JP2020501545A - 肝疾患の処置または予防のためのrna - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、肝疾患の処置または予防に適したRNAに関する。特に、本発明は、細胞外マトリクスプロテアーゼ、CCAAT/エンハンサ−結合タンパク質α(CEBPA)、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、肝細胞核因子4α(HNF4A)、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)、オピオイド成長因子受容体様1(OGFRL1)、肝細胞成長因子(HGF)、リラキシン1(RLN1)、リラキシン2(RLN2)およびリラキシン3(RLN3)、またはこれらのペプチドもしくはタンパク質のうちいずれかの断片もしくはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのペプチドまたはタンパク質をコードするRNAを提供する。本発明は、上記RNAならびに当該RNAを含んでいる、組成物およびキットに関する。さらに、本発明は、医薬としての使用のため、特に肝疾患の処置または予防のための、本明細書に開示されている通りのRNA、組成物またはキットに関する。本発明はまた、特に遺伝子治療において、コードされる上記タンパク質の発現を向上させるための、本明細書に開示されている通りのRNA、組成物またはキットの使用を提供する。
明確にし、読みやすくするために、以下の定義を提供する。これらの定義のために言及された任意の技術的特徴は、本発明の各実施形態およびすべての実施形態で読むことができる。これらの実施形態の文脈において、追加の定義および説明を具体的に提供することができる。
本発明は、新規のRNA、RNAを含んでいる組成物およびキットに関する。さらに、本発明に係るRNA、組成物およびキットの様々な使用、特に医療用途が提供される。
[化学修飾]
本明細書で使用される用語「RNA修飾」は、骨格修飾ならびに糖修飾または塩基修飾を含む化学修飾を表し得る。
修飾されたヌクレオシドおよびヌクレオチドは、糖部分において修飾されていてもよく、該修飾されたヌクレオシドおよびヌクレオチドは、本明細書に記載されるように修飾RNAに組み込まれ得る。例えば、2’ヒドロキシル基(OH)は、多数の異なる「酸素を含む(oxy)」または「脱酸素(deoxy)」置換基で修飾または置換されていてもよい。「酸素を含む」−2’ヒドロキシル基修飾の例としては、アルコキシまたはアリールオキシ(−OR、例えば、R=H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたは糖);ポリエチレングリコール(PEG)、−O(CH2CH2O)nCH2CH2OR;2’ヒドロキシルが、例えばメチレン架橋によって、同じリボース糖の4’炭素に連結される「固定された」核酸(LNA);およびアミノ基(−O−アミノ、ここで、アミノ基、例えばNRRは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリールアアミノ、またはジヘテロアリールアミノ、エチレンジアミン、ポリアミノであってもよい)またはアミノアルコキシ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
リン酸骨格は、修飾されたヌクレオシドおよびヌクレオチドにおいて、さらに修飾され得、該修飾されたヌクレオシドおよびヌクレオチドは、本明細書に記載されるように修飾RNAに組み込まれ得る。1つ以上の酸素原子が異なる置換基で置換されることによって、骨格のリン酸基が、修飾されていてもよい。さらに、修飾されたヌクレオシドおよびヌクレオチドにおいて、修飾されていないリン酸部分が、本明細書に記載されるように修飾されたリン酸で完全に置換されていてもよい。修飾されたリン酸基の例としては、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノホスフェート、ボラノホスフェートエステル、ホスホネート水素、ホスホロアミデート、アルキルまたはアリールホスホネートおよびホスホトリエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ホスホロジチオエートにおいて、両方の非結合酸素が、硫黄で置き換えられている。リン酸リンカーもまた、結合酸素が、窒素(架橋ホスホロアミデート)、硫黄(架橋ホスホロチオエート)および炭素(架橋メチレンホスホネート)で置換されることによって、修飾されていてもよい。
修飾されたヌクレオシドおよびヌクレオチドは、本明細書に記載されるように修飾RNAに組み込まれ得、核酸塩基部分においてさらに修飾されてもいてもよい。RNA中に見出される核酸塩基の例としては、アデニン、グアニン、シトシンおよびウラシルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本明細書に記載のヌクレオシドおよびヌクレオチドは、主溝面上で化学的に修飾されていてもよい。いくつかの実施形態において、主溝化学修飾は、アミノ基、チオール基、アルキル基、またはハロ基を含んでいてもよい。
さらなる実施形態によれば、本明細書で定義される修飾RNAは、脂質修飾を含んでいてもよい。このような脂質修飾RNAは、典型的には、本明細書で定義されるRNAを含む。本明細書で定義されるそのような脂質修飾RNAは、典型的には、そのRNAと共有結合した少なくとも1つのリンカー、およびそれぞれのリンカーと共有結合した少なくとも1つの脂質をさらに含む。あるいは、脂質修飾RNAは、本明細書で定義される少なくとも1つのRNA、およびそのRNAと(リンカーなしで)共有結合した少なくとも1つの(二官能性)脂質を含む。第3の異なる態様によれば、脂質修飾RNAは、本明細書で定義されるRNA分子、そのRNAと共有結合した少なくとも1つのリンカー、それぞれのリンカーと共有結合した少なくとも1つの脂質、およびそのRNAと(リンカーなしで)共有結合した少なくとも1つの(二官能性)脂質もまた含んでいる。本文脈において、脂質修飾は直線RNA配列の末端に存在することが特に好ましい。
別の実施形態によれば、本発明のRNA(好ましくはmRNA)は、本発明のRNA(好ましくはRNAの少なくとも1つのコード配列)のグアノシン/シトシン(G/C)含有量が修飾されることによって修飾され得、従って安定化され得る。
元の配列(野生型mRNA)中のThrをコードするすべてのコドンをACC(またはACG)に置換、および
元のSerをコードするすべてのコドンのUCC(またはUCGまたはAGC)への置換;元の配列中のIleをコードするすべてのコドンのAUCへの置換、および
元のLysをコードするすべてのコドンのAAGへの置換、および
元のTyrをコードするすべてのコドンのUACへの置換;元の配列中のValをコードするすべてのコドンのGUC(またはGUG)への置換、および
元のGluをコードするすべてのコドンのGAGへの置換、および
元のAlaをコードするすべてのコドンのGCC(またはGCG)への置換、および
元のArgをコードするすべてのコドンのCGC(またはCGG)への置換;元の配列中のValをコードするすべてのコドンのGUC(またはGUG)への置換、および
元のGluをコードするすべてのコドンのGAGへの置換、および
元のAlaをコードするすべてのコドンのGCC(またはGCG)への置換、および
元のGlyをコードするすべてのコドンのGGC(またはGGG)への置換、および
元のAsnをコードするすべてのコドンのAACへの置換;元の配列中のValをコードするするすべてのコドンのGUC(またはGUG)への置換、および
元のPheをコードするすべてのコドンのUUCへの置換、および
元のCysをコードするすべてのコドンのUGCへの置換、および
元のLeuをコードするすべてのコドンのCUG(またはCUC)をへの置換、および
元のGlnをコードするすべてのコドンのCAGへの置換、
元のProをコードするすべてのコドンのCCC(またはCCG)への置換;等。
本発明によれば、本発明のRNAのさらなる好ましい修飾は、同じアミノ酸をコードするコドンが典型的には異なる頻度で生じるという発見に基づく。本発明によれば、本発明の修飾RNAにおいて、本明細書で定義されるコード配列(コード領域)は、好ましくは、同じアミノ酸をコードするコドンの発生頻度を、例えば表1に示されるようなヒトコドン使用に応じてそのコドンの自然発生頻度に対応するように、それぞれの野生型RNAの対応する領域と比べて修飾される。
上述のように、本発明によれば、細胞中で比較的稀であるtRNAをコードする野生型配列のすべてのコドンが、細胞中で比較的頻繁であり、いずれの場合にも、比較的稀なtRNAと同じアミノ酸を運搬するtRNAをコードするコドンと交換されることが好ましい。従って、コードされる各アミノ酸の最も頻繁なコドンが使用されることが特に好ましい(表1を参照のこと、最も頻繁なコドンは、アスタリスクでマークされる)。このような最適化処置は、コドン適応指数(codon adaptation index)(CAI)を増加させ、最終的にCAIを最大化する。本発明の文脈において、増加したまたは最大化されたCAIを有する配列は、典型的には、「コドン最適化」配列および/またはCAI増加配列および/またはCAI最大化配列と称される。好ましい実施形態によれば、本発明のRNAは、少なくとも1つのコード配列を含み、ここで、コード配列は、本明細書に記載されるようにコドン最適化される。より好ましくは、少なくとも1つのコード配列のコドン適応指数(CAI)が、少なくとも0.5、少なくとも0.8、少なくとも0.9または少なくとも0.95である。最も好ましくは、少なくとも1つのコード配列のコドン適応指数(CAI)は1である。
別の実施形態によれば、本発明のRNAは、RNA(好ましくはRNAのコード領域)のシトシン(C)含有量を修飾、好ましくは増加させることによって修飾され得る。
CysをコードするコドンUGUは、同じアミノ酸をコードするコドンUGCによって交換され得、および/または
AspをコードするコドンGAUは、同じアミノ酸をコードするコドンGACによって交換され得、および/または
PheをコードするコドンUUUは、同じアミノ酸をコードするコドンUUCによって交換され得、および/または
GlyをコードするコドンGGG、GGA、GGUは、同じアミノ酸をコードするGGCによって交換され得、および/または
HisをコードするCAUは、同じアミノ酸をコードするCACによって交換され得、および/または
IleをコードするコドンAUA、AUUは、AUCによって交換され得、および/または
LeuをコードするコドンUUG、UUA、CUG、CUA、CUUは、同じアミノ酸をコードするコドンCUCによって交換され得、および/または
AsnをコードするコドンAAUは、同じアミノ酸をコードするコドンAACによって交換され得、および/または
ProをコードするコドンCCG、CCA、CCUは、同じアミノ酸をコードするコドンCCCによって交換され得、および/または
ArgをコードするコドンAGG、AGA、CGG、CGAは、同じアミノ酸をコードするコドンCGCによって交換され得、および/または
SerをコードするコドンAGU、AGC、UCG、UCA、UCUは、同じアミノ酸をコードするコドンUCCによって交換され得、および/または
ThrをコードするコドンACG、ACA、ACUは、同じアミノ酸をコードするコドンACCによって交換され得、および/または
ValをコードするコドンGUG、GUA、GUUは、同じアミノ酸をコードするコドンGUCによって交換され得、および/または
TyrをコードするコドンUAUは、同じアミノ酸をコードするコドンUACによって交換され得る。
Lysをコードする比較的稀なコドンAAAは、同じアミノ酸をコードする比較的頻繁なコドンAAGによって交換され得、および/または
Glnをコードする比較的稀なコドンCAAは、同じアミノ酸をコードする比較的頻繁なコドンCAGと交換され得る。
ここで、RNAの少なくとも1つのコード配列のG/C含有量は、対応する野生型RNAの対応するコード配列のG/C含有量と比べて増加され、および/または
RNAの少なくとも1つのコード配列のC含有量が対応する野生型RNAの対応するコード配列のC含有量と比べて増加され、および/または
RNAの少なくとも1つのコード配列中のコドンが、ヒトコドン使用に適応され、
コドン適応指数(CAI)は、好ましくはRNAの少なくとも1つのコード配列において増加または最大化され、
RNAによってコードされるアミノ酸配列は、好ましくは対応する野生型RNAによってコードされるアミノ酸配列と比べて修飾されていない。
本発明の他の好適な実施形態によれば、本明細書に定義されている修飾RNAは、いわゆる「5’−キャップ」構造の付加によって修飾され得る。この構造は、好ましくは、本明細書に記載のRNAを安定化させる。5’−キャップは、エンティティ(通常は、修飾ヌクレオチドエンティティ)であり、一般的に、成熟mRNAの5’末端を「キャップ」する。5’−キャップは、通常、修飾ヌクレオチド(特に、グアニンヌクレオチドの誘導体)によって形成され得る。好ましくは、5’−キャップは、5’−5’三リン酸結合を介して5’末端に連結されている。5’−キャップはメチル化されていてもよい。このような例としては、m7GppNがある(ここで、Nは、5’−キャップを有している核酸の5’末端のヌクレオチドであり、通常はmRNAの5’末端である)。m7GpppNは、5’−キャップ構造であり、ポリメラーゼIIによって転写されたmRNA中に天然に存在する。したがって好ましくは、この文脈において、修飾mRNAに含まれている修飾とはみなされない。したがって、本発明の修飾RNAは、5’−キャップとしてm7GpppNを含み得るが、それに加えて当該修飾RNAは、通常は、本明細書に定義されている少なくとも1つのさらなる修飾を含んでいる。
さらに好適な実施形態によれば、本発明のRNAは、3’末端においてポリ(A)テールを含み得る。ポリ(A)テールは、通常は約10〜200アデノシンヌクレオチドであり、好ましくは約10〜100アデノシンヌクレオチドであり、より好ましくは約40〜80アデノシンヌクレオチドであり、または、より一層好ましくは約50〜70アデノシンヌクレオチドである。
さらに好適な実施形態によれば、本発明のRNAは、3’末端においてポリ(C)テールを含み得る。ポリ(C)テールは、通常は約10〜200シチジンヌクレオチドであり、好ましくは約10〜100シチジンヌクレオチドであり、より好ましくは約20〜70シチジンヌクレオチドであり、または、より一層好ましくは約20〜60シチジンヌクレオチド(もしくは10〜40シチジンヌクレオチド)である。
さらに好適な実施形態において、本発明に係るRNAは、少なくとも1つの3’−UTRエレメントをさらに含んでいる。好ましくは、少なくとも1つの3’−UTRエレメントは、脊索動物の遺伝子の3’−UTRに由来する核酸配列を含んでいるか、または当該核酸配列からなる。このとき、脊索動物の遺伝子は、好ましくは脊椎動物の遺伝子であり、より好ましくは哺乳類の遺伝子であり、最も好ましくはヒト遺伝子である。あるいは、少なくとも1つの3’−UTRエレメントは、脊索動物の遺伝子の3’−UTRのバリアントに由来する核酸配列を含んでいるか、または当該核酸配列からなる。このとき、脊索動物の遺伝子は、好ましくは脊椎動物の遺伝子であり、より好ましくは哺乳類の遺伝子であり、最も好ましくはヒト遺伝子である。
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GCTCGCTTTCTTGCTGTCCAATTTCTATTAAAGGTTCCTTTGTTCCCTAAGTCCAACTACTAAACTGGGGGATATTATGAAGGGCCTTGAGCATCTGGATTCTGCCTAATAAAAAACATTTATTTTCATTGC(配列番号1441;国際公開第2013/143700号の配列番号1372に対応)。
GCCCGATGGGCCTCCCAACGGGCCCTCCTCCCCTCCTTGCACCG(配列番号1443;国際公開第2013/143700号の配列番号1393に対応)。
特に好適な実施形態において、本発明の組成物の少なくとも1つのmRNAは、少なくとも1つの5’−非翻訳領域エレメント(5’−UTRエレメント)を含んでいる。好ましくは、少なくとも1つの5’−UTRエレメントは、TOP遺伝子の5’−UTRに由来する核酸配列を含んでいるか、または当該核酸配列からなる。あるいは、少なくとも1つの5’−UTRエレメントは、TOP遺伝子の5’−UTRの断片、ホモログもしくはバリアントに由来する核酸配列を含んでいるか、または当該核酸配列からなる。
特に好適な実施形態において、本発明に係るRNAは、ヒストンステムループ配列/構造を含んでいる。このようなヒストンステムループ配列は、好ましくは、国際公開第第2012/019780号に開示されているヒストンステムループ配列から選択される(その開示は、参照により本明細書に組み込まれる)。
ステム1[N0−2GN3−5]は、ステム2のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ5〜7のヌクレオチドの間の連続する配列であり;
N0−2は、0〜2、好ましくは0〜1、より好ましくは1のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
N3−5は、3〜5、好ましくは4〜5、より好ましくは4のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され、
Gは、グアノシンまたはその類似物であり、ステム2におけるその相補的なシチジンヌクレオチドがグアノシンによって置き換えられている条件のもとに、シチジンまたはその類似物に任意に置き換えられ得;
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4)]は、ステム1およびステム2のエレメントの間に配置されており、3〜5のヌクレオチド、より好ましくは4のヌクレオチドの連続する配列であり;
N0−4のそれぞれは、他のNから独立して、0〜4、好ましくは1〜3、より好ましくは1〜2のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
U/Tは、ウリジン、または任意にチミジンを表しており;
ステム2[N3−5CN0−2]は、ステム1のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、5〜7のヌクレオチドの間の連続する配列であり;
N3−5は、3〜5、好ましくは4〜5、より好ましくは4のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
N0−2は、0〜2、好ましくは0〜1、より好ましくは1のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GもしくはCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
Cは、シチジンまたはその類似物であり、ステム1におけるその相補的なグアノシンヌクレオシドがシチジンに置き換えられている条件のもとに、グアノシンまたはその類似物に任意に置き換えられ得;
ステム1およびステム2は、互いに塩基対形成可能であり、塩基対形成がステム1およびステム2の間に生じ得る逆相補性配列を形成している。この塩基対形成は、例えば、ヌクレオチドAとU/Tとの、またはヌクレオチドGとCとのWatson-Crick塩基対形成による。あるいは、この塩基対形成は、非Watson-Crick塩基対形成による。非Watson-Crick塩基対形成の例としては、wobble塩基対形成、逆Watson-Crick塩基対形成、Hoogsteen塩基対形成、逆Hoogsteen塩基対形成が挙げられる。このとき、不完全な塩基対形成がステム1およびステム2の間に生じ得る部分的な逆相補性配列を形成している。
他の特に好適な実施形態によれば、本発明に係るRNAは、付加的または代替的に、分泌性のシグナルペプチドをコードし得る。このようなシグナルペプチドは、通常は長さが約15〜30アミノ酸であり、好ましくはコードされているペプチドのN末端に位置する配列であるが、これに限定されるものではない。本明細書に定義されているシグナルペプチドは、好ましくは、組成物の少なくとも1つのmRNAによってコードされているペプチドまたはタンパク質を、規定の細胞区画へと輸送することを可能にするものである。この細胞区画は、好ましくは、細胞表面、小胞体(ER)またはエンドソーム−リソソーム区画である。本明細書に定義されている分泌性シグナルペプチド配列の例としては、古典的MHC分子または非古典的MHC分子のシグナル配列(例えば、MHCクラスI分子HLA−A*0201などの、MHC I分子およびMHC II分子のシグナル配列)、本明細書に定義されているサイトカインまたは免疫グロブリンのシグナル配列、本明細書に定義されている免疫グロブリンまたは抗体のインバリアント鎖のシグナル配列、Lamp1、タパシン、Erp57、カルレチクリン、カルネキシン、およびさらなる膜関連タンパク質のシグナル配列、または、小胞体(ER)もしくはエンドソーム−リソソーム区画と関連するタンパク質のシグナル配列が挙げられるが、これに限定されるものではない。最も好ましくは、MHCクラスI分子HLA−A*0201のシグナル配列が、本発明によって使用され得る。例えば、HLA−Aに由来するシグナルペプチドは、好ましくは、本明細書に定義されているように、コードされているペプチドもしくはタンパク質、またはその断片もしくはバリアントの分泌を、促進するために使用される。より好ましくは、HLA−Aシグナルペプチドは、本明細書に定義されているように、コードされているペプチドもしくはタンパク質、またはその断片もしくはバリアントに融合されている。
本明細書に定義されている少なくとも1つのコード配列を含んでいる、本発明に係るRNA(好ましくはmRNA)は、好ましくは、5’−UTRおよび/または3’−UTRを含み得る。この5’−UTRおよび/または3’−UTRは、好ましくは、少なくとも1つのヒストンステムループを含んでいる。本明細書に定義されているペプチドもしくはタンパク質、またはその断片もしくはバリアントに加えて、さらなるペプチドまたはタンパク質が、本発明に係るRNAの少なくとも1つのコード配列によってコードされている場合に、当該コードされているペプチドまたはタンパク質は、好ましくは、ヒストンタンパク質、レポータータンパク質、および/またはマーカーもしくは選択タンパク質を含んでいない(本明細書に定義されている通り)。本発明に係るRNAの3’−UTRは、好ましくは、本明細書に定義されているポリ(A)および/またはポリ(C)配列をさらに含んでいる。単一の3’−UTRエレメントは、本発明のRNAの配列中において、任意の順序で5’から3’の方向に存在し得る。さらに、本明細書に記載のさらなるエレメントもまた、含まれ得る。さらなるエレメントの例としては、本明細書に定義されている安定化配列(例えば、グロビン遺伝子のUTRに由来するもの)、IRES配列などが挙げられる。また、本発明に係るRNAにおいて、各エレメントは、少なくとも1回繰り返され得(特に、ジシストロン性コンストラクトまたはマルチシストロン性コンストラクトにおいて)、好ましくは2回以上繰り返され得る。例えば、本発明に係るRNAにおいて、単一のエレメントは、以下の順序にて存在し得る。このとき、RNAは、コード領域の5’において、本明細書に記載の5’−UTRエレメントを任意に含み得る。
5’−コード領域−ヒストンステムループ−ポリ(A)/(C)配列−3’;または、
5’−コード領域−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’;または、
5’−コード領域−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−3’;または、
5’−コード領域−ポリアデニル化シグナル−ヒストンステムループ−3’;または、
5’−コード領域−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリ(A)/(C)配列−3’;または、
5’−コード領域−ヒストンステムループ−ヒストンステムループ−ポリアデニル化シグナル−3’;または、
5’−コード領域−安定化配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’;または、
5’−コード領域−安定化配列−ポリ(A)/(C)配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’;または、
5’−コード領域−安定化配列−ポリ(A)/(C)配列−ヒストンステムループ−3’
など。
a)5’−キャップ構造(好ましくは、m7GpppN)
b)本明細書に定義されている少なくとも1つのコード配列
c)α−グロビン遺伝子に由来する核酸配列(好ましくは、配列番号1444に記載の核酸配列)、またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含んでいる3’−UTRエレメント
d)ポリ(A)テール(好ましくは、10〜200個、10〜100個、40〜80個または50〜70個のアデノシンヌクレオチドからなる)
e)ポリ(C)テール(好ましくは、10〜200個、10〜100個、20〜70個、20〜60個または10〜40個のシチジンヌクレオチドからなる)
f)ヒストンステムループ(好ましくは、配列番号1452に記載の核酸配列を含んでいる)。
a)5’−キャップ構造(好ましくは、m7GpppN)
b)TOP遺伝子の5’−UTRに由来する核酸配列、またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含んでいるか、またはそれらからなる5’−UTRエレメント(好ましくは、配列番号1432に記載の核酸配列を含んでいる)
c)本明細書に定義されている少なくとも1つのコード配列
d)α−グロビン遺伝子に由来する核酸配列、またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含んでいる3’−UTRエレメント(好ましくは、配列番号1444に記載の核酸配列を含んでいる);および/または、
アルブミン遺伝子に由来する核酸配列、またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含んでいる3’−UTRエレメント(好ましくは、配列番号1448または1450に記載の核酸配列を含んでいる)
e)ポリ(A)テール(好ましくは、10〜200個、10〜100個、40〜80個または50〜70個のアデノシンヌクレオチドからなる)
f)ポリ(C)テール(好ましくは、10〜200個、10〜100個、20〜70個、20〜60個または10〜40個のシチジンヌクレオチドからなる)
g)ヒストンステムループ(好ましくは、配列番号1452に記載の核酸配列を含んでいる)。
a)5’−キャップ構造(好ましくは、m7GpppN)
b)HSD17B4遺伝子の5’−UTRに由来する核酸配列、またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含んでいるか、またはそれらからなる5’−UTRエレメント(好ましくは、配列番号1436に記載の核酸配列を含んでいる)
c)本明細書に定義されている少なくとも1つのコード配列
d)α−グロビン遺伝子に由来する核酸配列、またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含んでいる3’−UTRエレメント(好ましくは、配列番号1444に記載の核酸配列を含んでいる);および/または、
アルブミン遺伝子に由来する核酸配列、またはそのホモログ、断片もしくはバリアントを含んでいる3’−UTRエレメント(好ましくは、配列番号1448または1450に記載の核酸配列を含んでいる)
e)ポリ(A)テール(好ましくは、10〜200個、10〜100個、40〜80個または50〜70個のアデノシンヌクレオチドからなる)。
他の実施形態において、HsTNFSF10、HsTNFSF10(95-281)、HsALB(1-18)_HsTNFSF10(95-281)、またはHsALB(1-18)_ILZ_HsTNFSF10(95-281)のための好ましいコンストラクトは、配列番号2063、2064、2077、2078、2079、2080、2117、2118、2119、2120、2142、2143、2144、2145、2167、2168、2169、2170、2192、2193、2194、2195、2217、2218、2219、2220、2242、2243、2244、2245、2267、2268、2269、2270、2292、2293、2294、2295、2317、2318、2319、2320、2342、2343、2344、2345、2367、2368、2369、2370、2392、2393、2394および2395に示されている(数字見出し<223>から明らかなように)。
さらなる態様において、本発明は、本発明に係るRNAを含んでいる(医薬)組成物に関する(本明細書に記載のように)。したがって、本発明に係る(医薬)組成物は、少なくとも1つのコード配列を含んでいるRNAと、薬学的に許容可能な担体と、を含んでいる。ここで、上記コード配列は、本明細書に記載の少なくとも1つのペプチドもしくはタンパク質、または当該ペプチドもしくはタンパク質の断片もしくはバリアントをコードしている(本明細書に記載のように)。好ましくは、上記ペプチドもしくはタンパク質は、細胞外マトリクスプロテアーゼ、CCAAT/エンハンサ−結合タンパク質α(CEBPA)、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、肝細胞核因子4α(HNF4A)、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)、オピオイド増殖因子受容体様1(OGFRL1)、肝細胞増殖因子(HGF)、リラキシン1(RLN1)、リラキシン2(RLN2)およびリラキシン3(RLN3)からなる群から選択される。本発明に係る組成物は、好ましくは、医薬組成物として提供される。
a)本明細書に定義されている少なくとも1つのコード配列を含んでいるRNA
b)カチオン性脂質
c)凝集低減剤(ポリエチレングリコール脂質(PEG脂質)またはPEG修飾脂質など)
d)任意で、非カチオン性脂質(中性脂質など)
e)任意で、ステロール。
脂質ナノ粒子は、脂質ナノ粒子の形成に適した、任意のカチオン性脂質を含み得る。好ましくは、カチオン性脂質は、およそ生理学的なpHにおいて、正味の正電荷を有している。
非カチオン性脂質は、好ましくは、中性脂質、アニオン性脂質、または両親媒性脂質である。中性脂質は(存在する場合)、生理学的pHにおいて、電荷を帯びていない形態または中性の両性イオン形態のいずれかで存在する多数の脂質種の、いずれかであり得る。このような脂質としては、例えば、ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ジヒドロスフィンゴミエリン、セファリンおよびセレブロシドが挙げられる。本明細書に記載の粒子に使用するための中性脂質の選択は、一般的に、血流中の脂質粒子の大きさおよび安定性などを考慮して方針を決める。好ましくは、中性脂質は、2つのアシル基を有している脂質である(例えば、ジアシルホスファチジルコリンおよびジアシルホスファチジルエタノールアミン)。一実施形態において、中性脂質は、炭素鎖長がC10〜C20である飽和脂肪酸を含有している。他の実施形態においては、炭素鎖長がC10〜C20であるモノ不飽和脂肪酸またはジ不飽和脂肪酸を有している中性脂質が使用される。さらに、飽和脂肪酸鎖および不飽和脂肪酸鎖の混合物を有している中性脂質を使用し得る。
好ましいステロールは、コレステロールである。当該分野で公知のさらなるステロールは、本発明の文脈における使用のために、さらに想定される。
凝集低減剤は、好ましくは、凝集を低減し得る脂質である。このような脂質の例としては、ポリエチレングリコール(PEG)修飾脂質、モノシアロガングリオシド(Gml)、およびポリアミドオリゴマー(PAO;米国特許第6,320,017号に記載(参照によりその全体が組み込まれる))が挙げられるが、これらに限定されない。また、電荷を有さず親水性の立体障壁部分を有している他の化合物も、脂質とカップリングし得る(PEG、GmlまたはATTAなど)。これにより、製剤時の凝集が防止される。ATTA−脂質は、例えば、米国特許第6,320,017号に記載されている。PEG−脂質複合体は、例えば、米国特許第5,820,873号、第5,534,499号、および第5,885,613号に記載されている(各文献は、その全体が参照により組み込まれる)。
本明細書において用いられるとき、脂質ナノ粒子は、好ましくは、リポソームの構造を有している。リポソームの構造は、水性の内部を取り囲んでいる脂質含有膜を有している。リポソームは、好ましくは、1つ以上の脂質膜を有している。リポソームは、好ましくは、単一の層であるか(単層(unilamellar)と呼ばれる)、または、多数の層である(多層(multilamellar)と呼ばれる)。核酸と複合体を形成する際に、脂質粒子は、DNA層の間に挟まれているカチオン性脂質二重層から構成されるリポプレックスであってもよい。リポソームは、様々なサイズであり得る。例えば、(i)直径が数百nmであり得、狭い水性区画によって分離された一連の同心二重層を含み得る、多層ベシクル(MLV)、(ii)直径が50nm未満であり得る、小型のユニセルベシクル(SUV)、および、(iii)直径が50nm〜500nmであり得る大型の単層ベシクル(LUV)であるが、これらに限定されない。リポソーム設計は、好ましくは、オプソニンまたはリガンドを含んでいる。これによって非健康な組織へのリポソームの付着を向上させたり、エンドサイトーシスなどのイベント(ただし、これに限定されない)を活性化させたりする。医薬製剤の送達を改善するために、リポソームは、低pHまたは高pHであり得る。
米国特許出願公開第20110262491号、第20100104645号、第20100087337号、第20100068285号、第20110274759号、第20100068286号、第20120288541号、第20130123351号、第20130230567号;米国特許第8,206,747号、第8,293,276号、第8,318,208、第8,318,211号が挙げられるが、これらに限定されない(各文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。他の実施形態において、処置用ポリマーナノ粒子は、米国特許出願公開第20120140790号に記載の方法によって同定することができる(その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
(Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x (式(III))。
L−P1−S−[S−P2−S]n−S−P3−L 式(IV)。
(医薬)組成物はまた、局所的に投与され得る。適切な局所製剤は、各領域または各臓器に対して容易に調製される。局所適用のために、(医薬)組成物は、適切な軟膏に製剤化され得る。この軟膏は、少なくとも1つの担体中に懸濁または溶解している、本発明に係るRNAを含んでいる。
他の実施形態において、全ての/それぞれのRNA種は、キットの異なる/別々の構成要素に含まれ得る(このとき、各構成要素はキットの一部を形成している)。また、本明細書に定義されている2つ以上のRNAは、キットの一部として、第1構成要素に含まれ得る。一方、キットの他の部分の少なくとも1つを提供する、少なくとも1つの他の構成要素(第2構成要素、第3構成要素など)は、本明細書に定義されているRNAの1つ以上を含み得る。他の構成要素に含まれているRNAは、第1構成要素と同一であっても、部分的に同一であっても、異なっていてもよい。キットまたはパーツのキットは、技術説明書をさらに含み得る。この技術説明書には、本発明に係るRNA、本発明の(医薬)組成物、または上記キットの任意の構成要素もしくは部品の、投与および用量に関する情報が含まれている(例えば、当該キットがパーツのキットとして準備される場合には)。
1.少なくとも1つのコード配列を含んでおり、
上記コード配列は、細胞外マトリクスプロテアーゼ、CCAAT/エンハンサ−結合タンパク質α(CEBPA)、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、肝細胞核因子4α(HNF4A)、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)、オピオイド増殖因子受容体様1(OGFRL1)、リラキシン1(RLN1)、リラキシン2(RLN2)およびリラキシン3(RLN3)、またはそれらのペプチドもしくはタンパク質のうちいずれかの断片もしくはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのペプチドまたはタンパク質をコードする、肝疾患の処置または予防における使用のための、RNA。
上記RNAの上記少なくとも1つのコード配列のC含量は、対応する野生型RNAの対応するコード配列のC含量と比べて多く、および/または
上記RNAの上記少なくとも1つのコード配列の少なくとも1つのコドンは、ヒトのコドン使用頻度に適合されており、コドン適合指数(CAI)は、好ましくは上記RNAの上記少なくとも1つのコード配列において増大されているか、または最大化されており、
上記RNAによってコードされる上記アミノ酸配列は、好ましくは対応する野生型RNAによってコードされているアミノ酸配列と比べて改変されていない、項目1〜19のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
ステム1またはステム2の境界エレメントN1−6は、1〜6、好ましくは2〜6、より好ましくは2〜5、より一層好ましくは3〜5、最も好ましくは4〜5または5のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
ステム1[N0−2GN3−5]は、ステム2のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ5〜7のヌクレオチドの間の連続する配列であり;
N0−2は、0〜2、好ましくは0〜1、より好ましくは1のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
N3−5は、3〜5、好ましくは4〜5、より好ましくは4のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され、
Gは、グアノシンまたはその類似物であり、ステム2におけるその相補的なシチジンヌクレオチドがグアノシンによって置き換えられている条件のもとに、シチジンまたはその類似物に任意に置き換えられ得;
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4)]は、ステム1およびステム2のエレメントの間に配置されており、3〜5のヌクレオチド、より好ましくは4のヌクレオチドの連続する配列であり;
N0−4のそれぞれは、他のNから独立して、0〜4、好ましくは1〜3、より好ましくは1〜2のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
U/Tは、ウリジン、または任意にチミジンを表しており;
ステム2[N3−5CN0−2]は、ステム1のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、5〜7のヌクレオチドの間の連続する配列であり;
N3−5は、3〜5、好ましくは4〜5、より好ましくは4のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
N0−2は、0〜2、好ましくは0〜1、より好ましくは1のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
Cは、シチジンまたはその類似物であり、ステム1におけるその相補的なグアノシンヌクレオチドがシチジンに置き換えられている条件のもとに、グアノシンまたはその類似物に任意に置き換えられ得;
ステム1およびステム2は、互いに塩基対形成可能であり、塩基対形成がステム1およびステム2の間に生じ得る逆相補性配列を形成しているか、または不完全な塩基対形成がステム1およびステム2の間に生じ得る部分的な逆相補性配列を形成している、項目24に記載の使用のためのRNA。
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppN、
b)項目21に規定されている通りの、少なくとも1つのコード配列、
c)好ましくは配列番号1444にしたがう核酸配列を含んでいる、α−グロビン遺伝子、その相同物、断片もしくはバリアントを含んでいる、3’−UTRエレメント、
d)好ましくは10〜200、10〜100、40〜80または50〜70のアデノシンヌクレオチドからなる、ポリ(A)テイル、
e)好ましくは10〜200、10〜100、20〜70、20〜60または10〜40のシチジンヌクレオチドからなる、ポリ(C)テイル、ならびに
f)好ましくは配列番号1452にしたがう核酸配列を含んでいる、ヒストンステムループ
を、好ましくは5’から3’方向に、含んでいる、項目1〜31のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppN、
b)好ましくは配列番号1432に記載の核酸配列を含んでいる、TOP遺伝子の5’−UTR、またはその相同体、断片もしくはバリアントを含んでいる核酸配列を含んでいる、または当該核酸配列からなる5’−UTRエレメント、
c)項目21に規定されている通りの少なくとも1つのコード配列、
d)α−グロビン遺伝子、またはその相同物、断片もしくはバリアントに由来する核酸配列、好ましくは配列番号1444にしたがう核酸配列を含んでいる3’−UTRエレメント;および/または
アルブミン遺伝子、またはその相同物、断片またはバリアントに由来する核酸配列、好ましくは配列番号1448または1450にしたがう核酸配列を含んでいる3’−UTRエレメント、
e)好ましくは10〜200、10〜100、40〜80または50〜70のアデノシンヌクレオチドからなる、ポリ(A)テイル、
f)好ましくは10〜200、10〜100、20〜70、20〜60または10〜40のシトシンヌクレオチドからなる、ポリ(C)テイル、ならびに
g)好ましくは配列番号1452にしたがう核酸配列を含んでいる、ヒストンステムループ
を、好ましくは5’から3’の方向に、含んでいる、項目1〜40のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppN、
b)好ましくは配列番号1436にしたがう核酸配列を含んでいる、HSD17B4遺伝子の5’−UTRに由来する核酸配列またはその相同物、断片もしくはバリアントを含んでいる、または当該核酸配列またはその相同物、断片もしくはバリアントからなる、5’−UTRエレメント、
c)項目21に規定されている通りの少なくとも1つのコード配列、
d)好ましくは配列番号1444にしたがう核酸配列を含んでいる、α−グロビン遺伝子またはその相同物、断片もしくはバリアントに由来する、3’−UTRエレメント
好ましくは配列番号1448または1450にしたがう核酸配列を含んでいる、アルブミン遺伝子またはその相同物、断片またはバリアントに由来する核酸配列を含んでいる、3’−UTRエレメント
e) 好ましくは10〜200、10〜100、40〜80または50〜70のアデノシンヌクレオチドからなる、ポリ(A)テイル
を、好ましくは5’〜3’方向に、含んでいる、項目1〜44のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
図1:CCl4マウスモデルにおける肝線維症の肉眼分類:制御およびCCl4 処理マウス由来の肝臓の代表的な肉眼的画像。肝臓の線維症のグレードをグレード0(線維症なし)からグレード3(進行性線維症)に分類した。グレード0:肝臓の外表面は滑らかで光沢があった。グレード1:肝臓の外表面の一部(<50%)は細胞形成異常および肝臓のコラーゲド(collaged)堆積(瘢痕化)の増加などの構造変化を示し、グレード2:肝臓の外表面の大部分(>50%)は、細胞形成異常および肝臓のコラーゲド堆積(瘢痕化)の増加などの構造変化を示した。グレード3:異形成結節および肝臓の強い細胞外マトリクス(ECM)およびコラーゲン堆積(瘢痕化)によって示される、外部肝臓表面の強い肉眼的変化。
図3(A) CCl4投与開始29日後(mRNA処理開始14日後)に肝臓の体重を測定した。mRNA投与群(群3〜6)は、mRNA未処置対照群2と比べて、より低い肝臓重量を示した。データ(平均± SEM)。
図3(B) CCl4投与開始29日後(mRNA処置開始14日後)の肝重量/体重比を測定した。肝臓重量を体重で割り、100を掛けて、示された比率を決定した。mRNA投与群(群3〜6)は、mRNA未処置対照群2と比べて、より低い肝臓重量を示した。データ(平均± SEM)。
以下に示す実施例は単に例示であり、本発明をさらに説明している。実施例は、本発明をそれに限定すると解釈されるべきではない。
BALB/cマウスを、表3に示す研究計画から明らかなように、6群に分けた。肝不全の誘導はCCl4投与によって達成され、試験化合物を用いた続く処理は治療有効性を示している。CCl4:鉱油の投与は、1ヶ月間、週2回、腹腔内(i.p.)経路を介してであった。対照として、5匹の動物に、生理食塩水:鉱油を投与した(腹腔内)。
群1(n=5)の動物は、shamコントロール(すなわち、(a)生理食塩水(i.p.)および(b)生理食塩水:鉱油(i.p.)の1:1比率の1ml/kgの投与)の役割を果たした;
群2(n=12)の動物:(a)生理食塩水(i.p.)(b)1ml/kg 1:1の比率のCCl4:鉱油(i.p.)の投与;
群3〜6の動物(各回: n=12):(a)それぞれのmRNAおよび調合物(IV)の投与(b)1ml/kg 1:1の比率のCCl4:鉱油(i.p.)。
全てのmRNA処理動物(Gr3〜Gr6)は対照群(Gr2)、図3Aおよび3Bと比べて、より低い肝臓重量およびより低い肝臓/体重比を示した(すなわち、線維症の改善または進行の減少を示した)。また、図1及び図2から明らかなように、mRNA投与群(Gr3〜Gr6)では、線維化度の高い肝臓量が低く、また、図4から明らかなように、線維症マーカであるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)は対照群と比べて、全てのmRNA投与群で低下しており、肝線維化の改善又は進行の減少を示していた。
実施例1の動物の組織病理学分析を行う。切片化およびピクロシリウス(PSR)染色(すなわち、コラーゲンIおよびIII線維の組織学的可視化)。さらに、各動物の肝臓のデジタル画像を撮影し、さらに、標準的なヘマトキシリン−エオシン(H & E)およびPSR染色スライドからのスコアリングを行う。組織病理学分析は、肝線維症の進行の減少を示す。
群1(n=5)の動物はsham対照(すなわち、(a)生理食塩水(i.p.)および(b)生理食塩水:鉱油(i.p.)の1:1比率の1ml/kgの投与)として役割を果たした;
群2(n=12)の動物:(a)生理食塩水(i.p.)(b)1ml/kg 1:1の比率のCCl4:鉱油(i.p.)の投与;
群3〜31の動物(各回: n=12):(a)それぞれのmRNAおよび調合物(IV)の投与(b)1ml/kg 1:1の比率のCCl4:鉱油(i.p.);
群32(n=12)の動物:(a)制御LNP(IV)(b)1ml/kg 1:1の比率のCCl4:鉱油(i.p.)の投与。
肝臓におけるコラーゲンの減少は、いくつかの群において観察される。また、ヒドロキシプロリンの低下がいくつかの基で観察される。さらに、コラーゲンおよびヒドロキシプロリン含量を含んでいる、減少した細胞外マトリクス沈着が、いくつかの基について観察される。いくつかのグループは、肝細胞に影響を及ぼすことなく、HSCにおいてアポトーシスの特定増加を示す。いくつかの群は、動物モデルが肝硬変の状態に達した場合、生存率の増加を示す。
CCl4:オリーブ油(1:1の比率)をオスのラット(ラットノルベジカス種、株: Sprague Dawley)に2ml/kgの投与量で2週間(5回の注射)3日に1回、続いて1ml/kg(i.p.)1回、3日に1回、6週間投与する。ラットを、表5に示す研究計画から明らかなように、17群に分ける。研究は10週目(すなわち、8週間のCCL4処理+2週間のmRNA処理)に終了する。
実施例1と同様に、肝臓におけるコラーゲン減少がいくつかの群で観察される。また、ヒドロキシプロリンの還元がいくつかの基で観察される。さらに、コラーゲンおよびヒドロキシプロリン含量を含んでいる、減少した細胞外マトリクス堆積が、いくつかの群に観察される。
Claims (66)
- 少なくとも1つのコード配列を含んでおり、
上記コード配列は、ヒトコラゲナーゼMMP1、肝細胞増殖因子(HGF)、CCAAT/エンハンサ−結合タンパク質α(CEBPA)、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、細胞外マトリクスプロテアーゼ、肝細胞核因子4α(HNF4A)、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)、オピオイド増殖因子受容体様1(OGFRL1)、リラキシン1(RLN1)、リラキシン2(RLN2)およびリラキシン3(RLN3)、またはこれらのペプチドもしくはタンパク質のうちいずれかの断片もしくはバリアントからなる群から選択される少なくとも1つのペプチドまたはタンパク質をコードする、肝疾患の処置または予防における使用のための、RNA。 - 上記RNAは、mRNA、ウイルスRNAまたはレプリコンRNAである、請求項1に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNA、好ましくは上記コード配列は、化学修飾された糖、化学修飾された骨格または化学修飾された核酸塩基を含んでいない、請求項1または2に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、化学修飾されたヌクレオシドまたはヌクレオチドを含んでいない、請求項3に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは化学修飾されていない、請求項3または4に記載の使用のためのRNA。
- 上記肝疾患は、肝線維症、肝硬変および肝がんからなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記ペプチドまたはタンパク質は、細胞外マトリクスプロテアーゼまたはその断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記細胞外マトリクスプロテアーゼが、細菌コラゲナーゼおよび哺乳類基質メタロプロテイナーゼからなる群から選択される、請求項7に記載の使用のためのRNA。
- 上記細胞外マトリクスプロテアーゼは、基質メタロプロテイナーゼ−1、好ましくはヒト基質メタロプロテイナーゼ−1、クロストリジウムコラゲナーゼColGおよびクロストリジウムコラゲナーゼColHから選択される、請求項7または8に記載の使用のためのRNA。
- 上記ペプチドまたはタンパク質は、配列番号20〜28からなる群から選択されるアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列のいずれか1つの断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項7〜9のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記ペプチドまたはタンパク質は、CCAAT/エンハンサ−結合タンパク質α(CEBPA)、好ましくはヒトCEBPA、またはその断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記ペプチドまたはタンパク質は、配列番号8〜13からなる群から選択されるアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列のいずれか1つの断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項11に記載の使用のためのRNA。
- 上記ペプチドまたはタンパク質は、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、またはその断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記ペプチドまたはタンパク質は、配列番号4〜7からなる群から選択されるアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列のいずれか1つの断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項13に記載の使用のためのRNA。
- 上記ペプチドまたはタンパク質は、肝細胞核因子4α(HNF4A)、肝細胞増殖因子(HGF)、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)、オピオイド増殖因子受容体様1(OGFRL1)、リラキシン1(RLN1)、リラキシン2(RLN2)およびリラキシン3(RLN3)からなる群から選択され、上記ペプチドまたはタンパク質は、好ましくは配列番号14〜19からなる群から選択されるアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列のいずれか1つの断片またはバリアントを含んでいる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAの上記少なくとも1つのコード配列は、配列番号32〜71からなる群から選択される核酸配列、または当該核酸配列のいずれか1つの断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、モノシストロン性、ビシストロン性、またはマルチシストロン性である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAはmRNAである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- RNAは、修飾RNA、好ましくは安定化RNAである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAの上記少なくとも1つのコード配列のC/G含量は、対応する野生型RNAの対応するコード配列のC/G含量と比べて多く、
上記RNAの上記少なくとも1つのコード配列のC含量は、対応する野生型RNAの対応するコード配列のC含量と比べて多く、および/または
上記RNAの上記少なくとも1つのコード配列の少なくとも1つのコドンは、ヒトのコドン使用頻度に適合されており、コドン適合指数(CAI)は、好ましくは上記RNAの上記少なくとも1つのコード配列において増大されているか、または最大化されており、
上記RNAによってコードされる上記アミノ酸配列は、好ましくは対応する野生型RNAによってコードされているアミノ酸配列と比べて改変されていない、請求項1〜19のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。 - 上記少なくとも1つのコード配列は、配列番号75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406および407からなる群から選択される核酸配列を含んでいる、請求項20に記載の使用のためのRNA。
- 5’−キャップ構造を含んでいる、請求項1〜21のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 10〜200、10〜100、40〜80または50〜70のアデノシンヌクレオチドを好ましく含んでいるポリ(A)配列および/または10〜200、10〜100、20〜70、20〜60または10〜40のシチジンヌクレオチドを好ましく含んでいるポリ(C)配列を、含んでいる、請求項1〜22のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 少なくとも1つのヒストンステムループを含んでいる、請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記少なくとも1つのヒストンステムループが、以下の式(I)または(II):
にしたがう核酸配列を含んでおり、
ステム1またはステム2の境界エレメントN1−6は、1〜6、好ましくは2〜6、より好ましくは2〜5、より一層好ましくは3〜5、最も好ましくは4〜5または5のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
ステム1[N0−2GN3−5]は、ステム2のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、かつ5〜7のヌクレオチドの間の連続する配列であり;
N0−2は、0〜2、好ましくは0〜1、より好ましくは1のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
N3−5は、3〜5、好ましくは4〜5、より好ましくは4のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され、
Gは、グアノシンまたはその類似物であり、ステム2におけるその相補的なシチジンヌクレオチドがグアノシンによって置き換えられている条件のもとに、シチジンまたはその類似物に任意に置き換えられ得;
ループ配列[N0−4(U/T)N0−4)]は、ステム1およびステム2のエレメントの間に配置されており、3〜5のヌクレオチド、より好ましくは4のヌクレオチドの連続する配列であり;
N0−4のそれぞれは、他のNから独立して、0〜4、好ましくは1〜3、より好ましくは1〜2のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
U/Tは、ウリジン、または任意にチミジンを表しており;
ステム2[N3−5CN0−2]は、ステム1のエレメントと逆相補的または部分的に逆相補的であり、5〜7のヌクレオチドの間の連続する配列であり;
N3−5は、3〜5、好ましくは4〜5、より好ましくは4のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
N0−2は、0〜2、好ましくは0〜1、より好ましくは1のNの連続する配列であり、Nのそれぞれは、他のNから独立して、A、U、T、GおよびCから選択されるヌクレオチド、またはそのヌクレオチド類似物から選択され;
Cは、シチジンまたはその類似物であり、ステム1におけるその相補的なグアノシンヌクレオチドがシチジンに置き換えられている条件のもとに、グアノシンまたはその類似物に任意に置き換えられ得;
ステム1およびステム2は、互いに塩基対形成可能であり、塩基対形成がステム1およびステム2の間に生じ得る逆相補性配列を形成しているか、または不完全な塩基対形成がステム1およびステム2の間に生じ得る部分的な逆相補性配列を形成している、請求項24に記載の使用のためのRNA。 - 上記少なくとも1つのヒストンステムループは、以下の式(Ia)または(IIa):
にしたがう核酸配列を含んでいる、請求項24または25に記載の使用のためのRNA。 - 上記少なくとも1つのヒストンステムループは、配列番号1451にしたがう核酸配列、最も好ましくは配列番号1452にしたがうRNA配列を含んでいる、請求項24〜26のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、少なくとも1つの3’−非翻訳領域エレメント(3’−UTRエレメント)を含んでいる、請求項1〜27のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 3’−UTRエレメントは、好ましくは安定なmRNAをコードする、遺伝子の3’−UTR、または当該遺伝子の相同物、断片もしくはバリアントに由来する核酸配列を含んでいる、請求項28に記載の使用のためのRNA。
- 上記3’−UTRエレメントは、アルブミン遺伝子、α−グロビン遺伝子、β−グロビン遺伝子、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子、リポキシゲナーゼ遺伝子およびコラーゲンアルファ遺伝子からなる群から選択される遺伝子の3’−UTR、またはその相同物、断片もしくはバリアントから選択される核酸配列を含んでいる、請求項29に記載の使用のためのRNA。
- 上記3’−UTRエレメントは、好ましくは配列番号1444したがう核酸配列を含んでいる、α−グロビン遺伝子、その相同物、断片またはバリアントの3’−UTRに由来する核酸配列を含んでいる、請求項29または30に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、以下の要素:
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppN、
b)請求項21に規定されている通りの、少なくとも1つのコード配列、
c)好ましくは配列番号1444にしたがう核酸配列を含んでいる、α−グロビン遺伝子、その相同物、断片もしくはバリアントを含んでいる、3’−UTRエレメント、
d)好ましくは10〜200、10〜100、40〜80または50〜70のアデノシンヌクレオチドからなる、ポリ(A)テイル、
e)好ましくは10〜200、10〜100、20〜70、20〜60または10〜40のシチジンヌクレオチドからなる、ポリ(C)テイル、ならびに
f)好ましくは配列番号1452にしたがう核酸配列を含んでいる、ヒストンステムループ
を、好ましくは5’から3’方向に、含んでいる、請求項1〜31のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。 - 上記RNAは、配列番号408〜750からなる群から選択される核酸配列、または当該核酸配列のいずれか1つの断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項1〜32のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記少なくとも1つの3’−UTRエレメントは、脊椎動物アルブミン遺伝子の3’−UTRまたはそのバリアント、好ましくは哺乳動物アルブミン遺伝子の3’−UTRまたはそのバリアント、より好ましくはヒトアルブミン遺伝子の3’−UTRまたはそのバリアント、より一層好ましくはGenBank Acceession番号NM_000477.5にしたがうヒトアルブミン遺伝子の3’−UTRまたはその断片もしくはバリアントに由来する核酸配列を含んでいる、請求項29または30に記載の使用のためのRNA。
- 上記3’−UTRエレメントは、配列番号1448または1450にしたがう核酸配列、またはその相同物、断片またはバリアントを含んでいる、請求項34に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、5’−UTRエレメントを含んでいる、請求項1〜35のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記5’−UTRエレメントは、TOP遺伝子の5’−UTR、好ましくは対応するRNA配列、または好ましくは5’−TOPモチーフを欠いている、その相同物、断片もしくはバリアントに由来する核酸配列を含んでいる、請求項36に記載の使用のためのRNA。
- 上記5’−UTRエレメントは、リボソームタンパク質をコードするTOP遺伝子の5’−UTR、好ましくは対応するRNA配列、または好ましくは5’−TOPモチーフを欠いている、その相同物、断片またはバリアントに由来する核酸配列を含んでいる、請求項37に記載の使用のためのRNA。
- 上記5’−UTRエレメントは、リボソーム巨大タンパク質(RPL)をコードするTOP遺伝子の5’−UTR、または好ましくは5’−TOPモチーフを欠いている、その相同物、断片またはバリアントに由来する核酸配列を含んでいる、請求項37または38に記載の使用のためのRNA。
- 上記5’−UTRエレメントは、配列番号1432にしたがう核酸配列、またはその相同物、断片またはバリアントを含んでいる、請求項37〜39のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、以下の要素:
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppN、
b)好ましくは配列番号1432に記載の核酸配列を含んでいる、TOP遺伝子の5’−UTR、またはその相同体、断片もしくはバリアントを含んでいる核酸配列を含んでいる、または当該核酸配列からなる5’−UTRエレメント、
c)請求項21に規定されている通りの少なくとも1つのコード配列、
d)α−グロビン遺伝子、またはその相同物、断片もしくはバリアントに由来する核酸配列、好ましくは配列番号1444にしたがう核酸配列を含んでいる3’−UTRエレメント;および/または
アルブミン遺伝子、またはその相同物、断片またはバリアントに由来する核酸配列、好ましくは配列番号1448または1450にしたがう核酸配列を含んでいる3’−UTRエレメント、
e)好ましくは10〜200、10〜100、40〜80または50〜70のアデノシンヌクレオチドからなる、ポリ(A)テイル、
f)好ましくは10〜200、10〜100、20〜70、20〜60または10〜40のシトシンヌクレオチドからなる、ポリ(C)テイル、ならびに
g)好ましくは配列番号1452にしたがう核酸配列を含んでいる、ヒストンステムループ
を、好ましくは5’から3’の方向に、含んでいる、請求項1〜40のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。 - 上記RNAは、配列番号751〜1090または配列番号2134からなる群から選択される核酸配列、または当該核酸配列のいずれか1つの断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項1〜40のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 5’−UTRエレメントは、HSD17B4遺伝子、好ましくは対応するRNA配列、またはその相同物、断片もしくはバリアントに由来する核酸配列を含んでいる、請求項36に記載の使用のためのRNA。
- 5’−UTRエレメントは、配列番号1436に記載の核酸配列、またはその相同物、断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項43に記載の使用のためのRNA。
- 以下の要素:
a)5’−キャップ構造、好ましくはm7GpppN、
b)好ましくは配列番号1436にしたがう核酸配列を含んでいる、HSD17B4遺伝子の5’−UTRに由来する核酸配列またはその相同物、断片もしくはバリアントを含んでいる、または当該核酸配列またはその相同物、断片もしくはバリアントからなる、5’−UTRエレメント、
c)請求項21に規定されている通りの少なくとも1つのコード配列、
d)好ましくは配列番号1444にしたがう核酸配列を含んでいる、α−グロビン遺伝子またはその相同物、断片もしくはバリアントに由来する、3’−UTRエレメント
好ましくは配列番号1448または1450にしたがう核酸配列を含んでいる、アルブミン遺伝子またはその相同物、断片またはバリアントに由来する核酸配列を含んでいる、3’−UTRエレメント
e) 好ましくは10〜200、10〜100、40〜80または50〜70のアデノシンヌクレオチドからなる、ポリ(A)テイル
を、好ましくは5’〜3’方向に、含んでいる、請求項1〜44のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。 - 上記RNAは、配列番号1091〜1430からなる群から選択される核酸配列、または当該核酸配列のいずれか1つの断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項1〜45のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、配列番号408〜1430からなる群から選択される核酸配列、または当該核酸配列のいずれか1つの断片もしくはバリアントを含んでいる、請求項1〜46のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化されている、請求項1〜47のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、1つ以上の、カチオン性化合物またはポリカチオン性化合物、好ましくはカチオン性ポリマーまたはポリカチオン性ポリマー、カチオン性ペプチドもしくはポリカチオン性タンパク質またはポリカチオン性ペプチドもしくはポリカチオン性タンパク質(例えばプロタミン)、カチオン性多糖またはポリカチオン性多糖、および/またはカチオン性脂質またはポリカチオン性脂質と複合化されている、請求項48に記載の使用のためのRNA。
- 上記1つ以上のカチオン性ペプチドもしくはポリカチオン性タンパク質またはポリカチオン性ペプチドもしくはポリカチオン性タンパク質に対する、上記RNAのN/P比率は、約0.3〜4、約0.5〜2、約0.7〜2、および約0.7〜1.5の範囲を包含している約0.1〜10の範囲である、請求項49に記載の使用のためのRNA。
- 少なくとも1つのRNAは、1つ以上のカチオン性化合物またはポリカチオン性化合物と複合化されており、少なくとも1つのRNAが遊離状態にある、請求項49または50のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記少なくとも1つの複合化されているRNAは、上記少なくとも1つの遊離RNAと同一である、請求項51に記載の使用のためのRNA。
- 上記遊離RNAに対する、上記複合化されているRNAのモル比は、約1:1の比を含んでいる約0.001:1〜約1:0.001のモル比から選択される、請求項51または52に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、1つ以上の脂質と複合化されており、それによってリポソーム、脂質ナノ粒子および/またはリポプレックスを形成している、請求項48〜53のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNA、または当該RNAと一緒に製剤化されている薬学的担体は、標的化基によってコンジュゲートを形成している、請求項1〜54のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記標的化基は、肝臓、好ましくは肝臓マクロファージ、肝星状細胞、肝細胞および/または肝臓類洞内皮細胞(LSEC)への複合体の送達をもたらす、請求項55に記載の使用のためのRNA。
- 上記標的化基は、葉酸、GalNAc、ガラクトース、マンノース、マンノース−6P、アプタマー、インテグリン受容体リガンド、ケモカイン受容体リガンド、トランスフェリン、ビオチン、セロトニン受容体リガンド、PSMA、エンドセリン、GCPII、ソマトスタチン、LDLリガンドおよびHDLリガンドからなる群から選択される、請求項55または56に記載の使用のためのRNA。
- 上記RNAは、非経口投与、好ましくは注入によって、それを必要とする対象に投与される、請求項1〜57のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 上記処置または予防は、薬剤的に活性な、さらなる成分の投与を含んでいる、請求項1〜58のいずれか1項に記載の使用のためのRNA。
- 請求項1〜59のいずれか1項にしたがって規定されている通りの少なくとも1つのRNA、および任意に追加の薬学的に許容可能な担体を含んでいる、組成物。
- 請求項1〜59のいずれか1項にしたがって規定されている通りの少なくとも1つのRNAまたは請求項60に記載の組成物、任意に可溶化するための液体ビヒクルならびに任意に上記RNAまたは組成物の投与および用量に関する情報を有している技術的説明書を含んでいる、キット、好ましくはキットの一部。
- 上記キットは、リンゲル−乳酸塩溶液を、一部として含んでいる、請求項61に記載のキット。
- 遺伝子治療における使用のための、請求項1〜59のいずれか1項にしたがって規定されている通りのRNA、請求項60に記載の組成物、または請求項61もしくは62に記載のキット。
- 肝疾患の遺伝子治療における使用のための、請求項1〜59のいずれか1項にしたがって規定されている通りのRNA、請求項60に記載の組成物、または請求項61もしくは62に記載のキット。
- 請求項1〜59のいずれか1項にしたがって規定されている通りのRNA、請求項60に記載の組成物、または請求項61もしくは62に記載のキットの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでいる、障害を処置または予防する方法。
- 上記障害は、好ましくは肝線維症、肝硬変および肝がんからなる群から選択される、肝疾患である、請求項65に記載の方法。
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