JP6997839B2 - リウマチ性関節炎を予防および治療するための外用医薬組成物 - Google Patents
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Description
リウマチ様関節炎を予防および治療するための外用医薬組成物であって、具体的な調製工程は以下のとおりである:
(1)鶏胸軟骨を取って洗浄し、粉砕した後、2.5倍重量のn-ヘキサンに3h浸漬して脂質を除去し、さらに濃度8.5%、8倍量の塩化ナトリウム溶液を添加し、2.5h浸漬した後、ろ過し、上澄み液を塩酸でpH3に調整した後、酵素:基質=1:120の割合でペプシンを添加し、3.5h酵素分解した後、濾過して上澄み液を取り、濃度15%の塩化ナトリウム溶液で2回塩析し、遠心し、沈殿を取って凍結乾燥してII型コラーゲンを得て、
(2)II型コラーゲンを組成物中濃度16.5wt%の割合で採取し、さらに脂肪源8wt%を加えて均一に混合した後、アセトンを3.5倍重量加えて均一に混合して有機相を形成し、前記脂肪源がα-リノレン酸とγ-リノレン酸を含み、その重量比は3.5:1であり、
(3)PDMAEMA、卵黄レシチンおよびポリエチレンイミンを、組成物中の重量百分率が37.5%、3.5%および13%の割合で順次量りとり、混合した後、これにアセトン使用量2倍の重量で塩化メチレンを加えて均一に混合し、油相を形成し、
(4)油相と有機相を混合し、さらに2.5倍量、濃度1.5%のポリビニルアルコール溶液を加え、電力400W、温度5℃の条件で5min超音波処理した後、800rpmの回転数で2.5h回転揮発させて部分溶媒を除去し、さらに系に濃度0.35%に調製したヒアルロン酸溶液を添加し、回転数400rpm、温度40℃の条件で4.5h表面修飾し、完成後2000rpm、5℃で遠心し、沈殿を取って洗浄、凍結乾燥することにより組成物を得て、前記ヒアルロン酸の添加量は、組成物中の該当濃度3.5wt%で計算し、前記ヒアルロン酸溶液には、酸濃度の和が0.3wt%である5-アミノサリチル酸と2-アミノベンゼンスルホン酸をさらに含み、前記5-アミノサリチル酸と2-アミノベンゼンスルホン酸の重量比は3.5:2.5である。
リウマチ様関節炎を予防および治療するための外用医薬組成物であって、具体的な調製工程は以下のとおりである:
工程(4)で用いるポリビニルアルコール溶液には、実施例1と比較して、3-ヒドロキシブタン酸を0.03wt%、フマル酸ナトリウムを0.07wt%含有し、両者は混合系において超音波作用によりコラーゲン中のアミノ酸残基と結合し、コラーゲン分子間の重合収縮を回避して分子構造安定性を維持しつつ、PDMAEMAが伸展した分子鎖と相互に架橋することができ、コラーゲンを効果的に油相分子空間空隙に補填し、担体の薬物担持量を効果的に向上させることができ、また両者は関節組織において分解過程で放出され、具体的な生物学的メカニズムは検討されているが、滑膜線維芽細胞の基質金属プロテアーゼ分泌を影響及び抑制し、関節組織細胞外マトリックスの分解及び破壊を緩和し、病変関節領域の軟骨破壊症状を軽減または緩和することができる。
リウマチ様関節炎を予防および治療するための外用医薬組成物であって、具体的な調製工程は以下のとおりである:
工程(4)におけるヒアルロン酸溶液には、実施例1と比較して、5-アミノサリチル酸および2-アミノベンゼンスルホン酸は添加されない。
リウマチ様関節炎を予防および治療するための外用医薬組成物であって、具体的な調製工程は以下のとおりである:
工程(2)における有機相には、実施例1と比較して、組成物中のそれぞれの濃度が1.5wt%である大フラビンとクルクミンとの混合物も含まれており、前記大フラビンとクルクミンとの重量比は、1:0.5である。
リウマチ様関節炎を予防および治療するための外用医薬組成物であって、具体的な調製工程は以下のとおりである:
工程(3)における油相には、実施例1と比較して、組成物中の該当濃度が0.5wt%のフェノキシエタノールも含まれている。
リウマチ様関節炎を予防および治療するための外用医薬組成物であって、具体的な調製工程は以下のとおりである:
工程(2)における脂肪源には、実施例1と比較して、ドコサヘキサエン酸、α-リノレン酸およびγ-リノレン酸が含まれており、その重量比は1.5:2.5:1である。
外用医薬組成物の薬物担持量及び封入率測定
実施例1-6で得られた組成物5mgをそれぞれ正確に秤量し、ジクロロメタン200μLを加えて超音波溶解した後、2mLの移動相を加え、超音波で均一に混合した後、0.22μmのナイロン濾過膜でサンプル瓶に濾過して使用に供する。組成物の薬物担持量をHPLCで測定し、検出条件は、アセトニトリル:水=40:60、検出波長:241nm、試料注入体積:20μL、カラム温度:35℃、流速:1mL/min、カラム仕様:Extended18(5μm,4.6×250mm,Agilent)。得られた組成物の封入率を計算し、DL%=(組成物中に封入された薬物含有量/組成物の質量)×100%、EE%=(実際の薬物担持量/理論担持量)×100%、DLは薬物担持量、EEは封入率を表す。統計及び分析は以下の表1に示すとおりである。
リウマチ様関節炎を治療及び予防するための組成物の使用効果
1、マウスRAモデルの確立:フロイント完全アジュバントによって誘導されるRAモデルであって、それぞれ1mLのインスリン注射器で20μLと80μLフロイント完全アジュバントを採取してマウスの左側の後足の踏み関節腔内及び関節周囲に注射し、3日後にマウスの関節が腫脹し、7-10d後に関節腫脹がほぼピークに達することができ、関節の活動に障害が出現しさらに破行し、14d後のマウスの趾爪の腫脹が安定し、RAモデルが完成する。正常対照群のマウスの左側の後足の踏み関節腔内及び関節周囲に同じ体積の生理食塩水を注射する。
ブランク群:正常マウスの左側の後足の関節に生理食塩水を塗布し、1日1回、1回で2g、周期を16dとし、
モデル群:RAマウスの左側の後足の関節腔内及び関節周囲に生理食塩水を塗布し、1日1回、1回で2g、周期を16dとし、
試験群1:RAマウスの左側後足の関節腔内及び関節周囲に、実施例1で調製した組成物を塗布し、1日1回、1回で2g、周期を16dとし、
試験群2:RAマウスの左側後足の関節腔内及び関節周囲に、実施例2で製造した組成物を塗布し、1日1回、1回で2g、周期を16dとし、
試験群3:RAマウスの左側後足の関節腔内及び関節周囲に、実施例3で得た組成物を塗布し、1日1回、1回で2g、周期を16dとし、
試験群4:RAマウスの左側後足の関節腔内及び関節周囲に実施例4で調製した組成物を塗布し、1日1回、1回で2g塗布し、周期が16dである。
RAマウス血清中の前炎症性サイトカインIL-20活性の測定結果は、図3に示すように、RAマウス血清中における炎症促進因子IL-6活性の測定結果は、図4に示すように、図から明らかなように、ブランク群のマウス血清中のIL-20及びIL-6の活性は、平均値35.3μg/mL及び25.2μg/mLの正常範囲であり、モデル群のマウス血清中のIL-20及びIL-6の活性は、平均値136.2μg/mL及び215.6μg/mLで安定的に変動し、試験群1は、4d以降は、血清中IL-20及びIL-6活性が著しく低下し始め、実験終了時には、血清中のIL-20及びIL-6活性は、77.3μg/mL及び141.6μg/mLに低下し、試験群3は、10d以降では、血清中IL-20及びIL-6の活性が著しく低下し始め、実験終了時には、血清中のIL-20及びIL-6の活性が92.7μg/mL及び182.4μg/mLに低下し、試験群4は、4d以降では、血清中IL-20及びIL-6の活性が著しく低下し、実験終了時には、血清中のIL-20及びIL-6の活性が79.3μg/mL及び137.1μg/mLに低下し、試験群1及び試験群4が、試験群3よりも、前炎症性サイトカインIL-20活性の抑制表現が優れ、IL-20活性が抑制され、更に、IL-6、IL-8等の炎症促進因子の活性(図4)が抑制され、関節組織の炎症性症状が軽減又は緩和されることが明らかとなる。
Claims (7)
- 外用医薬組成物であって、
リウマチ様関節炎の予防および治療に用いるための外用医薬組成物であり、
前記医薬組成物は、II型コラーゲンと脂肪源を中核とし、酸に敏感なナノ材料を主担体とし、その表面に標的分子が修飾され、
前記標的分子は、グリコサミノグリカンであり、
前記ナノ材料は、PDMAEMAを含み、
前記脂肪源は、少なくとも一種のω-3長鎖多価不飽和脂肪酸と、少なくとも一種のω-6長鎖多価不飽和脂肪酸とを含み、
前記II型コラーゲンは、鶏胸軟骨から抽出され、
前記II型コラーゲンの組成物中の濃度は、5~25wt%であり、
前記グリコサミノグリカンはヒアルロン酸であり、
前記ヒアルロン酸の組成物中の濃度は、1~5wt%である、
ことを特徴とする外用医薬組成物。
- 前記ω-3長鎖多価不飽和脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、α-リノレン酸、オクタデカテトラエン酸のうちの一種または複数種を含み、
前記ω-6長鎖多価不飽和脂肪酸は、γ-リノレン酸を含み、
前記脂肪源の組成物中の濃度は、1~15wt%であり、
前記ω-3長鎖多価不飽和脂肪酸と前記ω-6長鎖多価不飽和脂肪酸との重量比は、3~5:1である、
ことを特徴とする請求項1に記載の外用医薬組成物。 - 前記組成物の投与方法は、局所投与であり、
前記組成物の投与量は、1~15g/dである、
ことを特徴とする請求項1に記載の外用医薬組成物。 - 前記II型コラーゲンと前記脂肪源とを含む有機相と、PDMAEMAを含む油相と、を提供し、乳化剤が存在する条件下で、前記有機相と前記油相とを超音波処理して混合させ、酸濃度が2wt%未満の環境下で前記ヒアルロン酸の表面修飾を完了し、前記酸濃度の算出に前記ヒアルロン酸を含まない、
ことを特徴とする請求項1又は請求項2又は請求項3に記載の外用医薬組成物の製造方法。 - 前記乳化剤はポリビニルアルコールであり、
超音波処理条件は、パワーが300~500W、時間が3~10min、温度が0~5℃である、
ことを特徴とする請求項4に記載の外用医薬組成物の製造方法。 - 前記表面修飾の操作条件は、回転数が300~500rpm、温度が25~45℃、時間が2~8hである、
ことを特徴とする請求項4に記載の外用医薬組成物の製造方法。 - 前記酸濃度が2wt%未満の環境は、5-アミノサリチル酸および2-アミノベンゼンスルホン酸により提供され、
前記5-アミノサリチル酸および前記2-アミノベンゼンスルホン酸の重量比は、3-4:2.5である、
ことを特徴とする請求項4に記載の外用医薬組成物の製造方法。
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