CN110755597B - 用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物 - Google Patents

用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，该组合物以Ⅱ型胶原和脂肪源为核心，以酸敏感的纳米材料为主要载体，并在其表面修饰有靶向分子糖胺聚糖；该组合物的制备方法包括：在乳化剂存在的条件下，超声处理包括Ⅱ型胶原的有机相和包括载体的油相；并在酸浓度低于2wt％的环境下完成透明质酸的表面修饰。本发明提供的组合物具有靶向性，能抑制关节软骨变性和肿胀，减轻炎症反应和组织损伤；其制备方法能提高产物包封率和载药量，增强其滑爽度和流动性能，能抑制前炎性细胞因子IL‑20活性，减少促炎因子如IL‑6、IL‑8和基质金属蛋白酶MMP‑9的分泌和释放，减轻或缓解病变关节组织的炎性症状和软骨破坏症状。

Description

用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物
技术领域
本发明属于保健技术领域，具体涉及用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种病因不明的慢性全身性炎症性疾病。目前类风湿性关节炎被认为是自身免疫性疾病，该病好发于小关节，比如手、腕、足等，对称性分布，有反复发作的特征。早期患者出现关节的肿胀、疼痛以及功能的障碍等临床特征，晚期患者则表现出不同程度的关节僵硬或者畸形，导致类似于骨关节炎的关节软骨表面的变性，其导致关节的骨和软骨的严重破坏，并可能伴有骨豁肌和骨的萎缩甚至坏死，致残性极高。类风湿性关节炎的症状和/或病因的非限制性实例包括滑膜炎症、骨质糜烂、关节畸形、疼痛、骨质疏松症、腕管综合症、动脉硬化闭塞、包围心脏的囊的炎症、肺组织的炎症和瘢痕形成、疲劳、发热、体重减轻、手臂皮肤下组织的肿块、关节僵硬、以及关节的触痛、发热和肿胀。
此类疾病的具体发病机制尚不明了，可能与社会差异、地理环境、内分泌改变、职业状况、营养、代谢异常、细菌和病毒感染等多方面因素有关系。对早期RA患者进行相关研究发现了过度活化、活跃迁移的T细胞，T细胞协同一些细胞因子共同促进RA疾病的持续发展。在RA整个发病过程中，大量炎症细胞因子，例如IL-1、IL-6、TNF-α，由单核细胞、巨噬细胞和滑膜成纤维细胞分泌产生，这些细胞因子进而活化破骨细胞，破坏软骨，导致机体持续发生炎症反应，关节软骨逐渐遭破坏。
类风湿性关节炎至今尚无特效疗法，治疗方案仍停留在对炎症及后遗症的水平，最近几年出现的综合治疗方法有了一定的进展，这种方法能够使大多数患者的病情得到缓解。现行治疗的目的在于：缓解症状并且控制关节及其它组织的炎症反应，修复受损关节以减轻关节疼痛和恢复关节功能，最终保持关节功能和防止畸形。在治疗方面，非甾体类抗炎药是最常用药物，一般用于初发或轻症病例的患者，其作用机理主要是抑制环氧化酶，从而使前列腺素生成受抑制而起作用，以达到消炎和止痛的效果，然而，并不能阻止类风湿性关节炎病变的自然发展过程。第二类常用的药物是改善病情的抗类风湿药物。另外还有糖皮质激素和生物制剂，都有其不同的适应证。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有靶向性，结构稳定性好，耐受性好，能抑制关节软骨变性和肿胀，促进中性粒细胞调亡，抑制促炎因子IL-1β和TNF-α释放，降低促炎症因子mRNA表达量，减轻炎症反应和组织损伤，增强体内免疫球蛋白活性和机体免疫功能的用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物。
本发明的目的还在于提供一种能提高产物包封率和载药量，增强其滑爽度和流动性能，能抑制前炎性细胞因子IL-20活性，减少促炎因子如IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶MMP-9的分泌和释放，减轻或缓解病变关节组织的炎性症状和软骨破坏症状的用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物的制备方法。
本发明的目的还在于提供一种外用药物组合物在制备用于预防和治疗关节炎疾病药物中的用途，上述关节炎疾病为风湿性关节炎、类风湿性关节炎中的至少一种。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
外用药物组合物，其用于预防和治疗类风湿性关节炎，上述药物组合物以Ⅱ型胶原和脂肪源为核心，以酸敏感的纳米材料为主要载体，并在其表面修饰有靶向分子；上述靶向分子为糖胺聚糖，纳米材料包括聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)；上述脂肪源包括至少一种ω-3长链多不饱和脂肪酸和至少一种ω-6长链多不饱和脂肪酸。该外用药物组合物效用稳定长效，具有针对性的靶向能力，表现出高的载药量和包封率、释药持续时间长、耐受性好、接受度高等优点，能抑制关节软骨变性和肿胀，促进中性粒细胞调亡，抑制促炎因子释放，进而减轻炎症反应和组织损伤，另外，能减少药物在正常组织的分布并增强药物在炎症关节中的积累，对病人造成更少的负荷和痛苦，由此能用于预防、治疗或改善如类风湿性关节炎等炎性疾病。
在本发明的一些实施方案中，Ⅱ型胶原提取自鸡胸软骨。鸡胸软骨作为养殖业的副产品易被丢弃或用作饲料生产而造成资源浪费，本发明为处理副产品造成的污染与浪费提供可行的解决方案，也为胶原的应用和保健产品的开发提供依据。重要的，Ⅱ型胶原能释放并刺激机体免疫系统产生自身免疫发动攻击，降低促炎症因子mRNA的表达量，缓解软骨损伤和破坏，从而改善类风湿性关节炎患者的关节症状和炎症反应，且无毒副作用。优选地，Ⅱ型胶原在组合物中的相应浓度为5-25wt％，包括8-20wt％，，还包括10-17.5wt％。
在本发明的一些实施方案中，糖胺聚糖为透明质酸。透明质酸具有靶向特性，能提高组合物的靶向能力。另外，补充外源透明质酸有利于刺激机体合成新的透明质酸，以显示和增强抗炎作用，从而表现出对促炎细胞因子IL-1β和TNF-α的抑制作用。优选地，透明质酸在组合物中的相应浓度为1-5wt％，包括2.5-5wt％。
在本发明的一些实施方案中，ω-3长链多不饱和脂肪酸包括二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸中的一种或多种，ω-6长链多不饱和脂肪酸包括γ-亚麻酸。优选地，本发明中长链多不饱和脂肪酸是以任何适于脂肪酸化合物在体外传递或存在的形式，上述合适形式的非限定性的例子包括游离脂肪酸、脂肪酸酯，或其组合。更优选地，脂肪源在组合物中的相应浓度为1-15wt％，包括2.5-10wt％，还包括5-8wt％，其中ω-3长链多不饱和脂肪酸和ω-6长链多不饱和脂肪酸的重量比为3-5:1。不饱和脂肪酸在个体关节组织聚集，调节个体关节组织部位的ω-3/ω-6的比值，能使得个体关节组织中促炎因子浓度有效减小。
在本发明的一些实施方案中，上述组合物的施用方法为局部施用。上述局部施用是指在发炎关节中或附近区域施用。局部施用能使得局部药物浓度水平高，能将药物选择性地限制在受损区域中，避免全身性释放引起的副作用，提供长效作用。
在本发明的一些实施方案中，上述组合物以贴膏剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、涂膜剂等外用剂型形式存在，通过贴敷、涂抹等外用给药方式局部施用。优选地，组合物的给药量为1-15g/d。更优选地，贴膏剂为橡胶膏剂、巴布剂或贴剂。贴膏剂的使用方法为12-24h/贴，每贴1-5g组合物。上述组合物制剂连续使用3-30天后，能使药物组合物渗入关节组织中，并消除炎症，促进炎性水肿的消散，镇痛、抗炎效果显著，能使关节组织功能恢复。
本发明还公开了上述外用药物组合物的制备方法，包括：提供包括Ⅱ型胶原和脂肪源的有机相和包括聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)的油相；在乳化剂存在的条件下，超声处理上述有机相和油相使其混合；以及，在酸浓度低于2wt％的环境下完成透明质酸的表面修饰，上述酸性环境浓度计算不包括透明质酸。优选地，表面修饰用酸浓度低于1wt％。该方法以Ⅱ型胶原和脂肪源为核心，以修饰有靶向分子的纳米材料为载体制备得外用药物组合物，载体通过针对性的靶向传递到达炎症组织，然后在关节炎症所处的酸性环境中伸展分子链，将包封的有效药物释放以产生药效。上述制备方法制得的组合物具有包封率和载药量高的优点，产物结构稳定，滑爽度和流动性能强，能抑制前炎性细胞因子活性，减少促炎因子和基质金属蛋白酶等物质的分泌和释放，从而达到减轻或缓解病变关节组织的炎性症状和软骨破坏症状的目的。
在本发明的一些实施方案中，有机相的溶剂为有机溶剂，优选地，溶剂为丙酮。更优选地，溶剂用量为溶质重量的3-5倍。
在本发明的一些实施方案中，油相的溶剂为二氯甲烷，其用量为丙酮用量的2-3倍。优选地，油相中还包括占组合物重量百分比分别为3-5％的蛋黄卵磷脂和10-15％的聚乙烯亚胺。更优选地，聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯在组合物中的重量百分比为25-55％，包括30-45％，还包括35-40％。
在本发明的一些实施方案中，乳化剂为聚乙烯醇；超声处理条件为：功率300-500W，时间3-10min，温度为0-5℃。
在本发明的一些实施方案中，表面修饰操作的条件为：转速为300-500rpm，温度为25-45℃，时间为2-8h。
在本发明的一些实施方案中，表面修饰中酸浓度低于2wt％的酸性环境由5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸提供；上述5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸的重量比为3-4:2.5。上述5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸能与透明质酸形成水合作用，再利用亲水基团与PDMAEMA的亲水基团均质，既能使得透明质酸和PDMAEMA在有机相表面进行定向排列，进一步提高产物对有机相的包封率，又能在干燥时产物内部失水使得分子中水合作用减弱，两者能填补水分子蒸发导致的凹陷，增加产物的滑爽度和流动性能，另外虽然具体生物机理有待研究，但两者能在关节组织内抑制前炎性细胞因子IL-20活性，从而抑制滑膜成纤维细胞分泌如IL-6、IL-8等促炎因子，减轻或缓解关节组织的炎性症状。
本发明还公开了上述外用药物组合物在制备用于预防和治疗关节炎疾病药物中的用途，上述关节炎疾病为风湿性关节炎、类风湿性关节炎中的至少一种。上述外用组合物还包括在制备用于预防和治疗的疾病或病症药物中的用途，优选地，疾病或病症的非限定性例子包括炎性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、痛风、风湿，及其组合；风湿和关节炎的症状包括炎症、肿胀、僵硬、疼痛和溃疡中的一种或多种。
本发明的有益效果为：
1)本发明的组合物具有靶向性，表现出结构稳定性好、释药持续时间长、耐受性好、接受度高等优点，能抑制关节软骨变性和肿胀，促进中性粒细胞调亡，抑制促炎因子释放，降低促炎症因子mRNA的表达量，进而减轻炎症反应和组织损伤，缓解软骨损伤和破坏，增强体内免疫球蛋白活性和机体免疫功能；
2)本发明组合物的制备方法能提高产物的包封率和载药量，增强滑爽度和流动性能，能抑制前炎性细胞因子IL-20活性，减少促炎因子如IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶MMP-9等物质的分泌和释放，达到减轻或缓解病变关节组织的炎性症状和软骨破坏症状的目的；
3)本发明的外用组合物使用简便，将药物直接作用于病变部位的受损区域，避免了口服药物引起的胃肠刺激等副作用，能减少药物在正常组织的分布并增强药物在炎症关节中的积累，对病人造成更少的负荷和痛苦，外用治疗无毒副作用，能获得更高的药效获益度。
本发明采用了上述技术方案提供用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，弥补了现有技术的不足，设计合理，操作方便。
附图说明
图1为组合物对小鼠关节直径的影响结果示意图；
图2为组合物对小鼠关节肿胀程度的影响结果示意图；
图3为RA小鼠血清中前炎性细胞因子IL-20活性的变化示意图；
图4为RA小鼠血清中促炎因子IL-6活性的变化示意图；
图5为RA小鼠血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度的变化示意图。
具体实施方式
以下结合具体实施方式和附图对本发明的技术方案作进一步详细描述：
本发明中所用的术语“治疗”，是指消除、抑制、改善或缓解根据本发明患有关节炎的病人的症状；或炎性状态的有益改变的任何作用，这归因于给予本发明的药物组合物。术语“预防”是指导致抑制或延迟炎性疾病发作的任何作用，这归因于给予本发明的药物组合物。
本发明中外用药物组合物，其用于预防和治疗类风湿性关节炎，上述药物组合物以Ⅱ型胶原和脂肪源为核心，以酸敏感的纳米材料为主要载体，并在其表面修饰有靶向分子；上述靶向分子为糖胺聚糖，纳米材料包括聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)；上述脂肪源包括至少一种ω-3长链多不饱和脂肪酸和至少一种ω-6长链多不饱和脂肪酸。该外用药物组合物效用稳定长效，具有针对性的靶向能力，表现出高的载药量和包封率、释药持续时间长、耐受性好、接受度高等优点，能抑制关节软骨变性和肿胀，促进中性粒细胞调亡，抑制促炎因子释放，进而减轻炎症反应和组织损伤，另外，能减少药物在正常组织的分布并增强药物在炎症关节中的积累，对病人造成更少的负荷和痛苦，由此能用于预防、治疗或改善如类风湿性关节炎等炎性疾病。
在本发明的一些实施方案中，Ⅱ型胶原提取自鸡胸软骨。鸡胸软骨作为养殖业的副产品易被丢弃或用作饲料生产而造成资源浪费，本发明为处理副产品造成的污染与浪费提供可行的解决方案，也为胶原的应用和保健产品的开发提供依据。重要的，Ⅱ型胶原能释放并刺激机体免疫系统产生自身免疫发动攻击，降低促炎症因子mRNA的表达量，缓解软骨损伤和破坏，从而改善类风湿性关节炎患者的关节症状和炎症反应，且无毒副作用。优选地，Ⅱ型胶原在组合物中的相应浓度为5-25wt％，包括8-20wt％，，还包括10-17.5wt％(例如11wt％、12.5wt％、13wt％、14wt％、15wt％、15.5wt％、16.5wt％等)。
在本发明的一些实施方案中，糖胺聚糖为透明质酸。透明质酸具有靶向特性，能提高组合物的靶向能力。另外，补充外源透明质酸有利于刺激机体合成新的透明质酸，以显示和增强抗炎作用，从而表现出对促炎细胞因子IL-1β和TNF-α的抑制作用。优选地，透明质酸在组合物中的相应浓度为1-5wt％，包括2.5-5wt％(例如2.5wt％、3.5wt％、4wt％、4.5wt％等)。
在本发明的一些实施方案中，ω-3长链多不饱和脂肪酸包括二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、α-亚麻酸、十八碳四烯酸中的一种或多种，ω-6长链多不饱和脂肪酸包括γ-亚麻酸。优选地，本发明中长链多不饱和脂肪酸是以任何适于脂肪酸化合物在体外传递或存在的形式，上述合适形式的非限定性的例子包括游离脂肪酸、脂肪酸酯，或其组合。更优选地，脂肪源在组合物中的相应浓度为1-15wt％，包括2.5-10wt％，还包括5-8wt％，其中ω-3长链多不饱和脂肪酸和ω-6长链多不饱和脂肪酸的重量比为3-5:1。不饱和脂肪酸在个体关节组织聚集，调节个体关节组织部位的ω-3/ω-6的比值，能使得个体关节组织中促炎因子浓度有效减小。
在本发明的另一些实施方案中，组合物中还包括至少一种抗炎或抗风湿类药物。上述抗炎或抗风湿类药物非限定性的例子包括吲哚美辛、氨甲蝶呤及其盐、香芹酚、姜黄素、大黄素、或其任意组合。优选地，抗炎或抗风湿类药物在组合物中的相应浓度不超过3wt％，更优选地，浓度为0.1-1.5wt％。加入抗炎或抗风湿类药物的组合物被配制，能使组合物在缓解症状、炎症指标等方面获得更高的获益度，用于减少关节组织的炎症，能抑制至少一种促炎性细胞因子，如TNF-α和/或IL-6，增强体内免疫球蛋白活性和机体免疫功能，而被用于治疗或预防类风湿性关节炎。
在本发明的另一些实施方案中，组合物中还包括浓度为0.1-0.5wt％的用于抑制微生物生长的有效量的辅料。优选地，上述辅料为可药用且不与组合物发生反应的防腐剂，上述防腐剂非限定性的例子包括苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、对羟基甲酸酯、及其组合。更优选地，防腐剂为对羟基甲酸甲酯和/或苯氧乙醇。
在本发明的一些实施方案中，上述组合物的施用方法为局部施用。上述局部施用是指在发炎关节中或附近区域施用。局部施用能使得局部药物浓度水平高，能将药物选择性地限制在受损区域中，避免全身性释放引起的副作用，提供长效作用。
在本发明的一些实施方案中，上述组合物以贴膏剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、涂膜剂等外用剂型形式存在，通过贴敷、涂抹等外用给药方式局部施用。优选地，组合物的给药量为1-15g/d。更优选地，贴膏剂为橡胶膏剂、巴布剂或贴剂。贴膏剂的使用方法为12-24h/贴，每贴1-5g组合物。上述组合物制剂连续使用3-30天后，能使药物组合物渗入关节组织中，并消除炎症，促进炎性水肿的消散，镇痛、抗炎效果显著，能使关节组织功能恢复。
本发明还公开了上述外用药物组合物的制备方法，包括：提供包括Ⅱ型胶原和脂肪源的有机相和包括聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)的油相；在乳化剂存在的条件下，超声处理上述有机相和油相使其混合；以及，在酸浓度低于2wt％的环境下完成透明质酸的表面修饰，上述酸性环境浓度计算不包括透明质酸。优选地，表面修饰用酸浓度低于1wt％(例如0.1wt％、0.25wt％、0.3wt％、0.45wt％、0.5wt％、0.65wt％、0.8wt％等)。
在本发明的一些实施方案中，有机相的溶剂为有机溶剂，优选地，溶剂为丙酮。更优选地，溶剂用量为溶质重量的3-5倍。
在本发明的一些实施方案中，油相的溶剂为二氯甲烷，其用量为丙酮用量的2-3倍。优选地，油相中还包括占组合物重量百分比分别为3-5％的蛋黄卵磷脂和10-15％的聚乙烯亚胺。更优选地，聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯在组合物中的重量百分比为25-55％，包括30-45％，还包括35-40％。
在本发明的一些实施方案中，乳化剂为聚乙烯醇；超声处理条件为：功率300-500W，时间3-10min，温度为0-5℃。
在本发明的一些实施方案中，表面修饰操作的条件为：转速为300-500rpm，温度为25-45℃，时间为2-8h。
在本发明的一些实施方案中，表面修饰中酸浓度低于2wt％的酸性环境由5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸提供；上述5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸的重量比为3-4:2.5(例如4:2.5、3.8:2.5、3.5:2.5、3.3:2.5、3:2.5等)。上述5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸能与透明质酸形成水合作用，再利用亲水基团与PDMAEMA的亲水基团均质，既能使得透明质酸和PDMAEMA在有机相表面进行定向排列，进一步提高产物对有机相的包封率，又能在干燥时产物内部失水使得分子中水合作用减弱，两者能填补水分子蒸发导致的凹陷，增加产物的滑爽度和流动性能，另外虽然具体生物机理有待研究，但两者能在关节组织内抑制前炎性细胞因子IL-20活性，从而抑制滑膜成纤维细胞分泌如IL-6、IL-8等促炎因子，减轻或缓解关节组织的炎性症状。
在本发明的一些实施方案中，外用药物组合物的具体制备步骤如下：将PDMAEMA、蛋黄卵磷脂和聚乙烯亚胺溶于二氯甲烷中形成油相，再将Ⅱ型胶原和脂肪源溶于丙酮中形成有机相，然后将油相和有机相混合，再加入2-3倍量、浓度为0.5-2％的聚乙烯醇溶液，超声处理，然后在500-1000rpm的转速下旋转挥发2-4h去除部分溶剂，再向体系中添加配制成浓度为0.1-0.5％的透明质酸溶液进行表面修饰，完成后于1000-5000rpm、0-5℃下离心，取沉淀洗涤，冻干，即得。
在本发明的一些实施方案中，Ⅱ型胶原的提取方法为：取鸡胸软骨洗净，粉碎，然后置于2-3倍重量的正己烷中浸泡2-4h去除脂质，再添加浓度为5-20％、5-10倍量的氯化钠溶液，浸泡2-4h后，过滤，取上清液用盐酸调节pH为2-3，然后以酶:底物＝1:100-150的比例添加胃蛋白酶，酶解2-4h后，过滤取上清液，然后用浓度为5-20％的氯化钠溶液盐析2-3次，离心，取沉淀冷冻干燥即得。
本发明还公开了上述外用药物组合物在制备用于预防和治疗关节炎疾病药物中的用途，上述关节炎疾病为风湿性关节炎、类风湿性关节炎中的至少一种。上述外用组合物还包括在制备用于预防和治疗的疾病或病症药物中的用途，优选地，疾病或病症的非限定性例子包括炎性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、痛风、风湿，及其组合；风湿和关节炎的症状包括炎症、肿胀、僵硬、疼痛和溃疡中的一种或多种。
应当理解，前面的描述应被认为是说明性或示例性的而非限制性的，本领域普通技术人员可以在所附权利要求的范围和精神内进行改变和修改。特别地，本发明覆盖了具有来自上文和下文所述的不同实施方案的特征的任何组合的其他实施方案，而本发明的范围并不限制于在以下具体实例中。
实施例1：
用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，具体制备步骤为：
(1)取鸡胸软骨洗净，粉碎，然后置于2.5倍重量的正己烷中浸泡3h去除脂质，再添加浓度为8.5％、8倍量的氯化钠溶液，浸泡2.5h后，过滤，取上清液用盐酸调节pH为3，然后以酶:底物＝1:120的比例添加胃蛋白酶，酶解3.5h后，过滤取上清液，然后用浓度为15％的氯化钠溶液盐析2次，离心，取沉淀冷冻干燥即得Ⅱ型胶原；
(2)按在组合物中浓度为16.5wt％的比例取Ⅱ型胶原，再添加8wt％的脂肪源混合均匀，然后向其中加入3.5倍重量的丙酮，混合均匀，形成有机相，上述脂肪源中包括α-亚麻酸和γ-亚麻酸，其重量比为3.5:1；
(3)按在组合物中的重量百分比为37.5％、3.5％和13％的比例依次取PDMAEMA、蛋黄卵磷脂和聚乙烯亚胺，混合后，向其中按丙酮用量2倍的重量添加二氯甲烷，混合均匀，形成油相；
(4)将油相和有机相混合，再加入2.5倍量、浓度为1.5％的聚乙烯醇溶液，在功率400W、温度为5℃的条件下超声处理5min，然后在800rpm的转速下旋转挥发2.5h去除部分溶剂，再向体系中添加配制成浓度为0.35％的透明质酸溶液，在转速为400rpm、温度为40℃的条件下进行表面修饰4.5h，完成后于2000rpm、5℃下离心，取沉淀洗涤，冻干，即得组合物，上述透明质酸的添加量以在组合物中的相应浓度为3.5wt％计，上述透明质酸溶液中还包括酸浓度之和为0.3wt％的5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸，上述5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸的重量比为3.5:2.5。
实施例2：
用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，具体制备步骤为：
与实施例1相比，步骤(4)中所用聚乙烯醇溶液中还含有0.03wt％的3-羟基丁酸和0.07wt％的反丁烯二酸钠，两者在混合体系中借助超声作用，与胶原蛋白中的氨基酸残基结合，既能避免胶原蛋白分子间聚合收缩以维持分子构象稳定性，又能与PDMAEMA伸展的分子链相互交联，将胶原蛋白有效填补进油相分子空间空隙中，有效提高载体的载药量，另外两者在关节组织中降解过程中被释放，虽然具体生物机理有待研究，但能影响和抑制滑膜成纤维细胞分泌基质金属蛋白酶，减缓其对关节组织细胞外基质的降解和破坏，从而减轻或缓解病变关节区的软骨破坏症状。
实施例3：
用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，具体制备步骤为：
与实施例1相比，步骤(4)中透明质酸溶液中未添加5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸。
实施例4：
用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，具体制备步骤为：
与实施例1相比，步骤(2)中有机相中还包括有在组合物中的相应浓度为1.5wt％的大黄素和姜黄素的混合物，上述大黄素和姜黄素的重量比为1:0.5。
实施例5：
用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，具体制备步骤为：
与实施例1相比，步骤(3)中油相中还包括有在组合物中的相应浓度为0.5wt％的苯氧乙醇。
实施例6：
用于预防和治疗类风湿性关节炎的外用药物组合物，具体制备步骤为：
与实施例1相比，步骤(2)中脂肪源中包括二十二碳六烯酸、α-亚麻酸和γ-亚麻酸，其重量比为1.5:2.5:1。
实施例7：
外用药物组合物的载药量和包封率测定
分别准确称取实施例1-6所制的组合物5mg，加入200μL二氯甲烷，超声溶解，随后加入2mL流动相，超声混匀后用0.22μm的尼龙滤膜过滤至进样瓶中备用。用HPLC测定组合物的载药量，检测条件如下：流动相配制：乙腈:水＝40:60，检测波长：241nm，进样体积：20μL，柱温：35℃，流速：1mL/min，色谱柱规格：Extend C18(5μm，4.6×250mm，Agilent)。并通过计算得到组合物的包封率，计算公式如下：DL％＝(组合物中包封的药物含量/组合物的质量)×100％，EE％＝(实际载药量/理论载药量)×100％，其中DL表示载药量，EE表示包封率。统计及分析如下表1所示。
表1外用药物组合物的载药量和包封率测定结果
粒径nm 载药量％ 包封率％
实施例1 148.9 8.95 73.89
实施例2 151.3 9.75 71.34
实施例3 147.5 8.21 65.82
实施例4 150.4 8.56 72.58
实施例5 151.3 8.47 71.69
实施例6 149.7 8.69 73.65
由上表可知，实施例1与实施例4-6所制组合物之间粒径、载药量和包封率差异不明显，说明添加其他的有效组分或防腐剂对产物的粒径、载药量和包封率影响不显著；实施例1与实施例2比较，实施例2虽然包封率有所下降，但载药量显著提升，可推断相同量组合物的有效药量更多，药效更好，说明实施例2的制备方法能获得更高载药量、性质更稳定的组合物；实施例1与实施例3比较，实施例3的载药量差异不大，但包封率显著下降，说明实施例1比实施例3的方法能更容易的获得高包封率的组合物，有利于组合物的保存、药效稳定和药物施用后在机体中的便捷传递。
实施例8：
用于治疗和预防类风湿性关节炎的组合物的使用效果
1、小鼠RA模型的建立：弗氏完全佐剂诱导的RA模型；分别用1mL胰岛素注射器取20μL和80μL弗氏完全佐剂注射于小鼠左侧后足的踩关节腔内及关节周围，免疫3天后小鼠关节即出现肿胀，7-10d后关节肿胀基本可达到峰值，关节活动出现障碍甚至破行，14d后小鼠足趾肿胀趋于稳定，RA模型建立完成。正常对照组小鼠的左侧后足踩关节腔内及关节周围注射同体积的生理盐水。
2、分组及给药：8周龄慈性小鼠，适应性喂养1周后，随机分为3组，分别为空白组、RA模型组、试验组。具体给药情况如下：
空白组：正常小鼠左侧后足踩关节涂抹生理盐水，每日1次，1次涂抹2g，周期为16d；
模型组：RA小鼠左侧后足的踩关节腔内及关节周围涂抹生理盐水，每日1次，1次涂抹2g，周期为16d；
试验组1：RA小鼠左侧后足的踩关节腔内及关节周围涂抹实施例1所制组合物，每日1次，1次涂抹2g，周期为16d；
试验组2：RA小鼠左侧后足的踩关节腔内及关节周围涂抹实施例2所制组合物，每日1次，1次涂抹2g，周期为16d；
试验组3：RA小鼠左侧后足的踩关节腔内及关节周围涂抹实施例3所制组合物，每日1次，1次涂抹2g，周期为16d；
试验组4：RA小鼠左侧后足的踩关节腔内及关节周围涂抹实施例4所制组合物，每日1次，1次涂抹2g，周期为16d。
3、小鼠关节直径及肿胀程度测定：小鼠左后足踩关节注射弗氏完全佐剂诱导炎症发生，给药前用便携式测厚仪分别测量各组小鼠关节直径，并根据其肿胀程度进行关节评分，每隔2d检测1次，每次测定同一位置，至实验结束。小鼠踩关节的病变程度按5级评分法，评分标准如表2。
表2小鼠踩关节的病变程度的评分标准
关节炎评分 关节肿胀程度
0 正常足趾，无肿胀，无变形，无红斑
1 轻微肿胀，少许红斑
2 轻微肿胀，红斑扩展
3 中度肿胀，红斑扩展
4 度肿胀，大量红斑，关节变形
小鼠关节直径的测量结果如图1所示，小鼠关节肿胀程度的评分结果如图2所示，由图可知，空白组小鼠关节在正常范围内轻微波动，模型组关节一直处于肿胀状态，关节直径较粗，且一直稳定；试验组1在10d以后关节肿胀程度和直径开始明显下降，实验结束时，直径由5.1cm降为3.5cm；试验组2在8d以后关节肿胀程度和直径开始明显下降，实验结束时，直径由5.2cm降为2.9cm；试验组3在12d以后关节肿胀程度和直径开始明显下降，实验结束时，直径由5.3cm降为4cm；试验组4在8d以后关节肿胀程度和直径开始明显下降，实验结束时，直径由5.2cm降为3.1cm；说明试验组组合物的效果为实施例2＞实施例4＞实施例1＞实施例3。
4、组合物对RA小鼠血清中前炎性细胞因子IL-20和促炎因子代表IL-6活性的影响和测定：利用酶联免疫吸附法ELISA分析试剂盒(Thermo,EM2IL6)来测定空白组、模型组、试验组1、试验组3和试验组4的RA小鼠在试验期间，血清中前炎性细胞因子IL-20和促炎因子代表IL-6的活性水平。按照说明书进行实验操作，使用酶标仪于450nm波长处测定各孔吸光度OD值，根据标准品OD值及标准品浓度制作标准曲线，再根据样本OD值计算样本中浓度并进行分析。
RA小鼠血清中前炎性细胞因子IL-20活性的测定结果如图3所示，RA小鼠血清中促炎因子IL-6活性的测定结果如图4所示，由图可知，空白组小鼠血清中IL-20和IL-6活性在均值35.3μg/mL和25.2μg/mL的正常范围，模型组小鼠血清中IL-20和IL-6活性在均值136.2μg/mL和215.6μg/mL稳定波动；试验组1在4d以后血清中IL-20和IL-6活性开始明显下降，实验结束时，血清中IL-20和IL-6活性降为77.3μg/mL和141.6μg/mL；试验组3在10d以后血清中IL-20和IL-6活性开始明显下降，实验结束时，血清中IL-20和IL-6活性降为92.7μg/mL和182.4μg/mL；试验组4在4d以后血清中IL-20和IL-6活性开始明显下降，实验结束时，血清中IL-20和IL-6活性降为79.3μg/mL和137.1μg/mL；说明试验组1和4比试验组3在抑制前炎性细胞因子IL-20活性中表现更佳优异，抑制了IL-20活性能进而抑制促炎因子如IL-6、IL-8等的活性(图4)，从而减轻或缓解关节组织的炎性症状。
5、组合物对RA小鼠血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度的影响和测定：利用酶联免疫吸附法ELISA分析试剂盒(Thermo,EM2IL6)来测定空白组、模型组、试验组1、试验组2和试验组4的RA小鼠在试验期间，血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度水平。按照说明书进行实验操作，使用酶标仪于450nm波长处测定各孔吸光度OD值，根据标准品OD值及标准品浓度制作标准曲线，再根据样本OD值计算样本中浓度并进行分析。
RA小鼠血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度的测定结果如图5所示，由图可知，空白组小鼠血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度在均值68.3μg/L正常范围，模型组小鼠血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度均值1593.6μg/L稳定波动；试验组1在8d以后血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度开始明显下降，实验结束时，血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度降为658.7μg/L；试验组2在6d以后血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度开始明显下降，实验结束时，血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度降为476.5μg/L；试验组4在8d以后血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度开始明显下降，实验结束时，血清中基质金属蛋白酶MMP-9浓度降为603.6μg/L；说明试验组2比试验组1和4在抑制基质金属蛋白酶MMP-9浓度中表现更佳优异，抑制了基质金属蛋白酶MMP-9的分泌，能减缓其对关节组织细胞外基质的降解和破坏，从而减轻或缓解病变关节区的软骨破坏症状。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上实施方式仅用于说明本发明，而并非对本发明的限制，本领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。
因此，所有等同的技术方案也属于本发明的范畴，本发明的专利保护范围应由权利要求限定。

Claims (5)

1.外用药物组合物，其用于预防和治疗类风湿性关节炎，所述药物组合物以Ⅱ型胶原和脂肪源为核心，以酸敏感的纳米材料为主要载体，并在其表面修饰有靶向分子；所述靶向分子为糖胺聚糖，纳米材料包括聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯；其中，
所述Ⅱ型胶原提取自鸡胸软骨，所述Ⅱ型胶原在组合物中的浓度为5-25wt%，所述Ⅱ型胶原的提取方法为：取鸡胸软骨洗净，粉碎，然后置于2-3倍重量的正己烷中浸泡2-4h去除脂质，再添加浓度为5-20％、5-10倍量的氯化钠溶液，浸泡2-4h后，过滤，取上清液用盐酸调节pH为2-3，然后以酶:底物＝1:100-150的比例添加胃蛋白酶，酶解2-4h后，过滤取上清液，然后用浓度为5-20％的氯化钠溶液盐析2-3次，离心，取沉淀冷冻干燥即得；
所述脂肪源包括至α-亚麻酸和γ-亚麻酸，其重量比为3-5:1，所述脂肪源在组合物中的相应浓度为1-15wt％；
所述聚甲基丙烯酸N ,N-二甲基氨基乙酯在组合物中的重量百分比为25-55％，
所述糖胺聚糖为透明质酸，所述透明质酸在组合物中的相应浓度为1-5wt%；
所述外用药物组合物的制备方法，包括：提供包括Ⅱ型胶原和脂肪源的有机相和包括聚甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯的油相；在乳化剂存在的条件下，超声处理所述有机相和油相使其混合；以及，在酸浓度低于2wt%的环境下完成透明质酸的表面修饰，所述酸性环境浓度计算不包括透明质酸；其中，
所述表面修饰中酸浓度低于2wt%的酸性环境由5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸提供；所述5-氨基水杨酸和2-氨基苯磺酸的重量比为3-4:2.5。
2.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于：所述组合物以外用给药方式局部施用，所述组合物的给药量为1-15g/d。
3.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于：所述乳化剂为聚乙烯醇；所述超声处理条件为：功率300-500W，时间3-10min，温度为0-5℃。
4.根据权利要求1所述的外用药物组合物，其特征在于：所述表面修饰操作的条件为：转速为300-500rpm，温度为25-45℃，时间为2-8h。
5.权利要求1-4任一项所述的外用药物组合物在制备用于预防和治疗关节炎疾病药物中的用途，所述关节炎疾病为类风湿性关节炎。
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