KR102283250B1 - 용매 제거 장치 및 이를 이용한 미소구체 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
용매 제거 장치는 연속상의 제1 원료와 분산상의 제2 원료를 포함하는 에멀젼이 수용되는 탱크 몸체, 상기 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하여, 상기 에멀젼에 유동을 형성하는 유체 공급부, 및 상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크의 외부로 배출시키는 배기부를 포함한다.
Description
본 발명은 용매 제거 장치 및 상기 용매 제거 장치를 이용한 미소구체 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 미소구체 제조에 사용되는 에멀젼의 용매를 추출 제거하기위한 용매 제거 장치 및 상기 용매 제거 장치를 이용한 미소구체 제조 방법에 관한 것이다.
현재 활발히 연구 개발 및 활용되고 있는 약물 전달 시스템 중 하나는 소위 폴리머 약물 전달 시스템(Polymeric Drug-Delivery System, “PDDS”)로 지칭되는 것으로, 이는 생분해성, 생적합성 및 비독성 폴리머, 예를 들어, 폴리락트산 (PLA) / 폴리글리콜릭 (PGA) 폴리머를 이용하여 일정량의 치료제를 장기간에 걸쳐, 순환 투여량으로 친수성 또는 소수성 치료제 모두에 대해 조절 가능하게 방출하는 것을 가능케 한다.
이러한 생분해성 폴리머는 다양한 공지 기술에 의해 미소구체(microsphere)의 형태로 제조할 수 있다. 이들 생분해성 폴리머 미소구체의 제조 시, 가장 자주 사용되는 방법으로 생분해성 폴리머 또는 생분해성 폴리머와 봉입하고자 하는 물질(약제 또는 기타 활성 약제)을 공지의 방법을 사용하여 용매에 용해시키고, 계면활성제를 함유하는 수용액에 분산시키거나 또는 에멀젼화시킨다. 이어서 용매를 미소구체로부터 제거한 후 건조하여, 미소구체 생성물을 얻는다. 공지기술에 의한 미소구체 제조 공정에서 생분해성 폴리머 및 활성 약제를 용해시키는데 디클로로메탄 또는 클로로포름 등과 같은 독성 용매가 주로 사용되므로, 최종 제품인 미소구체 생성물에 이들 용매가 잔유하지 않도록, 용매의 제거에 충분한 시간과 노력을 들여야 하며, 이에 따라 미소구체 생성물을 수득하는데 까지의 시간이 증가하고, 대량생산의 저해 요소로 작용하고 있다. 이에, 높은 품질의 미소구체를 저렴한 비용으로 대량 생산하기 위한 노력이 있어왔다.
특히, 용매의 제거를 위한 다양한 용매 제거 장치와 관련된 기술들이 개발되고 있으나, 모터를 이용하여 회전하는 샤프트에 결합되는 임펠러(impeller) 또는 교반기(stirrer)를 이용하여, 물리적인 회전 운동을 이용한 에멀젼의 교반을 통해 용매를 추출, 제거하는 장치가 대부분이었다.
이에 본 발명의 기술적 과제는 이러한 점에서 착안된 것으로, 본 발명의 목적은 미소구체 제조에 사용되는 에멀젼의 분산상으로부터 효율적으로 용매를 추출 제거하면서도 간단한 구성을 갖는 용매 제거 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 용매 제거 장치를 이용한 미소구체 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 용매 제거 장치는 연속상의 제1 원료와 분산상의 제2 원료를 포함하는 에멀젼이 수용되는 탱크 몸체, 상기 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하여, 상기 에멀젼에 유동을 형성하는 유체 공급부, 및 상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크의 외부로 배출시키는 배기부를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 유체 공급부는 상기 탱크 몸체의 내부에 수용된 상기 에멀젼에 기체 방울을 공급할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 유체 공급부는 제1 유체 공급부와 제2 유체 공급부를 포함할 수 있다. 상기 제1 유체 공급부와 상기 제2 유체 공급부는 상기 탱크 몸체의 내부에 서로 이격되어 배치되어, 상기 제1 유체 공급부와 상기 제2 유체 공급부를 통해 공급되는 상기 유체에 의해, 상기 에멀젼에 회전 유동이 형성될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 유체 공급부와 상기 제2 유체 공급부는 서로 다른 방향으로 유체를 공급할 수 있다. 상기 탱크 몸체는 제1 방향 및 상기 제1 방향에 수직한 제2 방향이 이루는 평면 상에 형성된 바닥부를 포함하고, 상기 제1 방향 및 상기 제2 방향과 수직한 제3 방향으로 연장되는 측벽부를 가질 수 있다. 상기 제1 유체 공급부와 상기 제2 유체공급부는 상기 제1 방향으로 서로 이격되고, 상기 제2 방향으로 서로 이격되며, 상기 제3 방향으로 서로 이격될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 배기부는 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 기체를 흡입하여, 상기 탱크 몸체 내부를 감압할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부에 액체를 공급하는 액체 공급부를 더 포함하고, 상기 액체는 상기 연속상의 주 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 액체 배출부를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 액체 배출부는 상기 탱크 몸체의 내부로 연장되는 관부 및 상기 관부의 끝단에 연결된 확관부를 포함할 수 있다. 상기 확관부는 상기 탱크 몸체의 바닥부로부터 제1 높이 위치에 위치하고, 상기 에멀젼의 수위면에 접하여, 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 적정 부피를 유지시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 확관부에는 필터가 형성되어, 상기 에멀젼의 상기 연속상만 상기 필터를 통과하고, 상기 에멀젼의 상기 분산상이나 상기 분산상으로부터 고형화된 미소구체는 통과하지 못할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 원료는 순수(Purified Water) 및 계면활성제를 포함하고, 상기 제2 원료는 유기 용매, 생분해성 폴리머 및 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼을 가열하는 가열부를 더 포함할 수 있다.
상기한 본 발명의 목적을 실현하기 위한 일 실시예에 따른 미소구체 제조 방법은 용매 제거 장치를 이용한다. 상기 용매 제거 장치는 탱크 몸체, 상기 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하는 유체 공급부, 상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크의 외부로 배출시키는 배기부를 포함하는 용매 제거 장치를 포함한다. 상기 미소구체 제조 방법은 제1 원료를 준비하고, 생분해성 폴리머, 약물 및 용매를 포함하는 제2 원료를 준비하는 단계, 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 이용하여, 연속상의 상기 제1 원료와 분산상의 상기 제2 원료를 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계, 및 상기 용매 제거 장치를 이용하여, 상기 에멀젼의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 추출, 제거하여 미소구체를 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 유체 공급부는 상기 탱크 몸체의 내부에 수용된 상기 에멀젼에 기체 방울을 공급하여, 상기 에멀젼에 회전 유동을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부에 액체를 공급하는 액체 공급부, 및 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 액체 배출부를 더 포함하고,
상기 미소구체를 형성하는 단계에서, 상기 탱크 몸체의 내부에 상기 액체를 공급하며, 상기 액체는 상기 연속상의 주 성분을 포함하고, 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출하여, 상기 에멀젼의 수위면을 미리 설정된 적정 수위면으로 유지하도록 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 제1 원료는 순수(Purified Water) 및 계면활성제를 포함하고, 상기 제2 원료의 상기 용매는 유기 용매일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 용매 제거 장치는 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하여, 에멀젼에 유동을 형성하는 유체 공급부 및 상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크의 외부로 배출시키는 배기부를 포함하여, 모터를 이용하여 회전하는 샤프트에 결합되는 임펠러(impeller) 또는 교반기(stirrer) 구조 없이도, 용매의 추출, 증발을 용이하게 수행할 수 있다. 이에 따라, 상기 용매 제거 장치는 종래의 구조 대비 간단한 구성을 가지며, 상기 탱크 몸체 내부의 세척, 멸균을 위한 실링(sealing) 등에 있어서, 유리한 작용 효과를 가질 수 있다. 할 수 있다.
또한, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부에 액체를 공급하는 액체 공급부 및 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 액체 배출부를 더 포함하므로, 효율적이고, 지속적인 용매의 추출, 증발이 이루어질 수 있다. 이를 통해, 용매 제거 단계 이후의 후속하는 별도의 여과하여 세척단계를 생략하거나, 최소화시켜, 효율적인 미소구체 제조 방법을 제공할 수 있다.
다만, 본 발명의 효과는 상기 효과들로 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위에서 다양하게 확장될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 용매 제거 장치의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 실시예들에 따른 용매 제거 장치의 평 단면도들이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 용매 제거 장치를 이용한 미소구체 제조 방법을 나타낸 순서도이다.
도 2는 본 발명의 실시예들에 따른 용매 제거 장치의 평 단면도들이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 용매 제거 장치를 이용한 미소구체 제조 방법을 나타낸 순서도이다.
이하, 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예들을 보다 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 용매 제거 장치의 개략도이다.
도 1을 참조하면, 상기 용매 제거 장치는 탱크 몸체(100), 액체 공급부(200), 액체 배출부(300), 유체 공급부(400), 배기부(500) 및 가열부(600)를 포함할 수 있다.
상기 탱크 몸체(100)는 연속상의 제1 원료와 분산상의 제2 원료를 포함하는 에멀젼을 수용할 수 있다. 상기 탱크 몸체(100)는 내부에 상기 에멀젼(EM)을 수용하기 위한 공간을 형성하는 벽체(110)를 포함할 수 있다. 상기 탱크 몸체(100)는 제1 방향(D1) 및 상기 제1 방향(D1)에 수직한 제2 방향(D2)이 이루는 평면 상에 형성된 바닥부를 포함하고, 상기 제1 방향(D1) 및 상기 제2 방향(D2)과 수직한 제3 방향(D3)으로 연장되는 측벽부를 포함할 수 있다.
상기 제1 원료는 순수(Purified Water) 및 계면활성제(surfactant)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 제1 원료는 순수에 폴리비닐 알코올(Polyvinyl Alcohol, "PVA")이 계면활성제로서 용해된 수상 용액일 수 있다.
상기 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 생분해성 폴리머 용액이 연속상인 수용액상 내에서 안정한 액적의 분산상 형성을 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 제2 원료는 유-상(oil-phase) 용액으로, 유기 용매, 이에 용해된 생분해성 폴리머(biodegradable polymer) 및 약물을 포함할 수 있다. 상기 유기 용매는 상기 생분해성 폴리머를 용해시키는 데 사용되는 용매로 물과 혼화되지 않는 성질을 가질 수 있다. 이러한 생분해성 폴리머를 용해시키는 유기 용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 메틸에틸케톤, 아세트산, 메틸알콜, 에틸알콜, 프로필알콜, 벤질알콜 또는 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 1종 이상이 선택될 수 있다.
상기 생분해성 폴리머의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 폴리에스테르가 사용될 수 있고, 특히 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)글루코스, 폴리카프로락톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 약물의 종류는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 치매치료제; 파킨슨병치료제; 항암제; 항불안제, 항우울제, 신경안정제 및 정신신경용제 등과 같은 항정신병 약물; 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제, 저혈압 치료제, 항혈전제, 혈관이완제 및 부정맥 치료제 등과 같은 심혈관계 치료제; 간질 치료제; 항궤양제 등과 같은 위장관계 치료제; 류마티스 치료제; 진경제; 결핵 치료제; 근이완제; 골다공증 치료제; 발기부전 치료제; 지혈제; 성호르몬제 등과 같은 호르몬제; 당뇨병 치료제; 항생제; 항진균제; 항바이러스제; 해열진통소염제; 자율신경 조절제; 코르티코스테로이드; 이뇨제; 항이뇨제; 진통제; 마취제; 항히스타민제; 항원충제; 항빈혈제; 항천식제; 경련방지제; 해독제; 항편두통제; 항구토제; 항파킨슨제; 항전간제; 항혈소판제; 진해거담제; 기관지 확장제; 강심제; 면역조절제; 단백질 약물; 유전자 약물; 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
상기 전술한 약물의 종류 중 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 도네페질, 메만틴, 리바스티그민, 엔테카비어, 라미부딘, 로티고틴, 로피니롤, 부피바케인, 로피바케인, 메록시캄, 부프레노르핀, 펜타닐, 니모디핀, 그라니세트론, 트리암시놀론, 씨타라빈, 카머스틴, 탐소루신, 폴마콕시브, 테스토스테론, 에스트라디올, 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 고세렐린, 루프롤라이드, 트립토렐린, 부세렐린, 나파렐린, 데슬로렐린, 옥트레오타이드, 파시레오타이드, 란레오타이드, 바프레타이드, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 릭시세나타이드, 세마글루타이드 및 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 에멀젼(EM)은 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 이용하여 알려진 다양한 방법을 통해 형성할 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 혼합하여 교반하는 방식, 마이크로 유로의 유동을 통해 미소구체 액적을 형성하는 미세유체 방식 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예들 에서는, 상기 에멀젼(EM)의 분산상이 유-상 용액을 포함하고, 연속상이 수-상 용액을 포함하는 경우가 설명되었으나, 이에 한정되지 않는다. 에멀젼의 분산상이 수-상 용액을 포함하고, 연속상이 유-상 용액을 포함하는 것도 가능하고, 이경우, 미소구체에 포함되는 약물은 친수성 치료제를 포함할 수 있을 것이다.
상기 액체 공급부(200)는 상기 탱크 몸체(100)의 내부에 액체를 공급할 수 있다. 상기 액체 공급부(200)는 상기 탱크 몸체(100)의 상기 벽체(110)를 관통하는 액체 공급관(210)을 통해, 상기 탱크 몸체(100)의 내부에 상기 액체를 공급할 수 있다. 상기 액체는 상기 에멀젼(EM)의 연속상과 동일하거나 유사한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 에멀젼(EM)의 연속상인 상기 제1 원료가 순수 및 계면활성제를 포함하는 경우, 상기 액체는 순수를 포함할 수 있다.
상기 액체 공급관(210)은 상기 탱크 몸체(100)의 상부로부터 상기 에멀젼(EM)이 수용된 공간 측으로 연장될 수 있다. 상기 액체 공급관(210)이 상기 탱크 몸체(100)의 상기 벽체(110)를 관통하는 부분이 상기 탱크 몸체(100)의 상부에 형성되므로, 상기 벽체(110)가 관통된 부분으로 상기 에멀젼(EM)이 누출될 염려가 적다.
상기 액체 배출부(300)는 상기 탱크 몸체(100)의 내부의 상기 에멀젼(EM)의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체(100)의 외부로 배출시킬 수 있다. 이를 통해, 상기 에멀젼(EM)의 분산상으로부터 추출된 유기 용매가 포함된 연속상의 일부를 제거하고, 이 제거된 연속상을 대체할 수 있는 새로운 수용액(상기 액체 공급부(200)에 의해 공급됨)을 공급함으로써 분산상에 존재하는 유기 용매가 연속상으로 충분히 추출 및 증발되게 할 수 있다.
상기 용매 제거 장치는 배출 액체 보관부(310), 및 액체 배출관(320)을 더 포함할 수 있다. 상기 액체 배출관(320)은 관부(322), 확관부(324), 및 상기 확관부(324)에 형성된 필터(340)를 포함할 수 있다. 상기 배출 액체 보관부(310)는 상기 액체 배출부(300)에 연결되어, 배출된 연속상의 일부를 저장할 수 있다. 상기 관부(322)의 일단은 상기 액체 배출부(300)에 연결되고, 타단은 상기 확관부(324)에 연결될 수 있다. 상기 관부(322)는 상기 탱크 몸체(100)의 상부로부터 상기 에멀젼(EM)이 수용된 공간 측으로 연장되어, 상기 확관부(324)가 상기 탱크 몸체(100)의 상기 바닥부로부터 제1 높이(h1) 위치에 형성될 수 있다.
상기 에멀젼(EM)은 상기 확관부(324)의 끝단에 형성된 상기 필터(340)를 통해 상기 탱크 몸체(100)의 외부로 배출되므로, 상기 제1 높이(h1)를 적절히 조절하면, 상기 에멀젼(EM)의 수위를 적정 위치로 유지하는 것이 가능하다. 즉, 상기 확관부(324)는 상기 탱크 몸체(100)의 바닥부로부터 상기 제1 높이(h1)에 위치하고, 상기 에멀젼(EM)의 수위면에 접하여, 상기 탱크 몸체(100)의 내부의 상기 에멀젼(EM)의 적정 부피를 유지시킬 수 있다.
상기 확관부(324)에는 상기 필터(340)가 형성되어, 상기 에멀젼의 상기 연속상만 상기 필터를 통과하고, 상기 에멀젼의 상기 분산상이나 상기 분산상으로부터 고형화된 미소구체는 통과하지 못하도록 할 수 있다. 예를 들면, 상기 필터(340)는 상기 에멀젼(EM)의 분산상의 평균 크기의 2/3 이하의 포어(pore)를 가질 수 있으며, 예를 들면, 상기 필터(340)의 포어 사이즈는 약 10um(마이크로미터) 수준일 수 있다. 상기 필터(340)는 마이크로 필터, 마이크로 멤브레인 등 알려진 다양한 필터가 사용될 수 있다.
한편, 상기 에멀젼(EM)의 교반에 따라, 상기 에멀젼(EM)의 수위면에는 거품이 다수 발생할 수 있다. 특히, 상기 에멀젼(EM)이 구성 성분으로 계면활성제를 포함하는 경우, 거품의 발생 정도가 높아질 수 있다. 상기 에멀젼(EM)의 수위면에 발생된 거품은 상기 에멀젼(EM)의 현재 수위면을 확인하기 어렵게 하며, 특히 상기 에멀젼(EM)의 수위면을 확인하기 위해, 광학 센서 등의 센서 장치를 이용하는 경우, 그 측정의 정확도가 떨어질 수밖에 없다. 그러나, 본 실시예에 따르면, 상기 확관부(324)가 상기 탱크 몸체(100)의 바닥부로부터 상기 제1 높이(h1)에 위치하도록 설치하는 것 만으로도, 별도의 센서 장치 없이 손쉽게 상기 에멀젼(EM)의 적절한 수위면을 유지시킬 수 있다.
상기 유체 공급부(400)는 상기 탱크 몸체(100)의 내부에 수용된 상기 에멀젼(EM)에 유체를 공급할 수 있다. 상기 유체의 공급을 통해, 상기 에멀젼(EM)에 유동을 형성하여, 상기 에멀젼(EM)의 분산상으로부터 연속상으로 용매의 추출 및 증발을 가속화할 수 있다. 상기 유체는 기체이며, 기체 방울(버블)의 형태로 상기 에멀젼(EM)에 공급될 수 있다.
상기 유체 공급부(400)는 상기 공급 유체 저장부(410)에 저장된 유체를 상기 탱크 몸체(100)의 내부에 형성된 유체 공급수단을 통해 상기 에멀젼(EM)에 공급할 수 있다. 상기 공급 유체 저장부(410)에는 기체가 저장될 수 있으며, 질소 또는 공기가 저장될 수 있다.
상기 유체 공급수단은 제1 유체 공급부(Ain1)와 제2 유체 공급부(Ain2)를 포함하고, 상기 제1 유체 공급부(Ain1)와 상기 제2 유체 공급부(Ain2)는 각각 제1 유체 공급관(420a) 및 제2 유체 공급관(420b)을 통해 상기 유체 공급부(400)에 연결될 수 있다.
상기 제1 유체 공급부(Ain1)와 상기 제2 유체 공급부(Ain2)는 상기 탱크 몸체의 내부에 서로 이격되어 배치되어, 상기 제1 유체 공급부(Ain1)와 상기 제2 유체 공급부(Ain2)를 통해 공급되는 상기 유체에 의해, 상기 에멀젼(EM)에 회전 유동이 형성될 수 있다. (도 2의 (a) 및 (b) 참조)
상기 유체 공급부(400)를 통해 상기 에멀젼(EM)에 공급되는 유체, 즉 기체 방울은 상기 에멀젼(EM)의 교반하는 역할을 한다. 이를 통해, 상기 에멀젼(EM)내의 분산상들이 가라 앉거나 서로 달라붙지 않게 하며, 용매의 추출, 증발을 가속화시킬 수 있다. 추가적으로, 상기 에멀젼(EM) 내에 상기 기체 버블들이 접촉하여 분산상으로부터의 용매의 추출을 극대화시킬 수 있다. 예를 들면, 일반적인 교반기를 이용하여 교반하는 에멀젼에 추가적으로 질소 퍼징하는 효과와 유사한 효과를 본 실시예를 통해 구현해 낼 수 있다.
실제로, 물리적인 교반기를 사용하여 용매를 추출, 증발하는 경우 대비, 기체 방울을 이용한 경우가 더 효과적임을 실험을 통해 확인하였다.
분산상에 유기 용매를 포함하는 에멀젼의 경우, 비등점 미만의 온도에서 일정 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상인 액적 형태의 생분해성 폴리머 용액으로부터 연속상으로 유기 용매가 추출될 수 있다. 연속상으로 추출된 유기 용매의 일부는 표면으로부터 증발될 수 있다. 액적 형태의 생분해성 폴리머 용액으로부터 유기 용매가 추출 및 증발되면서, 상기 액적 형태의 분산상은 고형화되어 미소구체를 형성할 수 있다. 이때, 상기 에멀젼에 유동을 일으키거나 가열하여, 추출 및 증발을 가속화할 수 있다. 예를 들면, 상기 에멀젼에 유체 유동을 형성하여, 상기 제2 원료의 상기 용매를 추출하고, 추출된 상기 용매를 증발시켜 제거할 수 있다.
상기 배기부(500)는 상기 탱크 몸체(100)의 내부의 기체를 흡입하여, 상기 탱크 몸체(100) 내부를 감압하는 역할을 할 수 있다. 이를 통해, 유기 용매의 끓는 점이 낮아져, 연속상에 추출된 유기 용매가 낮은 온도에서도 기화되도록 할 수 있다. 또한, 상기 배기부(500)를 통해 상기 에멀젼(EM)의 분산상으로부터 추출, 증발된 유기 용매 기체가 상기 탱크 몸체(100) 외부로 배출될 수 있다. 이를 통해, 상기 탱크 몸체(100) 내의 상기 유기 용매의 분압이 낮아져, 지속적인 용매의 추출, 증발이 이루어질 수 있다.
상기 배기부(500)는 상기 탱크 몸체(100)의 상부에 관통 삽입되는 배기관(510)을 통해, 상기 탱크 몸체(100) 내부의 기체를 흡입할 수 있다.
상기 가열부(600)는 상기 탱크 몸체(100)의 내부의 상기 에멀젼(EM)을 가열할 수 있다. 상기 가열부(600)는 상기 탱크 몸체(100)의 내부를 가열할 수 있는 알려진 다양한 구성을 가질 수 있다. 상기 가열부(600)가 상기 에멀젼(EM)을 유기 용매의 끓는점(boiling point) 이상, 예를 들면, 40도로 가열하여, 상기 용매를 기화시켜 제거할 수 있다.
도시하지 않았으나 상기 용매 제거 장치는 상기 용매 제거 장치 내의 각 구성들을 제어하는 제어부를 더 포함하여, 유체의 공급, 액체의 공급 및 배출, 배기 등의 정도를 필요한 정도로 제어할 수 있다.
본 실시예에 따르면, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하여, 상기 에멀젼에 유동을 형성하는 유체 공급부 및 상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크의 외부로 배출시키는 배기부를 포함하여, 모터를 이용하여 회전하는 샤프트에 결합되는 임펠러(impeller) 또는 교반기(stirrer) 구조 없이도, 용매의 추출, 증발을 용이하게 수행할 수 있다. 이에 따라, 상기 용매 제거 장치는 종래의 구조 대비 간단한 구성을 가지며, 상기 탱크 몸체 내부의 세척, 멸균을 위한 실링(sealing) 등에 있어서, 유리한 작용 효과를 가질 수 있다.
또한, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부에 액체를 공급하는 액체 공급부 및 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 액체 배출부를 더 포함하므로, 효율적이고, 지속적인 용매의 추출, 증발이 이루어질 수 있다. 이를 통해, 용매 제거 단계 이후의 후속하는 별도의 여과하여 세척단계를 생략하거나, 최소화시켜, 효율적인 미소구체 제조 방법을 제공할 수 있다.
한편, 미소구체를 포함하는 연속상으로부터 상기 미소구체를 회수하고 세척하는 방법은 특별히 제한되지 않으며, 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용하여 회수한 후, 물을 이용한 세척 등이 추가적으로 이루어질 수 있다.
여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미소구체를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미소구체 분말을 얻을 수 있다. 상기 미소구체를 건조하는 방법은 제한되지 않으며, 동결 건조, 진공 건조 또는 감압 건조 방식을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 미소구체의 건조 과정을 거쳐 최종적으로 목적한 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체 분말이 제조되며, 이후, 수득된 미소구체 분말을 현탁액에 현탁시켜 적절한 용기, 예를 들어 일회용 주사기 등에 충전하여 최종 제품을 얻을 수 있다.
도 2는 본 발명의 실시예들에 따른 용매 제거 장치의 평 단면도들이다.
도 1 및 2를 참조하면, 상기 용매 제거 장치는 탱크 몸체(100), 액체 공급부(200), 액체 배출부(300), 유체 공급부(400), 배기부(500) 및 가열부(600)를 포함할 수 있다.
상기 탱크 몸체(100)는 연속상의 제1 원료와 분산상의 제2 원료를 포함하는 에멀젼을 수용할 수 있다. 상기 탱크 몸체(100)는 내부에 상기 에멀젼(EM)을 수용하기 위한 공간을 형성하는 벽체(110)를 포함할 수 있다. 상기 탱크 몸체(100)는 제1 방향(D1) 및 상기 제1 방향(D1)에 수직한 제2 방향(D2)이 이루는 평면 상에 형성된 바닥부를 포함하고, 상기 제1 방향(D1) 및 상기 제2 방향(D2)과 수직한 제3 방향(D3)으로 연장되는 측벽부를 포함할 수 있다.
상기 유체 공급부(400)는 상기 공급 유체 저장부(410)에 저장된 유체를 상기 탱크 몸체(100)의 내부에 형성된 유체 공급수단을 통해 상기 에멀젼(EM)에 공급할 수 있다. 상기 유체 공급수단은 제1 유체 공급부(Ain1)와 제2 유체 공급부(Ain2)를 포함할 수 있다.
도 2의 (a)는 상기 탱크 몸체(100)의 평단면도가 사각형 형상을 갖는 경우, 도 2의 (b)는 상기 탱크 몸체(100)의 평단면도가 원형을 갖는 경우의 예를 도시한 것으로, 상기 탱크 몸체(100)의 형상은 다양한 형상을 가질 수 있다.
상기 제1 유체 공급부(Ain1)와 상기 제2 유체 공급부(Ain2)는 서로 다른 방향으로 유체를 공급하도록 형성될 수 있다. 즉, 상기 제1 유체 공급부(Ain1)는 상기 제2 방향(D2)으로 유체를 공급하고, 상기 제2 유체 공급부(Ain2)는 상기 제2 방향(D2)의 반대 방향으로 유체를 공급할 수 있다.
상기 제1 유체 공급부(Ain1)와 상기 제2 유체 공급부(Ain2)는 상기 제1 방향(D1)으로 서로 이격되고, 상기 제2 방향(D2)으로 서로 이격되며, 상기 제3 방향(D3)으로 서로 이격될 수 있다. 이를 통해, 상기 탱크 몸체(100) 내에서, 상기 에멀젼(EM)이 3차원적인 회전 유동을 형성하도록 할 수 있으며, 적은 수의 유체 공급부(기체 방울이 공급되는 기체 공급관)로 최적의 효과를 얻을 수 있다. 한편, 본 실시예에서는 상기 유체 공급수단이 두개의 유체공급부를 포함하고 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 유체 공급부의 기체 방울이 공급되는 기체 공급관은 한 개만 설치될 수도 있으며, 다양한 위치에 3개 이상의 복수개가 형성될 수도 있을 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 용매 제거 장치를 이용한 미소구체 제조 방법을 나타낸 순서도이다.
도 3을 참조하면, 상기 미소구체 제조 방법은 용매 제거 장치를 이용하여 수행된다. 상기 용매 제거 장치는 탱크 몸체, 상기 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하는 유체 공급부, 상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크의 외부로 배출시키는 배기부를 포함한다.
상기 미소구체 제조 방법은 제1 원료를 준비하고, 생분해성 폴리머, 약물 및 용매를 포함하는 제2 원료를 준비하는 단계(S100), 상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 이용하여, 연속상의 상기 제1 원료와 분산상의 상기 제2 원료를 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계(S200), 및 상기 용매 제거 장치를 이용하여, 상기 에멀젼의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 추출, 제거하여 미소구체를 형성하는 단계(S300)를 포함한다.
상기 제1 원료를 준비하고, 생분해성 폴리머, 약물 및 용매를 포함하는 제2 원료를 준비하는 단계(S100)에서는, 제1 원료 및 제2 원료를 준비할 수 있다. 상기 제1 원료는 순수(Purified Water) 및 계면활성제(surfactant)를 포함할 수 있다. 상기 제2 원료는 상기 제2 원료는 유-상(oil-phase) 용액으로, 유기 용매, 이에 용해된 생분해성 폴리머(biodegradable polymer) 및 약물을 포함할 수 있다.
상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 이용하여, 연속상의 상기 제1 원료와 분산상의 상기 제2 원료를 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계(S200)에서는, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 이용하여 알려진 다양한 방법을 통해 에멀젼을 형성할 수 있다. 예를 들면, 상기 제1 원료와 상기 제2 원료를 혼합하여 교반하는 방식, 마이크로 유로의 유동을 통해 미소구체 액적을 형성하는 미세유체 방식 등이 사용될 수 있다. 상기 에멀젼은 연속상의 상기 제1 원료와 분산상의 상기 제2 원료를 포함한다.
상기 용매 제거 장치를 이용하여, 상기 에멀젼의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 추출, 제거하여 미소구체를 형성하는 단계(S300)에서는, 상기 탱크 몸체의 내부에 수용된 상기 에멀젼에 유체를 공급하여, 상기 에멀젼에 유동을 형성할 수 있다. 상기 유체는 기체이며, 기체 방울(버블)의 형태로 상기 에멀젼에 공급될 수 있다. 이를 통해, 상기 에멀젼의 상기 분산상으로부터 상기 연속상으로 상기 용매의 추출 및 추출된 상기 용매의 증발을 가속화할 수 있다. 상기 기체는 질소 또는 공기일 수 있다.
한편, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부에 액체를 공급하는 액체 공급부 및 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 액체 배출부를 더 포함할 수 있다. 상기 에멀젼의 분산상으로부터 추출된 유기 용매가 포함된 연속상의 일부를 제거하고, 이 제거된 연속상을 대체할 수 있는 새로운 수용액(상기 액체 공급부에 의해 공급됨)을 공급함으로써 분산상에 존재하는 용매가 연속상으로 충분히 추출 및 증발되게 할 수 있다.
또한, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼을 가열하는 가열부를 더 포함할 수 있다. 상기 에멀젼을 상기 용매의 끓는점(boiling point) 이상으로 가열하여, 상기 용매를 기화시켜 제거할 수 있다.
이를 통해, 액적 형태의 상기 분산상은 고형화되어 미소구체를 형성할 수 있다.
상기 미소구체 제조 방법은 형성된 상기 미소구체를 세척 및 건조, 또는 건조하여 건조된 미소구체 분말을 수득하는 단계(S400)를 더 포함할 수 있다. 고형화된 상기 미소구체는 여과 또는 원심분리 등의 방법을 이용하여 회수한 후, 물을 이용한 세척이 이루어질 수 있다. 여과 및 세척이 이루어진 이후, 수득된 미소구체를 통상의 건조 방법을 이용하여 건조시켜 최종적으로 건조된 미소구체 분말을 얻을 수 있다. 상기 미소구체를 건조하는 방법은 제한되지 않으며, 동결 건조, 진공 건조 또는 감압 건조 방식을 사용하여 수행될 수 있다. 한편, 상기 세척 단계는
상기 미소구체의 건조 과정을 거쳐 최종적으로 목적한 단분산 생분해성 폴리머 기반의 미소구체 분말이 제조되며, 이후, 수득된 미소구체 분말을 현탁액에 현탁시켜 적절한 용기, 예를 들어 일회용 주사기 등에 충전하여 최종 제품을 얻을 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하여, 상기 에멀젼에 유동을 형성하는 유체 공급부 및 상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크의 외부로 배출시키는 배기부를 포함하여, 모터를 이용하여 회전하는 샤프트에 결합되는 임펠러(impeller) 또는 교반기(stirrer) 구조 없이도, 용매의 추출, 증발을 용이하게 수행할 수 있다. 이에 따라, 상기 용매 제거 장치는 종래의 구조 대비 간단한 구성을 가지며, 상기 탱크 몸체 내부의 세척, 멸균을 위한 실링(sealing) 등에 있어서, 유리한 작용 효과를 가질 수 있다. 할 수 있다.
또한, 상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부에 액체를 공급하는 액체 공급부 및 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 액체 배출부를 더 포함하므로, 효율적이고, 지속적인 용매의 추출, 증발이 이루어질 수 있다. 이를 통해, 용매 제거 단계 이후의 후속하는 별도의 여과하여 세척단계를 생략하거나, 최소화시켜, 효율적인 미소구체 제조 방법을 제공할 수 있다.
한편, 본 발명의 실시예들 에서는, 에멀젼의 분산상이 유-상 용액을 포함하고, 연속상이 수-상 용액을 포함하는 경우가 설명되었으나, 이에 한정되지 않는다. 에멀젼의 분산상이 수-상 용액을 포함하고, 연속상이 유-상 용액을 포함하는 것도 가능하고, 이경우, 미소구체에 포함되는 약물은 친수성 치료제를 포함할 수 있을 것이다.
이상 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
100: 탱크 몸체 110: 벽체
200: 액체 공급부 210: 액체 공급관
300: 액체 배출부 310: 배출 액체 보관부
320: 액체 배출관 340: 필터
400: 유체 공급부 410: 공급 유체 저장부
420a 420b: 제1 및 제2 유체 공급관
Ain1, Ain2: 제1 및 제2 유체 공급부
500: 배기부 510: 배기관
600: 가열부
200: 액체 공급부 210: 액체 공급관
300: 액체 배출부 310: 배출 액체 보관부
320: 액체 배출관 340: 필터
400: 유체 공급부 410: 공급 유체 저장부
420a 420b: 제1 및 제2 유체 공급관
Ain1, Ain2: 제1 및 제2 유체 공급부
500: 배기부 510: 배기관
600: 가열부
Claims (15)
- 연속상의 제1 원료와 분산상의 제2 원료를 포함하는 에멀젼이 수용되는 탱크 몸체;
상기 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하여, 상기 에멀젼에 유동을 형성하는 유체 공급부; 및
상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 배기부를 포함하고,
상기 유체 공급부는 제1 유체 공급부와 제2 유체 공급부를 포함하고,
상기 제1 유체 공급부와 상기 제2 유체 공급부는 상기 탱크 몸체의 내부에 서로 이격되어 배치되어, 상기 제1 유체 공급부와 상기 제2 유체 공급부를 통해 공급되는 상기 유체에 의해, 상기 에멀젼에 회전 유동이 형성되는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 제1 항에 있어서,
상기 유체 공급부는 상기 탱크 몸체의 내부에 수용된 상기 에멀젼에 기체 방울을 공급하는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 삭제
- 제1 항에 있어서,
상기 제1 유체 공급부와 상기 제2 유체 공급부는 서로 다른 방향으로 유체를 공급하고,
상기 탱크 몸체는 제1 방향 및 상기 제1 방향에 수직한 제2 방향이 이루는 평면 상에 형성된 바닥부를 포함하고, 상기 제1 방향 및 상기 제2 방향과 수직한 제3 방향으로 연장되는 측벽부를 갖고,
상기 제1 유체 공급부와 상기 제2 유체공급부는 상기 제1 방향으로 서로 이격되고, 상기 제2 방향으로 서로 이격되며, 상기 제3 방향으로 서로 이격되는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 제1 항에 있어서,
상기 배기부는 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 기체를 흡입하여, 상기 탱크 몸체 내부를 감압하는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 제1 항에 있어서,
상기 탱크 몸체의 내부에 액체를 공급하는 액체 공급부를 더 포함하고,
상기 액체는 상기 연속상의 주 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 제6 항에 있어서,
상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 액체 배출부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 연속상의 제1 원료와 분산상의 제2 원료를 포함하는 에멀젼이 수용되는 탱크 몸체;
상기 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하여, 상기 에멀젼에 유동을 형성하는 유체 공급부;
상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 배기부; 및
상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 액체 배출부를 포함하고,
상기 액체 배출부는 상기 탱크 몸체의 내부로 연장되는 관부 및 상기 관부의 끝단에 연결된 확관부를 포함하고,
상기 확관부는 상기 탱크 몸체의 바닥부로부터 제1 높이 위치에 위치하고, 상기 에멀젼의 수위면에 접하여, 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 적정 부피를 유지시키는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 제8 항에 있어서,
상기 확관부에는 필터가 형성되어, 상기 에멀젼의 상기 연속상만 상기 필터를 통과하고, 상기 에멀젼의 상기 분산상이나 상기 분산상으로부터 고형화된 미소구체는 통과하지 못하는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 제1 항에 있어서,
상기 제1 원료는 순수(Purified Water) 및 계면활성제를 포함하고, 상기 제2 원료는 유기 용매, 생분해성 폴리머 및 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 제1 항에 있어서,
상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼을 가열하는 가열부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 용매 제거 장치. - 탱크 몸체, 상기 탱크 몸체의 내부로 유체를 공급하는 유체 공급부, 상기 탱크 몸체의 내부의 기체를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 배기부를 포함하는 용매 제거 장치를 이용한, 미소구체 제조 방법에 있어서,
제1 원료를 준비하고, 생분해성 폴리머, 약물 및 용매를 포함하는 제2 원료를 준비하는 단계;
상기 제1 원료 및 상기 제2 원료를 이용하여, 연속상의 상기 제1 원료와 분산상의 상기 제2 원료를 포함하는 에멀젼을 형성하는 단계; 및
상기 용매 제거 장치를 이용하여, 상기 에멀젼의 상기 분산상으로부터 상기 용매를 추출, 제거하여 미소구체를 형성하는 단계를 포함하는 미소구체 제조 방법. - 제12 항에 있어서,
상기 유체 공급부는 상기 탱크 몸체의 내부에 수용된 상기 에멀젼에 기체 방울을 공급하여, 상기 에멀젼에 회전 유동을 형성하는 것을 특징으로 하는 미소구체 제조 방법. - 제13 항에 있어서,
상기 용매 제거 장치는 상기 탱크 몸체의 내부에 액체를 공급하는 액체 공급부, 및 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출시키는 액체 배출부를 더 포함하고,
상기 미소구체를 형성하는 단계에서, 상기 탱크 몸체의 내부에 상기 액체를 공급하며, 상기 액체는 상기 연속상의 주 성분을 포함하고, 상기 탱크 몸체의 내부의 상기 에멀젼의 상기 연속상의 일부를 상기 탱크 몸체의 외부로 배출하여, 상기 에멀젼의 수위면을 미리 설정된 적정 수위면으로 유지하도록 하는 것을 특징으로 하는 미소구체 제조 방법. - 제14 항에 있어서,
상기 제1 원료는 순수(Purified Water) 및 계면활성제를 포함하고,
상기 제2 원료의 상기 용매는 유기 용매인 것을 특징으로 하는 미소구체 제조 방법.
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