) 1974-09-27 1977-07-12 The Procter & Gamble Company Spray-dried calcium carbonate-containing granules
US3980233A (en) 1974-10-07 1976-09-14 Parker-Hannifin Corporation Air-atomizing fuel nozzle
IL47489A (en) 1974-11-04 1978-07-31 Witco Chemical Corp Non-caking linear alkyl aryl sulfonate detergent compositions
US4054541A (en) 1974-11-04 1977-10-18 Witco Chemical Corporation Spray dried alcohol ether sulfate detergent compositions
IT1025765B (it) 1974-11-18 1978-08-30 Gastaldi Francesco Essiccatore perfezionato a spruzzo
DK133827A (zh) 1974-12-03
AU1092276A (en) 1975-02-14 1977-08-18 Procter & Gamble Detergent compositions
DE2508266C3 (de) 1975-02-26 1978-06-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Vorrichtung im konischen Unterteil von Zerstäubungstrocknern zum Abscheiden der gewonnenen Feststoffe aus dem Trocknungsgas
SE7601744L (sv) 1975-03-06 1976-09-07 Johns Manville Sett och anordning for tillverkning av hoggradigt rena, amorfakiseldioxidfibrer med stor motstandskraft mot avglasning
DE2519655B2 (de) 1975-05-02 1978-08-31 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung sprühgetrockneter, nichtionische Tenside enthaltender Waschmittel
US3956009A (en) 1975-05-14 1976-05-11 W. R. Grace & Co. Method for drying fructose solutions
DE2531780C3 (de) 1975-07-16 1980-02-07 Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl Verfahren zur Herstellung von verpastbaren Polymeren des Vinylchlorids
US3993713A (en) 1975-08-06 1976-11-23 Exxon Research And Engineering Company Process for preparing finely divided polymers
US4012461A (en) 1975-08-06 1977-03-15 Exxon Research And Engineering Company Process for preparing polymer powders
JPS5224200A (en) 1975-08-12 1977-02-23 Dowa Mining Co Ltd Method for production of spherical ferrite powder
GB1525864A (en) 1975-09-16 1978-09-20 Stauffer Chemical Co Thermally agglomerated vinyl chloride resin
US4020564A (en) 1975-09-17 1977-05-03 Nl Industries, Inc. Drier for temperature sensitive materials
US4087050A (en) 1975-09-18 1978-05-02 Ishikawajima-Harima Jukogyo Kabushiki Kaisha Swirl type pressure fuel atomizer
US3973053A (en) 1975-09-24 1976-08-03 Scm Corporation Process for tempering beaded fat quickly
GB1492992A (en) 1975-10-23 1977-11-23 Brewicon Todd A Production of wine
JPS5254709A (en) 1975-10-31 1977-05-04 Lion Corp Multi-stage spray drying method
IN145614B (zh) 1975-12-12 1979-04-21 Mallinckrodt Inc
US4036891A (en) 1975-12-29 1977-07-19 Moller Jens C T Process for preparing paraformaldehyde
US4088791A (en) 1976-03-01 1978-05-09 Marvin F. Beach Free flowing modified whey powder
US4027945A (en) 1976-03-04 1977-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Optical sliprings
NL7602953A (nl) 1976-03-20 1977-09-22 Unie Van Kunstmestfab Bv Werkwijze en inrichting voor het vervaardigen van korrels, zoals kunstmestkorrels.
NL178487C (nl) 1976-03-26 1986-04-01 Stamicarbon Inrichting en werkwijze voor het versproeien van een vloeistof.
DE2614261C3 (de) 1976-04-02 1984-08-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur Herstellung dispergierbarer Dispersionspulver
IE44797B1 (en) 1976-04-05 1982-04-07 Gen Foods Corp Sweetening composition and method for the preparation thereof
US4517214A (en) 1976-04-05 1985-05-14 General Foods Corporation Sweetening composition and method
DK137650B (da) 1976-05-12 1978-04-10 Niro Atomizer As Fremgangsmåde til fremstilling af et til plastisoldannelse egnet pulver af polyvinylchlorid eller af et vinylchlorid-copolymerisat samt tørretårn til udøvelse af fremgangsmåden.
US4187323A (en) 1976-08-16 1980-02-05 Gidlow Rolf G Colored whey
US4134719A (en) 1976-09-27 1979-01-16 Velie Wallace W Multi-flame fuel burner for liquid and gaseous fuels
GB1544697A (en) * 1976-10-08 1979-04-25 Coal Ind Spray head
DE2648445A1 (de) 1976-10-26 1978-04-27 Myers Europ Gmbh Flachstrahler fuer ein gemisch einer druckfluessigkeit mit feststoffteilchen
GB1553801A (en) 1977-05-13 1979-10-10 Nitto Chemical Industry Co Ltd Process for production of attrition resistant antimony oxide containing fluidized bed catalyst having controlled particle size distribution
DE2746489C2 (de) 1977-10-15 1982-12-30 Hans Dr. 3300 Braunschweig Junginger Verfahren zum Herstellen von Mikrokapseln mit Flüssigkeits- und/oder mit Feststoff-Füllungen durch Sprühtrocknung unter Verwendung einer Dreifachdüse
US4162926A (en) 1978-01-11 1979-07-31 W. R. Grace & Co. Method of drying complex sugar solutions
US4182871A (en) 1978-02-27 1980-01-08 Niro Atomizer A/S Process for spray drying sodium dichloroisocyanurate
CA1099579A (en) 1978-06-12 1981-04-21 General Foods, Limited Process for producing soluble coffee
ES481924A1 (es) 1978-06-28 1980-09-01 Gen Foods Ltd Un procedimiento mejorado para obtener un producto alimenti-cio secado por pulverizacion, tal como cafe, destrina y si- milares.
PL117977B1 (en) 1978-12-01 1981-09-30 Instytut Przemyslu Organicznego Method of sulfur granulation and apparatus thereforry
US4226668A (en) 1978-12-14 1980-10-07 Sonic Dehydrators, Inc. Spray drying apparatus utilizing pulse jet engines
US4187617A (en) 1978-12-18 1980-02-12 Becker James J Jr Spray dryer
US4623523A (en) 1979-01-02 1986-11-18 Bechtel International Corporation Method for reduction of SO2 emission for fossil fired boiler
US4246039A (en) 1979-01-08 1981-01-20 Engelhard Minerals & Chemicals Corporation Kaolin clay processing
US4216025A (en) 1979-04-03 1980-08-05 Anthony Monti Sugar crystallization process
US4299501A (en) * 1979-08-10 1981-11-10 Ortho Pharmaceutical Corporation Continuous process for the preparation of semisolid dispersions
JPS5696531A (en) 1979-12-27 1981-08-04 Fujitsu Ltd Ttl circuit of open collector
EP0175799B1 (en) 1983-06-20 1990-08-16 Ashland Oil, Inc. Immobilization of vanadia deposited on sorbent materials during visbreaking treatment of carbo-metallic oils
US4420442A (en) 1981-04-13 1983-12-13 Pq Corporation Manufacturing process for hollow microspheres
US4515900A (en) 1981-07-09 1985-05-07 Ashland Oil, Inc. Sorbent useful in a visbreaking treatment of carbo-metallic oils
JPS5822062A (ja) * 1981-08-03 1983-02-09 森下仁丹株式会社 高融点物質充填微小カプセルの製造方法及び装置
US4547468A (en) 1981-08-10 1985-10-15 Terra Tek, Inc. Hollow proppants and a process for their manufacture
US4877514A (en) 1981-12-07 1989-10-31 Ashland Oil, Inc. Carbo-metallic oil conversion process and catalysts
FR2521565B1 (fr) 1982-02-17 1985-07-05 Dior Sa Parfums Christian Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees
US4612370A (en) * 1982-04-02 1986-09-16 The Regents Of The University Of California Lipid-saccharide reaction products
US4540629A (en) 1982-04-08 1985-09-10 Pq Corporation Hollow microspheres with organosilicon-silicate walls
US4536377A (en) 1982-05-10 1985-08-20 Fmc Corporation Process for making sodium tripolyphosphate
US4443228A (en) 1982-06-29 1984-04-17 Texaco Inc. Partial oxidation burner
US4590090A (en) 1982-07-28 1986-05-20 General Electric Company Method for making interdiffused, substantially spherical ceramic powders
ES8505618A1 (es) 1982-08-04 1985-06-01 Fmc Corp Un metodo de aumentar la densidad aparente de tripolifosfato sodico secado por pulverizacion.
US4541873A (en) 1982-09-13 1985-09-17 General Foods Corporation Method and manufacture for easily spray-driable low molecular weight sugars
DD219039A3 (de) 1982-11-25 1985-02-20 Clg Stammbetrieb As Boehlen Ve Verfahren zur gewinnung extrahierbarer biomasse
JPS59131355A (ja) * 1983-01-17 1984-07-28 森下仁丹株式会社 多重軟カプセルの製法
US4638029A (en) 1983-02-22 1987-01-20 Union Carbide Corporation Ceramic composition and process for use thereof
US4695475A (en) 1983-03-29 1987-09-22 National Starch And Chemical Corporation Imitation cheese products containing high amylose starch as total caseinate replacement
US4600579A (en) 1983-06-07 1986-07-15 Mallinckrodt, Inc. N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same
US4524016A (en) 1983-06-28 1985-06-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for spheroidal BaFCl:Eu phosphor particles
US4510066A (en) 1983-07-06 1985-04-09 Colgate-Palmolive Company Retarding setting of crutcher slurry for manufacturing base beads for detergent compositions
US4504451A (en) 1983-07-14 1985-03-12 Dec International, Inc. Dry scrubbing oxides and particulate contaminants from hot gases
US4614827A (en) 1983-07-20 1986-09-30 Rohm Gmbh Method for isolating vinyl salt compounds from aqueous solutions
JPS6057851A (ja) 1983-09-09 1985-04-03 Canon Inc 電子写真用マイクロカプセルトナーの製造方法
JPS6064904A (ja) 1983-09-16 1985-04-13 Sumitomo Chem Co Ltd プロシミドン易水分散性顆粒状製剤およびその製造法
GB8325326D0 (en) 1983-09-21 1983-10-26 Unilever Plc Coloured detergent powder
DE3338171C3 (de) * 1983-10-20 1994-04-14 Ystral Gmbh Maschinenbau Und P Verfahren zum Trennen der Bestandteile von Emulsionen und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
US4605666A (en) 1983-10-24 1986-08-12 Basf Corporation Process for preparing spray-dried powders containing a water-soluble vitamin and powders prepared thereby
JPS6092299A (ja) 1983-10-25 1985-05-23 Sanwa Kosan Kk 粉末マルト−スの製造法
JPS6097919A (ja) 1983-11-01 1985-05-31 Furointo Sangyo Kk 圧縮成形用賦形剤の製造方法
CA1201383A (en) 1983-11-18 1986-03-04 Warner-Lambert Canada Inc. Antacid composition and process for its preparation
DD275583A3 (de) 1983-11-28 1990-01-31 Buna Chem Werke Veb Verfahren zur aufarbeitung von polyvinylchlorid
DE3585631D1 (de) 1984-01-24 1992-04-23 Ciba Geigy Ag Verfahren zur spruehtrocknung leicht wasserloeslicher farbstoffe und optischer aufheller.
GB8401770D0 (en) 1984-01-24 1984-02-29 Unilever Plc Detergent and bleaching compositions
US4655941A (en) 1984-02-13 1987-04-07 Tomita Pharmaceutical Corp., Ltd. Method of preparing mixed electrolyte powder for bicarbonate dialysis and powder mixture formed
DE3405651A1 (de) 1984-02-17 1985-08-22 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Pulverfoermige emulsionspolymerisate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS60210949A (ja) 1984-04-04 1985-10-23 Sato Shokuhin Kogyo Kk インスタント茶類の製造法
US4551436A (en) 1984-04-11 1985-11-05 General Electric Company Fabrication of small dense silicon carbide spheres
JPS60227665A (ja) 1984-04-27 1985-11-12 Sato Shokuhin Kogyo Kk インスタント穀類茶の製造法
US4548822A (en) 1984-05-02 1985-10-22 Miles Laboratories, Inc. Acid soluble annatto colorant in a powdered form
CH658667A5 (de) 1984-05-04 1986-11-28 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von farbstoffgranulaten.
JPS60244288A (ja) 1984-05-18 1985-12-04 Ookura Seiyaku Kk 安定なセラペプタ−ゼ粉末の製造方法
US4652411A (en) 1984-05-23 1987-03-24 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Method of preparing thin porous sheets of ceramic material
JPS615024A (ja) 1984-06-18 1986-01-10 Takeda Chem Ind Ltd 生薬製剤の製造法
DE3424299A1 (de) 1984-07-02 1986-01-09 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung eines spruehgetrockneten nichtionischen waschhilfsmittels
DE3523988A1 (de) 1984-07-06 1986-01-16 Emil Dipl.-Ing. 3000 Hannover Gansloser Verfahren und anlage zum reinigen von abgasen aus verbrennungsprozessen
DD256708A1 (de) 1984-07-13 1988-05-18 Buna Chem Werke Veb Verfahren zur aufarbeitung von mikrosuspensionspolymerisaten des vinylchlorids
DE3427980A1 (de) 1984-07-28 1986-01-30 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Mehrspurennaehrstoffduenger
US4610760A (en) 1984-08-24 1986-09-09 General Foods Corporation Three-fluid atomizing nozzle and method of utilization thereof
DE3434854A1 (de) 1984-09-22 1986-04-03 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung einer koernigen, freifliessenden waschmittelkomponente
JPS6185177A (ja) 1984-10-03 1986-04-30 Ensuikou Seito Kk ナツツ類の粉末化または顆粒化方法
US4636336A (en) 1984-11-02 1987-01-13 Rockwell International Corporation Process for drying a chelating agent
US4631284A (en) 1984-11-19 1986-12-23 Mallinckrodt, Inc. Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom
JPS61149067A (ja) 1984-12-25 1986-07-07 Sato Shokuhin Kogyo Kk 調味料類の乾燥造粒法
DE3504450A1 (de) 1985-02-09 1986-08-14 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Waschmittelbuilder
DE3505158A1 (de) 1985-02-15 1986-08-21 Peroxid-Chemie GmbH, 8023 Höllriegelskreuth Superoxidiertes natriumperborat
US4640825A (en) 1985-03-26 1987-02-03 Battelle Memorial Institute Process for simultaneous removal of SO2 and NOx from gas streams
US4649037A (en) 1985-03-29 1987-03-10 Allied Corporation Spray-dried inorganic oxides from non-aqueous gels or solutions
CA1279574C (en) 1985-04-17 1991-01-29 Jeffrey L. Finnan Process for lubricating water-soluble vitamin powders
DE3513743A1 (de) 1985-04-17 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Hohlkugelfoermige alkalipolyphosphate mit niedrigem schuettgewicht sowie verfahren und anlage zu ihrer herstellung
DE3513744A1 (de) 1985-04-17 1986-10-23 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Hohlkugelfoermige alkalipolyphosphate mit niedrigem schuettgewicht sowie verfahren und anlage zu ihrer herstellung
US4724121A (en) 1985-04-25 1988-02-09 Aluminum Company Of America Powder treatment process
DE3515341A1 (de) 1985-04-27 1986-10-30 Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover Verfahren zur herstellung fester aluminiumchlorid-zusammensetzungen
US4681759A (en) 1985-05-08 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Rioprostil-PVP complex
LU85967A1 (fr) 1985-06-20 1987-01-13 Oleofina Sa Procede de preparation de nouvelles levures comme composes d'alimentation pour alevins
FR2586256B1 (fr) 1985-06-21 1987-08-21 Durand Muriel Procede de preparation de cellules vivantes enrobees pour leur exploitation biotechnologique
JPS61293201A (ja) 1985-06-22 1986-12-24 Yokohama Rubber Co Ltd:The 天然ゴムラテツクス漿液から得られる粉末状非ゴム成分
NL8501878A (nl) 1985-06-28 1987-01-16 Ver Coop Melkind Melkpoeder; werkwijze voor het bereiden daarvan; werkwijze voor het bereiden van melkchocolade.
US4642904A (en) 1985-08-01 1987-02-17 Georgia Krolin Company, Inc. Energy conserving process for drying a clay slurry
GB8521431D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Shell Int Research Spherical magnesium alkoxide particles
FR2587915B1 (fr) 1985-09-27 1987-11-27 Omya Sa Dispositif pour la mise en contact de fluides se presentant sous la forme de phases differentes
US4710519A (en) 1985-09-30 1987-12-01 Basf Corporation Process for preparing spray dried acetaminophen powder and the powder prepared thereby
JPS6279841A (ja) 1985-10-02 1987-04-13 Teikoku Kako Kk 無機球状体の製造方法
JPS6283316A (ja) 1985-10-08 1987-04-16 Mitsubishi Heavy Ind Ltd アルミナ粒子の製造方法
US4806165A (en) 1985-10-15 1989-02-21 Stauffer Chemical Company Preparation of activators for fast-setting cements
DE3537480A1 (de) 1985-10-22 1987-04-23 Babcock Anlagen Ag Verfahren und anlage zur simultanabscheidung von schwefeloxiden und stickstoffoxiden aus rauchgasen
US4656019A (en) 1985-10-25 1987-04-07 Fmc Corporation Production of Phase II sodium tripolyphosphate
DE3539631C2 (de) 1985-11-08 1997-07-31 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Oligomethylenharnstoffgemischen
US4704416A (en) 1985-12-19 1987-11-03 Wacker-Chemie Gmbh Aqueous redispersible powders which contain a water-soluble polymer and at least one organic silicon compound and a process for preparing the same
GB8531480D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 Laporte Industries Ltd Metal halohydrates
US4774012A (en) 1986-01-30 1988-09-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Cobalt-containing ferromagnetic iron oxide powder and process for producing the same
DE3605801A1 (de) 1986-02-22 1987-08-27 Bayer Ag Polymerisataufarbeitung durch spruehtrocknung
JPS62201635A (ja) * 1986-02-27 1987-09-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 噴霧冷却方式によるマイクロカプセルの製造方法
US4774015A (en) 1986-02-28 1988-09-27 Cherokee Chemical Co., Inc. Carburetor cleaner
DD261162A1 (de) 1986-03-11 1988-10-19 Jenapharm Veb Verfahren zur isolierung von pharmazeutisch verwendbarem cloxacillin-natrium
US4705535A (en) 1986-03-13 1987-11-10 The Dow Chemical Company Nozzle for achieving constant mixing energy
US4762532A (en) 1986-03-13 1988-08-09 The Dow Chemical Company Partial oxidation process using a nozzle for achieving constant mixing energy
US4734401A (en) 1986-03-17 1988-03-29 W. R. Grace & Co. Process for spray drying amino acid compositions
GB8607717D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Unilever Plc Hydratable powders
US4684519A (en) 1986-04-09 1987-08-04 Gaf Corporation Method of preparing a polyvinylpyrrolidone-halogen complex of improved stability
US4948773A (en) 1989-02-13 1990-08-14 Research Association For Petroleum Alternatives Development Amphora particulate catalyst-support and a method for the preparation of an amphora-type particulate catalyst-support
JPH07108204B2 (ja) 1986-04-22 1995-11-22 武田薬品工業株式会社 調味料製剤の製造法
NL8601185A (nl) 1986-05-12 1987-12-01 Evert Hendrik Van De Beek Werkwijze voor het verwerken van schadelijke dispersies.
KR890002409B1 (ko) 1986-05-21 1989-07-03 김인규 콜로이드 활성 합성세제 및 그 제조방법
JPH0764542B2 (ja) 1986-05-22 1995-07-12 東ソー株式会社 液体クロマトグラフイ−用シリカゲルの製造方法
DE3619363A1 (de) 1986-06-09 1987-12-10 Brockhues Chem Werke Ag Verfahren zum einfaerben von beton
FI80055C (fi) 1986-06-09 1990-04-10 Neste Oy Foerfarande foer framstaellning av katalytkomponenter foer polymerisation av olefiner.
US5204112A (en) * 1986-06-16 1993-04-20 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
ZA874574B (en) 1986-06-25 1988-03-30 Nabisco Brands Inc Encapsulated active ingredients and use in ingested products
US4760956A (en) * 1986-07-14 1988-08-02 Glas-Craft, Inc. Internal mix plural component system
JPH0618761B2 (ja) 1986-07-14 1994-03-16 花王株式会社 粒状農薬の製造方法
JPH0686361B2 (ja) 1986-07-31 1994-11-02 花王株式会社 粒状農薬の製造方法
DE3630577A1 (de) 1986-09-09 1988-03-10 Bayer Ag Elektrostatisches spruehtrocknungsverfahren
SE8603812D0 (sv) 1986-09-12 1986-09-12 Draco Ab Administration of liposomes to mammals
GB8622565D0 (en) 1986-09-19 1986-10-22 Unilever Plc Detergent composition
US4781852A (en) 1986-10-24 1988-11-01 Olin Corporation Process for making selected doped barium and strontium hexaferrite particles
US4737411A (en) 1986-11-25 1988-04-12 University Of Dayton Controlled pore size ceramics particularly for orthopaedic and dental applications
DE3642106A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von polymerisatpulvern durch zerstaeubungstrocknung
GB8630726D0 (en) 1986-12-23 1987-02-04 Unilever Plc Manufacture of spray-dried detergent powder
US4888161A (en) 1987-01-28 1989-12-19 Chemical Products Corporation Method of forming dense, unsintered, granular alkaline earth metal carbonates
DE3870637D1 (de) 1987-01-29 1992-06-11 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur herstellung von aluminiumoxid.
GB8703718D0 (en) 1987-02-18 1987-03-25 Dalgety Uk Ltd Colour production
US5723147A (en) * 1987-02-23 1998-03-03 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
GB8704171D0 (en) * 1987-02-23 1987-04-01 Clayton Found Res Multivesicular liposomes
US4804496A (en) 1987-03-16 1989-02-14 Phillips Petroleum Company Rapidly dispersible compositions of antimony pentoxide
US4898739A (en) 1987-04-28 1990-02-06 Borden, Inc. Process for preparing "non-bitter" enzyme modified cheese flavoring material and spray dried product
GB8710291D0 (en) 1987-04-30 1987-06-03 Unilever Plc Preparation of granular detergent composition
GB8710290D0 (en) 1987-04-30 1987-06-03 Unilever Plc Preparation of granular detergent composition
DE3715453A1 (de) 1987-05-08 1988-11-24 Krupp Polysius Ag Verfahren und brenner zur verfeuerung von brennstoff
WO1988009316A1 (en) 1987-05-21 1988-12-01 Cohan Allan N Preparation of free-flowing solids from aqueous waste
DE3717058A1 (de) * 1987-05-21 1988-12-08 Bayer Ag Mischer zum vermischen mindestens zweier fliessfaehiger stoffe, insbesondere unter durchfuehrung bzw. einleitung einer reaktion waehrend der vermischung
DE3818660A1 (de) 1987-06-05 1988-12-15 Colgate Palmolive Co Freifliessendes, pulvriges geschirrwaschmittel und verfahren zur herstellung desselben
DE3719825A1 (de) 1987-06-13 1988-12-29 Kernforschungsz Karlsruhe Verfahren zur herstellung von keramikpulvern und vorrichtung zur durchfuehrung desselben
US4835186A (en) 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4835187A (en) 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4720910A (en) 1987-06-16 1988-01-26 Mhb Joint Venture Method for preparing encapsulated cathode material
JPS6418439A (en) 1987-07-14 1989-01-23 Nippon Oils & Fats Co Ltd Powdery fat coated with crosslinked coating and its manufacture
US4867986A (en) 1987-07-17 1989-09-19 Pharmachem Laboratories, Inc. Dry stabilized microemulsified omega-three acid-containing oils
CA1324022C (en) 1987-08-07 1993-11-09 Hiroshi Yamazaki Process for preparing flour from jerusalem artichoke tubers
US4831015A (en) 1987-08-13 1989-05-16 American Cyanamid Company High potency biomass-free avoparcin and a method for its preparation
US4844921A (en) 1987-08-26 1989-07-04 Cumberland Packing Corp. Butter flavored granules
FR2620864B1 (fr) 1987-09-18 1990-04-20 Rhone Poulenc Chimie Materiaux supraconducteurs et leur procede de preparation
US4812295A (en) 1987-10-01 1989-03-14 Combustion Engineering, Inc. Apparatus for dry scrubbing a hot gas and start-up process
US4847371A (en) 1987-10-20 1989-07-11 General Foods Corporation Process for preparing modified, pregelatinized dent cornstarch and product thereof
DE3736994A1 (de) 1987-10-31 1989-05-11 Bayer Ag Chromoxidgruen, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung
JPH01132721A (ja) 1987-11-17 1989-05-25 Sumitomo Metal Ind Ltd 電気めっき廃液の乾式処理法
US4835188A (en) 1987-12-08 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
IN172051B (zh) 1987-12-11 1993-03-27 Hoechst Ag
JPH0763629B2 (ja) 1987-12-25 1995-07-12 日東化学工業株式会社 流動層反応に適する鉄・アンチモン・リン含有触媒の製法
US4882994A (en) 1988-01-28 1989-11-28 Veltman Preston Leonard Particulate fuel components for solid propellant systems
JP2524379B2 (ja) 1988-01-29 1996-08-14 大川原化工機株式会社 ノズル装置とそれを組込んでなるスプレ―ドライヤ―装置
US4794010A (en) 1988-02-02 1988-12-27 General Foods Corporation Process for the preparation of soluble coffee
US4846402A (en) 1988-02-03 1989-07-11 Wheelabrator Air Pollution Control, Inc. Spray nozzle and method of preventing solids build-up thereon
US5807572A (en) * 1988-02-18 1998-09-15 Depotech Corporation Multivesicular liposomes having a biologically active substance encapsulated therein in the presence of a hydrochloride
US5948441A (en) 1988-03-07 1999-09-07 The Liposome Company, Inc. Method for size separation of particles
JP2520282B2 (ja) 1988-04-15 1996-07-31 日東化学工業株式会社 アクリロニトリルの製造方法
GB8809608D0 (en) 1988-04-22 1988-05-25 Alcan Int Ltd Sol-gel method of making ceramics
US4863521A (en) 1988-07-07 1989-09-05 W. R. Grace & Co.-Conn. Spray drying monocarboxylate mixtures
DE3815670A1 (de) 1988-05-07 1990-01-25 Degussa Feinteilige faellungskieselsaeure mit hoher struktur, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
JPH01301717A (ja) 1988-05-30 1989-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 真球状のアクリロニトリル系重合体微粒子の製造方法
US5576017A (en) * 1988-05-30 1996-11-19 Depotech Corporation Heterovesicular liposomes
US5030244A (en) 1988-06-08 1991-07-09 Ciba-Geigy Corporation Preparation of granules of dyes, optical whiteners or photoactivators from an aqueous suspension of naphthalene sulfonic acid-formaldehyde condensate dispersant
DE3819779A1 (de) 1988-06-10 1989-12-21 Bayer Ag Verbessertes chromoxidgruen, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung
DE3819745A1 (de) 1988-06-10 1989-12-14 Basf Ag Verfahren zur herstellung von auf mikrobiellem wege hergestelltem riboflavin in form von sprueh- oder mikrogranulaten
DE3825774A1 (de) 1988-07-29 1990-02-01 Metallgesellschaft Ag Verfahren zur herstellung von ultrafeinem bariumsulfat
JP2541290B2 (ja) 1988-08-04 1996-10-09 日本エクスラン工業株式会社 着色ポリマ―ビ―ズ
US4891527A (en) 1988-08-09 1990-01-02 General Electric Company Spherical phosphor aggregates, their preparation and use in X-ray screens
DE3827362A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Basf Ag Pulvrige, hydrophile theophyllinformulierung und verfahren zur ihrer herstellung
US4849201A (en) 1988-09-02 1989-07-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Process for preparing chlorinated lime
US5131953A (en) 1988-09-12 1992-07-21 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Continuous coupled jet-cooking/spray-drying process and novel pregelatinized high amylose starches prepared thereby
KR970011315B1 (ko) 1988-10-13 1997-07-09 아이. 씨. 아이 오스트레일리아 오퍼레이션스 프러프라이어터리 리미티드 압분용 세라믹 분말 및 그 제조방법
CA2000666C (en) 1988-10-14 1996-07-09 Jeffrey Lawrence Finnan Method of making a free-flowing, spray-dried edible powder comprising an oil
GB8824897D0 (en) 1988-10-24 1988-11-30 Ici Plc Biocatalysts
JPH02134391A (ja) 1988-11-14 1990-05-23 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 粉末状高ｈｌｂショ糖脂肪酸エステルの製造方法
DE3840195A1 (de) 1988-11-29 1990-05-31 Bayer Ag Titandioxid, verfahren zu seiner herstellung und dessen verwendung
DE3840316C1 (zh) 1988-11-30 1990-04-19 Kernforschungszentrum Karlsruhe Gmbh, 7500 Karlsruhe, De
US4871398A (en) 1988-12-09 1989-10-03 General Foods Corporation Method for pregelatinized, spray-dried starch agglomerates
CA2005224A1 (en) 1988-12-29 1990-06-29 Laurie A. Strom Superconducting thick films for hybrid circuitry applications
US4963226A (en) * 1989-01-23 1990-10-16 The Procter & Gamble Company Process for spray-drying detergent compositions
JP2731854B2 (ja) 1989-02-10 1998-03-25 協和化学工業株式会社 高耐水和性、高流動性酸化マグネシウムの製造方法
FI83332C (fi) 1989-02-16 1991-06-25 Neste Oy Nytt foerfarande foer framstaellning av en polymeriseringskatalysatorkomponent foer olefiner.
JP2806564B2 (ja) * 1989-07-20 1998-09-30 森下仁丹株式会社 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
JP3155028B2 (ja) 1991-06-10 2001-04-09 大川原化工機株式会社 噴霧乾燥造粒装置
US5277023A (en) 1991-10-07 1994-01-11 Fuel Systems Textron, Inc. Self-sustaining fuel purging fuel injection system
US5329760A (en) 1991-10-07 1994-07-19 Fuel Systems Textron, Inc. Self-sustaining fuel purging fuel injection system
US5417054A (en) 1992-05-19 1995-05-23 Fuel Systems Textron, Inc. Fuel purging fuel injector
IT1258959B (it) * 1992-06-09 1996-03-11 Impianto a moduli mobili per lo sviluppo e la produzione di prodotti biotecnologici su scala pilota
JPH06100353A (ja) * 1992-09-17 1994-04-12 Shinagawa Refract Co Ltd 耐火物用マイクロカプセルの製造方法
US5505045A (en) 1992-11-09 1996-04-09 Fuel Systems Textron, Inc. Fuel injector assembly with first and second fuel injectors and inner, outer, and intermediate air discharge chambers
US5554382A (en) * 1993-05-28 1996-09-10 Aphios Corporation Methods and apparatus for making liposomes
AU689786B2 (en) 1993-06-30 1998-04-09 Genentech Inc. Method for preparing liposomes
US5766627A (en) * 1993-11-16 1998-06-16 Depotech Multivescular liposomes with controlled release of encapsulated biologically active substances
US5993850A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 Skyepharma Inc. Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances
CA2162244C (en) 1994-11-14 1999-04-27 Hideaki Oota Pulverized coal combustion burner
EP0779321B1 (en) 1995-12-05 2003-08-06 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for the preparation of a cellulose ester solution
US5571281A (en) 1996-02-09 1996-11-05 Allen; Thomas E. Automatic cement mixing and density simulator and control system and equipment for oil well cementing
US6792940B2 (en) * 1996-05-13 2004-09-21 Universidad De Sevilla Device and method for creating aerosols for drug delivery
US6268487B1 (en) * 1996-05-13 2001-07-31 Genzyme Transgenics Corporation Purification of biologically active peptides from milk
US6021635A (en) 1996-12-23 2000-02-08 Parker-Hannifin Corporation Dual orifice liquid fuel and aqueous flow atomizing nozzle having an internal mixing chamber
CA2564120C (en) * 1997-01-31 2010-04-13 Skyepharma Inc. Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes
US5891467A (en) * 1997-01-31 1999-04-06 Depotech Corporation Method for utilizing neutral lipids to modify in vivo release from multivesicular liposomes
US5945126A (en) 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
JPH1132721A (ja) 1997-07-16 1999-02-09 Sato Shokuhin Kogyo Kk 魚節類エキス及びその乾燥物の製造法
DE19738085C1 (de) 1997-09-01 1998-12-03 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Feststoffen durch Fällung
US6106858A (en) * 1997-09-08 2000-08-22 Skyepharma, Inc. Modulation of drug loading in multivescular liposomes
US6306432B1 (en) * 1997-09-08 2001-10-23 Chiron Corporation High and low load formulations of IGF-I in multivesicular liposomes
JPH1194901A (ja) 1997-09-18 1999-04-09 Ando Electric Co Ltd デバイス試験装置
EP2198854B1 (en) * 1997-09-18 2011-11-30 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release liposomal anesthetic compositions
IT1295225B1 (it) 1997-10-14 1999-05-04 Magneti Marelli Spa Metodo ed impianto per la produzione di grani di sale aventi dimensioni granulometriche prefissate.
US6386751B1 (en) 1997-10-24 2002-05-14 Diffusion Dynamics, Inc. Diffuser/emulsifier
DE19750679B4 (de) * 1997-11-15 2004-10-21 Institut für Lebensmittelwissenschaft, Lehrstuhl für Lebensmittelverfahrenstechnik Verfahren zum Erzeugen von kaltgesprühten, verfestigten, lagerstabilen und rieselfähigen Mikrokapselsystemen sowie deren Verwendung
DE69935435T2 (de) * 1998-08-12 2007-12-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Mittels Ammoniumsulfatgradient hergestellte liposomale analgetische Zusammensetzungen
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
US6214221B1 (en) * 1999-02-22 2001-04-10 Henry B. Kopf Method and apparatus for purification of biological substances
JP3694483B2 (ja) * 1999-07-13 2005-09-14 ザ・テキサス・エイ・アンド・エム・ユニバーシティ・システム 空気式噴霧用インターフェース、その製造及び使用方法、及びそれを含む装置
US20020009466A1 (en) * 1999-08-31 2002-01-24 David J. Brayden Oral vaccine compositions
FR2806005B1 (fr) 2000-03-10 2002-06-14 Univ Claude Bernard Lyon Procede de preparation de particules colloidales sous forme de nanocapsules
DE60104837T2 (de) 2000-04-06 2005-09-01 The Hannah Research Institute Protein-stabilisierte emulsionen
JP3939077B2 (ja) * 2000-05-30 2007-06-27 大日本スクリーン製造株式会社 基板洗浄装置
US6568842B1 (en) 2000-06-13 2003-05-27 United States Lime And Minerals, Inc. High capacity mobile lime slaker
US6365395B1 (en) * 2000-11-03 2002-04-02 Millipore Corporation Process for removing protein aggregates and virus from a protein solution
US6554467B2 (en) 2000-12-28 2003-04-29 L'air Liquide - Societe' Anonyme A'directoire Et Conseil De Surveillance Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude Process and apparatus for blending and distributing a slurry solution
JP3547715B2 (ja) * 2001-03-06 2004-07-28 榮 新垣 ベクター精製用装置及び方法
EP1372573B1 (en) * 2001-03-21 2009-10-07 Madash LLC Thermally reversible water in oil in water emulsions
US20020190404A1 (en) * 2001-03-27 2002-12-19 Baarda Isaac F. Gas/liquid contact chamber and a contaminated water treatment system incorporating said chamber
NZ529544A (en) 2001-05-31 2006-11-30 Skyepharma Inc Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres
ATE381963T1 (de) 2001-10-26 2008-01-15 Octoplus Technologies B V Verfahren zur herstellung von gereinigten partikeln
ITMI20012693A1 (it) * 2001-12-19 2003-06-19 Zambon Spa Unita' di spruzzo di uno spray dryer
RU2288703C2 (ru) 2002-02-01 2006-12-10 Пфайзер Продактс Инк. Способ создания однородных высушенных распылением твердых аморфных лекарственных дисперсных систем с использованием распыляющих напорных форсунок (варианты) и продукт
JP2006512102A (ja) 2002-04-11 2006-04-13 メディミューン・ヴァクシンズ・インコーポレーテッド 噴霧乾燥による生物活性材料の防腐
US7323553B2 (en) * 2002-04-26 2008-01-29 Genentech, Inc. Non-affinity purification of proteins
US20060002862A1 (en) 2002-12-17 2006-01-05 Medimmune Vaccines, Inc. High pressure spray-dry of bioactive materials
US6962006B2 (en) 2002-12-19 2005-11-08 Acusphere, Inc. Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill
US6820865B2 (en) * 2003-01-21 2004-11-23 David Nicholson Low Nozzle valve type spray dryer
EP1613284A2 (en) 2003-02-11 2006-01-11 Neopharm, Inc. Manufacturing process for liposomal preparations
US8025713B2 (en) 2003-05-16 2011-09-27 Haimo Technologies, Inc. Adjustable gas-liquid centrifugal separator and separating method
JP4065947B2 (ja) 2003-08-05 2008-03-26 独立行政法人 宇宙航空研究開発機構 ガスタービン燃焼器用燃料・空気プレミキサー
US7083322B2 (en) 2003-12-01 2006-08-01 The Boeing Company Coating production systems and methods with ultrasonic dispersion and active cooling
EP1699431B1 (en) 2003-12-12 2015-08-19 Otic Pharma Ltd. Compositions for treatment of ear disorders and methods of use thereof
US20060071357A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Pilon Laurent G Method and apparatus for liquid microencapsulation with polymers using ultrasonic atomization
US7416404B2 (en) 2005-04-18 2008-08-26 General Electric Company Feed injector for gasification and related method
US7628893B1 (en) * 2005-08-01 2009-12-08 Pure Energy Technology Co Apparatus and method for separation
WO2007096905A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Council Of Scientific & Industrial Research Jet-wheel impact atomizer for spray drying and a process for the preparation of finely dispersed spray of slurry/liquid
EP2016831A1 (en) 2006-04-11 2009-01-21 Wingturf Co., Ltd. Method of gas treatment
GB0613044D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Boc Group Plc Gas combustion apparatus
EP1935925A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-25 Kraton Polymers Research B.V. Process for the preparation of an artificial latex
US8398732B2 (en) 2007-04-10 2013-03-19 Gea Process Engineering Inc. Process gas filtration
US7691953B2 (en) 2007-06-27 2010-04-06 H R D Corporation System and process for production of polyvinyl chloride
US8278494B2 (en) * 2007-06-27 2012-10-02 H R D Corporation Method of making linear alkylbenzenes
US8269057B2 (en) * 2007-06-27 2012-09-18 H R D Corporation System and process for alkylation
US8133925B2 (en) * 2007-06-27 2012-03-13 H R D Corporation System and process for fischer-tropsch conversion
WO2009009115A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Nevsky Pharmaceutical Development Liposome compositions for treatment of hepatitis c
CN101396345A (zh) * 2007-09-30 2009-04-01 湖南正清制药集团股份有限公司 盐酸青藤碱缓释注射剂及其制备方法
US8066425B2 (en) 2007-12-03 2011-11-29 Chemical Services Limited Homogenisation valve
WO2009152461A2 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Asphalt Technology Llc. Methods and systems for manufacturing modified asphalts
CN102307557B (zh) * 2008-12-29 2014-10-22 叶夫根尼·彼得罗维奇·格列比翁尼科夫 脂质体药物的制备方法和脂质体制备装置
TWI388577B (zh) 2008-12-30 2013-03-11 Tsrc Corp 製造高度氫化的嵌段共聚物之方法
EP2813220A3 (en) 2010-04-09 2015-06-17 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Method for formulating large diameter synthetic membrane vesicles
US8795602B2 (en) 2011-09-29 2014-08-05 General Electric Company Multi-stream feed injector
US9545604B2 (en) 2013-11-15 2017-01-17 General Electric Company Solids combining system for a solid feedstock

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025319A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 Depotech Corporation Production of multivesicular liposomes
US20090131543A1 (en) * 2005-03-04 2009-05-21 Weitz David A Method and Apparatus for Forming Multiple Emulsions
WO2008055628A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-15 Medigene Ag Liposome preparation by single-pass process

Also Published As

Publication number Publication date
US20130183373A1 (en) 2013-07-18
US20160361260A1 (en) 2016-12-15
US9724302B2 (en) 2017-08-08
US20130183375A1 (en) 2013-07-18
US10045941B2 (en) 2018-08-14
IL222275A (en) 2017-09-28
EP2555752A4 (en) 2015-06-03
HK1216386A1 (zh) 2016-11-11
IL222275A0 (en) 2012-12-31
JP6043278B2 (ja) 2016-12-14
US20130177635A1 (en) 2013-07-11
HK1215554A1 (zh) 2016-09-02
EP3175844A1 (en) 2017-06-07
HK1215555A1 (zh) 2016-09-02
JP2016000398A (ja) 2016-01-07
US9757336B2 (en) 2017-09-12
WO2011127456A3 (en) 2011-12-29
US20130177636A1 (en) 2013-07-11
US9808424B2 (en) 2017-11-07
CN104971672B (zh) 2018-01-02
US9730892B2 (en) 2017-08-15
HK1204963A1 (zh) 2015-12-11
US20130306759A1 (en) 2013-11-21
HK1215381A1 (zh) 2016-08-26
EP2813220A2 (en) 2014-12-17
US20130177638A1 (en) 2013-07-11
US20130195965A1 (en) 2013-08-01
US9737482B2 (en) 2017-08-22
JP2013531549A (ja) 2013-08-08
CN104959087B (zh) 2017-08-15
ES2745113T3 (es) 2020-02-27
CN104959087A (zh) 2015-10-07
EP2555752B1 (en) 2019-06-26
US10398648B2 (en) 2019-09-03
CN104971672A (zh) 2015-10-14
US20130177633A1 (en) 2013-07-11
EP2813220A3 (en) 2015-06-17
CN104959052A (zh) 2015-10-07
HK1183230A1 (zh) 2013-12-20
US20130177634A1 (en) 2013-07-11
WO2011127456A2 (en) 2011-10-13
US20130177637A1 (en) 2013-07-11
US9737483B2 (en) 2017-08-22
US20110250264A1 (en) 2011-10-13
CN103002878B (zh) 2015-07-01
US20180092847A1 (en) 2018-04-05
EP2555752A2 (en) 2013-02-13
US20130183372A1 (en) 2013-07-18
HK1215553A1 (zh) 2016-09-02
CN103002878A (zh) 2013-03-27
JP2017159298A (ja) 2017-09-14
CN104959052B (zh) 2018-07-13
CN104997634A (zh) 2015-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103002878B (zh) 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
US20100305500A1 (en) Hyaluronidase as an adjuvant for increasing the injection volume and dispersion of large diameter synthetic membrane vesicles containing a therapeutic agent
JP4575592B2 (ja) 多小胞リポソームの製造
ES2053722T4 (es) Liposomas multivesiculares que tienen encapsulada en ellas una sustancia biologicamente activa en presencia de un hidrocloruro.
MXPA00004575A (en) Production of multivesicular liposomes

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1215381

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150923