JP7322094B2 - 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 - Google Patents
疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7322094B2 JP7322094B2 JP2021087003A JP2021087003A JP7322094B2 JP 7322094 B2 JP7322094 B2 JP 7322094B2 JP 2021087003 A JP2021087003 A JP 2021087003A JP 2021087003 A JP2021087003 A JP 2021087003A JP 7322094 B2 JP7322094 B2 JP 7322094B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- strontium
- pain
- composition
- calcium
- pruritus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 265
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 title claims description 245
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 243
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 150
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims description 132
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 title description 133
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 116
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 92
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 92
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 43
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 43
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 39
- -1 cationic strontium salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 31
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 31
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 28
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 28
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 28
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 25
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 23
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 21
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 19
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims description 16
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 15
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 14
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 14
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 13
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 12
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 12
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 12
- DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N strontium nitrate Chemical compound [Sr+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O DHEQXMRUPNDRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IATRAKWUXMZMIY-UHFFFAOYSA-N strontium oxide Chemical compound [O-2].[Sr+2] IATRAKWUXMZMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UBXAKNTVXQMEAG-UHFFFAOYSA-L strontium sulfate Chemical compound [Sr+2].[O-]S([O-])(=O)=O UBXAKNTVXQMEAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 11
- 159000000008 strontium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 11
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000002266 amputation Methods 0.000 claims description 8
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 8
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 claims description 7
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N hydroxyformaldehyde Chemical compound O[14CH]=O BDAGIHXWWSANSR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 7
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L strontium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Sr+2] UUCCCPNEFXQJEL-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910001866 strontium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QGAPCDHPGCYAKM-UHFFFAOYSA-H tristrontium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[Sr+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QGAPCDHPGCYAKM-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 7
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 6
- JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N L-threonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O JPIJQSOTBSSVTP-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 6
- 206010063562 Radiation skin injury Diseases 0.000 claims description 6
- ZWZDILQREOBSST-UHFFFAOYSA-N [Sr].S Chemical compound [Sr].S ZWZDILQREOBSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 claims description 6
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 6
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 claims description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MLCQLNYCRIEWMX-ZZMNMWMASA-L strontium (2R)-2-[(1S)-1,2-dihydroxyethyl]-3-hydroxy-5-oxo-2H-furan-4-olate Chemical compound [Sr+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] MLCQLNYCRIEWMX-ZZMNMWMASA-L 0.000 claims description 6
- 229940013553 strontium chloride Drugs 0.000 claims description 6
- 229910001631 strontium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sr+2] AHBGXTDRMVNFER-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- XUBXWWLLZIPPHW-DFWYDOINSA-L strontium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [Sr+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O XUBXWWLLZIPPHW-DFWYDOINSA-L 0.000 claims description 6
- CCUZKVDGQHXAFK-UHFFFAOYSA-L strontium;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Sr+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O CCUZKVDGQHXAFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YXAMJFINXWQMCB-UHFFFAOYSA-L strontium;2-oxopropanoate Chemical compound [Sr+2].CC(=O)C([O-])=O.CC(=O)C([O-])=O YXAMJFINXWQMCB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- CRLDSNGPLRRUQU-UHFFFAOYSA-L strontium;butanedioate Chemical compound [Sr+2].[O-]C(=O)CCC([O-])=O CRLDSNGPLRRUQU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- RXSHXLOMRZJCLB-UHFFFAOYSA-L strontium;diacetate Chemical compound [Sr+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O RXSHXLOMRZJCLB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 229940022036 threonate Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 6
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 6
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- VUWAXXIHYHUOJV-ODZAUARKSA-L strontium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Sr+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VUWAXXIHYHUOJV-ODZAUARKSA-L 0.000 claims description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 5
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 229940047908 strontium chloride hexahydrate Drugs 0.000 claims description 4
- AMGRXJSJSONEEG-UHFFFAOYSA-L strontium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Sr]Cl AMGRXJSJSONEEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003014 Bites and Stings Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 claims description 3
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002435 venom Substances 0.000 claims description 2
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 claims description 2
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 claims 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 1
- 230000008833 sun damage Effects 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 135
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 134
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 117
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 116
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 102
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 80
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 74
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 71
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 71
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 69
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 65
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 59
- 150000008442 polyphenolic compounds Polymers 0.000 description 59
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 51
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 42
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 42
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 37
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 34
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 31
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 28
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 27
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 24
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 24
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 23
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 23
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 23
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 20
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 20
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 20
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 20
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 20
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 20
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 19
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 19
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 19
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 18
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 18
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 18
- 238000011161 development Methods 0.000 description 18
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 17
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 17
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 17
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 17
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 15
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 15
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 14
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 14
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 14
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 14
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 13
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 13
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 13
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 12
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 12
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 11
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 11
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 11
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 11
- 108090000084 Antiporters Proteins 0.000 description 10
- 102000003669 Antiporters Human genes 0.000 description 10
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 10
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 10
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 10
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 10
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 9
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 9
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 9
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 9
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 9
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 8
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 8
- XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N epi-Gallocatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-IUODEOHRSA-N 0.000 description 8
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 7
- IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N Myricetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 7
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 7
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 7
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 7
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 7
- 229940116852 myricetin Drugs 0.000 description 7
- PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N myricetin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C(=O)C=2)=C1 PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000007743 myricetin Nutrition 0.000 description 7
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 7
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 7
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 7
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 7
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 7
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 7
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 229940052366 colloidal oatmeal Drugs 0.000 description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 6
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 6
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 6
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 6
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 6
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 6
- 208000006934 radiodermatitis Diseases 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- KRIJWFBRWPCESA-UHFFFAOYSA-L strontium iodide Chemical class [Sr+2].[I-].[I-] KRIJWFBRWPCESA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 6
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 5
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 5
- ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]-2-aminopropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@H](N)C(O)=O ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 5
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 5
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 5
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000043859 Dynamin Human genes 0.000 description 5
- 108700021058 Dynamin Proteins 0.000 description 5
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 5
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- 108700027649 Mitogen-Activated Protein Kinase 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100024192 Mitogen-activated protein kinase 3 Human genes 0.000 description 5
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 5
- 108060004582 VGLUT Proteins 0.000 description 5
- 102000016508 VGLUT Human genes 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 5
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 5
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 5
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 5
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 5
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 5
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 5
- HSPYGHDTVQJUDE-LURJTMIESA-N dacisteine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(C)=O HSPYGHDTVQJUDE-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 5
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 5
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 5
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 5
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 5
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical group [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 5
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 5
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 229910001643 strontium iodide Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 5
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 4
- LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N (-)-epicatechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-TZIWHRDSSA-N 0.000 description 4
- QJYNZEYHSMRWBK-NIKIMHBISA-N 1,2,3,4,6-pentakis-O-galloyl-beta-D-glucose Chemical group OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 QJYNZEYHSMRWBK-NIKIMHBISA-N 0.000 description 4
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001606 7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 4
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N ECG Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 4
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 4
- XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N L-Epigallocatechin Natural products OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XMOCLSLCDHWDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 4
- 102000008233 Toll-Like Receptor 4 Human genes 0.000 description 4
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M acetyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CC(=O)O[Al] HDYRYUINDGQKMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 4
- 229940009827 aluminum acetate Drugs 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 4
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 4
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 4
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 4
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 4
- DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N epigallocatechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3cc(O)c(O)c(O)c3 DZYNKLUGCOSVKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 4
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 4
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 4
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N luteolin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 IQPNAANSBPBGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N luteolin Natural products OC1=CC(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 LRDGATPGVJTWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009498 luteolin Nutrition 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 4
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 4
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 230000035909 sensory irritation Effects 0.000 description 4
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 4
- 102000003137 synaptotagmin Human genes 0.000 description 4
- 108060008004 synaptotagmin Proteins 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- BSWPGDZSMHQEBE-LURJTMIESA-N (2r)-2-(diacetylamino)-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)N(C(C)=O)[C@@H](CS)C(O)=O BSWPGDZSMHQEBE-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJKLKWHUBHCSFS-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(carboxymethyl)-4-cyanothiophene-2-carboxylic acid;strontium Chemical compound [Sr].[Sr].OC(=O)CN(CC(O)=O)C=1SC(C(O)=O)=C(CC(O)=O)C=1C#N WJKLKWHUBHCSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 3
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 3
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 3
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 3
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 3
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- AOZQEHMYDYTAJG-UHFFFAOYSA-N [Sr].[Ag] Chemical compound [Sr].[Ag] AOZQEHMYDYTAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 229940030275 epigallocatechin gallate Drugs 0.000 description 3
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 3
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 3
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 3
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 3
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 3
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 3
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 3
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 3
- DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N naringin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C=C3O[C@@H](CC(=O)C3=C(O)C=2)C=2C=CC(O)=CC=2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N 0.000 description 3
- 229940052490 naringin Drugs 0.000 description 3
- 229930019673 naringin Natural products 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 3
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 3
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 3
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000003437 strontium Chemical class 0.000 description 3
- 229940079488 strontium ranelate Drugs 0.000 description 3
- LVZZABGEQTZXHP-UHFFFAOYSA-L strontium;propanedioate Chemical compound [Sr+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O LVZZABGEQTZXHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 3
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 210000003956 transport vesicle Anatomy 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 2-[2-[4-[(R)-(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1[C@@H](C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxybutyrate Chemical compound CC(O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116389 Aloe Species 0.000 description 2
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 2
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 2
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 2
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 2
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 2
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222666 Boerhavia diffusa Species 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- 235000003717 Boswellia sacra Nutrition 0.000 description 2
- 235000012035 Boswellia serrata Nutrition 0.000 description 2
- 240000007551 Boswellia serrata Species 0.000 description 2
- 206010006797 Burns first degree Diseases 0.000 description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001432 Calendula officinalis Species 0.000 description 2
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 2
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 2
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000003538 Chamaemelum nobile Species 0.000 description 2
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 2
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 2
- 235000008495 Chrysanthemum leucanthemum Nutrition 0.000 description 2
- 235000000604 Chrysanthemum parthenium Nutrition 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 208000012514 Cumulative Trauma disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 2
- 239000004863 Frankincense Substances 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 102000034575 Glutamate transporters Human genes 0.000 description 2
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 2
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 2
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 2
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 241000208680 Hamamelis mollis Species 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 2
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004187 Histamine H4 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000796 Histamine H4 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101000685689 Homo sapiens Solute carrier family 17 member 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000764872 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 241001495448 Impatiens <genus> Species 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 244000165082 Lavanda vera Species 0.000 description 2
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 2
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 2
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N Phenindamine Chemical compound C1N(C)CCC(C2=CC=CC=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 ISFHAYSTHMVOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006285 SLC17A9 Proteins 0.000 description 2
- 241000899950 Salix glauca Species 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 102100023106 Solute carrier family 17 member 9 Human genes 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 2
- 235000005865 Symphytum officinale Nutrition 0.000 description 2
- 240000002299 Symphytum officinale Species 0.000 description 2
- 102000001317 Synaptotagmin I Human genes 0.000 description 2
- 108010055170 Synaptotagmin I Proteins 0.000 description 2
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 2
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 2
- 240000004460 Tanacetum coccineum Species 0.000 description 2
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102100026186 Transient receptor potential cation channel subfamily A member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100029613 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Human genes 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 2
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 2
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 2
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 2
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 2
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 2
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 2
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 2
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 2
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 210000003447 amputation stump Anatomy 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 2
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 description 2
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000010473 blackcurrant seed oil Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- NUNIWXHYABYXKF-UHFFFAOYSA-N bromazine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NUNIWXHYABYXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003166 bromazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N buclizine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MOYGZHXDRJNJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001705 buclizine Drugs 0.000 description 2
- 229960000400 butamben Drugs 0.000 description 2
- IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N butamben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IUWVALYLNVXWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N carbinoxamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 OJFSXZCBGQGRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000428 carbinoxamine Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 description 2
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 2
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 2
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 2
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 2
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 2
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 2
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- 229960002691 dexbrompheniramine Drugs 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N dexbrompheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 2
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N dimenhydrinate Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 MZDOIJOUFRQXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229960001992 dimetindene Drugs 0.000 description 2
- MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N dimetindene Chemical compound CN(C)CCC=1CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C1=CC=CC=N1 MVMQESMQSYOVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 2
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl gallate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008384 feverfew Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 2
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 2
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 2
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001632 homeopathic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 2
- 229960000631 hydrocortisone valerate Drugs 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229930190166 impatien Natural products 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N iron (II) ion Substances [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 2
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 229960001508 levocetirizine Drugs 0.000 description 2
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 2
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 2
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 2
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 2
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 229960003534 phenindamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 2
- IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N phenyltoloxamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 IZRPKIZLIFYYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001526 phenyltoloxamine Drugs 0.000 description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229960001896 pramocaine Drugs 0.000 description 2
- DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N pramocaine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1OCCCN1CCOCC1 DQKXQSGTHWVTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 229960005328 rupatadine Drugs 0.000 description 2
- WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N rupatadine Chemical compound CC1=CN=CC(CN2CCC(CC2)=C2C3=NC=CC=C3CCC3=CC(Cl)=CC=C32)=C1 WUZYKBABMWJHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 244000005714 skin microbiome Species 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940006465 strontium cation Drugs 0.000 description 2
- 229910001427 strontium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N strontium(2+) Chemical compound [Sr+2] PWYYWQHXAPXYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000010677 tea tree oil Substances 0.000 description 2
- 229940111630 tea tree oil Drugs 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 2
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 2
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 2
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 2
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 2
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 2
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 2
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940118846 witch hazel Drugs 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 description 1
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M (R)-3-hydroxybutyrate Chemical compound C[C@@H](O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M 0.000 description 1
- FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N (S)-naringenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 FTVWIRXFELQLPI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[[2-(diaminomethylideneamino)-4-thiazolyl]methylthio]ethyl]-2-methylguanidine Chemical compound N#CNC(=NC)NCCSCC1=CSC(N=C(N)N)=N1 YDDXVAXDYKBWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical class CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(2-chloro-3-thienyl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound S1C=CC(COC(CN2C=NC=C2)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1Cl QXHHHPZILQDDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZZCSHVIGVWFI-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1O MEZZCSHVIGVWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDGYXFSRKKYRC-UHFFFAOYSA-N 2-(hexanoylamino)propanoic acid Chemical compound CCCCCC(=O)NC(C)C(O)=O RXDGYXFSRKKYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-dithiol Chemical group SCC(N)CS DJQYYYCQOZMCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSSJONWNBBTCMG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoic acid (3,3,5-trimethylcyclohexyl) ester Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WSSJONWNBBTCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000001671 Acid Sensing Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010068806 Acid Sensing Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102100022097 Acid-sensing ion channel 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710099898 Acid-sensing ion channel 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010074725 Alpha,alpha-trehalose phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 101000879393 Aplysia californica Synaptobrevin Proteins 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006802 Burns second degree Diseases 0.000 description 1
- 101100482465 Caenorhabditis elegans trpa-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 238000007303 Carboni reaction Methods 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000009347 Cubital Tunnel Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 108010036694 Dynamin I Proteins 0.000 description 1
- 102100021236 Dynamin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- 208000004678 Elbow Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000011275 Epicondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004262 Ethyl gallate Substances 0.000 description 1
- 102000037087 Excitatory amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- 108091006291 Excitatory amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 206010053487 Exposure to toxic agent Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229920000296 Glucogallin Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000037018 Herpes simplex virus encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005100 Herpetic Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124056 Histamine H1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N Lafutidine Chemical compound C=1C=COC=1C[S+]([O-])CC(=O)NC\C=C/COC(N=CC=1)=CC=1CN1CCCCC1 KMZQAVXSMUKBPD-DJWKRKHSSA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N Luliconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000218922 Magnoliophyta Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- LMXFTMYMHGYJEI-UHFFFAOYSA-N Menthoglycol Natural products CC1CCC(C(C)(C)O)C(O)C1 LMXFTMYMHGYJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N Octyl 4-methoxycinnamic acid Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 YBGZDTIWKVFICR-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038584 Repetitive strain injury Diseases 0.000 description 1
- 241000122129 Roseolovirus Species 0.000 description 1
- SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N Roxane Chemical compound CC(=O)OCC(=O)NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 SMTZFNFIKUPEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006299 SLC2A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010040851 Skin fragility Diseases 0.000 description 1
- 206010067723 Skin plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 102100023537 Solute carrier family 2, facilitated glucose transporter member 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 208000002240 Tennis Elbow Diseases 0.000 description 1
- 208000004760 Tenosynovitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000159241 Toxicodendron Species 0.000 description 1
- 108050004388 Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001763 Vesicular Glutamate Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040170 Vesicular Glutamate Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- WYWZRNAHINYAEF-AWEZNQCLSA-N [(2s)-2-ethylhexyl] 4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound CCCC[C@H](CC)COC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 WYWZRNAHINYAEF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VREVKZLUMZQJRI-UHFFFAOYSA-N [SH2]=N Chemical compound [SH2]=N VREVKZLUMZQJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940008201 allegra Drugs 0.000 description 1
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-ORELYVPDSA-N alpha-L-glucopyranuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-ORELYVPDSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N apigenin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 KZNIFHPLKGYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117893 apigenin Drugs 0.000 description 1
- XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N apigenin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 XADJWCRESPGUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008714 apigenin Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005667 attractant Substances 0.000 description 1
- XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N avobenzone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XNEFYCZVKIDDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005193 avobenzone Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- GDVRUDXLQBVIKP-UHFFFAOYSA-N beta-D-glucogallin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 GDVRUDXLQBVIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QLHULAHOXSSASE-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 2-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCC(C)OC(=O)N1CCCCC1CCO QLHULAHOXSSASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002092 calcimimetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001549 ceramide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004375 ciclopirox olamine Drugs 0.000 description 1
- CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N cinoxate Chemical compound CCOCCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(OC)C=C1 CMDKPGRTAQVGFQ-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 229960001063 cinoxate Drugs 0.000 description 1
- 239000010632 citronella oil Substances 0.000 description 1
- 229940088529 claritin Drugs 0.000 description 1
- 230000006395 clathrin-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000005574 cross-species transmission Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQLNJWOULYVFV-SPJNRGJMSA-N dimethylcarbate Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H](C(=O)OC)[C@@H]2C(=O)OC VGQLNJWOULYVFV-SPJNRGJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004118 dimethylcarbate Drugs 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960004960 dioxybenzone Drugs 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- NFEZZTICAUWDHU-RDTXWAMCSA-N efinaconazole Chemical compound N1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCC(=C)CC1 NFEZZTICAUWDHU-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229960003937 efinaconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001513 elbow Anatomy 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 230000005686 electrostatic field Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000655 ensulizole Drugs 0.000 description 1
- UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N ensulizole Chemical compound N1C2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 UVCJGUGAGLDPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019277 ethyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000010222 extracellular calcium influx Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000008624 extrasynaptic signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical group O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- KGHSLXLLBHRMML-VKISENBKSA-N glucogallin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC)O[C@H]1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 KGHSLXLLBHRMML-VKISENBKSA-N 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 235000020688 green tea extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000004919 hair shaft Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 201000010884 herpes simplex virus keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005473 herpetic whitlow Diseases 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004881 homosalate Drugs 0.000 description 1
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950011440 icaridin Drugs 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000006759 inflammatory activation Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000000077 insect repellent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 229960003303 lafutidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 229920005684 linear copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960000570 luliconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000000260 male genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000010816 mast cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 description 1
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 1
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 1
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117954 naringenin Drugs 0.000 description 1
- 235000007625 naringenin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000002018 neem oil Substances 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000276 neural tube Anatomy 0.000 description 1
- 230000004751 neurological system process Effects 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 229960001679 octinoxate Drugs 0.000 description 1
- 229960003921 octisalate Drugs 0.000 description 1
- WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N octyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O WCJLCOAEJIHPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037312 oily skin Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N oxybenzone Chemical compound OC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DXGLGDHPHMLXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001173 oxybenzone Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002638 padimate o Drugs 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920006264 polyurethane film Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108010005709 protein kinase C kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000002710 riot control agent Substances 0.000 description 1
- 229960003320 roxatidine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229940009188 silver Drugs 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020712 soy bean extract Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- WJMMDJOFTZAHHS-UHFFFAOYSA-L strontium;carbonic acid;carbonate Chemical compound [Sr+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O WJMMDJOFTZAHHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 1
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N sulisobenzone Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000368 sulisobenzone Drugs 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- LFQDNHWZDQTITF-UHFFFAOYSA-N tavaborole Chemical compound FC1=CC=C2B(O)OCC2=C1 LFQDNHWZDQTITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002636 tavaborole Drugs 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000000000 tetracarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010048627 thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 229960004214 tioconazole Drugs 0.000 description 1
- 229950011533 tiotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- JOPDZQBPOWAEHC-UHFFFAOYSA-H tristrontium;diphosphate Chemical compound [Sr+2].[Sr+2].[Sr+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O JOPDZQBPOWAEHC-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UEVAMYPIMMOEFW-UHFFFAOYSA-N trolamine salicylate Chemical compound OCCN(CCO)CCO.OC(=O)C1=CC=CC=C1O UEVAMYPIMMOEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030300 trolamine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/38—Silver; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
出願データシートで特定されるあらゆる全ての優先権主張またはそれに対する任意の訂
正は、米国特許法施行規則1.57条の下、参考として本明細書に援用される。この出願
は、2016年8月17日に出願された米国特許出願第15/239,171号の一部継
続であり、米国特許出願第15/239,171号は、2015年8月21日に出願され
た米国特許出願第62/208,249号の利益を主張する。上述の出願の各々は、その
全体が参考として援用され、本明細書の一部を明示的に構成する。
本明細書中の開示は、疼痛、掻痒症、刺激、炎症、ならびにその刺激および炎症に起因
する組織損傷を処置するための治療上活性な組成物および製剤に関する。本明細書中の開
示はまた、創傷管理(高い感染リスクにある創傷を含む)のための治療上活性な組成物お
よび製剤に関する。一実施形態において、本開示は、局所適用され得る、ストロンチウム
およびβ-ヒドロキシブチレートがベースの組成物ならびに製剤に関する。別の実施形態
において、本開示は、局所適用され得る、ストロンチウムおよびヨウ素がベースの、また
はストロンチウムおよび銀がベースの組成物ならびに製剤に関する。
局所投与されるストロンチウム(二価イオン形態にある)は、急性感覚刺激(例えば、
刺痛(stinging)、熱感(burning)、疼痛および/もしくはかゆみ(i
tching))、ならびに化学刺激原、電磁放射、「環境的刺激物質」、アレルギー、
および疾患に起因する付随する炎症を迅速に抑制する能力を有する。いかなる特定の生化
学的機構によって拘束もされないし、別段限定もされないが、ストロンチウムの抗刺激原
活性は、ストロンチウムがC線維侵害受容器(Type C Nociceptor)(
TCN)(刺痛、熱感、疼痛、およびかゆみの感覚、ならびにTCN活性化に付随し得る
神経原性炎症応答を生成および伝達する唯一の感覚神経)の活性化を選択的に抑制する能
力に起因したと理論付けられた。
使用する局所麻酔薬)のような感覚刺激を抑制し得る既存の局所用薬物と比較される場合
、ストロンチウムは、特有の特性を有する-それは、TCNに対してのみ非常に選択的で
あり、正常な触覚および「皮膚感覚(cutaneous awareness)」を提
供する多くの他の感覚神経に顕著に影響を及ぼさない。リドカインおよび他の外用局所麻
酔薬(topical local anesthetic)は、TCNに対するこの特
異性を欠いているので、それらは、無感覚および機能喪失を引き起こし得る。
以下の単純化した要旨は、特許請求された主題のいくつかの局面の基礎的理解を提供す
る。この要旨は、網羅的な概説ではなく、欠かせない/不可欠な要素を同定するために、
または特許請求された主題の範囲を線引きすることは意図されない。その目的は、以下で
呈示されるより詳細な説明に対する序文として単純化された形態でいくつかの概念を呈示
することである。
キシブチレートを含む組成物および製剤に関する。別の実施形態において、本明細書中の
開示は、ストロンチウム含有成分およびヨウ素を含む組成物および製剤に関する。別の実
施形態において、本明細書中の開示は、ストロンチウム含有成分および銀を含む組成物お
よび製剤に関する。本明細書で開示されるストロンチウムベースの組成物および製剤のう
ちのいずれかについて、上記ストロンチウム含有成分は、塩化ストロンチウム、硫酸スト
ロンチウム、炭酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、水酸化ストロンチウム、硫化水
素ストロンチウム、酸化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロンチ
ウム、アスパラギン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチ
ウム、クエン酸ストロンチウム、トレオン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、ピル
ビン酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、α-ケトグルタル酸ストロンチ
ウムもしくはコハク酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、炭酸水素ストロンチウム、
水酸化ストロンチウム、リン酸ストロンチウム、またはクエン酸ストロンチウムであり得
る。
のポリヒドロキシフェノールをさらに含む。上記ポリヒドロキシフェノールは、没食子酸
、コーヒー酸、タンニン酸、エピカテキン、没食子酸エピガロカテキン、エピガロカテキ
ン、没食子酸エピカテキン、エラグ酸、ミリセチン、ルテオリン、ナリンギン(nari
ngen)、ゲニステイン、アピゲニン(apagenin)、ノルジヒドログアイヤレ
チン酸、それらのエステル、またはこれら薬剤のうちの2種もしくはこれより多くの組み
合わせであり得る。
のシステインベースの抗酸化剤をさらに含む。上記システインベースの抗酸化剤は、シス
テイン、シスチン、アセチルシステイン、ジアセチルシステイン、これらのエステル、ま
たはこれら薬剤のうちの2種もしくはこれより多くの組み合わせであり得る。
の有益な薬剤をさらに含む。上記有益な薬剤は、酢酸アルミニウム、アスパルテーム、コ
ロイド状オートミール、コルチコステロイド、コールタール、抗うつ薬、抗ヒスタミン薬
、植物抽出物、局所麻酔薬、ビタミン、セラミド、保湿薬(moisturizer)、
ポリマーまたはこれら薬剤のうちの2種もしくはこれより多くの組み合わせであり得る。
上記有益な薬剤がコルチコステロイドである場合、それはしばしば、ジプロピオン酸アル
クロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾー
ル、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フ
ルオシノニド、フルランドレノリド(flurandrenolide)、プロピオン酸
フルチカゾン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコル
チゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン
、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、またはこれら薬剤のうちの2種もしくは
これより多くの組み合わせから選択される。
チン、ドキセピン、ヒドロキシジン、ミルタザピン、またはこれら薬剤のうちの2種もし
くはこれより多くの組み合わせから選択される。上記有益な薬剤が抗ヒスタミン薬である
場合、それはしばしば、アクリバスチン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロムフェニラミ
ン、ブクリジン、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルプ
ロマジン、シクリジン、クロルフェニラミン、クロロジフェンヒドラミン(chloro
diphenhydramine)、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスロラタジン
、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチ
ンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェ
ナジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン(meclozin
e)、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン
、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、ルパタジン、トリ
ペレンナミン、トリプロリジン、またはこれら薬剤のうちの2種もしくはこれより多くの
組み合わせから選択される。上記有益な薬剤が植物抽出物である場合、それはしばしば、
ツリフネソウ、クロフサスグリ種子油、生姜、ティーツリー(tea tree)油、ミ
ント、タイム、メントール、ショウノウ、カモミール、ヒレハリソウ(アラントイン(a
llotonin))、ラベンダー、アロエ、ナツシロギク、ダイズ、ナハカノコソウ(
Boerhavia diffusa)、キンセンカ(Calendula offic
inalis)、カンゾウ、セイヨウシロヤナギ樹皮、蜂蜜、緑茶、乳香、アメリカマン
サク、クローブ、Arnica montana、バジル、またはこれら薬剤のうちの2
種もしくはこれより多くの組み合わせから選択される。上記有益な薬剤が局所麻酔薬であ
る場合、それはしばしば、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシ
ブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、もしくはテトラカ
イン、またはこれら薬剤のうちの2種もしくはこれより多くの組み合わせから選択される
。
ナイアシン)、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、トコフェロール、ア
スコルビン酸、またはこれら薬剤のうちの2種もしくはこれより多くの組み合わせから選
択される。上記有益な薬剤が保湿薬である場合、それはしばしば、脂質、脂肪、油、ワッ
クス、シアバター、ラノリン、湿潤剤、グリセロール、蜂蜜、ヒアルロン酸、シリコーン
ベースのもの、アラントイン、ジメチコン、もしくはセラミド、またはこれら薬剤のうち
の2種もしくはこれより多くの組み合わせから選択される。上記有益な薬剤がポリマーで
ある場合、そればしばしば、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレングリコール
(PEG)、シクロデキストリン、カラギーナン(carragenan)、イオタカラ
ギーナン、アルギン酸、キサンタンガム、ガーゴム、硫酸化ポリサッカリド、例えば、カ
ラギーナン、デキストラン硫酸、ポリ硫酸ペントサン、コンドロイチン硫酸、ヘパリン硫
酸、またはこれら薬剤のうちの2種もしくはこれより多くの組み合わせから選択される。
において、上記有益な薬剤は、抗うつ薬である。別の実施形態において、上記有益な薬剤
は、抗ヒスタミン薬である。別の実施形態において、上記有益な薬剤は、植物抽出物であ
る。別の実施形態において、上記有益な薬剤は、局所麻酔薬である。別の実施形態におい
て、上記有益な薬剤は、ビタミンである。別の実施形態において、上記有益な薬剤は、保
湿薬である。一実施形態において、上記有益な薬剤は、アスパルテームである。別の実施
形態において、上記有益な薬剤は、コロイド状オートミールである。別の実施形態におい
て、有益な薬剤は、コールタールである。別の実施形態において、上記有益な薬剤は、セ
ラミドである。別の実施形態において、上記有益な薬剤は、酢酸アルミニウムである。別
の実施形態において、上記有益な薬剤は、ヒアルロン酸である。別の実施形態において、
上記有益な薬剤は、ジメチコンである。別の実施形態において、上記有益な薬剤は、ポリ
マーである。
の組み合わせである。別の実施形態において、上記有益な薬剤は、上述の有益な薬剤のう
ちの少なくとも3種の組み合わせである。別の実施形態において、上記有益な薬剤は、上
述の有益な薬剤のうちの少なくとも4種の組み合わせである。
チウム含有成分、β-ヒドロキシブチレートおよびアセチルシステインを含む。別の実施
形態において、上記組成物もしくは製剤は、薬学的キャリアの中に、ストロンチウム含有
成分、β-ヒドロキシブチレート、およびヨウ素を含む。別の実施形態において、上記組
成物もしくは製剤は、薬学的キャリアの中に、ストロンチウム含有成分、β-ヒドロキシ
ブチレート、および銀を含む。
繁には、上記皮膚浸透増強剤は、スルホキシド、ジメチルスルホキシド、アゾン(azo
ne)、アゾン誘導体、ピロリドン、脂肪酸、精油、テルペン、テルペノイド、オキサゾ
リジノン、尿素、尿素誘導体、アルコール、グリコール、酵素、界面活性剤、界面活性剤
、モノオレイン、イミノスルフラン(iminosulfurane)、もしくはリン脂
質である。
せるか、固形錠剤の崩壊を増大させるか、または消費者アピールを増大させるために使用
されるもの)をさらに含む。頻繁には、上記賦形剤は、保存剤、結合剤、増量剤、希釈剤
、甘味料、芳香剤、香味料(flavorant)、滑沢剤、もしくは着色料である。
粘膜)に局所適用されるように設計される。別の実施形態において、上記の組成物および
製剤は、5未満のpHを有するように設計され得る。あるいは、上記pHは、4未満であ
り得る。あるいは、上記pHは、3未満であり得る。ある種の実施形態において、上記の
組成物および製剤は、300mOsmを超える容量オスモル濃度を有するように設計され
る。あるいは、上記容量オスモル濃度はしばしば、350mOsmを超える。
種の実施形態において、上記容量オスモル濃度は、500mOsmを超える。ある種の実
施形態において、上記容量オスモル濃度は、600mOsmを超える。ある種の実施形態
において、上記容量オスモル濃度は、700mOsmを超える。ある種の実施形態におい
て、上記容量オスモル濃度は、800mOsmを超える。ある種の実施形態において、上
記容量オスモル濃度は、900mOsmを超える。ある種の実施形態において、上記容量
オスモル濃度は、1000mOsmを超える。
への送達のために製剤化される。いくつかの場合には、上記組成物および製剤は、角質化
した皮膚または眼もしくは尿生殖路の粘膜へ適用される局所用として製剤化される。非限
定的例としては、散剤、滴剤、吸入薬(vapor)、ミスト(mist)、スプレー、
泡沫、ゲル、乳剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、粉流体(liqui
d powder)、半固体、および固体が挙げられる。
症を処置する必要性のある被験体において、上記組成物もしくは製剤を上記被験体に投与
することによって急性掻痒症、疼痛、もしくは炎症を処置するために使用される。いくつ
かの場合には、上記急性掻痒症、疼痛、もしくは炎症は、アレルギー、刺虫症、毒液への
曝露、ツタウルシ、アトピー性皮膚炎、乾癬、熱傷、電離放射線、化学物質への曝露、外
傷、外科手術、神経圧迫、口腔内潰瘍もしくは咽頭潰瘍、細菌感染、もしくはウイルス感
染に起因するかまたはこれらと関連する。
症を処置する必要性のある被験体において、上記組成物もしくは製剤を上記被験体に投与
することによって慢性の掻痒症、疼痛、もしくは炎症を処置するために使用される。いく
つかの場合には、上記慢性の掻痒症、疼痛、もしくは炎症は、アトピー性皮膚炎、乾癬、
ウイルス感染、神経圧迫、背部痛、切断(amputation)、もしくは外傷に起因
するかまたはこれらと関連する。
くは炎症を処置する必要性のある被験体において、上記組成物もしくは製剤を上記被験体
に投与することによって神経障害性の掻痒症、疼痛、もしくは炎症を処置するために使用
される。いくつかの場合には、上記神経障害性の掻痒症、疼痛、もしくは炎症は、帯状疱
疹後神経痛、背部痛、神経圧迫、ウイルス感染、多発性硬化症、パーキンソン病、糖尿病
、外傷、切断、もしくは薬物使用に起因するかまたはこれらと関連する。
しくは逆転する必要性のある被験体において、上記組成物もしくは製剤を上記被験体に投
与することによって神経障害性の状態を処置、防止もしくは逆転するために使用される。
いくつかの場合には、上記神経障害性の状態は、神経圧迫、神経過剰感作(nerve
over sensitization)、断端痛、帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹、糖尿
病性ニューロパチー、関節炎、細菌感染、ウイルス感染、、もしくは薬物使用に起因する
。
被験体において、上記組成物もしくは製剤を上記被験体に投与することによって上皮創傷
を処置するために使用される。いくつかの場合には、上記上皮創傷は、皮膚のプラーク、
皮膚病、鱗屑、潰瘍、発疹、火傷、ざ瘡、口唇ヘルペス(cold sore)、蕁麻疹
、アフタ、水疱、帯状疱疹、疣贅、もしくはせつである。いくつかの場合には、上記創傷
は、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹、細菌、ウイルス、遅延型過敏症、もしくはアレルギ
ーに起因する。
止もしくは低減する必要性のある被験体において、上記組成物もしくは製剤を上記被験体
に投与することによって上皮組織における損傷を処置、防止もしくは低減するために使用
される。いくつかの場合には、上記損傷は、水疱、疣贅、発疹、もしくは蕁麻疹として現
れる。いくつかの場合には、上記損傷は、ウイルス、火傷、アレルゲン、刺虫症、または
刺す生物(stinging critter)に起因する。
)は、帯状疱疹後神経痛を処置する必要性のある被験体において、帯状疱疹後神経痛を処
置するために使用される。別の実施形態において、局所用製剤(最小限で、ストロンチウ
ムおよびキャリアを含む)は、帯状疱疹後神経痛と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を
処置、低減、もしくは防止する必要性のある被験体において、帯状疱疹後神経痛と関連す
る疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止するために使用される。別の実
施形態において、上記の組成物および製剤は、帯状疱疹後神経痛を処置する必要性のある
被験体において、帯状疱疹後神経痛を処置するために使用される。別の実施形態において
、上記の組成物および製剤は、帯状疱疹後神経痛と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を
処置、低減、もしくは防止する必要性のある被験体において、帯状疱疹後神経痛と関連す
る疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止するために使用される。
)は、乾癬を処置する必要性のある被験体において、乾癬を処置するために使用される。
別の実施形態において、局所用製剤(最小限で、ストロンチウムおよびキャリアを含む)
は、乾癬と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減もしくは防止する必要性のあ
る被験体において、乾癬と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減もしくは防止
するために使用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、乾癬を処置
する必要性のある被験体において、乾癬を処置するために使用される。別の実施形態にお
いて、上記の組成物および製剤は、乾癬と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低
減、もしくは防止する必要性のある被験体において、乾癬と関連する疼痛、掻痒、もしく
は炎症を処置、低減、もしくは防止するために使用される。
)は、糖尿病性ニューロパチーを処置する必要性のある被験体において、糖尿病性ニュー
ロパチーを処置するために使用される。別の実施形態において、局所用製剤(最小限で、
ストロンチウムおよびキャリアを含む)は、糖尿病性ニューロパチーと関連する疼痛、掻
痒、もしくは炎症を処置、低減、または防止する必要性のある被験体において、糖尿病性
ニューロパチーと関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、または防止するため
に使用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、糖尿病性ニューロパ
チーを処置する必要性のある被験体において、糖尿病性ニューロパチーを処置するために
使用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、糖尿病性ニューロパチ
ーと関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止する必要性のある被
験体において、糖尿病性ニューロパチーと関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低
減、もしくは防止するために使用される。
)は、放射線皮膚炎を処置する必要性のある被験体において、放射線皮膚炎を処置するた
めに使用される。別の実施形態において、局所用製剤(最小限で、ストロンチウムおよび
キャリアを含む)は、放射線皮膚炎と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、
もしくは防止する必要性のある被験体において、放射線皮膚炎と関連する疼痛、掻痒、も
しくは炎症を処置、低減、もしくは防止するために使用される。別の実施形態において、
上記の組成物および製剤は、放射線皮膚炎を処置する必要性のある被験体において、放射
線皮膚炎を処置するために使用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤
は、放射線皮膚炎と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止する
必要性のある被験体において、放射線皮膚炎と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置
、低減、もしくは防止するために使用される。
)は、アトピー性皮膚炎を処置する必要性のある被験体において、アトピー性皮膚炎を処
置するために使用される。別の実施形態において、局所用製剤(最小限で、ストロンチウ
ムおよびキャリアを含む)は、アトピー性皮膚炎と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を
処置、低減、もしくは防止する必要性のある被験体において、アトピー性皮膚炎と関連す
る疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止するために使用される。別の実
施形態において、上記の組成物および製剤は、アトピー性皮膚炎を処置する必要性のある
被験体において、アトピー性皮膚炎を処置するために使用される。別の実施形態において
、上記の組成物および製剤は、アトピー性皮膚炎と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を
処置、低減、もしくは防止する必要性のある被験体において、アトピー性皮膚炎と関連す
る疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止するために使用される。
)は、不穏下肢症候群を処置する必要性のある被験体において、不穏下肢症候群を処置す
るために使用される。別の実施形態において、局所用製剤(最小限で、ストロンチウムお
よびキャリアを含む)は、不穏下肢症候群と関連する疼痛、掻痒、もしくは刺激を処置、
低減、もしくは防止する必要性のある被験体において、不穏下肢症候群と関連する疼痛、
掻痒、もしくは刺激を処置、低減、もしくは防止するために使用される。別の実施形態に
おいて、上記の組成物および製剤は、不穏下肢症候群を処置する必要性のある被験体にお
いて、不穏下肢症候群を処置するために使用される。別の実施形態において、上記の組成
物および製剤は、不穏下肢症候群と関連する疼痛、掻痒、もしくは刺激を処置、低減、も
しくは防止する必要性のある被験体において、不穏下肢症候群と関連する疼痛、掻痒、も
しくは刺激を処置、低減、もしくは防止するために使用される。
)は、関節痛を処置する必要性のある被験体において、関節痛を処置するために使用され
る。別の実施形態において、局所用製剤(最小限で、ストロンチウムおよびキャリアを含
む)は、関節痛と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止する必
要性のある被験体において、関節痛と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、
もしくは防止するために使用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は
、関節痛を処置する必要性のある被験体において、関節痛を処置するために使用される。
別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、関節痛と関連する疼痛、掻痒、もし
くは炎症を処置、低減、もしくは防止する必要性のある被験体において、関節痛と関連す
る疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止するために使用される。一実施
形態において、上記関節痛は、手指、手首、肘、肩、頸部、膝、足首、もしくは足指にあ
る。
火傷を処置する必要性のある被験体において、熱傷、放射線火傷、もしくは化学火傷を処
置するために使用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、熱傷、放
射線火傷、もしくは化学火傷と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしく
は防止する必要性のある被験体において、熱傷、放射線火傷、もしくは化学火傷と関連す
る疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止するために使用される。別の実
施形態において、上記火傷は、軽症火傷である。別の実施形態において、上記火傷は、重
症火傷である。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、熱傷、放射線火傷、
もしくは化学火傷を覆う必要性がある被験体において、熱傷、放射線火傷、もしくは化学
火傷を覆うために使用される包帯の一部である。
は切断端を処置する必要性のある被験体において、外科手術により閉じた創傷もしくは切
断端を処置するために使用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、
外科手術により閉じた創傷もしくは切断端と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、
低減、もしくは防止する必要性のある被験体において、外科手術により閉じた創傷もしく
は切断端と関連する疼痛、掻痒、もしくは炎症を処置、低減、もしくは防止するために使
用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、上記外科手術により閉じ
た創傷もしくは切断端を覆う必要性のある被験体において、外科手術により閉じた創傷も
しくは切断端を覆うために使用される包帯の一部である。
ウム含有錯体の組成物に関する。上記錯体は、それらが少なくとも1つもしくは2つの異
なる成分:二価カチオン性ストロンチウム、および少なくとも1種の対イオン(例えば、
β-ヒドロキシブチレート)を含むという点において、本質的に2部分もしくは3部分に
分かれている。3部分に分かれている組成物の形態では、上記錯体は、二価カチオン性ス
トロンチウム、β-ヒドロキシブチレート、および少なくとも1種のシステインベースの
抗酸化剤を含む。
(NAC)、N-アセチルシステイネート、N-アセチルシスチンおよびN,S-ジアセ
チルシステイン、もしくはこれらの混合物からなる群より選択され得る。
ポリアニオン性ポリマー)と錯化され得る。このポリマーは、ポリビニルピロリドン(P
VP)、シクロデキストリン、カラギーナン、アルギン酸、キサンタンガム、硫酸化ポリ
サッカリド、ポリ硫酸ペントサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸およびヘパリ
ン硫酸からなる群より選択され得る。
0mOsmに等しいかもしくはこれより大きいか、または400~2000mOsmの間
の容量オスモル濃度を有する)。
インベースの抗酸化剤および脂肪族ヒドロキシ酸(例えば、β-ヒドロキシブチレート部
分を生じる2-ヒドロキシブタン酸)は、切断可能な結合(例えば、ペプチド結合、エス
テル結合、チオエステル結合、酵素により切断可能な結合、ジスルフィド結合、もしくは
pH依存性結合)によって一緒に結合体化される。
チウムは、脂肪族ヒドロキシ酸(例えば、β-ヒドロキシブチレート部分を生じる2-ヒ
ドロキシブタン酸)と錯化され、上記錯体は、投与前に適切なキャリアビヒクルの中に入
れられる。
トロンチウム対イオンのうちのいずれか)を含み得る。
システイン、N-アセチルシステイネート、N-アセチルシスチン、N,S-ジアセチル
システイン、およびこれらのエステルからなる群より選択されるシステインベースの部分
;ならびにβ-ヒドロキシブチレート部分の錯体を含む組成物が提供され;ここで上記シ
ステインベースの抗酸化剤および脂肪族ヒドロキシ酸部分(例えば、β-ヒドロキシブチ
レート)は、切断可能な結合によって一緒に結合体化される。上記システインベースの抗
酸化剤部分は、N-アセチルシステインもしくはそのエステルであり得る。上記ストロン
チウム部分は、塩化ストロンチウム、塩化ストロンチウム六水和物、硫酸ストロンチウム
、炭酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、水酸化ストロンチウム、硫化水素ストロン
チウム、酸化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロンチウム、アス
パラギン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、クエ
ン酸ストロンチウム、トレオン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、ピルビン酸スト
ロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、α-ケトグルタル酸ストロンチウム、およ
びコハク酸ストロンチウムからなる群より選択されるストロンチウム塩であり得る。上記
切断可能な結合は、ペプチド結合、エステル結合、チオエステル結合、酵素により切断可
能な結合、ジスルフィド結合、およびpH依存性結合からなる群より選択され得る。上記
切断可能な結合は、チオエステル結合であり得る。上記組成物は、ポリマーをさらに含み
得る。上記ポリマーは、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン、カラギーナン、ア
ルギン酸、キサンタンガム、硫酸化ポリサッカリド、ポリ硫酸ペントサン、コンドロイチ
ン硫酸、デキストラン硫酸およびヘパリン硫酸からなる群より選択され得る。上記組成物
は、二価カチオン性ストロンチウム、N-アセチルシステインもしくはそのエステルおよ
びβ-ヒドロキシブチレートの錯体であり得、ここで上記N-アセチルシステインもしく
はそのエステルおよび上記β-ヒドロキシブチレートは、N-アセチルシステインもしく
はそのエステルのスルフヒドリル基およびβ-ヒドロキシブチレート部分のカルボキシル
基によって形成されるチオエステル結合によって一緒に結合体化される。
製剤が提供され、ここで上記錯体は、二価カチオン性ストロンチウム部分;シスチン、N
-アセチルシステイン、N-アセチルシステイネート、N-アセチルシスチン、N,S-
ジアセチルシステイン、およびこれらのエステルからなる群より選択されるシステインベ
ースの部分;ならびにβ-ヒドロキシブチレート部分の錯体であり;ここで上記システイ
ンベースの抗酸化剤および上記β-ヒドロキシブチレート部分は、切断可能な結合によっ
て一緒に結合体化される。上記製剤は、局所投与のために構成され得る。上記製剤は、経
口投与もしくは全身投与のために構成され得る。上記製剤は、経口摂取のために構成され
得る。上記製剤は、ポリマーをさらに含み得る。上記ポリマーは、中性ポリマーもしくは
アニオン性ポリマーであり得る。上記中性ポリマーは、ポリビニルピロリドンであり得る
。上記ポリビニルピロリドンは、誘導体化および/もしくは架橋によって化学改変され得
る。上記ポリマーは、上記錯体とのイオン会合のために構成され得、二価カチオン性スト
ロンチウムの制御放出を容易にする。上記ポリマーは、容量オスモル濃度の最小化のため
に構成され得る。上記製剤は、ヒスチジン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプト
ファンからなる群より選択される少なくとも1種の芳香族アミノ酸をさらに含み得る。上
記少なくとも1種の芳香族アミノ酸は、L-異性体であり得る。
めの方法が提供され、上記方法は、上記患者に、二価カチオン性ストロンチウム部分;シ
スチン、N-アセチルシステイン、N-アセチルシステイネート、N-アセチルシスチン
、N,S-ジアセチルシステイン、およびこれらのエステルからなる群より選択されるシ
ステインベースの部分;ならびに脂肪族ヒドロキシ酸部分(例えば、β-ヒドロキシブチ
レートもしくは類似部分)の錯体を含む組成物を局所投与する工程を包含し;ここで上記
システインベースの抗酸化剤および上記β-ヒドロキシブチレート部分は、切断可能な結
合によって一緒に結合体化される。
るための方法が提供され、上記方法は、上記患者に、二価カチオン性ストロンチウム部分
;シスチン、N-アセチルシステイン、N-アセチルシステイネート、N-アセチルシス
チン、N,S-ジアセチルシステイン、およびこれらのエステルからなる群より選択され
るシステインベースの部分;ならびにβ-ヒドロキシブチレート部分の錯体を含む組成物
を局所投与する工程を包含し;ここで上記システインベースの抗酸化剤および脂肪族ヒド
ロキシ酸部分(例えば、β-ヒドロキシブチレート)は、切断可能な結合によって一緒に
結合体化される。
の発生の後に適用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、防止的様
式で使用される。別の実施形態において、上記の組成物および製剤は、継続して適用され
る。
上記上皮組織は、角質化した皮膚、または眼、口、咽頭、食道、消化管、気道もしくは尿
生殖路の粘膜である。いくつかの実施形態において、上記組成物もしくは製剤は、アプリ
ケーターデバイスを使用して投与される。しばしば、上記デバイスは、パッチ、ローラー
、シリンジ、点滴注入器、噴霧器(sprayer)、ミスト生成器(mister)、
もしくは包帯である。
本開示は、ストロンチウムと第2の化合物とを組み合わせ、これによってその組み合わ
せの全体的な治療有効性を、別個の構成成分のうちのいずれかの有効性を超えて相乗効果
的に増大する治療上活性な組成物に関する。具体的には、本明細書で記載される組み合わ
せは、ストロンチウムの以下の能力を増大させる:(1)急性感覚性掻痒症(acute
sensory pruritus)、疼痛、発赤、腫脹、および炎症(この記載「刺
激」の目的でまとめて定義される)を阻害する、(2)有痛性もしくは掻痒性の神経障害
性の状態の発生および維持に寄与し得る慢性刺激を阻害する、(3)神経の増大した感受
性もしくは反応性に寄与し得る神経障害性刺激を阻害する、(4)神経障害性の疼痛もし
くは掻痒に寄与する神経障害性の正のフィードバックサイクルを壊す、(5)損傷した上
皮組織における治癒を促進する、ならびに/または(6)創傷における感染を最小にする
。
以下に続く説明において、多くの用語が広範に利用される。以下の非限定的な定義は、
このような用語によって与えられる例示的な範囲を含め、本明細書および特許請求の範囲
の明確かつ一貫した理解を提供する。別段定義されなければ、本明細書で使用される全て
の技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるの
と同じ意味を有する。
が意図され、特定の発明のいずれか1つの実施形態をいうことを意図するのではなく、本
明細書および特許請求の範囲において記載されるとおりの全ての可能な実施形態を包含す
る。
and)」を意味してもよいし、「または(or)」を意味してもよく、「排他的選言判
断(exclusive-or)」を意味してもよいし、「1つ(one)」を意味して
もよいし、「全てではないがいくつか(some, but not all)」を意味
してもよいし、「いずれもない(neither)」を意味してもよいし、そして/ある
いは「両方(both)」を意味してもよい。
意味において身体の外表面に言及し、従って、全ての角質化した組織ならびに粘膜(例え
ば、口、咽頭、眼の表面、気道、消化管、および尿生殖路(子宮頸部および膣を含む))
を暗に包含する。
低減することの一助となる、および/または上皮組織における治癒を促進する、および/
または線維症状態を改善する化学物質、化合物、または成分をいう。有益な薬剤は、安全
であると一般に認識されるか、米国食品医薬品局(または他の国々における同等の機関)
によって承認されるか、または有益であると当業者によって認識されるかのいずれかであ
る化学物質または化合物であり得る。有益な薬剤の非限定的な例は、鎮痛薬、抗ヒスタミ
ン薬、抗細菌剤、コルチコステロイド、保湿薬、ビタミン、生物製剤、植物抽出物、およ
びポリマーを含め、本明細書で記載および列挙される。
善されるかさもなければ有益に変化させられる任意の様式を意味する。処置はまた、本明
細書中の組成物の任意の薬学的使用を包含する。
れるが、これらに限定されない)をいう。用語「被験体」および「患者」は、本明細書で
は交換可能に使用される。
ムもしくはストロンチウム塩のいずれかをいう。用語「元素ストロンチウム」および「ス
トロンチウムカチオン」とは、本明細書で交換可能に使用される。
れば、交換可能に使用される。
ル環構造におけるπ電子に起因する)を介してか、または部分的負電荷もしくは他の分子
間電荷との会合を介した、ストロンチウムカチオンおよび2種の他の負に荷電したかもし
くは極性の分子(ストロンチウム対イオン)の組み合わせをいう。ストロンチウムおよび
上記2個のストロンチウム対イオンに加えて、上記錯体はまた、ポリビニルピロリドンの
ようなポリマー物質、ポリアクリルアミド、アルギン酸のようなポリアニオン性ポリマー
、N-アセチル-L-システイン(NAC)のようなチオール含有分子に可逆的に結合し
かつこれと錯化する本質的能力を有するカラギーナンもしくは炭水化物ポリマー、または
脂肪族ヒドロキシ酸(例えば、β-ヒドロキシ酸(例えば、β-ヒドロキシブタン酸もし
くは3-ヒドロキシブタン酸))、ポリヒドロキシフェノール性化合物(没食子酸、クエ
ルセチン、ルテオリン、ミリセチンおよび他の類似分子のような)を含み得る。
ステイン誘導体、システイン含有低分子(4個未満のアミノ酸)ペプチドおよびシステイ
ン前駆物質をいう。
化学結合の一部が切断される、すなわち、化学結合の一部が切断される場合にその結合が
切断可能であることを要するのみである。一例では、その結合は、投与後に皮膚内で切断
可能である。
緒に結合される化合物を意味する。
、別段示されなければ、それらの一般的使用法、認識される略語、もしくはIUPAC-
IUB Commission on Biochemical Nomenclatu
re(Biochem. 11:942-944 (1972)を参照のこと)に従う。
おいて、絶対立体化学が明示的にしめされていないのであれば、各中心は、独立して、R
-配置もしくはS-配置またはこれらの混合のものであり得ることが理解される。従って
、本明細書で提供される化合物は、エナンチオマーとして純粋であってもよいし、エナン
チオマーとして富化されていてもよいし、ラセミ混合物であってもよいし、ジアステレオ
マーとして純粋であってもよいし、ジアステレオマーとして富化されていてもよいし、ま
たは立体異性体混合物であってもよい。さらに、EもしくはZとして定義され得る幾何異
性体を生じる1個もしくはこれより多くの二重結合を有する本明細書で記載される任意の
化合物において、各二重結合は、独立して、EもしくはZ、またはこれらの混合であり得
ることが理解される。
図されることは、理解される。例えば、ホスフェート基の全ての互変異性体は、含まれる
と意図される。さらに、当該分野で公知の複素環式塩基の全ての互変異性体は、天然のお
よび非天然のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体を含め、含まれると意図され
る。
れらの通常のおよび慣習的な意味を与えるべきであり、特別なもしくはカスタマイズされ
た意味には、本明細書でそのように明示的に定義されなければ限定されるべきではない。
本開示のある種の特徴もしくは局面を記載する場合に特定の用語法を使用することは、そ
の用語法が関連する本開示の特徴もしくは局面の任意の具体的特性を含むように限定され
るとその用語法が本明細書で再定義されていることを暗示するとは解釈されないものとす
ることに、注意するものとする。本出願において使用される用語および文言、ならびにこ
れらのバリエーションは、特に添付の特許請求の範囲において、別段明示的に述べられな
ければ、限定とは対照的に、開放系(open ended)と解釈されるものとする。
前述の例として、用語「含む、包含する(including)」は、「限定なしに、含
む(including, without limitation)」、「挙げられる
が、これらに限定されない(including but not limited t
o)」などを意味すると読まれるものとする;用語「含む、包含する(comprisi
ng)」は、本明細書で使用される場合、「含む、包含する(including)」、
「含む、含有する(containing)」、または「によって特徴付けられる(ch
aracterized by)」と類義語であり、包括的もしくは開放系であって、さ
らなる、記載されない要素もしくは方法の工程を排除しない;用語「有する(havin
g)」は、「少なくとも有する(having at least)」と解釈されるもの
とする;用語「含む、包含する(includes)」とは、「挙げられるが、これらに
限定されない(includes but is not limited to)」と
解釈されるものとする;用語「例(example)」は、考察されている項目の例示的
な場合を提供するために使用されるのであって、その網羅的もしくは限定的なリストを提
供するために使用されるのではない;「公知の(known)」、「通常の(norma
l)」、「標準的(standard)」のような形容詞および類似の意味の用語は、記
載される項目を、所定の期間までに記載された項目または所定の時期当時に利用可能であ
る項目に限定するとは解釈されないものとするが、代わりに、現在もしくは将来のいずれ
かの時点で利用可能もしくは公知であり得る公知の、通常の、または標準的な技術を包含
すると読まれるものとする;そして「好ましくは(preferably)」、「好まし
い(preferred)」、「望ましい、所望の(desired)」もしくは「望ま
しい(desirable)」のような用語、および類似の意味の語句の使用は、ある種
の特徴が、本発明の構造もしくは機能にとって不可欠であるか、本質的であるか、または
さらには重要であることを暗示するとは理解されないものとするが、代わりに、本発明の
特定の実施形態において利用されてもよいし利用されなくてもよい代替のもしくはさらな
る特徴を強調すると解釈されるに過ぎないと理解されるものとする。同様に、接続詞「お
よび(and)」で接続される項目の群は、それら項目のうちのありとあらゆる1つが、
その群分けの中に存在することを要するとは読まれないものとするが、むしろ別段明示的
に述べられなければ、「および/または(and/or)」として読まれるものとする。
同様に、接続詞「または(or)」で接続される項目の群は、その群の中で相互排他性を
要するとは読まれないものとするが、むしろ別段明示的に述べられなければ、「および/
または(and/or)」と読まれるものとする。
業者は、状況および/もしくは適用に適切である場合には、複数形から単数形へと、およ
び/または単数形から複数形へと、翻訳し得る。種々の単数形/複数形の入れ替えは、明
瞭さのために、本明細書で明示的に示されてもよい。不定冠詞「1つの、ある(a)」も
しくは「1つの、ある(an)」は、複数形を排除しない。単一のプロセッサもしくは他
のユニットは、請求項中に記載されるいくつかの項目の機能を満たし得る。ある種の測定
値が相互に異なる従属請求項に記載されるという事実のみでは、これら測定の組み合わせ
が有利に使用できないことを示さない。請求項中の任意の参照記号は、範囲を限定すると
は解釈されないものとする。
挟まる各値が実施形態内に包含されることは、理解される。
請求項の中に明示的に記載されていること、およびこのような記載がない場合には、この
ような意図は存在しないということは、当業者(those within the a
rt)によってさらに理解される。例えば、理解の助けとして、以下の添付の特許請求の
範囲は、請求項の記載を導入するために、導入となる文言「少なくとも1」および「1も
しくはこれより多い」の使用を包含し得る。しかし、このような文言の使用は、不定冠詞
「1つの、ある(a)」もしくは「1つの、ある(an)」による請求項の記載の導入が
、このような導入された請求項の記載を含む任意の特定の請求項を、その同じ請求項がそ
の導入となる文言「1もしくはこれより多い」または「少なくとも1」、および「1つの
、ある(a)」もしくは「1つの、ある(an)」のような不定冠詞を含む場合にすら、
1つのこのような記載のみを含む実施形態に限定することを暗示するとは解釈されないも
のとする(例えば、「1つの、ある(a)」および/もしくは「1つの、ある(an)」
は、代表的には、「少なくとも1(at least one)」または「1もしくはこ
れより多い(one or more)」を意味すると解釈されるものとする);請求項
の記載を導入するために使用される定冠詞の使用にもその同じことが当てはまる。さらに
、導入された請求項の記載の具体的数字がたとえ明示的に記載されるとしても、当業者は
、このような記載が、代表的には、少なくともその記載される数字を意味すると解釈され
るものとすることを認識する(例えば、他の修飾語なしの「2つの記載」のままの記載は
、代表的には、少なくとも2つの記載、または2もしくはこれより多くの記載を意味する
)。さらに、「A、B、およびCなどのうちの少なくとも1つ」に類似の慣習が使用され
るそれらの場合では、一般に、このような構成は、当業者が慣習(例えば、「A、B、お
よびCのうちの少なくとも1つを有するシステム」としては、Aのみ、Bのみ、Cのみ、
AとBとを一緒に、AとCとを一緒に、BとCとを一緒に、および/またはAとBとCと
を一緒になどを有するシステムが挙げられるが、これらに限定されない)を理解するとい
う意味において意図される。「A、B、もしくはCなどのうちの少なくとも1」に類似の
慣習が使用されるそれらの例では、一般に、このような構成は、当業者がその慣習(例え
ば、「A、B、もしくはCのうちの少なくとも1を有するシステム」は、Aのみ、Bのみ
、Cのみ、AとBとを一緒に、AとCとを一緒に、BとCとを一緒に、および/またはA
とBとCとを一緒になどを有するシステムが挙げられるが、これらに限定されない)を理
解するという意味において意図される。2もしくはこれより多くの代替の用語を示す実質
的に任意の離接的な語句および/もしくは文言が、説明の中であろうが、特許請求の範囲
の中であろうが、図面の中であろうが、上記用語のうちの1つ、上記用語のうちのいずれ
か、または両方の用語を含むという可能性を企図すると理解されるものとすることは、当
業者によってさらに理解される。例えば、文言「AまたはB」は、「A」もしくは「B」
、または「AおよびB」という可能性を含むと理解される。
て用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。よって、そうでないと示
されなければ、本明細書で示される数値パラメーターは、得ようと努められる所望の特性
に依存して変動し得る近似値である。
求項の範囲にも均等論の適用を限定しようとする試みとしてではなく、各数値パラメータ
ーは、有効数字の数字および通常の丸め法アプローチに鑑みて解釈されるものとする。
な同位体での置換は、より大きな代謝的安定性から生じるある種の治療上の利点(例えば
、増大したインビボ半減期もしくは低減した投与量要件のような)を提供し得る。化合物
の中の各化学元素は、上記元素の任意の同位体であり得る。従って、化合物への本明細書
中での言及は、状況が別段明確に指示しなければ、全ての潜在的な同位体形態を包含する
。
、これは、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む)、無定形の相、塩、溶媒
和物、および水和物を包含することは、理解される。いくつかの実施形態において、本明
細書で記載される化合物は、薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)と
溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、非溶媒
和形態で存在する。溶媒和物は、溶媒の化学量論的もしくは非化学量論的いずれかの量を
含み、薬学的に受容可能な溶媒(例えば、水、エタノールなど)との結晶化のプロセスの
間に形成され得る。
ルコールの場合に形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態で
および溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物お
よび方法の目的に関して、非溶媒和形態に等しいと考えられる。
受容可能な塩(例えば、これが投与される生物にとって顕著な害を引き起こさずかつ上記
化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の塩)を含む。いくつかの実施形態
において、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的な塩は、化合物と、無機酸、有機酸、
もしくは塩基とを反応させることによって得られ得る。適切な薬学的に受容可能な塩とし
ては、金属塩、有機塩、遊離酸および遊離塩基の塩、無機塩、ならびに現在、広く行き渡
って薬学的に使用されており、当業者に周知の出典(例えば、The Merck In
dexのような)の中に列挙される他の塩が挙げられる。
侵害受容は、組織を損傷する可能性を有する刺激をコードし、処理するという神経プロ
セスを包含する。侵害受容器は、機械的変化、温度変化、もしくは化学的変化を検出する
、身体全体に配置される特殊な神経である。侵害受容器には2つのクラスがあり、第1の
クラスは、「Aδ」神経であり、これは、鋭い、刺すような質を有する疼痛感覚を伝達す
ることによって、物理的外傷に応答する。第2のクラスは、「C型」神経(TCN)であ
り、これは、我々の環境(例えば、微生物、温度限界、および電離放射線)からの刺激原
に応答しかつ灼熱痛、刺痛のする疼痛もしくはかゆみ(「刺激」)という広汎性の感覚を
伝達する化学センサーである。過剰に刺激される場合には、TCNはまた、ヒスタミン含
有マスト細胞を直接活性化し、かつ他の免疫系細胞(例えば、発赤、腫脹およびさらには
局所的組織損傷を引き起こす好中球)を誘引および活性化する神経ペプチド(例えば、サ
ブスタンスP)を放出し得る。刺激による活性化後に、侵害受容器は、後根神経節(DR
G)の中の脊髄付近においてシナプス形成し、シグナルを脳へと中継する神経経路を活性
化する神経伝達物質を放出する。脳は、疼痛もしくは掻痒の種々のタイプとしてシグナル
を解釈する。
際に起こる)
刺激への曝露は、侵害受容器を活性化する。刺激に依存して、侵害受容器の両方のタイ
プが活性化されてもよいし、多くの場合には、AδもしくはTCNのいずれかが、優先的
に活性化される。TCNのみが、身体の最も外側の部分(例えば、皮膚、口、鼻、咽頭、
眼など(本明細書では「上皮」もしくは「表皮」といわれる))に延びて、表皮の局所的
生化学を変化させる実質的に任意のプロセスによって活性化され得るので、TCNは、大
部分の刺激性刺激に応じて優先的に活性化される。皮膚におけるTCNの活性化に際して
、TCNは、シグナルを脊髄へと伝達し、疼痛および掻痒シグナルを脳へと中継する脊髄
の神経を活性化するDRGにおいて神経伝達物質放出の引き金を引く。
化は、代表的には、数日間のみ持続しかつ「侵害受容性疼痛」といわれる、有痛性もしく
は掻痒性の感覚を引き起こす。帯状疱疹もしくはHIVのようなウイルス疾患後に起こり
得るように刺激が長期化するかまたは過度に重度であるか、または神経が、物理的圧力、
熱傷、糖尿病もしくは四肢への広範な物理的外傷に由来する神経への外傷によって損傷さ
れる場合、有痛性の感覚もしくは掻痒症が、数年間持続し得る。過剰な侵害受容器活性化
もしくは損傷によって引き起こされるこのような慢性の疼痛もしくは掻痒症は、「神経障
害性の」といわれ、中でも、処置するのが最も困難な状態のうちの1つである。最良の経
口用もしくは局所用薬物ですら、非常に制限された治療利益を有するに過ぎず、多くは、
それらの使用を制限する実質的副作用を有する。
る細胞内カルシウム濃度の正確にタイミングを合わせた変化としてコードされる)
たとえ何が侵害受容器活性化を引き起こそうが、その事象は、ユニバーサルコード(翻
って、侵害受容器全体を通じて伝達される細胞内カルシウム濃度の複雑な変化)へとコー
ドされる。カルシウムは、このようにして、ユニバーサルな「二次メッセンジャー」とし
て作用し、侵害受容器によって伝達される情報(疼痛もしくは掻痒症の強度および質が挙
げられる)は、急速に変化するカルシウム濃度を構成する言語へと変換される。神経は一
般に、および侵害受容器が特に、それらのカルシウムコードを代表的には約1/1000
秒以内に伝達するので、そのタイミングおよびカルシウムの空間的分布は、そのコードさ
れる情報を正確に伝達するように絶妙に調節されなければならない。実質的に全ての神経
(侵害受容器を含む)において、そのシグナルの強度(例えば、疼痛もしくは掻痒症の重
度)は、シナプスへと放出されかつ最終的には脳へとその情報を中継するシナプス後神経
を活性化する神経伝達物質の引き金を引くカルシウム波の周波数の変化としてコードされ
る。周波数が高いほど、知覚される感覚はより強い。侵害受容器が活性化される場合、そ
のカルシウムシグナルは、複数の生化学的経路を通じて伝達され、その経路のうちの多く
は、1つの経路の出力が次の経路の入力となるように順々に作動する。
よびアデノシン三リン酸(ATP)の放出の引き金を引く。侵害受容器活性化の周波数は
、どの神経伝達物質がTCNによって放出されるかを決定する。低周波数の下では、グル
タミン酸のみが放出される。高周波数の下では、グルタミン酸およびサブスタンスPの両
方が放出される。グルタミン酸およびサブスタンスPは、疼痛、掻痒、および炎症を増大
させる相乗効果を有する。
伝達物質であり、疼痛および掻痒アクチベーターである。グルタミン酸は、2種の別個の
様式で神経伝達物質として機能する。第1は、点から点(point-to-point
)への伝達物質として存在し、第2は、シナプス間のスピルオーバーシナプスクロストー
ク(spill-over synaptic crosstalk)を介して存在する
。シナプスクロストークが起こる場合、その隣り合うシナプスから放出されるグルタミン
酸の合わさった量は、シナプス外シグナル伝達/拡散性伝達(volume trans
mission)を作り出す。グルタミン酸は、シナプス接合部付近の小胞中に貯蔵され
る。上述のように、侵害受容器の活性化は、イオンチャネル型および代謝調節型の(Gプ
ロテイン共役)レセプター上で作用するグルタミン酸の放出の引き金を引く。グルタミン
酸が放出された後、いくつかの異なるグルタミン酸トランスポーターが、細胞外空間から
グルタミン酸を迅速に一掃し、それによって、シナプス伝達を終了させる。主要なグルタ
ミン酸トランスポーターは、興奮性アミノ酸トランスポーター(EAAT 1~5)、小
胞グルタミン酸トランスポーター(VGLUT 1~3)、およびシスチン-グルタミン
酸アンチポーター(xCT)である。EAATは、イオン(例えば、ナトリウム、カリウ
ム、もしくは水素)の電気化学勾配に依存するのに対して、VGLUTおよびxCTはそ
うではない。xCTは、細胞の形質膜に局在する一方で、VGLUTは、グルタミン酸含
有シナプス小胞の膜に見出される。VGLUTは、酸(水素イオン)勾配を使用して小胞
へとグルタミン酸を再パッケージする。小胞ATPaseは、ATPを使用して小胞を酸
性化する。その得られたpH勾配は、次いで、カルシウム水素(Ca/H)アンチポータ
ー(これは、グルタミン酸を小胞へと輸送する)を駆動するために使用される。
のファミリーの一部である。サブスタンスPの放出は、いくつかの細胞内エフェクター(
例えば、細胞外カルシウムインフラックス、1,4,5-イノシトール三リン酸誘発性カ
ルシウム放出、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)の活性化、シクロオキシゲナーゼ
(COX)、プロスタグランジン、およびサイクリックAMP依存性プロテインキナーゼ
A(PKA))が関与する複雑なプロセスである。サブスタンスPは、Gプロテイン共役
レセプター、ニューロキニン1、2、および3(NK)に結合する。NKレセプターの活
性化は、ホスホリパーゼC(PLC)、アデニル酸シクラーゼ(adenylate c
yclate)、ERK1/2、p38、マイトジェン活性化プロテイン(MAP)キナ
ーゼ、核因子κB(NFKB)およびプロテインキナーゼC(PKC)を含むいくつかの
メッセンジャー系を活性化した。二次メッセンジャー系の活性化は、1,4,5-イノシ
トール三リン酸、サイクリックAMP、プロスタグランジンE2およびCOX-2の増大
を生じる。サブスタンスPはまた、ケラチノサイト、好中球、B細胞、T細胞などを含む
いくつかの免疫細胞を活性化した。サブスタンスPはまた、他の細胞を感作して、インタ
ーロイキン8(IL-8)およびロイコトリエンB4(これらはともに、好中球を活性化
し、好中球フィードバックループを開始する。なぜなら好中球がまたロイコトリエンB4
を放出するからである)を放出および活性化した。
るサブスタンスPの量は、刺激の強度および周波数に比例する。多量に放出される場合、
サブスタンスPは、近くのニューロン上のNK1レセプターへと拡散しかつ結合する能力
を有する。サブスタンスPはまた、炎症性細胞(例えば、マクロファージ、好酸球、リン
パ球、および樹状細胞)によって分泌される。
トーシスを受け、ここでその結合したレセプターおよび他のシグナル伝達分子は、脂質エ
ンドソームの中に入れられる。その得られたシグナル伝達エンドソームはさらに、マイト
ジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)を含む他の経路を活性化する。このマイト
ジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)は、多様な種類の刺激(例えば、マイトジ
ェン、浸透圧ストレス、ヒートショックおよび炎症)への細胞応答を指向することに関与
する。このMAPKファミリーは、3種の主要なメンバーからなる:細胞外シグナル調節
キナーゼ1および2(ERK-1/2)、p38、およびc-Jun N末端キナーゼ(
JNK)(これらの各々は、別個のシグナル伝達経路を代表する)。蓄積しつつある証拠
によって、3種全てのMAPK経路は別個の分子および細胞機構を介して組織および神経
傷害後の疼痛感作に寄与し得ることが示されている。ERK-1/2、p38、およびJ
NKの活性化は、炎症促進性および/もしくは侵害受容親和性(pronocicept
ive)メディエーター(これは、増強されかつ長期の疼痛を生じ得る)の合成をもたら
す。
活性化されると、MAPKは、サイトゾルおよび核の両方においてタンパク質をリン酸化
し得る。従って、MAPKは、細胞外刺激を、形質膜からこの膜から離れた細胞標的(例
えば、転写因子)へと中継し得、多様な細胞応答を開始させ得る。いくつかの経路におい
て、活性化MAPKはエンドサイトーシスを受けて、遠隔位置(例えば、ヌクレアーゼ)
への迅速な輸送を可能にして、遠隔細胞位置へのシグナルの伝播を促進すると考えられる
。
Pと同様に、それはまた小胞中で貯蔵される。頻繁には、ATPはまた、他の神経伝達物
質とともに単一の小胞の中に同時に貯蔵されるのが見出され、おそらく、神経伝達物質と
して、および/または小胞エキソサイトーシスの際のエネルギー供給源として働く。グル
タミン酸と同様に、ATPは、水素イオン勾配を使用して、小胞へと充填される。小胞ヌ
クレオチドトランスポーター(VNUT)は、その水素イオン勾配を使用して、ATPを
小胞へと移動させる。また、グルタミン酸と同様に、その水素イオン勾配は、カルシウム
/水素アンチポーターを使用して作り出される。
関連する出力を有する)
多くの侵害受容器経路、ならびに侵害受容器による全体的な神経伝達物質放出は、代表
的には、刺激の強度に対数的に関連する。例えば、刺激原が侵害受容器活性化を引き起こ
して、その活性化周波数(脱分極ともいわれる)を10/秒から50/秒へと増大させた
場合、その得られた神経伝達物質放出の周波数は、1.7倍(Log10=1.0;Lo
g50=1.7)程度増大し得るに過ぎない。この事実は、特に関連している。なぜなら
それは、侵害受容器の活性化の比較的少量の阻害が有痛性もしくは掻痒性の刺激の知覚さ
れる重症度において大きな低減を引き起こし得るということを示すからである。刺激原の
刺激をコードしかつ伝達するように順々に作用する侵害受容器においては、多くの別個の
経路が存在するので、経路の工程のうちの1もしくはこれより多くにおいて連続した経路
の各々を阻害することは、その有痛性もしくは掻痒性の感覚の非常に大きな累積的低減を
生じる可能性を有する。
受容器活性化を要する)
神経障害性の状態が発生するためには、侵害受容器は、強力な刺激によって連続して活
性化されなければならない。必要とされる活性化の継続時間は、その特定の神経傷害もし
くは刺激物に依存して実質的に変動し得る。このような活性化が起こる場合、皮膚および
粘膜を神経支配する末梢侵害受容器は、数時間内に感作され得、刺激原へのそれらの感受
性を増大させ続け得、通常は刺激性ではない刺激によってすら活性化され得る。HIVも
しくはヘルペスウイルスのような感染、または細菌(例えば、アトピー性皮膚炎患者、火
傷患者、および電離放射線もしくは神経への外傷性の損傷に罹患している患者の皮膚上で
過剰なレベルで存在するStaphylococcus aureus)による慢性的な
コロニー形成は、特に強力な侵害受容器感作物質である。何らかの外傷もしくは炎症に付
随する複数の炎症メディエーターの放出はまた、感作への重要な寄与因子である。
覚神経はまた、感作されなければならない(「中枢性感作」)。末梢TCNに関しては、
中枢ニューロンは、長期間(これは、数日間程度の短さであってもよいし、はるかにより
長い期間であってもよい)にわたって持続した高強度の活性化を要する。炎症、感染性因
子、もしくは外傷の存在は、感作された神経障害性の状態を加速し得る。ニューロンの「
クロストーク」に起因して、感作した組織の最初は小さな有痛性の部分が、例えば、帯状
疱疹後神経痛において起こるように、傷害されなかった侵害受容器(Aδ侵害受容器を含
む)を介して隣接する組織に拡がることは、一般的である。感作された神経障害性の組織
はまた、機械的圧力(例えば、咳嗽もしくは嚥下)、または温度変化に応じて、有痛性の
刺激を生成し得る(異痛症として公知の状態)。
を形成するCNSにおけるニューロンに非常に類似する活性依存性可塑性の形態である。
神経障害性の疼痛もしくは掻痒症の場合には、その侵害受容応答は、「疼痛もしくはかゆ
みの記憶」を生成する。その長期間持続するニューロン感作を生じる分子および経路は、
合理的に十分に規定される。特に、細胞内キナーゼの活性化、特に重要なのは、プロテイ
ンキナーゼAおよびC(それぞれ、PKAおよびPKC)であり、そのうちの各々は、い
くつかの異なる形態、ならびにp38 MAPK、ERK-1/2 MAPKおよびJN
K MAPKを含むマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)で存在する。こ
れらキナーゼは、広い範囲の環境の「危険シグナル」、内部サイトカインおよび増殖因子
、電離放射線を含む曝露によって活性化され、活性酸素種(ROS)は常に、感染および
外傷に付随する。活性化される場合、これらキナーゼは、複数の経路で活性化され、そし
て免疫細胞を活性化して炎症を生じる100を超える異なる分子ならびに神経障害性の疼
痛および掻痒症を引き起こす末梢性侵害受容器および中枢性侵害受容器の感作を引き起こ
すイオンチャネルおよび分子センサーに影響を与える分子を十分に調節する遺伝子の調節
および活性化を生じる連続カスケードを生じる。これら炎症および免疫系活性化遺伝子の
中でも、最も重要なのは、核因子、免疫グロブリン軽鎖κ、B細胞のエンハンサー(Nu
clear Factor, Immunoglobulin Light Chain
Kappa, Enhancer of B Cells)(NF-κBと省略される
)といわれる(「炎症のマスター遺伝子レギュレーター」といわれる)。さらに、PKC
のようなこれらのキナーゼのうちのいくつかは、カルシウムインフラックスを引き起こし
てストロンチウムが神経障害性の状態で起こるカルシウム動態を変化させる能力に干渉す
る侵害受容器を直接的に感作および活性化し得る。
例えば、一般的なニューロパチーとしては、ウイルス感染(例えば、HIV、水痘・帯状
疱疹ウイルス(VZV)(これは、水痘を、および数年でまたは免疫抑制に続発して帯状
疱疹を、および何年にもわたって帯状疱疹後神経痛(代表的には、高齢で起こる激しく有
痛性の状態)を引き起こす))が挙げられる。糖尿病は、グルコース誘発性神経損傷、重
度の火傷、重度の外傷もしくは切断および多くの薬物(特に、HIVを処置するために使
用されるいくつかのもの)に起因して、代表的な灼熱痛の最も一般的な原因である。神経
障害性の症状からの顕著な軽減を提供し得るガバペンチン(例えば、NEURONTIN
(登録商標))およびプレガバリン(例えば、LYRICA(登録商標))のような入手
可能な経口薬物があるものの、それらは全て、潜在的に顕著な副作用(患者のうちの25
%超においては例えば、傾眠、目眩および精神機能の変化)を有する。多くの神経障害性
の患者は、70歳代もしくは80歳代であり、既に健康上の制限を抱えているので、これ
ら副作用は、特に問題となり得、潜在的には危険であり得る。このことは、必要とされる
投薬スケジュールに伴うコンプライアンスの低下、従って患者の利益の低減を頻繁にもた
らす。
引く)
神経障害性の状態の発生の間に侵害受容器活性化を引き起こし得る多くの状態のうち、
侵害受容器のレドックス状態は、存在する最も強力な急性および慢性の侵害受容器活性化
刺激のうちのいくつかを生じ得る。細胞に、複数の炎症性および細胞保護免疫アクチベー
ターが活性化される防御状態へと変換させる最も重要な調節シグナルのうちの1つは、還
元型グルタチオン(GSH) 対 酸化型グルタチオン(GSSG)の細胞内の比である
。グルタチオンは、最も豊富な細胞内チオール抗酸化剤であり、中でも、細胞に、強力な
炎症メディエーターを合成させて遺伝子を活性化させる(それら遺伝子は翻って、実質的
にあらゆる免疫系炎症性細胞を活性化する)ように引き金を引く最も重要なシグナル生成
器である。還元型グルタチオン(GSH) 対 酸化型(GSSG)の比は、通常は、9
:1もしくはこれより大きい。細胞が外傷、感染、炎症もしくは炎症メディエーター、電
離放射線もしくは一般的な「細胞ストレス」に曝される場合、還元型グルタチオンの量は
急速に下がり、100を優に超える炎症メディエーター、炎症促進性サイトカイン(例え
ば、TNF-α、IL-1、IL-6および多くの他のもの)、炎症性免疫細胞を誘引お
よび活性化するサイトカイン(これらのうちの全てが疼痛および掻痒性のシグナルを伝達
し、そして翻って、神経原性炎症経路によるこれら炎症カスケードを増幅する侵害受容器
を感作および活性化する)の合成を最終的にもたらす遺伝子活性化の複数のカスケードの
引き金を直接的に引く。炎症および免疫防御の最も重要な細胞調節因子のうちの多くは、
細胞のGSH濃度の低下に非常に敏感であり、細胞が酸化的レドックス状態にあることを
示す低いGSH/GSSG比によって直接的に活性化される。
ある。この分子は、最も重要なかつ強力な炎症アクチベーター(TNF-α、ならびに侵
害受容器を直接的に活性化し、従ってそれらの長期の感作および神経障害性の状態への変
換を増大させるメディエーターを分泌する炎症性細胞を誘引する炎症性インターロイキン
およびケモカインのうちの多くを含む)の合成を直接的にもしくは間接的に誘発すること
を担う。
、NF-κB活性化を低下もしくはブロックする物質は、実質的および広い抗炎症活性を
有し、炎症経路の免疫系媒介性活性化の多くの形態をブロックする。NF-κBはまた、
酸化的細胞内環境(還元型グルタチオン(GSH) 対 酸化型グルタチオン(GSSG
)の比が最小化されるもの)によって直接的に活性化される多くの調節分子のうちの1つ
である。この酸化的環境は、侵害受容器の合成を大いに増大するNF-κBを直接的に活
性化し、メディエーターおよびサイトカインを活性化する。
器の両方が、連続活性化の際に感作されるので、NF-κBの活性化は、神経障害性の感
作の重要かつ不可欠の刺激因子である。
するNF-κBによる遺伝子転写を活性化する)
表皮細胞(例えば、ケラチノサイト)、粘膜細胞、および実質的に全ての炎症性免疫細
胞は、侵害受容器活性化を引き起こし得る多くのレセプターを有する。中でも最も重要な
のは、Toll様レセプター(TLR)(細菌、真菌およびウイルスの保存された分子構
造を認識する分子)である。TLRは、細菌、原生動物、真菌、およびウイルスに存在す
る病原体関連分子パターン(PAMP)といわれる分子構造に結合する。活性化の際に、
TLRは、複数の炎症性および侵害受容器活性化経路(そのうちの全てが、NF-κB活
性化をもたらす)の引き金を引く。
例えば、アトピー性皮膚炎もしくは湿疹を有する患者は、彼らの皮膚上に、アトピー性皮
膚炎を有しない患者と比較した場合に100倍より高いレベルのStaphylococ
cus aureusを有する。同様に、糖尿病患者はまた、皮膚細菌の過剰増殖を経験
する傾向にある。この高レベルの皮膚細菌は、TLRを活性化し、これは翻って、複数の
炎症および侵害受容器経路を活性化し、疼痛、掻痒、および刺激を経験する患者を生じる
。
本開示はまた、多くのウイルス(単純ヘルペスウイルス(HSV)、HIV、肝炎ウイ
ルス、エプスタイン・バーウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、および
サイトメガロウイルスを含む)が、宿主細胞に感染するためにNF-κBの活性化を要す
るという考えに基づく。感染後に、いくつかのウイルスはまた、その抗アポトーシス特性
のために、宿主防御機構を逃れるかまたはウイルスが拡がる機構としてアポトーシスの引
き金を引くかのいずれかのために、NF-κB経路を使用する。例えば、HSVは、NF
-κBを2つの異なる相において活性化する;最初の相は、ウイルス吸着(viral
absorption)の間であり、第2の相は、ウイルスタンパク質のデノボ合成の間
である。
NF-κBの最も重要な結果のうちの1つは、好中球(代表的には、血液中で全WBC
のうちの50%超を構成する血液由来白血球(WBC))を誘引および活性化するケモカ
イン(IL-8を含む)の生成を刺激することである。
り、大量に、引き金となる部位に蓄積する。IL-8および他の炎症メディエーターによ
る活性化の際に、好中球は、GSHを細胞(侵害受容器を含む)から急速に枯渇させる、
かなりのレベルの、強力な酸化剤である活性酸素種(ROS;例えば、スーパーオキシド
、過酸化水素、一酸化窒素および次亜塩素酸)を生成し、従って、NF-κBの酸化的活
性化および多くのキナーゼ(侵害受容器を直接的に活性化する実質的に全ての炎症経路を
増幅するように作用するプロテインキナーゼA、プロテインキナーゼCおよびマイトジェ
ン活性化プロテインキナーゼを含む)の活性化を促進する。
に神経障害性の疼痛および掻痒症の発生に寄与する侵害受容器の強い活性化を生じる。
F-α、IL-1、IL-6、IL-8および侵害受容器をさらに活性化する多くのより
炎症性の物質の放出の引き金を直接的に引くサブスタンスPを侵害受容器に放出させる。
複数の炎症および侵害受容器活性化経路の同時活性化に起因して、神経障害性の疼痛およ
び掻痒症を直接的にはもたらさないことが公知の侵害受容器活性化の正味の増幅が存在す
る。
ストロンチウムの特有の治療特性は、カルシウム(実質的に全ての細胞機能を調節する
、神経および全ての他の細胞において最も重要かつユニバーサルな「二次メッセンジャー
」である)へのその化学的類似点に起因する。カルシウムイオンは、2つの陽電荷を常に
有し、そのイオン半径は、0.99Å(ほぼ水素原子のサイズ)である。全ての元素のう
ち、ストロンチウムは、カルシウムに最も近い。なぜならそれはまた、二価の正に荷電し
たイオンとしてのみ存在し、1.13Åのイオン半径を有するからである。これが理由で
、ストロンチウムは、代表的には、カルシウム結合部位に結合し、カルシウムの活性を摸
倣する。最も頻繁には、ストロンチウム誘発性応答はそれほど強力ではなく、カルシウム
の約1/1000ほどの低さの活性であり得るが、ある種のカルシウム依存性活性につい
ては、ストロンチウムは、カルシウムとほぼ同程度またはカルシウムの1/10~1/3
0程度の活性の範囲の活性を有する。他のカルシウム依存性活性において、ストロンチウ
ムは、カルシウムより活性であり得る。それは、ストロンチウムにその多くのかつ種々の
活性を生じさせ得るストロンチウムのカルシウム摸倣活性である。カルシウムは、非常に
多くの細胞機能にとって不可欠であるので、それが強力に阻害されれば、その効果は細胞
にとって毒性である。対照的に、ストロンチウムは、代表的には、カルシウムの代用にな
り得るので、活性がより低いにも拘わらず、カルシウム依存性経路の活性は、停止されな
い。代わりに、その経路活性は、ラジオの音量コントロールを下げるのに類似して低下す
る。ストロンチウムは、暗喩的な意味では、カルシウム依存性経路の音量コントロールを
、このような経路を停止するのではなく下げるだけなので、顕著な有害反応もしくは毒性
の可能性は、経路を完全にブロックする薬物と比較すると遙かに低下する。
化学物質、疾患、外傷もしくは他の曝露に由来する刺激原が、TCNの表面上のレセプ
ター(これは、細胞内カルシウム濃度における急速な変化としてそれらの応答の強度をコ
ードする)を活性化する場合、これらの変化は、1/1000秒未満で起こり得、神経、
ならびに急性の、慢性のおよび神経障害性の刺激を引き起こす経路のうちの引き金を引か
れる大部分(全てではないが)を通じて伝播する、変化しているカルシウム濃度の非常に
複雑な「波」を生じ得る。カルシウム波の周波数に加えて、カルシウム濃度の動態の変化
は、TCN活性の不可欠な調節因子である共存する静電場を変化させるカルシウム波形の
継続時間、規模および正確な形状を変化させる。これら変化は、複数の炎症メディエータ
ー(プロスタグランジン(例えば、PGE2)、ロイコトリエン(例えば、LTB4、C
4、D4、およびE4)および活性酸素種(ROS)(スーパーオキシド、過酸化水素、
ヒドロキシルラジカル、次亜塩素酸およびペルオキシニトリルを含む)を含む)の放出を
独立して活性化する。
するカルシウム波内でコードされる疼痛および掻痒感覚を顕著に変化させ、そのシグナル
をひずませ、脳によるその知覚される強度を低減するという効果を有する。複数のカルシ
ウム依存性シグナル伝達経路へのストロンチウム結合に起因して、ストロンチウムは、複
数の独立した機構によって、カルシウムによってコードされるシグナルを顕著に変化させ
る。カルシウム依存性キナーゼのうちのいくつかは、神経障害性の状態の発生に必須であ
ることが公知である。なぜなら動物モデルにおけるそれらの阻害は、確立された神経障害
性の状態を防止および/または逆転し得るからである。
を通常は除去する侵害受容器の細胞質内部でカルシウム結合タンパク質に有効に結合でき
ず、従って、正確にタイミングを合わせたカルシウム波に寄与するカルシウム濃度におけ
る一時的増大を生成する。ストロンチウムはまた、侵害受容器の一次カルシウム貯蔵部位
である小胞体(ER)へはましてや有効にポンプ輸送されず、そこから放出されない。侵
害受容器活性化シグナルが受容される場合、ストロンチウムは、カルシウムシグナルを増
幅するカルシウム誘発性カルシウム放出(CICR)経路を阻害し、ストロンチウムは、
細胞質中のカルシウムの濃度が高すぎる場合に、さらなるカルシウム放出を阻害するよう
に作用することによってイノシトール三リン酸(IP3)誘発性カルシウム放出を調節す
る能力を有しない。
、CICR経路によってERの中に貯蔵されている大量のカルシウムの放出を活性化する
。この機構は、波を形成し、カルシウム依存性経路を調節するために利用可能であるカル
シウムの量を大いに増幅するという効果を有する。ストロンチウムは、CICRを誘発し
、従って、通常は刺激原に応じて起こるカルシウム濃度変化を顕著に変化させるには、カ
ルシウムよりその能力において1/100倍未満の活性である。ER中にある場合には、
ストロンチウムはまた、CICRもしくは他の類似の機構によって放出されるまで、緩衝
化剤として作用し、遊離カルシウムを隔離するERカルシウム結合タンパク質へと遙かに
小さな結合力で結合する。結果として、ストロンチウムは、カルシウムの150%超の濃
度に達して、カルシウムがCICRの間にその増幅機能を行うことに取って代わる。スト
ロンチウムはまた、IP3(IP3特異的レセプターによってERからのカルシウム放出
をも活性化する遍在性の物質)によって引き金を引かれる2番目に重要なカルシウム増幅
機構を調節することにおいてカルシウムより遙かに活性が低い。低濃度のカルシウムでは
、IP3は、脱分極の間にその遙かに小さなカルシウムインフラックスを増幅するように
作用するカルシウム放出の強力な刺激因子として作用する。カルシウム濃度が十分に上昇
する場合には、カルシウムは、さらなるカルシウム放出を阻害し、従って、限られた濃度
範囲内でカルシウム濃度を維持するように作用する。ストロンチウムが存在する場合、ス
トロンチウムは、IP3誘発性カルシウム放出を活性化するその能力においてカルシウム
を摸倣し得るが、ストロンチウムは、過剰なカルシウム放出を阻害することができず、カ
ルシウムおよびストロンチウムの両方が、長期間にわたってより高い濃度に達することに
なる。ストロンチウムがIP3に起因するカルシウム誘発性放出を実質的に阻害する能力
は、特に重要である。なぜならIP3誘発性カルシウム放出は、カルシウム波の生成を担
うことが公知であるからである。これらのタイプのストロンチウム効果は、神経障害性の
状態と関連するカルシウム動態およびカルシウム波形を顕著に変化させ、従って、疼痛お
よび掻痒症に対するストロンチウムの抑制効果に寄与する。
ストロンチウムはまた、侵害受容器内のカルシウムの動態を制御するさらなる経路に影
響を及ぼす一方で、急性、慢性、および神経障害性の状態の抑制にとって極めて重要であ
る疼痛および掻痒がコードされるカルシウム波のカルシウム依存性伝達に対する1つのス
トロンチウム誘発性干渉が存在する。すなわち、ストロンチウムがシナプトタグミン-1
(DRGにおける神経伝達物質放出を主に担う分子)を結合しかつ不活性化する能力。シ
ナプトタグミン分子スーパーファミリーの他のメンバーおよび関連するカルシウム調節分
子は、炎症性神経ペプチド(上皮におけるTCNの末梢部分からのサブスタンスPを含む
)の放出を調節する。サブスタンスPは、実質的に全ての炎症性免疫「白血球」(WBC
)(ヒスタミンおよび50超の種々の炎症性化学物質(腫瘍壊死因子-α(TNF-α)
、インターロイキン1αおよびβ(IL-1αおよびβ)ならびにIL-6が挙げられる
)を含むマスト細胞を含む)を活性化する、TCNから放出される最も重要な炎症性神経
ペプチドであることが公知である。これら3種の炎症促進性サイトカインは、TCNを直
接的に活性化して、疼痛および/もしくはかゆみを引き起こす「第1の応答者」であると
考えられ、神経障害性の状態の発生および維持、ならびに炎症、疼痛もしくはかゆみと関
連する大部分の皮膚状態への顕著な寄与因子であると考えられる。
RGおよび上皮に終わる末梢TCNにおけるシナプス後ニューロンに結合する神経伝達物
質を含み、最終的に放出する小胞の表面に存在するタンパク質である。通常は、侵害受容
器からのシナプス前神経伝達物質放出の周波数は、カルシウム波においてコードされる元
の疼痛もしくは掻痒シグナルの強度、タイミングおよび他の特性が脳へと正確に伝達され
るように、正確に合わせられる。カルシウム波の到着と神経伝達物質放出とシナプス後活
性化との間の遅れは、通常、約1/1000秒であり、放出される量は、元のTCNシグ
ナルの強度に関連する。このタイプの神経伝達は、「同期放出(synchronous
release)」といわれる。なぜならカルシウム波の到着のタイミングは、DRG
神経のシナプス後活性化の引き金を引く神経伝達物質の放出に密接に同調されるからであ
る。この正確なカップリングなしでは、周波数にコードされる疼痛もしくは掻痒シグナル
は、ゆがめられる。
神経伝達物質放出の振幅は、代表的には、90%超程度、低減する。ストロンチウムは、
「非同期放出」といわれる、神経伝達物質放出のタイミングを顕著にゆがめるさらなるシ
グナル歪み効果を有する。刺激するシグナルに密接にカップリングする同期放出とは対照
的に、非同期放出は、数百ミリ秒に延び得る。ストロンチウムを用いると、放出される神
経伝達物質の総量は、カルシウムを用いる場合と同じであり得るが、そのコードされる疼
痛もしくは掻痒の強度情報を含む同期放出の強度は、強く低減され、その不可欠なタイミ
ング情報は、本質的には壊される。このストロンチウム機構は、疼痛もしくは掻痒シグナ
ルの知覚される重度を低減するのみならず、TCN活性化の元の部位において、上皮のT
CNの近位末端におけるサブスタンスPの放出をも抑制する。ストロンチウムがTNF-
α、IL-αおよびIL-6の放出を阻害する能力は、おそらく、シナプトタグミンもし
くは関連するカルシウム放出機構の類似の干渉に起因する。なぜならそれは、実質的にあ
らゆる細胞によって使用される分泌機構だからである。同期神経伝達物質放出の抑制はま
た、神経障害性の疼痛もしくは掻痒症の処置に重要な治療利益を有する。
ストロンチウムによって部分的に阻害される不可欠のカルシウム依存性経路に干渉するこ
とによって、侵害受容器のカルシウム動態をさらに変化させることは、従って望ましい。
レセプターに結合する)
大部分の(全てではないにしても)細胞は、近年同定された、細胞外カルシウム濃度を
検出する表面レセプター(CaSR)を有する。ストロンチウムはまた、このCaSRレ
セプターにカルシウムと同程度に効率的に結合および活性化するが、さらなる活性の引き
金を引く。このことに鑑みれば、単純なストロンチウム塩であるラネル酸ストロンチウム
(これは、100を超える国々において骨粗鬆症処置のための経口投与される処方薬であ
る)が商業的に開発された。カルシウムがCaSRを活性化し、そしてさらには、CaS
Rに関連付けられるさらなる経路を活性化する能力を摸倣するストロンチウムの特有な能
力に起因して、ラネル酸ストロンチウムは、2つの独立した骨粗鬆症治療機構-ストロン
チウムは、骨を吸収する破骨細胞を阻害することによって骨喪失を阻害し、新たな骨を生
成する骨芽細胞を同時に刺激する-を有する唯一の公知の骨粗鬆症薬物である。
ンチウムの類似の濃度が投与される場合に、侵害受容器活性化を阻害するCaSRを有す
る。いかなる特定の動作理論によっても拘束されることを望まないが、この機構は、スト
ロンチウムが、例えば、非常に酸性の化学的表皮剥離(例えば、適用後数秒以内に灼熱痛
を引き起こす70% グリコール酸、pH 0.6)によるTCN活性化を急速に阻害す
る能力に寄与すると考えられる。ストロンチウムがその酸と混合される場合、灼熱痛およ
び刺痛は、いかなる残りの感覚刺激も煩わしくないように、80%もしくはこれより大き
い程度抑制される。
に炎症の両方を増大させることが公知のいくつかの経路の活性化を引き起こす。現実世界
の使用では、ストロンチウムは、代表的には、疼痛および掻痒症を阻害するので、ストロ
ンチウムによるCaSRの活性化によって引き起こされる疼痛および掻痒増強効果は、実
際には、他のストロンチウム抗刺激原機構によって打ち消されるようである。にもかかわ
らず、低レベルであっても、「無症状の(subclinical)」疼痛および掻痒増
強効果は、ストロンチウムが神経障害性の状態(これについては、何らかの過剰なTCN
活性化が神経障害性の状態を促進することが公知である)を有効に処置、防止、もしくは
改善する能力を低減する。
に対する主要な寄与因子であることが公知のMAPK分子のうちの2種、p38およびE
RK-1/2を急速に活性化する、ストロンチウムの報告された能力である。CaSRへ
のストロンチウム結合はまた、2種の重要な調節分子、前述のIP3およびジアシルグリ
セロール(DAG)(これらの両方が、侵害受容器活性化および感作、ならびに炎症に寄
与する)を生成する重要な酵素、ホスホリパーゼCを活性化すると報告されている。IP
3は、ER貯蔵からのカルシウム放出の引き金を直接引く最も重要かつ強力なカルシウム
放出分子のうちの1つである。炎症、感染もしくは外傷の間に生じる疼痛および掻痒を生
じる化学物質のうちの多くは、このIP3経路を使用して、侵害受容器を活性化し、疼痛
および掻痒感覚を伝達するカルシウム波を生成する。DAGは、侵害受容器、ならびに疼
痛および掻痒ならびに炎症メディエーターを生成する経路のうちの多くを直接活性化する
分子のファミリーであるプロテインキナーゼC(PKC)の主要なアクチベーターである
。PKCは、重要な侵害受容器感作物質であることも公知である。なぜならPKC阻害は
、動物モデルにおいて神経障害性疼痛を防止もしくは逆転し得るからである。PKCはま
た、NF-κB(疼痛、掻痒症および炎症の引き金を引き、神経障害性感作を直接引き起
こし得ると考えられる分子の最も重要な刺激因子のうちの1つ)を活性化する。ストロン
チウムがCaSRに結合することによってその骨粗鬆症治療利益を生じるという認識は非
常に近年のものであり、さらなるストロンチウム感受性経路が同定される可能性があると
いうことは、強調されるべきである。ヒト侵害受容器が、侵害受容器活性化を調節するC
aSRを有するという事実は、重要な疼痛および掻痒経路を阻害しながら、疼痛および掻
痒経路の引き金を引くことが公知のCaSRを介して経路を同時に活性化するストロンチ
ウムの能力に起因して、局所適用されるストロンチウムによるCaSR活性化が低レベル
で機能している可能性があることを示唆する。最も重要なことには、これらCaSR経路
の活性化は、神経障害性の状態の発生に寄与することが公知であるので、ストロンチウム
の治療可能性は、実質的に損なわれ得る。
公知のCaSR経路を特異的に阻害する分子成分を有するストロンチウムベースの製剤(
例えば、塩もしくは錯体)を作り出すことは、従って望ましい。
特異的に標的としかつ患者に疼痛もしくは掻痒症の全体的な低減または他の利益を生じる
(例えば、神経障害性の疼痛もしくは掻痒性の状態を防止もしくは逆転する)他の分子と
を組み合わせることによって、複数の侵害受容器経路を阻害することである。本開示の別
の目的は、ストロンチウムと、ストロンチウム調節性の経路、しかしストロンチウムによ
って調節される工程とは異なる工程の阻害もしくは刺激をも引き起こす他の分子とを組み
合わせることである。いくつかの侵害受容器経路は本質的に阻害性であり、阻害される場
合には、全体的な結果は、侵害受容器の刺激であり得るということに注意することは、重
要である。この理由から、用語「ストロンチウム調節性経路」は、ストロンチウムもしく
はストロンチウムと組み合わされる予定である分子の全体的な効果が、特定の侵害受容器
経路を刺激するかもしくは阻害するかのいずれかであり得るという事実を表すために使用
される。本開示の別の目的は、ストロンチウムおよびさらなる分子を、ストロンチウムお
よびその分子が「塩」もしくは「錯体」として化学的に組み合わされる化学的様式におい
て組み合わせることである(例えば、高分子量ポリマー(例えば、アルギン酸、カラギー
ナンもしくはストロンチウムおよびさらなるストロンチウム調節分子とマトリクスを形成
し得る他のポリマーのようなポリアニオン性ポリマー))。ストロンチウム塩もしくは錯
体を作り出すことによって、製剤の容量オスモル濃度は、ストロンチウムおよびストロン
チウムの2個の正電荷とバランスをとるために2個の不活性対イオンを有することと比較
して低減される。
上述のように、皮膚上の細菌およびウイルスは、種々の炎症経路(例えば、TLR)を
活性化する。TLRは、最終的にはNF-κBを活性化する。NF-κBを停止させるこ
とによって、ストロンチウムは、免疫系の活性化を防止し得る。
する)
いかなる1つの理論によっても拘束されることを望まないが、ストロンチウムは、少な
くとも2種の別個の機構の活性をブロックもしくは低減することによって、エンドサイト
ーシス小胞のパッケージングおよび形成に影響を及ぼすと考えられる。第1の機構は、V
GLUT-2であり、これは、グルタミン酸を小胞へとパッケージするために使用される
。第2の機構は、ダイナミンであり、これは、エンドサイトーシス小胞を膜から摘み取る
(pinch off)ために使用される。各機構は、以下で簡潔に考察される。
水素アンチポーターによって作り出された水素勾配を使用することによって、小胞へとポ
ンプ輸送する。ストロンチウムがカルシウムを摸倣する能力は、カルシウム/水素アンチ
ポーターにおいてカルシウムの代わりにストロンチウムが結合することを可能にする。ス
トロンチウムの結合は、アンチポーターの効力を低減し、それによって、小胞へと充填さ
れ得るグルタミン酸の量を低減する。上記のように、放出されるグルタミン酸の量は、対
数ベースの目盛りで知覚される疼痛/掻痒のレベルに相当する。よって、放出される量の
小さな変化は、疼痛/掻痒の知覚の大きな変化へと翻訳される。小胞の中にパッケージさ
れるグルタミン酸の量の低減は、放出されるグルタミン酸の量の低減へと翻訳され、これ
は、疼痛/掻痒の低減した知覚へとさらに翻訳される。
とともに、結合したレセプターのエンドサイトーシスを誘発する。小胞の最終的な形成は
、ダイナミンを要し、これは、その小胞が膜から放出されるまで、エンドサイトーシス小
胞の首の周りをらせん状に進んで、締め上げる。ダイナミンは、リンタンパク質およびG
TPase酵素である。TCN活性化の際に起こるカルシウムインフラックスは、ダイナ
ミンの脱リン酸化およびサイトゾルから膜へのその再配置を生じる。ダイナミンの脱リン
酸化は、カルシウム依存性ホスファターゼであるカルシニューリンを通じて起こり得る。
GTPase活性は、この締め上げ機構を駆動するために必要なエネルギーを生成する。
ストロンチウムがカルシウムを摸倣する能力は、カルシウムの代わりにストロンチウムを
結合させることを可能にし、従って、ダイナミン1の有効性をブロックもしくは低減する
。
刺激(例えば、マイトジェン、浸透圧ストレス、ヒートショックおよび炎症)への細胞応
答を指向することに関与する。このMAPKファミリーは、3種の主要なメンバーからな
る:細胞外シグナル調節キナーゼ1および2(ERK-1/2)、p38、およびc-J
un N末端キナーゼ(JNK)。これらは、3種の別個のシグナル伝達経路を表す。蓄
積しつつある証拠によって、3種全てのMAPK経路が、別個の分子および細胞機構を介
する組織および神経傷害後の疼痛感作に寄与し得ることが示されている。ERK-1/2
、p38、およびJNKの活性化は、炎症促進性および/もしくは侵害受容親和性メディ
エーターの合成をもたらし、これらは、増強されかつ長期の疼痛を生じ得る。MAPKは
、細胞膜もしくはサイトゾルのいずれかにおいて活性化され得る。いったん活性化される
と、MAPKは、サイトゾルおよび核の両方においてタンパク質をリン酸化し得る。従っ
て、MAPKは、細胞外刺激を形質膜から、この膜から離れた細胞標的(例えば、転写因
子)へと中継し得、多様な細胞応答を開始させ得る。いくつかの経路において、活性化M
APKは、エンドサイトーシスを受けて、遠隔位置(例えば、ヌクレアーゼ)への迅速な
輸送を可能にして、遠隔細胞位置へのシグナルの伝播を促進すると考えられる。よって、
ストロンチウムがエンドサイトーシスをブロックする能力は、MAPKが下流の標的を活
性化することを妨げ得る。
ロックする)
TCN伝達に関与する2種の主要な神経伝達物質は、グルタミン酸およびサブスタンス
Pである。グルタミン酸およびサブスタンスPは、小胞中にパッケージされ、エキソサイ
トーシスによってシナプス前小胞から放出される。上述のように、グルタミン酸は、低周
波数神経活性化で放出されるのに対して、サブスタンスPは、高周波数神経活性化でのみ
放出される。
タンパク質(VAMP)によって適所に保持される。ニューロン末端へのカルシウムのイ
ンフラックスは、神経伝達物質小胞の放出の引き金を引く。いったん放出されると、小胞
は、シナプス前膜へと移動する。小胞の融合は、カルシウムイオンの第2の波に依存し、
これは、シナプトタグミンに結合する。シナプトタグミン(synaptotagim)
は、可溶性NSF結合タンパク質レセプター(SNARE)とともに機能して、小胞のエ
キソサイトーシスおよび神経伝達物質の放出に影響を及ぼす。ストロンチウムは、シナプ
トタグミン上のカルシウムレセプターに結合することによって、神経伝達物質小胞のエキ
ソサイトーシスを低減もしくはブロックする。
ストロンチウムが頻繁に、疼痛、かゆみもしくは炎症を完全にブロックできないという
理由が、以下の2つの要因に起因するということが驚くべきことに発見された:(1)局
所的に適用され得るストロンチウムの量の制限(適用後、ストロンチウム塩自体の高浸透
圧効果が、疼痛、かゆみもしくは炎症を引き起こし始める);および(2)ストロンチウ
ムが、ストロンチウムの固有の抗刺激原活性を打ち消すように作用し得る経路を刺激する
能力(従って、全体的な治療利益を低減する)。
テロイド性抗炎症薬)と比較して、ストロンチウムが、疼痛、かゆみおよび炎症を抑制す
るその能力において比較的低い有効性を有するという事実に起因する。それは、100を
超える国々で骨粗鬆症の処置に関して承認されている処方薬ラネル酸ストロンチウムの形
態で経口摂取される場合に、疼痛をブロックするのを防止するストロンチウムのこの低い
有効性である。第2の要因に関して、ストロンチウムがその抗刺激原利益を打ち消す程度
は、神経障害性の状態を発生させた神経損傷のタイプ(例えば、ウイルス感染、物理的外
傷(例えば、切断もしくは神経圧迫)、糖尿病において起こるような代謝的神経損傷、共
存する炎症および他の要因)に関連する多くの要因に依存する。
β-ヒドロキシブチレート(β-ヒドロキシ酪酸、β-ヒドロキシブタン酸、3-ヒド
ロキシブチレート、3-ヒドロキシ酪酸、3-ヒドロキシブタン酸、D-3-ヒドロキシ
ブチレート、R(3-ヒドロキシ酪酸)、D,R(DおよびDのラセミ混合物)、および
天然の形態としても公知であり、まとめて「BHB」といわれる)は、β-ヒドロキシ酸
である。BHBは、ストロンチウムによって阻害される同じ炎症経路において異なる工程
で作用し、従って、ストロンチウムの基本的な抗刺激原、抗疼痛活性および侵害受容器保
護活性を実際には増幅する。欠かせない侵害受容および炎症経路のうちのいくつかに対す
るBHBの効果は、以下で考察される。
Gプロテイン共役レセプター109A(GPR109A)は、ニコチン酸(ナイアシン
もしくはビタミンB3(まとめて「ナイアシン」といわれる)としても公知)のレセプタ
ーである。高用量のナイアシンは、ヒトにおいて高コレステロールレベルを処置するため
に一般に使用される。高用量のナイアシンの1つの望ましくない副作用は、潮紅/赤面で
あり、これは、かゆみもしくは焼けるような感覚にしばしば付随する血管拡張に起因して
皮膚が赤くなることである。潮紅/赤面は、ナイアシンの結合に伴うGRP109Aの活
性化に起因して起こる。GPR109Aの活性化は、サイクリックAMP(cAMP)レ
ベルを増大させ、細胞膜からアラキドン酸を放出する。アラキドン酸は、プロスタグラン
ジン(D2およびE2を含む)、プロスタサイクリン、およびトロンボキサンを生成する
ように代謝される。プロスタグランジンD2およびE2レセプター、EP4、ならびにI
Pレセプターの活性化は、血管の拡張をもたらし得、皮膚の潮紅/赤面を生じ得る。
潮紅/赤面応答を活性化しないという予測外の知見を包含する。
ストロンチウムに類似して、BHBはまた、グルタミン酸(VGLUT2)およびAT
P(VNUT)の小胞充填に影響を及ぼす。しかし、BHBは、ストロンチウムとは異な
る機構を使用する。上記で考察されるように、小胞の充填は、カルシウム/水素アンチポ
ーターによって作り出される水素勾配を使用する。このカルシウム/水素アンチポーター
は、機能するために塩化物の存在を要する特有の調節系を有する。BHBは、この塩化物
結合部位をブロックし、従って、効力を低減するかまたはカルシウム/水素アンチポータ
ーを停止しさえする。
マスト細胞は、免疫系の一部であり、ヒスタミン、ヘパリン、プロテオグリカン、セロ
トニンおよびプロテアーゼがパッケージされた顆粒を含む。マスト細胞は、多くの異なる
機構によって活性化され得る。いったん活性化されると、マスト細胞は、急速に脱顆粒し
て、顆粒の内容物を放出し、これらは、種々の炎症経路を活性化する。
ポリヒドロキシフェノールは、少なくとも2個のヒドロキシル基を有するフェノール化
合物である。一実施形態において、このポリヒドロキシフェノールはまた、1個もしくは
これより多くのカルボキシル基を示す。同じ構造を代表的には有するが、必ずしも有さな
くてよい2個もしくはこれより多くの芳香族環を有するポリマー状のフェノール化合物は
また、本開示によって企図される。
おける異なる工程で作用し、従って、ストロンチウムの基本的な抗刺激原および抗疼痛活
性ならびに侵害受容器保護活性を実際には増幅する。欠かせない侵害受容および炎症経路
のうちのいくつかに対するポリヒドロキシフェノールの効果は、以下で考察される。
る)
ポリヒドロキシフェノールは、NF-κBの成分に直接結合し、活性化の直接的阻害を
引き起こす強力な抗酸化剤である。それらはまた、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒド
ロキシルラジカルおよび次亜塩素酸を直接的に不活性化し、従って、これらが細胞内GS
H濃度をシフトさせて低減する(これは、NF-κBおよび他のレドックス活性化炎症性
調節分子および侵害受容器を直接活性化する分子を活性化する)ことから防止する。ポリ
ヒドロキシフェノールはまた、ICAM-1、VCAM-1および好中球および単球を血
管から管外遊出させ、炎症部位に蓄積させ得、従って、侵害受容器活性化に寄与するセレ
クチン接着分子のメンバーのような複数の細胞接着分子の発現を阻害する。
よび特に、PKCεのインヒビターである(例えば、Cancer Res. 70(6
): 2415-2423 (2010);およびBiochem. Pharmaco
l. 38: 1627-1634 (1989)(ともに本明細書に参考として援用さ
れる)を参照のこと)。これら論文の両方によっても記載されかつ示されるように、化合
物によるPKCの阻害の程度を決定するための方法は、薬学分野で公知である。これは、
ストロンチウムがPKCの補因子としてのカルシウムの効果を摸倣し得ることから特に有
用である。本明細書で使用される場合、ポリヒドロキシフェノールは、PKCの活性の1
0%もしくはこれより高い程度抑制する場合に、PKCインヒビターであるとみなされる
。
体的には、それらは、カルモジュリン促進性のホスホジエステラーゼ活性を阻害する。例
えば、Plant and Cell Physiol. 26(1) 201-209
(1985)(これは、カテキン、エピカテキン、クエルセチン、コーヒー酸およびナ
リンゲニンのようなフラボノイドによるカルモジュリン促進性のホスホジエステラーゼ活
性の阻害を記載する)を参照のこと。本明細書で使用される場合、このポリヒドロキシフ
ェノールは、カルモジュリンの活性の10%もしくはこれより高く抑制する場合に、カル
モジュリンインヒビターであるとみなされる。
ある。
化し、そして侵害受容器を直接活性化するシグナル伝達経路のうちの一部である他の調節
因子キナーゼのようなキナーゼの活性部位に結合する分子である。これらキナーゼは、神
経障害性の侵害受容器感作、ならびに神経障害性の疼痛および掻痒症の発生に必要である
ことも公知である。フェノール部分上で、メタ位およびパラ位で互いに隣接してヒドロキ
シル基を有するポリヒドロキシフェノールは、ATPの三次元構造を摸倣し、プロテイン
キナーゼATP結合部位に関してATPと競合する。ATP結合部位へのポリヒドロキシ
フェノールの結合は、プロテインキナーゼが活性になることを妨げる。種々のATPアナ
ログ(例えば、フラボノイド)の活性の研究は、文献において公知である(例えば、Ph
ytochemistry Reviews 1:325-332 (2002)(ここ
ではATP依存性活性に対するフラボノールの効果が研究された(本明細書に参考として
援用される)を参照のこと)。
(Cu++)が触媒として作用して強力な炎症アクチベーターである毒性が高くかつ炎症
性のヒドロキシルラジカルを生成するフェントン反応を阻害する能力を有する。
、PGE2およびLTB4の強力なインヒビターである。PGE2は、実質的に全ての炎
症状態において合成される、最も重要な侵害受容器感作物質のうちの1つである。LTB
4は、外傷、刺激、感染および炎症の部位において多数蓄積する最初の細胞であり、中で
も侵害受容器活性化の最も重要な引き金である、好中球の最も重要な誘引物質およびアク
チベーターのうちの1つである。
胞に対して強力な阻害活性を有する。マスト細胞は、身体全体を通じて真皮および粘膜下
組織に存在し、中でも、ヒスタミン、TNF-α、IL-1、およびIL-6のような予
め形成される炎症メディエーターの最も重要な供給源である。侵害受容器は、TNF-α
、IL-1、IL-6および他によって、直接的もしくは間接的にいずれかで活性化され
る。侵害受容器活性化はまた、マスト細胞、好中球およびあらゆる他のタイプの炎症性白
血球を直接活性化するTCNからのサブスタンスP放出の主要な刺激因子である。
かの炎症および侵害受容器活性化経路を阻害する欠かせない能力を有する。特に、ストロ
ンチウムが侵害受容器を含む細胞上のカルシウム感受性レセプター(CaSR)を活性化
する能力は、プロテインキナーゼA、プロテインキナーゼCおよびNF-κBを活性化す
ることが公知である。これら分子の各々の活性化は、侵害受容器活性化およびニューロパ
チー発生に寄与することが公知である。ストロンチウムとポリヒドロキシフェノールとを
組み合わせると、このような活性化を制限し、従って、ストロンチウムの望ましくない活
性を打ち消す。
具体的には、それらは、疼痛および炎症が引き金を引く細胞外刺激に応じた細胞内カルシ
ウムの増大を低減する。
せると、複数の重複するおよび別個の機構を有することによってストロンチウム単独によ
って阻害される同じ侵害受容器活性化経路のうちの多くのより効率的なインヒビターであ
る錯体を生じる。さらに、ポリヒドロキシフェノールはまた、疼痛、掻痒症、および神経
障害性の疾患の発生に寄与するストロンチウムで活性化される経路を阻害する。
ポリヒドロキシフェノールは、π-π結合スタッキングを介して、フェニルアラニン、
チロシンおよびトリプトファンのような疎水性アミノ酸に結合することが公知である。そ
のヒドロキシ基はまた、それらがタンパク質中のペプチド骨格のアミド基およびカルボニ
ル基、ならびに選ばれたアミノ酸側鎖に水素結合し得ることから、重要である。没食子酸
および他のポリヒドロキシフェノールが結合するアミノ酸の中でも、プロリンおよび他の
芳香族アミノ酸は、中でも最も重要である。
システインは、三文字アミノ酸記号Cysによって略記される。システインは、多くの
食品およびタンパク質中に存在する天然に存在するアミノ酸である。システインは、チオ
ール側鎖を有し、これは容易に酸化される。その高い反応性が原因で、システインのチオ
ール基は、多くの生物学的機能を有する。広い意味では、システインは、以下の広い薬理
学的活性を有する:(1)抗酸化活性、(2)レドックス感受性調節分子の直接的調節、
および(3)疼痛および炎症の引き金を引く細胞内カルシウムレベルの阻害。これらの各
々は、以下で考察される。
シスチンは、1個のジスルフィド結合によって一緒に結合した2個のシステイン分子か
ら構成されるアミノ酸化合物である。細胞外環境では、シスチンは、優勢な形態であり、
特異的アミノ酸交換分子、システムXc-アンチポーターによって細胞へと輸送される唯
一の形態である。このタンパク質は、細胞外シスチンを細胞内グルタミン酸と、輸送エネ
ルギーの供給源としてこの2つの間の相対的濃度勾配を使用して交換する。細胞内では、
シスチンのジスルフィド結合は、システインの2つの分子(各々は、遊離スルフヒドリル
基を有する)を形成するように還元される。遊離システインは、次いで、トリペプチドで
あるグルタチオン、γ-Glu-Cys-Glyへと組み込まれる。グルタチオンは、全
ての細胞において最も優勢かつ重要な細胞内チオール抗酸化剤であり、数百もの調節性分
子(そのうちの多くは、強力な疼痛および炎症誘発因子である)の発現を直接的もしくは
間接的に制御する還元/酸化「レドックス」スイッチとして作用する。遊離システインは
また、調節性タンパク質を不活性化し得、そして脂質を酸化し得、異常な細胞増殖および
癌をもたらし得るDNAの変異を直接的に引き起こし得る活性酸素種(ROS)を直接的
に不活性化し得る。
よって、システインベースの抗酸化剤の投与は、GSHの濃度を増大させ、酸化型グルタ
チオン(GSSG)の細胞内濃度を低下させ、従って、侵害受容器のレドックス状態を正
常にする。これは、NF-κBの活性化および多くの他のレドックス感受性炎症経路の活
性化を阻害し、従って、直接的経路および間接的経路の両方による侵害受容器活性化を低
減するという即座の効果を有する。システインベースの抗酸化剤はまた、一酸化窒素が、
神経障害性の状態に直接寄与することが公知である炎症性キナーゼに共有結合し、これを
活性化する能力を抑制するそれらのチオール(SH基)に起因して、特有の抗酸化活性を
有する。システインベースの抗酸化剤はまた、炎症経路を活性化する他の酸化剤を直接不
活性化し、および最も重要なことには、それらは、侵害受容器活性化を阻害する。
調節性炎症経路を阻害する)
そのチオール基に起因して、システインベースの抗酸化剤はまた、侵害受容器活性化に
寄与する炎症経路の一部である分子内のシステイン残基のチオール基に直接結合する能力
を有する。多くのチオール感受性調節分子が存在するので、システインベースの抗酸化剤
は、このような分子中の欠かせないシステインの酸化をブロックし、従って、炎症および
侵害受容器活性化の増大をもたらす活性化をブロックする能力を有する。多くのレドック
ス感受性システイン調節性経路に関しては、侵害受容器内のカルシウムの濃度が増大され
、そして多くの他の侵害受容器アクチベーターに関しては、得られたカルシウム濃度がコ
ードする疼痛、掻痒症および活性化のシグナルは、神経障害性の状態の形成および長期継
続に寄与する。
よび炎症誘発分子は、疼痛、掻痒および炎症応答の引き金を引くその遊離システインアミ
ノ酸の酸化に非常に感受性である一過性レセプター電位アンキリン(transient
receptor potential ankyrin)、サブタイプ1(TRPA
1)である。TRPA1は、環境中に見出される化学刺激原、過酸化水素およびプロスタ
グランジン代謝産物のような炎症反応において放出される炎症性化学物質、ならびに香辛
料を入れた刺激の強い食品における化学物質という広い範囲に対するその感受性において
、公知の酸化感受性イオンチャネルの中でも特有である。それは、侵害受容性ニューロン
、免疫細胞および上皮細胞上に存在する最も重要な「化学センサー」のうちの1つである
と考えられる。単純なチオール抗酸化剤(本開示におけるチオール抗酸化剤のような)は
、TRPA1におけるシステインの酸化を防止もしくは逆転し得、従って、その活性化、
ならびに胃内容物中の刺激原化学物質および食道粘膜における炎症反応に起因する疼痛お
よび炎症応答の生成を防止し得る。
。具体的には、それらは、細胞内カルシウムレベルを調節する酸化された調節性タンパク
質を還元する。細胞が炎症メディエーターに曝される場合、活性酸素種は、カルシウムを
貯蔵し、これを最初のカルシウム媒介性シグナルに応じて細胞質へと放出する小胞体中の
分子を酸化する。これら酸化された分子は、カルシウム放出機構の感受性を増大させ、シ
グナルの大きさを増大させ、従って、潜在的には疼痛おとび炎症応答の両方を増大させる
。
ある種の状況において、システインベースの抗酸化剤は、利益より大きな害を引き起こ
し得る。低pH(例えば、酸性条件)および高い容量オスモル濃度(例えば、高いシステ
インベースの抗酸化剤濃度)の状況では、システインベースの抗酸化剤の存在は、組織に
おける損傷を減少させるよりむしろ増大させると考えられる。各々は、以下で簡潔に考察
される。
(ASIC)および一過性レセプター電位バニロイド1(Transient rece
ptor potential vanilloid 1)(TRPV1)である)の活
性化を介する疼痛を誘発し得る。ASICは、過剰な水素イオン(すなわち、酸性環境)
の存在下で活性化される電位非感受性カチオンチャネルのファミリーである。全てのAS
ICは、侵害受容器において特異的に発現されるASIC3とともに、末梢神経系に存在
する。
よびバニロイドレセプター1としても公知)は、広く種々の外因性および内因性の物理的
および化学的刺激(例えば、高温、酸性条件、カプサイシン、およびアリルイソチオシア
ネート)によって活性化され得る。TRPV1は、疼痛、掻痒、および炎症の中心的集積
因子(integrator)である。TRPV1の活性化は、カルシウムイオンチャネ
ルの開口およびサブスタンスPの放出のような他の分子を直接感作し、有痛性の焼けるよ
うな感覚を生じた。
Cを活性化し得ると考えられる。さらに、システインベースの抗酸化剤はまた、カルシウ
ムイオンチャネルを活性化し得、従って、ASIC1aおよびTRPV1と相乗効果的に
作用して、疼痛、掻痒、および炎症の知覚を強める。
よび開口し得、疼痛、掻痒、および炎症シグナルの伝達を生じると考えられる。さらに、
この活性化は、低いミリモル濃度からマイクロモル濃度までで起こる。さらに、細胞質か
らのシステインの放出は、侵害受容器活性化の引き金を引く。上記に基づけば、高濃度の
システインベースの抗酸化剤を含む組成物および製剤は、(1)侵害受容器を活性化し得
る、および(2)侵害受容をも活性化し得る高い細胞外システインレベルを摸倣し得る。
によって、低pHもしくは高濃度のシステインベースの抗酸化剤ですら、疼痛、掻痒、お
よび炎症を実際に低減することが見出された。いかなる1つの理論によっても拘束される
ことを望まないが、ストロンチウムの存在下でのイオンチャネルの開口は、より高いレベ
ルのストロンチウムが、侵害受容器に入り、従って、その活性を停止もしくは低減するこ
とを可能にすると考えられる。これは、(1)イオンチャネルへと流れることに関して、
カルシウムより高い親和性をストロンチウムが有すること、および(2)存在するカルシ
ウムの生理学的レベルと比較して、存在するストロンチウムイオンの量が過剰であること
に起因する。さらに、システインベースの抗酸化剤およびストロンチウムは、侵害受容を
ブロックするために異なる機構を標的とする。この組み合わせは、個々の化合物と比較し
て、疼痛、掻痒、および炎症の軽減の驚くべきレベルを提供する相乗効果的な影響を生じ
る。
く5つのタイプが存在する(尋常性(plaque)、滴状、倒置(inverse)、
膿疱性、および紅皮性)。そのうち、尋常性は、最も一般的である。乾癬と関連する皮膚
病変は、一般に、異常に過剰なかつ急速な皮膚細胞の増殖(プラークといわれる集積およ
び厚い斑(patche)を生じる)に起因する。皮膚細胞は、通常の28~30日間の
代わりに、3~5日間ごとに置き換わる。この急速な皮膚増殖は、細胞増殖の引き金を引
く炎症系の有害なサイクルを通じて維持され、それは翻って、炎症系の引き金を引く。
る外傷、感染、もしくはストレスのような引き金を引く事象とともに始まると考えられる
。この樹状細胞は、IL-12およびIL-23を放出し、これは、翻って、それぞれ、
Th17およびTh1細胞を刺激する。Th17は、TNF-α、炎症を刺激するインタ
ーフェロン-γを放出する。同様に、Th1細胞は、炎症を刺激するIL-17を放出す
る。Th1細胞はまた、ケラチノサイト分裂を刺激し、プラークの形成をもたらす。免疫
細胞の活性化は、ケラチノサイトをも活性化するサイトカインを放出する。免疫系とケラ
チノサイト活性化との間の相互作用は、自給式サイクルになる。
、IL-17およびTNF-αをブロックすることによって終わらせ得ることを示す。活
性化した樹状細胞が乾癬エピソードの引き金を引くために使用するこの2つの主要な経路
を標的としブロックすることによって、ストロンチウムは、乾癬の治療剤として計り知れ
ない可能性を有する。
アトピー性皮膚炎(湿疹としても公知)は、乾燥、痒みのある、炎症を起こした皮膚と
して現れる状態である。この状態はまた、じくじくした、ひび割れのある、腫脹した、お
よび痂皮で覆われている隆起した病変として現れ得る。この病変は、細菌、真菌、もしく
はウイルス感染の増大したリスクを示す。アトピー性皮膚炎の原因は未知である一方で、
多くの要因が、遺伝的性質、微生物、および環境が挙げられるが、これらに限定されない
条件に寄与すると考えられる。
occus aureusを有すると考えられている。細菌レベルが高いほど、toll
様レセプター、特に、toll様レセプター4(TLR-4)を介して免疫応答の引き金
を引く。TLR-4の継続的な活性化が、アトピー性皮膚炎の慢性的な性質に寄与すると
も考えられている。
テイナーゼ(MMP)が挙げられる。MMPは、細胞外マトリクスタンパク質(結合組織
を含む)を破壊し得る酵素のファミリーである。
示す。
ヘルペスウイルス科は、人々および動物において疾患を引き起こす大きなウイルスの科
である。この科は、単純ヘルペスウイルス1および2(HSV1、HSV2)、水痘帯状
疱疹ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、ロゼオロウイルス
、およびカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスを含む。初期感染が消散した後、ヘルペスウイ
ルスのうちの多くは、神経細胞体の中で潜伏性のまま残存する。そのウイルスは、数日後
、数ヶ月後、数年後、もしくは数十年後にすら、再活性化され得る。活性化の際には、そ
のウイルスは、神経軸索を下って移動して、神経領域において皮膚のウイルス感染を引き
起こす(例えば、水疱を起こさせる発疹)。
的な感染部位としては、顔面/口(口腔顔面ヘルペス)、肛門生殖器(性器ヘルペス)、
手(疱疹性ひょう疽)、眼(ヘルペス性角膜炎)、および中枢神経系(ヘルペス脳炎)が
挙げられる。HSV1および2は、一般に、流体が満たされた水疱へと発達する、有痛性
のおよび/もしくは痒みのある小さな赤いこぶとして現れる。その水疱は破れて後に潰瘍
が残り、それは痂皮で覆われ最終的には治癒する。処置は、抗ウイルス剤から鎮痛薬から
栄養補助食品までの範囲に及ぶ。
がいったん消散したら、そのウイルスは数十年間にわたって不活性なまま残存し得る。そ
のウイルスの活性化は、帯状疱疹(shingles)もしくは帯状疱疹(zoster
)と一般にいわれる状態を生じる。帯状疱疹は、最初に、インフルエンザ様症状(例えば
、頭痛、発熱、および倦怠感)、続いて、灼熱痛およびかゆみの感覚とともに現れる。発
疹は、一般に、最初の症状の1~2日間で発生するが、3週間以降程度の長さであり得る
。その発疹は、赤く、流体が満たされた水疱として現れ、それは破れて、痂皮で覆われる
。発疹は、代表的には、ベルト様パターンで、身体の一側に出現する。発疹は一般に、2
~4週間以内に治癒する。高齢者では、発疹は、より重度になり得、より長く持続し得る
。
て継続した疼痛を患者が経験する状態である。PHNは、帯状疱疹患者のうちの約2~2
0%において起こる。その疼痛は、代表的には、帯状疱疹に罹患したその同じ領域に起こ
り、間欠性もしくは不断であり得、帯状疱疹と関連する広い範囲の疼痛感覚を摸倣し得る
。PHNは、皮膚の感作の増大(アロディニアといわれる状態)を生じ得る。PHNの実
際の原因は未知である;しかし、罹患した神経に対する炎症もしくは損傷に起因すると考
えられている。帯状疱疹後神経痛は、処置するのが極めて困難であり、処置は、抗ウイル
ス剤から鎮痛薬から抗うつ薬および抗痙攣薬までの範囲に及ぶ。
成を低減および/または排除し得ることを示す。いかなる1つの理論によっても拘束され
ることを望まないが、ストロンチウムがNF-κBをブロックする能力は、活発な感染と
関連する症状を最小にすることに寄与すると考えられる。上述のように、HSV 1およ
び2は、デノボウイルス合成のためにNF-κBの活性化を要する。NF-κBをブロッ
クすることによって、ストロンチウムは、初期段階で感染を本質的に停止している。
とを示す。
皮膚は、微生物感染に対する保護バリアを提供する。皮膚への損傷は、微生物感染の機
会を示す。よって、感染制御は、創傷管理の重要な局面である。大部分の例(例えば、小
さな切り傷)では、感染は、考慮事項としては小さい。しかし、損傷が広い面積の皮膚(
例えば、火傷)もしくは長期の開放創(例えば、潰瘍)で起こる場合、感染制御は非常に
重要になる。感染制御は通常、抗菌剤(例えば、抗生物質および抗真菌剤)の使用を通じ
て行う。しかし、長期の抗生物質使用は、細菌の耐性をもたらし得る。現在まで、2種の
抗生物質のみ(ヨウ素および銀)が、細菌の耐性を一度も示したことがない。そうはいっ
ても、ヨウ素も銀も、全身感染を処置するためには使用できない。
火傷は、熱、電気、化学物質、摩擦、もしくは放射線によって引き起こされ得る。火傷
は、皮膚および下にある組織への損傷深度に基づいて分類される。I度もしくは表層の火
傷は、皮膚の外層(すなわち、表皮)にのみ影響を及ぼす。II度もしくは中間層火傷(
partial-thickness burn)は、皮膚の下にある層、すなわち、真
皮上層にまで浸透する。III度もしくは全層性火傷(full thickness
burn)は、皮膚の全ての層を貫通して拡がる。IV度火傷は、筋もしくは骨のような
より深部の組織が巻き込まれる。化学火傷は、酸、塩基、酸化剤、溶媒、還元剤もしくは
アルキル化剤(alkylant)のような任意の腐食性物質によって引き起こされ得る
。化学火傷は、その損傷が即座に目立たない可能性がある(例えば、皮膚の下)という点
で普通ではない。化学火傷の1つの注目に値する原因は、兵器として使用されている化学
物質から来るものである。非限定的な例としては、窒息性刺激原(choking ir
ritant)、発疱薬/水疱形成剤(blistering agent)、血液剤(
blood agent)、神経剤(nerve agent)、嘔吐剤(vomiti
ng agent)、暴動鎮圧剤(riot control agent)、無力化剤
(incapacitating agent)、毒素、およびアレルゲンが挙げられる
。
およびII度の火傷は、一般に、その領域をきれいに保ち、疼痛のための市販薬を服用す
ることによって、自己処置され得る。重症火傷、すなわち、直径3インチより大きなII
度火傷、ならびに全てのIII度およびIV度の火傷は、医学的処置を要する。重症火傷
の処置はしばしば、(1)滲出物を吸収する、(2)創傷部位の高湿潤性を維持して、治
癒を促進する、および(3)感染リスクを低減する、ために包帯の使用を必要とする。種
々の異なる創傷包帯が利用可能であり、非限定的な例としては、親水コロイド、ポリウレ
タンフィルム、ヒドロゲル、ケイ素被覆ナイロン(silicon coated ny
lon)、生合成性皮膚代替物(biosynthetic skin substit
ute)、抗菌剤(例えば、銀およびヨウ素)、線維、および創傷包帯パッド(woun
d dressing pad)が挙げられる。利用可能な包帯のうちのいくつかは、ポ
リマーを使用して滲出物を吸収し、ゲル様バリアを作って、創傷を湿潤に保つ一助として
いる。他のものは、抗菌剤(銀もしくはヨウ素)を含む。
とにおいて使用するために有益であり得る。予備的な臨床上の証拠は、局所適用されるス
トロンチウムベースの組成物および製剤が、軽症火傷(例えば、日焼けもしくは小さいサ
イズの熱傷)と関連する疼痛および掻痒からの軽減を提供し得ることを示す。予備的な臨
床上の証拠はまた、そのインシデントの直後に適用される場合、局所適用されたストロン
チウムベースの組成物および製剤が、水疱の形成もしくは皮膚剥離を低減もしくは排除し
得ることを示す。重症火傷に関しては、局所適用されるストロンチウムベースの組成物お
よび製剤はまた、重症火傷と関連する疼痛、掻痒、および炎症を管理する一助とするため
に使用され得る。例えば、ストロンチウムベースの組成物および製剤は、包帯を適用する
前に、火傷領域に適用され得る。あるいは、ストロンチウムベースの組成物および製剤は
、創傷包帯の中に組みこまれ得るかもしくはその一部であり得る。さらに、本明細書で開
示されるストロンチウムベースの組成物および製剤の使用は、火傷に起因する神経障害性
の疼痛もしくは掻痒の発生を低減もしくは防止し得る。最後に、本明細書で開示されるス
トロンチウムベースの組成物および製剤は、瘢痕の形成を防止もしくは低減し得る。
感染の防止はまた、外科手術中および外科手術後、ならびに皮膚の破断を生じる外傷性
のインシデント後には欠かせない。外科手術に関しては、医療関係者は、代表的には、ヨ
ウ素溶液を使用して、彼らの手および手術部位をきれいにする。外科手術後に、切開は、
通常、抗細菌剤で被覆され、包帯を使用して覆った状態にされる。本明細書で開示される
ストロンチウムベースの組成物および製剤は、術後創および切断の断端を処置することに
おいて有用であり得る。さらに、本明細書で開示されるストロンチウムベースの組成物お
よび製剤は、術後創および切断の断端と関連する疼痛、掻痒、もしくは刺激を処置するに
あたって有用であり得る。最後に、本明細書で開示されるストロンチウムベースの組成物
および製剤は、瘢痕の形成を防止もしくは低減し得る。
一実施形態において、創傷処置における使用のためのストロンチウムベースの組成物お
よび製剤は、さらなる抗菌剤支援を提供するために、ヨウ素もしくは銀をさらに含む。
、その色が標準的ヨウ素より遙かに薄いという点で別の予測外の利益を提供する。ヨウ素
の欠点のうちの1つは、その色が乾燥した血液のように見えるということである。よって
、より色の薄いヨウ化ストロンチウム組成物/製剤があれば、医療関係者が創傷状態を評
価する一助になる。別の実施形態において、ヨウ化ストロンチウムもしくはストロンチウ
ム・銀組成物および製剤は、BHBをさらに含み得る。上記のように、BHBは、ストロ
ンチウムと同じもしくは異なる侵害受容および炎症経路に対して作用する。よって、BH
Bを含めることは、ヨウ化ストロンチウムもしくはストロンチウム・銀塩の効果を相乗効
果的に増強し得る。別の実施形態において、BHBは、ポリマー形態にある。このBHB
ポリマーの分解は、個々のBHB分子を生じる。よって、このBHBは、BHBの長期の
放出を提供し得る。別の実施形態において、本明細書で開示されるストロンチウムベース
の組成物および製剤は、創傷包帯に組みこまれ得るかもしくはその一部であり得る。
。第1の製剤は、ヨウ化ストロンチウムもしくはストロンチウム・銀である。第2の製剤
は、ストロンチウムおよび少なくとも1種の有益な薬剤(以下で考察)(例えば、ポリヒ
ドロキシフェノール、システインベースの抗酸化剤、もしくはBHB)である。第1の製
剤は、感染リスクが高い場合(例えば、火傷管理の早期段階)に使用される。第2の製剤
は、感染リスクがそれほど高くない場合(例えば、上皮組織の層が創傷の大部分を覆いつ
つある後)に使用される。この二重/連携製剤(dual/tandem formul
ation)は、創傷治癒の欠かせない相の間に、酸化剤(例えば、ヨウ素)および抗酸
化剤/還元剤(例えば、ポリヒドロキシフェノールおよびシステインベースの抗酸化剤)
の使用を可能にする。
火傷、外科的切開、および切断は、神経損傷を引き起こす傾向にあり、従って、神経障
害性の疼痛を生じる。神経障害性の疼痛の発生を潜在的に最小にする1つの方法は、本明
細書で開示されるストロンチウムベースの組成物および製剤の即座および/もしくは継続
した適用を介することである。これは、慣用的な適用もしくは長期放出製剤、またはスト
ロンチウムベースの組成物および製剤を連続して放出するデバイスの使用を通じて達成さ
れ得る。一実施形態において、処置は、最初の数日間もしくは数週間にわたって継続する
。創傷が治癒するに従って、処置は、その患者の疼痛、掻痒、もしくは刺激レベルに基づ
いて、より断続的になり得る。最終的には、その患者の疼痛、掻痒、もしくは刺激の知覚
は、適用の頻度を決定する。
不穏下肢症候群(RLS)(Willis-Ekbom病もしくはWittmaack
-Ekbom症候群ともいわれる)は、脚(およびときおり、腕もしくは他の身体部分)
に不快な「痒みのある」、「ピリピリする感じ(pins and needles)」
、もしくは「虫が這いずり回る」感覚を引き起こす神経学的障害である。罹患した身体部
分を動かすと、一時的な軽減が提供され得る。RLSの原因としては、遺伝的素因、鉄の
不均衡(低すぎるもしくは高すぎる)、およびある種の薬物療法が挙げられる。
る症状を低減もしくは排除し得ることが見出された。
関節痛は、関節炎、傷害、および反復運動が挙げられるが、これらに限定されない多く
の原因を有する。関節炎に関して、100を超える異なる関節炎の原因があり、これらは
、2つの大きなカテゴリーに大きく分けられる。第1のカテゴリーは、軟骨の摩耗および
断裂によって引き起こされる関節炎であり、第2のカテゴリーは、炎症と関連する、一般
には、過度に活動的な免疫系と関連する関節炎である。関節炎の最も一般的な原因は、変
形性関節症、関節リウマチ、および乾癬性関節炎である。傷害に関して、傷害は、腱、靱
帯、もしくは軟骨の損傷および/もしくは炎症をもたらす捻挫、挫傷、もしくはねじれ(
twist)であり得る。反復運動傷害に関しては、この用語は、反復労作、力の要る作
業、振動、機械的圧迫、もしくは持続した/不自然な位置(sustain/awkwa
rd position)と関連する状態のある範囲を網羅するために使用される。反復
運動傷害の非限定的な例としては、手根管症候群、肘部管症候群、ゴルフ肘、テニス肘、
ドケルバン症候群、胸郭出口症候群、腱交差症候群(intersection syn
drome)、狭窄性腱鞘炎、橈骨神経管症候群、および局所性ジストニアが挙げられる
。
合に、関節痛の軽減を提供し得るという予測外の発見を包含する。
部での疼痛/炎症の発生に必要とされると考えた。いかなる1つの理論によっても拘束さ
れることを望まないが、神経終末上の神経シグナル伝達の破壊はまた、以下の概念に基づ
いてその神経シグナルを組織においてより深く破壊すると考えられる。第1に、生理学的
に、単一の神経は、脊髄から皮膚の表面の直下へと達する。第2に、神経シグナルの伝播
は、波様の様式で神経に沿ったカルシウムの流れに基づく。そして第3に、そのシグナル
の強度は、カルシウム波の周波数に相関する。これら3つの概念に基づけば、神経末端で
のカルシウム波の破壊は、その神経の長さにさらに沿ったシグナル伝播に影響を及ぼし得
る。シグナル伝播の破壊は、疼痛もしくは掻痒の知覚における低減もしくは排除をもたら
し得る。
近年の研究は、高容量オスモル濃度製剤が侵害受容器、ケラチノサイトおよび免疫細胞
もしくは炎症性細胞上に存在する特異的浸透圧センサーを活性化することを示した。この
一例は、単純塩の濃縮溶液が創傷へと注がれる場合に、刺痛および熱感を引き起こす「傷
口に塩(salt in the wound)」効果である。不快感を引き起こすこと
に加えて、高容量オスモル濃度溶液は、炎症性細胞を直接活性化し得、これら細胞に侵害
受容器活性化を引き起こす化学物質を放出させ得る。
得る)
高浸透圧活性(400mOsmを超える(例えば、400~2000mOsmの間))
を有する局所用製剤はまた、繊細な組織を損傷し得、特に、物理的外傷、感染もしくは炎
症に起因して損傷した「バリア機能」を有する、粘膜または組織を有する非角質化皮膚に
おいて疼痛を引き起こし得る。このような高浸透圧誘発性損傷は「傷口に塩効果」として
周知であり、それは、浸透力が細胞および組織から高浸透圧製剤へと水を流す原因となる
場合に起こる。高浸透圧製剤の適用は、容量オスモル濃度センサーとして作用し、活性化
される場合に、疼痛感知神経ならびに炎症および細胞損傷を生じ得る免疫細胞および非免
疫細胞を活性化する、ある種の分子を直接活性化し得るとも考えられる。この近年の理解
は、慢性もしくは神経障害性の疼痛の発生を防止するという目標にとって潜在的に欠かせ
ない重要性を有する。
せない重要性を有する。なぜなら慢性の侵害受容器活性化は、有痛性の神経障害性の状態
が発生するために必要とされることが公知であるからである。高浸透圧局所用製剤に曝さ
れた際に侵害受容器活性化の引き金を引く複数のイオンチャネルおよび関連高浸透圧分子
センサーが存在するという近年の発見は、それらの慢性的な使用が、侵害受容器に慢性も
しくは重度の損傷が共存する場合に、神経障害性の疼痛状態の発生の素因を作り得ること
を示唆する。このシナリオでは、皮膚への、および特に例えば、膣もしくは子宮頸部粘膜
の繊細な粘膜への高浸透圧製剤の長期適用は、侵害受容器の低レベルではあるが長期の活
性化を引き起こし得、従って、それらの感作に寄与し得る。急性の、一過性の疼痛状態か
ら慢性の、長期の「神経障害性の状態」への進行は、刺激原刺激の大きさ(刺激原もしく
は侵害受容器活性化「閾値」ともいわれる)を低減する遺伝子の増大した発現を生じ、従
って、増大した侵害受容器活性化ならびに疼痛および/もしくは掻痒症の増大した知覚を
引き起こす、継続した過剰な侵害受容器活性化に起因すると考えられる。さらに、これら
遺伝子はまた、侵害受容器をさらに刺激し、感覚刺激および炎症の増大という「悪循環」
と一般にいわれるものを生じる炎症生成分子の合成を増大させ得る。
有痛性もしくは掻痒性の感覚および炎症を引き起こすことに加えて、侵害受容器活性化
刺激原へのたとえ低レベルであっても慢性の曝露は、多数の病原性微生物による感染の素
因を作り得る。その病原性微生物のうち、単純ヘルペスウイルス1および2(HSV)な
らびにヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、公衆衛生に最大の脅威を引き起こす。侵害受
容器活性化および共存する炎症が、HSVおよびHIVによる感染をなぜ容易にするのか
についての理由の多くのおよび種々の詳細な説明は、本明細書では詳細に考察されないが
、本質的には、サブスタンスPのような炎症性神経ペプチドのC線維侵害受容器による放
出は、ウイルス感染をブロックする角質化した皮膚および粘膜の両方の解剖学的「バリア
」を損傷することが公知である。生じた炎症はまた、炎症性免疫細胞を活性化することが
公知であり、このことは、皮肉にも、HSVおよびHIVの両方が急性感染を引き起こす
ことができ、そしてHSVの場合には、既存の潜伏感染の再活性化を引き起こすことがで
きることに寄与する。
えば、潤滑剤もしくは殺菌剤の高浸透圧局所用製剤の適用は、感染した個人からそうでな
い健康な個人への性行為感染症を引き起こすこれらウイルスもしくは他の病原性微生物の
うちの1つを移すという可能性を大いに増大させ得る。浸透圧ショックを最小にするよう
に設計された高ストロンチウム濃度を有するストロンチウム含有製剤を作り出すことは、
従って有利である。
最初に、「傷口に塩」効果は、非特異的であると考えられた。すなわち、細胞による水
の放出は、塩の存在に起因した。いかなる1つの理論によっても拘束されることを望まな
いが、浸透圧センサーは、細胞外環境に対する変化に応じて、侵害受容および炎症の引き
金を引くと考えられる。浸透圧レセプターは、それらの内因性リガンドとしてのカルシウ
ムを用いるG-プロテイン共役レセプターである。よって、カルシウムは、浸透圧ストレ
スの主な調節因子のうちの1つとして作用する。細胞内カルシウムレベルは、低浸透圧ス
トレスおよび高浸透圧ストレスの間に上昇する。ストロンチウムは、浸透圧センサー上の
カルシウムレセプターに結合することによって浸透圧ショックを低減し得、従って、それ
らが侵害受容および炎症経路の引き金を引くことを妨げる。
ヒトの皮膚は、皮脂および発汗の層(しばしば、「酸外套」といわれる)で保護されて
いる。この酸外套は、細菌および真菌の増殖を阻害し、環境要素(例えば、日光、汚染物
質、もしくは化学物質)への曝露を低減することによって、皮膚を保護する一助になって
いる。酸外套に起因して、ヒトの皮膚の平均pHは、約5.5であり、4から7まで変動
し得る。高い皮膚pHは、乾燥肌を引き起こす傾向にあるのに対して、低い皮膚pHは、
脂性肌を引き起こす傾向にある。
起こる。高い皮膚pHは、細菌増殖の増大を許容し、これは、感染および炎症をもたらし
得る。低い皮膚pHは、刺激および発赤を生じ得る。いくつかの皮膚状態(例えば、湿疹
およびしゅさ)は、正常範囲外(すなわち、酸性過ぎるかアルカリ性過ぎるかのいずれか
)である皮膚pHと関連する傾向にある。
をとる。予測外なことに、ストロンチウムを含む組成物および製剤が、低いpH(例えば
、4未満、もしくはさらには3未満)においてよりよく機能するということが見出された
。いかなる1つの理論によっても拘束されることを望まないが、皮膚上の低pH製剤の適
用は、酸感受性イオンチャネル(例えば、ASICおよびTRPV1)を活性化し、侵害
受容器上のイオンチャネルの開口を生じると考えられる。ストロンチウムの存在下でのイ
オンチャネルの開口は、より高いレベルのストロンチウムが侵害受容器に入り、その活性
を停止もしくは低減することを可能にする。これは、(1)イオンチャネルへ流れること
に関して、カルシウムより高い親和性をストロンチウムが有すること、および(2)存在
するカルシウムの生理学的レベルと比較して、存在するストロンチウムイオンの過剰な量
、に起因する。
本開示の組成物および製剤を、以下の機能のうちの1もしくはこれより多くを果たすよ
うに製剤化した:(1)急性感覚刺激(例えば、掻痒症および疼痛)、発赤、腫脹および
炎症(この記載「刺激」の目的でまとめて定義される)を阻害する、(2)有痛性もしく
は掻痒性の神経障害性の状態の発生および維持に特徴的でありこれらに寄与する慢性の刺
激を阻害する、(3)神経感受性もしくは反応性の増大に寄与し得る神経障害性の刺激を
阻害する、(4)神経障害性の疼痛もしくは掻痒に寄与する神経障害性の正のフィードバ
ックサイクルを壊す、(5)神経障害性の状態の発生を防止する、(6)組織感染のリス
クを低減する、ならびに/または(7)損傷した上皮組織における治癒を促進する。少な
くとも、本開示の組成物および製剤は、ストロンチウムを含む。いくつかの実施形態にお
いて、このストロンチウム含有組成物および製剤はまた、以下で記載される有益な薬剤の
うちの少なくとも1種を含む。いくつかの実施形態において、ストロンチウムおよび本明
細書で記載される少なくとも1種の有益な薬剤の組み合わせは、複数の異なる分子経路を
不活性化し、従って、各成分単独の作用を大いに凌ぐ相乗作用的効果を作り出すことによ
って、上記の目的を達成する。他の実施形態において、本開示のストロンチウムベースの
組成物および製剤は、ストロンチウムベースの組成物および製剤への継続曝露/その適用
を通じて、上記の目的を達成する。さらに他の実施形態において、この組成物および製剤
は、治療利益を最大化するように、具体的疾患もしくは状態に合わせて作られる。例示的
な組成物および製剤は、例えば、以下で考察される種々の成分を使用して製剤化される。
これら例は、少なくとも3種の成分(そのうち、1つの成分は、ストロンチウムである)
を含む3部分に分かれている錯体を含み、同様に、少なくとも2種の成分(そのうち、1
つの成分は、ストロンチウムである)を含む2部分に分かれている錯体である。この3部
分に分かれている錯体および2部分に分かれている錯体の成分は、以下で考察される。
ストロンチウムは、二価のカチオンとして存在する。ストロンチウムは、その一般に使
用される原子記号「Sr」によって指定され、以下に示される。
し、いったん細胞内部に入ると、それは、カルシウム依存性レセプターへの結合に関して
カルシウムと競合する。カルシウムは、神経伝達物質の放出を調節することによって疼痛
プロセスにおいて役割を果たすと考えられるので、ストロンチウムの鎮痛効果は、カルシ
ウムが神経細胞へ結合するのを防止することにあり得る。
は有機塩として入手可能である。無機塩としては、例えば、塩化ストロンチウム、硫酸ス
トロンチウム、炭酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、水酸化ストロンチウム、硫化
水素ストロンチウム、酸化ストロンチウム、酢酸ストロンチウムなどが挙げられる。有機
塩は、例えば、負に荷電した有機酸(例えば、モノカルボン酸、ジカルボン酸、トリカル
ボン酸もしくはテトラカルボン酸)、または2~30個の炭素原子の直鎖状もしくは分枝
状の炭素鎖およびこれらに結合した1個もしくはこれより多くのアミノ基を有し得るアミ
ノカルボン酸を含む。このアミノカルボン酸は、天然のアミノ酸であってもよいし合成の
アミノ酸であってもよい。有機ストロンチウム塩の例としては、例えば、グルタミン酸ス
トロンチウム、アスパラギン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、マレイン酸ス
トロンチウム、クエン酸ストロンチウム、トレオン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウ
ム、ピルビン酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、α-ケトグルタル酸ス
トロンチウムもしくはコハク酸ストロンチウムが挙げられる。ストロンチウム塩の他の例
、およびその調製法は、例えば、米国特許出願公開2010/0048697に見出され
得る。
脂肪族ヒドロキシ酸であるβ-ヒドロキシブチレート(β-ヒドロキシブタン酸、3-
ヒドロキシ酪酸、および3-ヒドロキシブタン酸、ならびに共役塩基形態の3-ヒドロキ
シブチレートおよびβ-ヒドロキシブチレートとしても公知であり、まとめて、「BHB
」と本明細書でいわれる)は、β-ヒドロキシ酸である。それは、ヒトでは絶食状態の間
に肝臓によって合成され、しばしば糖尿病性ケトアシドーシスの指標として使用される。
ポリヒドロキシフェノールは、少なくとも2個のヒドロキシル基を、好ましくは、オル
ト位およびパラ位に有するフェノール化合物である。1つの例示的化合物は、3,4,5
-トリヒドロキシ安息香酸(没食子酸ともいわれる)である。用語「ポリヒドロキシフェ
ノール」は、カルボン酸(例えば、ラネレート)を含まない。ポリヒドロキシフェノール
の非限定的な例としては、没食子酸、コーヒー酸、タンニン酸、エピカテキン、没食子酸
エピガロカテキン、エピガロカテキン、没食子酸エピカテキン、エラグ酸、ミリセチン、
ルテオリン、ナリンギン、ゲニステイン、アピゲニン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、
およびこれらのエステルが挙げられる。
に添加され得るか、またはそれらは、ポリヒドロキシフェノール含有植物抽出物(例えば
、緑茶およびダイズ抽出物)の形態で添加され得る。
連結される、2個の6炭素ベンジル環)を有するポリフェノール化合物である。
のベンジル環からなり得る。フラボノイドは、高等植物における化合物の最も特徴的なク
ラスのうちの1つを構成する。多くのフラボノイドは、顕花植物における色素として容易
に認識される。
基を有し、これは、糖部分(例えば、グルコース)でエステル化され得る。没食子酸の場
合には、このようなエステル化は、グルコガリンを生成する。他の有機エステルはまた有
効であり得る(例えば、没食子酸のエチルエステルである没食子酸エチル、または没食子
酸のプロピルエステルである没食子酸プロピル)。
ずしも有さなくてもよい)を有するポリマー状のフェノール化合物もまた、本開示によっ
て企図される。1つのこのような例は、レスベラトロール(reservatrol)で
ある。別の例は、ペンタガロイルグルコースであり、これは、1個のグルコース分子にエ
ステル化している5個の没食子酸残基からなる。この分子は、個々の没食子酸残基を遊離
する非特異的エステラーゼによってインビボで切断される。ポリヒドロキシフェノール化
合物のこのような形態の使用は、浸透圧活性を低下させるという付加的な利点を有する。
なぜならペンタガロイルグルコースの1個の分子は、没食子酸の5個の別個の分子の使用
によって5単位の浸透圧活性が生成されるのと比較して、1単位の浸透圧活性を生成する
からである。
コース分子へとエステル化される、高分子量没食子酸ポリマーの別の例である。
もはや有しないが、没食子酸のその同じ生体活性のうちの多くを維持しており、従って、
本開示の実施において有用である。
(EC)およびその誘導体(例えば、没食子酸エピガロカテキン(緑茶において見出され
るEGCG)、エピガロカテキン(EGC)および没食子酸エピカテキン(ECG))が
挙げられる。
リンギン、ゲニステインおよびノルジヒドログアイヤレチン酸(NDGA)が挙げられる
。
しくはこれより多くのカルボキシル基を示す(例えば、没食子酸)。このカルボキシル基
は、さらなる対イオンとして働き得、そしてまた、選択肢的なポリアニオン性ポリマーと
のマトリクス形成を補助し得る。
で注記もしくは考察されるポリヒドロキシフェノールのうちの1個もしくはこれより多く
、または2個もしくはこれより多くの)との組み合わせを組み込む組成物もまた、企図さ
れる。1種より多くのポリヒドロキシフェノールを使用することは、各ポリヒドロキシフ
ェノールの種々の活性に起因して、相乗作用的効果を有する。この相乗作用的効果は、疼
痛、掻痒症、および神経障害性の疾患の発生が挙げられるが、これらに限定されない感覚
刺激を処置することにおいて増強された有効性を有することが企図される。一実施形態に
おいて、上記混合物は、モノフェノールのポリヒドロキシフェノールおよびポリフェノー
ルのポリヒドロキシフェノールを含む。一実施形態において、上記混合物は、モノフェノ
ールのポリヒドロキシフェノールおよびビフェノールのポリヒドロキシフェノールを含む
。別の実施形態において、上記混合物は、モノフェノールのポリヒドロキシフェノールお
よびトリフェノールのポリヒドロキシフェノールを含む。別の実施形態において、上記混
合物は、ビフェノールのポリヒドロキシフェノールおよびトリフェノールのポリヒドロキ
シフェノールを含む。別の実施形態において、上記混合物は、モノフェノールのポリヒド
ロキシフェノール、ビフェノールのポリヒドロキシフェノール、およびトリフェノールの
ポリヒドロキシフェノールを含む。別の実施形態において、上記混合物は、モノフェノー
ルの、ビフェノールの、もしくはトリフェノールのポリヒドロキシフェノールを有するA
TPアナログを含む。さらに別の実施形態において、ポリヒドロキシフェノールの混合物
は、没食子酸およびコーヒー酸である。別の実施形態において、ポリヒドロキシフェノー
ルの混合物は、ミリセチンおよびコーヒー酸である。別の実施形態において、ポリヒドロ
キシフェノールの混合物は、ミリセチンおよび没食子酸である。別の実施形態において、
ポリヒドロキシフェノールの混合物は、ミリセチン、没食子酸、およびコーヒー酸である
。
用語「システインベースの」は、システインおよびシスチンを含む。あるいは、システ
インベースの化合物は、システインのアミノ基でアセチル化されて、N-アセチルシステ
イン(一般にはアセチルシステインもしくはNACと略称される)を生成する。システイ
ンベースの抗酸化剤の非限定的な例としては、システイン、シスチン、アセチルシステイ
ン、ジアセチルシステイン、およびこれらのエステルが挙げられる。
ン」と称される)において存在し、そのうち、L形態は、生きている生物において使用さ
れる一方で、D形態は使用されない。L形態およびD形態の両方が本開示において企図さ
れるが、アセチルシステインのL形態が最も好ましい(すなわち、NAC)。NACのD
形態が意図される場合、それは、D-NACといわれる。さらに、L-CysおよびD-
Cysの両方が、2個のチオール基の間でジスルフィド結合を形成して、「ダイマー」(
文字通り、Cys分子対)を形成し得る。このようなジスルフィド結合は、多くのタンパ
ク質において起こり、酸化的プロセスによるそれらの可逆的な形成および還元的プロセス
による溶解の容易さに起因して、生化学的経路において欠かせない調節役割を果たす。慣
習によって、システインのジスルフィド結合したダイマーは、シスチンといわれる。従っ
て、適切な還元条件もしくは酵素によるプロセシング下にある1個のシステイン分子は、
2個のシステイン分子を生じる。シスチンは、2個のL-Cys分子、2個のD-Cys
分子、または1個のL-Cysと1個のD-Cys分子のいずれかから形成され得る。別
の例示的システインベースの化合物は、N,S-ジアセチルシステインである。このよう
な改変体の全ては、本開示内に組み込まれる。
銀およびヨウ素は、抗生物質耐性が一度も発生したことがない公知の抗菌剤である。非
限定的な銀化合物としては、銀塩(例えば、硝酸銀)、スルファジアジン銀、銀ゼオライ
ト、銀ナノ粒子、およびコロイド銀が挙げられる。
一実施形態において、本開示の錯体は、切断可能な結合を利用して、3部分に分かれて
いる錯体においてβ-ヒドロキシブチレートおよびシステインベースの化合物を一緒に連
結する。切断可能な結合を使用して、3部分に分かれている錯体においてβ-ヒドロキシ
ブチレートおよびシステインベースの化合物を一緒に連結する錯体は、その化合物の「結
合体化」形態といわれる。
これは後に破壊され得、従って、互いからその2個の分子を放出する)である。本開示は
、当該分野で公知の切断可能な結合を使用することを企図し、その例としては、ペプチド
結合、チオエステル結合、酵素により切断可能な結合、ジスルフィド結合、pH依存性結
合、および他の共有結合が挙げられるが、これらに限定されない。
活性でない形態を作りだし得る。それほど活性でない形態を使用する利点は、当該分野で
公知である。例えば、それほど活性でない形態は、化合物の安定性を増強するために使用
され得、貯蔵寿命の増大もしくは貯蔵温度のより広い範囲を可能にする。それほど活性で
ない形態はまた、活性なものになる前に、その目標となる行き先にその化合物が達するこ
とを確実にするために使用され得る。
。例えば、結合体化形態は、化合物の容量オスモル濃度を低下させるために使用され得る
。それは、本開示において、ヒトの身体が容量オスモル濃度の変化を認識し、疼痛および
掻痒経路の引き金を引く分子センサーを有することから、有用である。その結合体化形態
はまた、化合物の溶解度を変化させるために使用され得、例えば、細胞へのより良好な取
り込みを可能にするために化合物をより親油性にし得る。
モル濃度の制限は、有益であり得る。よって、β-ヒドロキシブチレートをシステインベ
ースの抗酸化剤に結合体化すると、容量オスモル濃度が、約1/3程度低くなり、従って
、有効性が増強する。中性ポリマーもしくはアニオン性ポリマーの添加は、なおさらに複
数の3部分に分かれている錯体を1個のポリマーに結合させることによって容量オスモル
濃度を低減する。
の適用の際に切断される。この実施形態の一例は、β-ヒドロキシブチレートをNACに
連結するためのチオエステルの使用である。この化合物をヒトの皮膚に適用する場合、皮
膚の細胞の表面上の非特異的エステラーゼが、このチオエステル結合を切断する。
テージが、皮膚への上記化合物の適用の際もしくはその後に切断され、上記化合物の結合
体化形態の大部分は、その切断可能な結合が切断される細胞へと取り込まれる。その化合
物の結合体化形態の取り込みは、皮膚にストロンチウム塩を適用するかもしくはストロン
チウムを経口摂取するよりも、より高い濃度のストロンチウムが細胞内に存在することを
可能にする。
切断される。切断因子は、特定の化学結合を切断する因子である。その第2の化合物は、
化合物の結合体化形態の適用の直後に皮膚に適用され得るか、または代わりに、その2種
の化合物は、皮膚への適用直前に一緒に混合され得る。切断因子の例としては、酵素、還
元剤、酸化剤、光、およびpH変化を誘発する化学物質が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
個の原子;2)β-ヒドロキシブチレートの1個の部分;および3)N-アセチル-L-
システイン(NAC)の1個の分子、または1)ストロンチウムの1個の原子;2)β-
ヒドロキシブチレートの2個の部分;および3)N-アセチル-L-システイン(NAC
)の2個の分子。別の実施形態において、上記β-ヒドロキシブチレートおよびNACは
、チオエステルによって連結され、β-ヒドロキシブチレートと錯化される。
有益な薬剤は、別個の分子経路を標的とすることによって、および/もしくは同じ分子
経路に沿った異なる点を標的とすることによって、ストロンチウムの効果を相乗作用的に
増強する。有益な薬剤はまた、疼痛、掻痒症、もしくは刺激を生じる状態を引き起こすか
もしくは寄与する微生物を標的とし得る。最後に、有益な薬剤はまた、より高い送達もし
くは長期の放出を可能にする特有の製剤を通じて、ストロンチウムを増強し得る。以下で
列挙される有益な薬剤のいずれも、単独で、もしくは互いと組み合わせて使用され得る。
酢酸アルミニウムは、ツタウルシ/オーク、接触皮膚炎、みずむしなどに起因する軽い
皮膚炎もしくは皮膚刺激(minor skin minor irritation)
を処置することに関して認識されている。それは、ブーロヴ液中の活性成分である。
アスパルテームは、人工甘味料である。それは、アスパラギン酸およびフェニルアラニ
ンのジペプチドのメチルエステルである。アスパルテームは、皮膚刺激を処置するために
局所使用され得る。
コロイド状オートミールは、Avena sativa植物由来の、外皮を除いたエン
バク種子の微細に製粉した粉末である。コロイド状オートミールは、皮膚に有益な多くの
化合物を有する。コロイド状オートミールの有益な特性としては、かゆみ止め(anti
-itch)、抗炎症、水分保持、および抗酸化剤能力が挙げられる。
コルチコステロイドは、副腎皮質において生成される分子のクラスである。それらは、
ストレス応答、免疫応答、および炎症を含め、広い範囲の生理学的プロセスに関与する。
コルチコステロイドの局所形態は、抗炎症特性を有し、発疹、湿疹、皮膚炎、乾癬、およ
び他の皮膚状態の処置のために一般に使用される。局所用コルチコステロイドは一般に、
短期間の間使用される。なぜなら長期間の使用は、二次的な細菌もしくは真菌の感染、皮
膚萎縮、毛細血管拡張症、あざ(bruising)、および皮膚の脆弱性をもたらし得
るからである。局所用コルチコステロイドの非限定的な例としては、ジプロピオン酸アル
クロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾー
ル、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フ
ルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、プロピ
オン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草
酸ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニゾン、およびトリアムシノ
ロンアセトニドが挙げられる。
コールタール(液状炭素系洗浄液(liquor carbonis deterge
ns)としても公知)は、フェノール、複素環式酸素(heterocyclic ox
ygen)、炭化水素、硫黄および窒素を含む、有機化合物の混合物である。コールター
ルは、皮膚に対して抗増殖効果および抗炎症効果を有し得る。
いくつかの抗うつ薬は、抗ヒスタミン薬効果を有し得、かゆみを処置するために使用さ
れ得る。非限定的な例としては、アミトリプチリン、パロキセチン、ドキセピン、ヒドロ
キシジン、およびミルタザピンが挙げられる。ドキセピンは、ノルエピネフリンおよびセ
ロトニン(神経伝達物質)の再取り込みを低減して、それらのレベルを正常に戻す、三環
系抗うつ薬および抗不安(anxiolytic)(抗不安(anti-anxiety
))薬である。ドキセピンは、抗コリン作用薬(副交感神経をブロックする薬物)および
鎮静剤である。それは、かゆみ、ならびにいくつかのタイプの疼痛を軽減する唯一の三環
系抗うつ薬である。ミルタザピンは、ノルアドレナリン作用性かつ特異的セロトニン作用
性の抗うつ薬である。それはまた、ヒスタミンH1レセプターアンタゴニストである。
多くの場合には、細菌、真菌、もしくはウイルスの存在は、皮膚障害と関連する症状を
引き起こすかもしくは悪化させる。例えば、高レベルのStaphylococcus
aureusは、アトピー性皮膚炎に寄与するといわれている。さらに、種々のCand
ida種は、乳幼児における過剰に湿った皮膚に起因する発疹を悪化させる。最後に、種
々のヘルペスウイルスは、有痛性の水疱を形成する発疹を引き起こす。抗菌剤は、ストロ
ンチウムと相乗効果的に作用して、疼痛および掻痒の軽減を促進し、治癒時間を短縮する
。抗菌剤の非限定的な例としては、抗細菌剤、抗真菌剤、もしくは抗ウイルス剤が挙げら
れる。抗細菌剤の非限定的な例としては、銀、ヨウ素、バシトラシン、ポリミキシンB、
ネオマイシン、ゲンタマイシン、ムピロシン、スルファセタミド、エリスロマイシン、ネ
オマイシン、および蜂蜜が挙げられる。抗真菌剤の非限定的な例としては、安息香酸、ウ
ンデシレンアルカノールアミド(undecylenic alkanolamide)
、シクロピロクスオラミンポリエン(ciclopirox olamine poly
enes)、ナイスタチン、イミダゾール、ビホナゾール、クロトリマゾール、エコナゾ
ール、ケトコナゾール、ミコナゾール、チオコナゾール、アリルアミン、テルビナフィン
、チオカルバメート、トルシクラート、トルナフタート、アゾール、スルコナゾール、エ
フィナコナゾール、ルリコナゾール、ナフチフィン、ベンゾオキサボロール、タバボロー
ル(tavaborole)および列挙されるものと同じクラスの中の他の薬物が挙げら
れる。抗ウイルス剤の非限定的な例としては、アシクロビル、ファムシクロビル、ペンシ
クロビル、バラシクロビル、ドコサノール、およびリジンが挙げられる。
多くの植物、薬草、および香辛料は、抗炎症、防腐、治癒、および/もしくは鎮静特性
を有する。非限定的な例としては、ツリフネソウ、クロフサスグリ種子油、生姜、ティー
ツリー油、ミント、タイム、メントール、ショウノウ、カモミール、ヒレハリソウ(アラ
ントイン)、ラベンダー、アロエ、ナツシロギク、ダイズ、ナハカノコソウ(Boerh
avia diffusa)、キンセンカ(Calendula officinali
s)、カンゾウ、セイヨウシロヤナギ樹皮、蜂蜜、緑茶、乳香、アメリカマンサク、クロ
ーブ、Arnica montana、およびバジルが挙げられる。
抗ヒスタミン薬は、アレルギー反応の症状を防止するために使用される薬物である。そ
れらは、ヒスタミンレセプターをブロックすることによって機能する。4種のヒスタミン
レセプター、H1、H2、H3、およびH4が存在する。H1レセプターの活性化は、血
管拡張および細胞透過性の増大を引き起こす。H2レセプターの活性化は、胃酸分泌を刺
激する。H3レセプターは、ヒスタミン含有ニューロン上のシナプス前自己レセプターと
して機能する。H4レセプターは、骨髄からの好中球放出を調節し、マスト細胞化学走性
に関与する。一般的な市販のH1抗ヒスタミン薬としては、ジフェンヒドラミン(ベナド
リル)、フェキソフェナジン(アレグラ)、およびロラタジン(クラリチン)が挙げられ
る。一般的なH2抗ヒスタミン薬としては、シメチジン(タガメット(Tagament
))、ファモチジン(ペプシド)、およびラニチジン(ザンタック)が挙げられる。H1
抗ヒスタミン薬の非限定的な例としては、アクリバスチン、アゼラスチン、ビラスチン、
ブロムフェニラミン、ブクリジン、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、セチ
リジン、クロルプロマジン、シクリジン、クロルフェニラミン、クロロジフェンヒドラミ
ン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスブロムフェニラミン、デ
クスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ド
キシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボセ
チリジン、ロラタジン、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、
フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、ク
エチアピン、ルパタジン、トリペレンナミン、およびトリプロリジンが挙げられる。H2
抗ヒスタミン薬の非限定的な例としては、シメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ニザ
チジン、ラニチジン、ロキサチジン、およびチオチジンが挙げられる。
局所麻酔薬は、それらが適用される領域の感覚を低減する薬剤である。非限定的な例と
しては、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、リドカイン、オキシブプロカイン、プ
ラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、およびテトラカインが挙げられる。
局所適用されるビタミンは、疼痛および掻痒を処置するにあたっていくらか有望である
ことが示された。
タミンD、ビタミンD3、ビタミンE、ビタミンKおよびビタミン活性を有する他の化合
物(例えば、トコフェロールおよびアスコルビン酸)が挙げられる。
保湿薬/皮膚保護薬(一般に保湿薬といわれる)は、表皮バリアの完全性を維持して、
脱水、刺激原、アレルゲン、および感染性病原体(これらのうちの全てが掻痒および/も
しくは疼痛を引き起こし得る)に対するその防御機能を促進する一助とするために使用さ
れ得る。非限定的な例としては、脂質、脂肪、油、ワックス、湿潤剤、グリセロール、蜂
蜜、シアバター、ラノリン、ヒアルロン酸、シリコーンベースのもの、アラントイン、ジ
メチコン、およびセラミドが挙げられる。
である。
FDAによって承認されるかまたは一般大衆によって使用されるとおりの上皮表面(例
えば、皮膚もしくは粘膜)にとって有益な種々の市販の成分もまた、企図される。FDA
によって承認されるかまたは一般大衆によって使用されるとおりの上皮表面にとって保護
的な種々の市販の成分もまた、企図される。上皮表面にとって有益な種々のホメオパシー
成分もまた、企図される。上皮表面にとって有益な種々の栄養補助食品もまた、企図され
る。前述のカテゴリーの非限定的な例としては、以下が挙げられる:遮光剤(非限定的な
例としては、酸化亜鉛、二酸化チタン、p-アミノ安息香酸、パジメートO、フェニルベ
ンゾイミダゾールスルホン酸、シノキサート、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボ
ベンゾン、ホモサラート、アントラニル酸メチル(menthyl anthranil
ate)、オクトクリレン(octorylene)、オクチルメトキシシンナメート、
サリチル酸オクチル、スリソベンゾン、サリチル酸トロラミン、およびエカムスルが挙げ
られる)、昆虫忌避剤(非限定的な例としては、N,N-ジエチル-m-トルアミド、シ
トロネラ油、p-メンタン-3,8-ジオール、イカリジン、ニーム油、炭酸ジメチル(
dimethyl carbate)、(3-[N-ブチル-N-アセチル]-アミノプ
ロピオン酸、エチルエステル)、フタル酸ジメチル、およびSS220が挙げられる)、
尿素、リジン、ヒドロキシ酸、ミョウバン、精油、オリブ油、アーモンド油、ココナツ油
、および蜂蜜。
本明細書で開示されるストロンチウムベースの組成物はまた、生物製剤を含み得る。
は、糖、タンパク質、核酸、または前述のもしくはさらには生きている実体(例えば、細
胞、組織、微生物)の組み合わせから構成され得る。生物製剤は、天然供給源から精製さ
れ得るか、または組み換え技術を使用して生成され得る。非限定的な例としては、胸腺ポ
リペプチド、コラーゲン(collazin)、ペプチド、および組織抽出物が挙げられ
る。
本明細書で開示されるストロンチウムベースの組成物はまた、ポリマーを含み得る。ス
トロンチウムおよび他の化合物は、ポリマーとイオン会合し得、従って、マトリクスを形
成し得る。マトリクス形成は、錯体のバイオアベイラビリティーを増強し得、従って、上
記組成物の治療効果を長期化する(例えば、徐放性)。ポリマーの使用はまた、容量オス
モル濃度を最小にし得る。前述のように、高容量オスモル濃度は、不安定な製剤をもたら
し得、組織を物理的に損傷し得、疼痛を、特に、粘膜もしくは物理的な外傷、感染もしく
は炎症に起因して損傷した「バリア機能」を有する角質化していない皮膚において引き起
こし得る。ポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルピロリドン(PVP)、デキス
トリン、シクロデキストリン、カラギーナン、イオタカラギーナン、アルギン酸、キサン
タンガム、ガーゴム、硫酸化ポリサッカリド(例えば、カラギーナン)、デキストラン硫
酸、ポリ硫酸ペントサン、コンドロイチン硫酸、水性ポリマー、脂肪酸、ヘパリン硫酸お
よびポリエチレングリコール(PEG)が挙げられる。
アルギン酸は、褐海藻から得られる天然に存在するポリサッカリドである。
ロン酸のポリアニオン性の直鎖状コポリマーである。その反復されたカルボキシル基に起
因して、アルギン酸は、ビヒクルのpHがカルボキシル基のpKa(約3~4)を上回り
、それらを負に荷電させて、ストロンチウムおよびカルシウムに結合させ得る場合に、正
に荷電した原子(例えば、ストロンチウムおよびカルシウム)に静電気的に結合する。そ
のpHが低下し、空の胃のpH(1もしくはこれより小さい)に近づくにつれて、水素イ
オンは、ストロンチウムおよびカルシウムと競合し、遊離ストロンチウムおよびカルシウ
ムに置き換わる。アルギン酸は、このようにして、代表的なイオン交換カラムマトリクス
として作用する。天然に存在するアルギン酸ポリマーの種々の混合物を使用することによ
って、ビヒクルのpHおよびイオン強度の関数としてのストロンチウムおよびカルシウム
放出の速度は、長期間にわたる放出を達成するために調節され得る。
使用されている。FDAは、アルギン酸をGRAS(一般に安全と認められる(Gene
rally Recognized as Safe))と宣言した。類似の安全性分類
が、欧州連合および他の国々にも存在する。
ポリビニルピロリドン(PVP)は、治療上活性な分子の不活性キャリアとして一般に
使用される。PVPポリマーの種々の極性構造に起因して、それは、複数の反復部位を示
し、これに対して原子および分子がイオン力を介して結合し得る。イオン性媒体(例えば
、水)へのその後の曝露の際に、その結合した物質は、長期間にわたってその媒体へと放
出され得、従って、pHおよび他の調節可能な条件(例えば、温度など)の関数としてそ
の物質を徐々に放出することを容易にし得る。よって、PVPは、治療用物質の徐放性を
提供する「分子レザバ」として作用する。このPVPポリマーは、その天然の形態にあっ
てもよいし、そのポリマーの「放出」特性を調節するために、誘導体化および/もしくは
架橋によって化学改変されてもよい。一実施形態において、PVPは、没食子酸、関連没
食子酸含有分子もしくは他のポリヒドロキシフェノール分子のキャリアとして使用される
。
は、錠剤結合剤として、FDA承認経口処方薬中で賦形剤として使用される。
会合し得るポリマーを含み、この場合に、この錯体およびポリマーは、マトリクスを形成
する。このようなマトリクス形成は、上記錯体のバイオアベイラビリティーを増強し、従
って、このような錯体の治療効果を長期化する。特に、上記ストロンチウム錯体がポリヒ
ドロキシフェノールを含む場合、このような化合物は、ポリマー(例えば、ポリビニルピ
ロリドン(PVP))に対して高い親和性を有する。
PVPポリマーの種々の極性構造に起因して、それは、複数の反復部位を示し、これに対
して原子および分子がイオン力を介して結合し得る。イオン性媒体(例えば、水)へのそ
の後の曝露の際に、その結合した物質は、長期間にわたってその媒体へと放出され得、従
って、pHおよび他の調節可能な条件(例えば、温度など)の関数としてその物質を徐々
に放出することを容易にし得る。よって、PVPは、治療用物質の徐放性を提供する「分
子レザバ」として作用する。
性を調節するために、誘導体化および/もしくは架橋によって化学改変されてもよい。
有する。よって、PVP、没食子酸および二価カチオン性ストロンチウムの組み合わせは
、投与後にストロンチウムの制御放出を容易にする複雑なイオン性マトリクスを形成する
。
に損傷し得、疼痛を引き起こし得る容量オスモル濃度を最小にする。例えば、高浸透圧活
性を有する局所用製剤は、繊細な組織を、特に、粘膜または物理的な外傷、感染もしくは
炎症に起因して損傷した「バリア機能」を有する角質化されていない皮膚において損傷し
得る。
ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、およびポリエチレンは、エチレンオ
キシドのポリマーである。本明細書で使用される場合、「PEG」とは、エチレンオキシ
ドの全てのポリマーをいう。PEGの分子量は、300g/mol~10,000,00
0g/molの範囲に及ぶ。さらに、PEGは、いくつかの異なる幾何学的性状(例えば
、直鎖状、分枝状、星状、および櫛状)を有し得る。その鎖長および幾何学的性状は、P
EGの物理的特性に影響を及ぼし得る。
実験は、ストロンチウムおよび水の単純な溶液が、皮膚に局所適用される場合に疼痛お
よび刺激を低減することにおいて有効であり得ることを示す。これは、ストロンチウムが
皮膚浸透増強剤の包含なしに、皮膚の外側層を通過し得ることを示す。いかなる1つの理
論によっても拘束されることを望まないが、ストロンチウムが皮膚の外側層を通過する1
つの方法は、毛包脂腺単位の使用を通じて行われると考えられる。この毛包脂腺単位は、
毛包、毛幹、および皮脂腺から構成される。毛包は、直径約1~4μmである。表皮は内
旋して、毛包の内部を形成する。しかし、表皮の硬い最外層、すなわち、角質層は、遙か
に薄くそして/または毛包内に存在しない。よって、毛包を通過するために十分小さな化
合物は、より大きな化合物より良好に皮膚に浸透し得る。ストロンチウムが毛包の使用を
通じて皮膚を浸透する能力は、皮膚浸透増強剤を製剤に添加する必要性を低減する。皮膚
浸透増強剤は必要でない(いくつかの場合には)一方で、ある種の実施形態において、皮
膚浸透増強剤を本開示の製剤に含めることは有益である。皮膚浸透増強剤の非限定的な例
としては、乳酸、スルホキシド、ジメチルスルホキシド、アゾンおよび誘導体、ピロリド
ン、脂肪酸、精油、テルペン、テルペノイド、オキサゾリジノン、尿素および誘導体、ア
ルコール、グリコール、酵素、界面活性剤、モノオレイン、イミノスルフラン、リン脂質
などが挙げられる。
ストロンチウムまたはストロンチウムおよび有益な薬剤の組み合わせの放出を長期化し
得る種々の化学物質もまた、企図される。このような因子としては、ポリマー、リポソー
ム、微粒子、ナノ粒子、フィルム形成などが挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物はまた、安定性を増大させる、固形錠剤の崩壊を増大させる、もしくは
消費者アピールを増大させることが薬学分野で公知のさらなる成分とともに製剤化され得
る。可能な賦形剤の非限定的な例としては、保存剤、結合剤、増量剤、希釈剤、甘味料、
香味料、滑沢剤、および着色料が挙げられる。
局所用形態において上記実施形態の組成物を投与することは、一般に望ましい;しかし
、他の投与経路もまた企図される。企図される投与経路としては、経口、非経口、および
皮下が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、例えば、経口投与のために、そ
のように処置される予定の組織が口腔もしくは消化管の膜を含む場合には液体調製物へと
製剤化され得る。適切なこのような形態としては、懸濁物、シロップ剤、エリキシル剤な
どが挙げられる。単回投与のために構成される単位投与形態は、調製され得る;しかし、
ある種の実施形態において、1日に2回もしくはこれより多くの投与のための形態を構成
することは、望ましいことであり得る。
質化細胞/組織、消化管、気道、生殖器、眼、および耳が挙げられるが、これらに限定さ
れない)への局所適用のために製剤化され得る。角質化組織への適用のための非限定的な
例としては、散剤、滴剤、吸入薬、ミスト、スプレー、包帯、フィルム、泡沫、ゲル、乳
剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、および固体が挙げられる。消化管へ
の適用のための非限定的な例としては、液体、スプレー、ゲル、散剤、坐剤、および錠剤
が挙げられる。上気道および下気道への適用のための非限定的な例としては、エアロゾル
、散剤、ゲル、およびスプレーが挙げられる。生殖器への適用のための非限定的な例とし
ては、スプレー、ゲル、坐剤、錠剤、クリーム剤、軟膏剤、および泡沫が挙げられる。眼
および耳への適用のための非限定的な例としては、滴剤、スプレー、クリーム剤、および
軟膏剤が挙げられる。
れ得る。メチルセルロースは、容易にかつ経済的に入手可能な賦形剤として使用され得る
。他の適切な濃化剤としては、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどが挙げられる。その増粘剤(thick
ener)の濃度は、選択された濃化剤に依存する。選択される粘性を達成する量が、代
表的には使用される。粘性の組成物は、このような濃化剤の添加によって溶液から通常は
調製される。ある種の実施形態において、濃化剤は使用されない。
もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、シロップ剤もしくはエリキシル
剤として提供され得る。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造に関して当
該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、以下の薬剤のうちの1種もしくはこれよ
り多くを含み得る:甘味料、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤。水性懸濁物は、水性懸濁
物の製造に適した賦形剤と混合されて活性成分を含み得る。
um)、動物もしくは植物起源の油(例えば、ラッカセイ油、鉱油、ダイズ油、もしくは
胡麻油)、または合成油)が、活性成分に添加され得る。生理食塩溶液、デキストロース
、もしくは他のサッカリド溶液、またはグリコール(例えば、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、もしくはポリエチレングリコール)はまた、適切な液体キャリアであ
る。薬学的組成物はまた、水中油型乳剤の形態にあり得る。その油相は、植物油(例えば
、オリブ油もしくはラッカセイ油)、鉱油(例えば、流動パラフィン)、またはこれらの
混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するガム(例えば、アカシアガム
およびトラガカントガム)、天然に存在するホスファチド(例えば、大豆レシチン)、脂
肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル(例えば、
ソルビタンモノオレエート)、ならびにエチレンオキシドとのこれら部分エステルの縮合
生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が挙げられる。上記乳
剤はまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。
性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン)と混合
される)として、または軟質ゼラチンカプセル剤として提供され得る。軟質カプセル剤に
おいて、その活性化合物は、適切な液体(例えば、水もしくは油媒体(例えば、ラッカセ
イ油、オリブ油、脂肪油、流動パラフィン、もしくは液体ポリエチレングリコール)中に
溶解もしくは懸濁され得る。経口投与のために製剤化される安定化剤およびマイクロスフ
ェアはまた、使用され得る。カプセルは、ゼラチンから作られるプッシュフィットカプセ
ル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えば、グリセロールもしくはソルビトール)から
作られる軟質のシールされたカプセルを含み得る。プッシュフィットカプセルは、その活
性成分を、充填剤(例えば、ラクトース)、結合剤(例えば、デンプン)、および/もし
くは滑沢剤(例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム)、および必要に応じて
安定化剤と混合されて含み得る。組成物の成分を還元形態で維持することが望ましい場合
には、カプセル剤もしくは他の投与形態の中に還元剤を含むことが望ましいことであり得
る。
って、より長期間にわたって持続した作用を提供するための公知の方法によって被覆され
得る。例えば、時間遅延物質(time delay material)(例えば、モ
ノステアリン酸グリセリル)が使用され得る。固体形態(例えば、錠剤形態)で投与され
る場合、その固体形態は、代表的には、約0.001重量%もしくはこれより少ない~約
50重量%もしくはこれより多い活性成分(好ましくは、約0.005重量%、0.01
重量%、0.02重量%、0.03重量%、0.04重量%、0.05重量%、0.06
重量%、0.07重量%、0.08重量%、0.09重量%、0.1重量%、0.2重量
%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8
重量%、0.9重量%、もしくは1重量%から、約2重量%、3重量%、4重量%、5重
量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、15重量%、20重量%
、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、もしくは45重量%まで)を含む
。
混合して含み得る。例えば、錠剤は、必要に応じて、1種もしくはこれより多くのさらな
る成分とともに圧縮もしくは成形することによって調製され得る。圧縮された錠剤は、自
由に流動する形態(例えば、粉末もしくは顆粒)にある活性成分を、必要に応じて、結合
剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤もしくは分散剤と混合して適切な機械の中で圧縮
することによって調製され得る。成形された錠剤は、適切な機械の中で、不活性液体希釈
剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製され得る。
,000mgもしくはこれより多い種々の実施形態の化合物を、より好ましくは、約20
mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、もし
くは100mgから、約150mg、200mg、250mg、300mg、350mg
、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700
mg、750mg、800mg、もしくは900mgまでの種々の実施形態の化合物を含
む。最も好ましくは、錠剤もしくはカプセル剤は、分割された投与量が投与されることを
可能にする投与量範囲において提供される。
得る。ある種の実施形態において、投与される予定の治療剤のうちの2種もしくはこれよ
り多くを単一の錠剤もしくは他の投与形態(例えば、組み合わせ療法において)へと組み
込むことは、望ましいことであり得る;しかし、他の実施形態において、この治療剤を別
個の投与形態で提供することは望ましいことであり得る。
無水ラクトース、セルロース、スクロース、改変デキストラン、デンプンなど)、または
無機塩(例えば、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸カル
シウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、および塩化ナトリウム)が挙げられる。崩
壊剤もしくは造粒剤は、製剤の中に含まれ得る(例えば、コーンスターチのようなデンプ
ン、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン(ultramylopectin)、
アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジの皮、酸性カルボキシメチルセルロース(a
cid carboxymethyl cellulose)、海綿およびベントナイト
、不溶性カチオン交換樹脂、粉末化ガム(例えば、アガー、カラヤもしくはトラガカント
)、またはアルギン酸もしくはその塩)。
ガカント、デンプンおよびゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの
ような天然の生成物に由来する物質が挙げられる。
テトラフルオロエチレン、流動パラフィン、植物油およびワックス、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、デンプン、タルク、焼成シ
リカ(pyrogenic silica)、水和シリコアルミネート(hydrate
d silicoaluminate)など)は、錠剤製剤の中に含まれ得る。
トリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムおよびジオクチルスルホン酸ナトリウム
)、カチオン性洗浄剤(例えば、塩化ベンザルコニウムもしくは塩化ベンゼトニウム)、
または非イオン性洗浄剤(例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸
グリセロール、ポリソルベート、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、もしく
はカルボキシメチルセルロース)。
化合物が、拡散もしくは溶脱機構のいずれかによって放出を可能にする不活性マトリクス
の中に組み込まれる。ゆっくりと崩壊するマトリクスはまた、製剤の中に組み込まれ得る
。他の送達系は、時限式放出(timed release)、放出遅延、もしくは徐放
性の送達系を含み得る。
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシ-エチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル-メチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ポビドン(providone)およびポリエチレングリコール)、
または腸溶性物質(例えば、フタル酸エステル))。染料もしくは顔料は、同定のために
、または活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために添加され得る。
それは、好ましくは、発熱物質のない、非経口的に受容可能な水性溶液もしくは油性の懸
濁物の形態にある。懸濁物は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、当
該分野で周知の方法に従って製剤化され得る。適切なpH、等張性、安定性などを有する
受容可能な水性溶液の調製は、当該分野の技術範囲内である。注射用の薬学的組成物は、
等張性ビヒクル(例えば、1,3-ブタンジオール、水、等張性塩化ナトリウム溶液、リ
ンゲル溶液、デキストロース溶液、デキストロースおよび塩化ナトリウム溶液、乳酸加リ
ンゲル溶液、または当該分野で公知であるとおりの他のビヒクル)を含み得る。さらに、
滅菌不揮発性油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来どおり使用され得る。この目的のた
めに、任意の無刺激の不揮発性油が使用され得る(合成のモノグリセリドもしくはジグリ
セリドを含む)。さらに、脂肪酸(例えば、オレイン酸)は、注射用調製物の形成におい
て同様に使用され得る。薬学的組成物はまた、安定化剤、保存剤、緩衝化剤、抗酸化剤、
もしくは当業者に公知の他の添加剤を含み得る。
0.5時間、0.1時間、0.25時間、0.5時間、0.75時間、1時間、2時間、
3時間、4時間、5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間、11時間、12
時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20
時間、21時間、22時間、23時間、もしくは24時間またはこれより長い連続静脈内
投与の過程にわたって投与される単一注射を含み得る。
うに製剤化され得る。この組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール
または他の無機溶質もしくは有機溶質を使用して達成され得る。塩化ナトリウムが使用さ
れ得、緩衝化剤(例えば、酢酸および塩、クエン酸および塩、ホウ酸および塩、ならびに
リン酸および塩)も同様に使用され得る。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リン
ゲルデキストロース(Ringer’s dextrose)、デキストロースおよび塩
化ナトリウム、乳酸加リンゲル溶液もしくは不揮発性油を含む。
グルコースなど)と混合した状態にあり得、所望の投与経路および調製物に依存して、補
助物質(例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、pH緩衝化剤、ゲル化剤もしくは粘性増強添加
剤、保存剤、矯味矯臭剤、色素など)を含み得る。例えば、「Remington: T
he Science and Practice of Pharmacy」, Li
ppincott Williams & Wilkins; 第20版(June 1
, 2003)ならびに「Remington’s Pharmaceutical S
ciences」, Mack Pub. Co.; 第18版および第19版(それぞ
れ、December 1985およびJune 1990)を参照のこと。このような
調製物は、錯化剤、金属イオン、ポリマー化合物(例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸
、ヒドロゲル、デキストランなど)、リポソーム、マイクロ乳剤、ミセル、単層小胞もし
くは多層小胞、赤血球ゴーストもしくはスフェロブラストを含み得る。リポソーム製剤に
適切な脂質としては、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リ
ン脂質、サポニン、胆汁酸などが挙げられるが、これらに限定されない。このようなさら
なる成分の存在は、物理的状態、溶解度、安定性、浸透速度、およびクリアランス速度に
影響を及ぼし得、従って、意図される適用に従って選択され、その結果、上記キャリアの
特徴は、選択された投与経路に合うように作られる。
よびそれらの分野で確立されたレベルで従来どおり見出される補助成分をさらに使用し得
る。従って、例えば、上記組成物は、組み合わせ療法のためにさらなる適合性の薬学的に
活性な物質(例えば、補足的な抗菌剤、収斂剤、局所麻酔薬、抗炎症剤、還元剤など)を
含み得るか、または種々の実施形態の種々の投与形態を物理的に製剤化するにあたって有
用な物質(例えば、賦形剤、染料、濃化剤、安定化剤、保存剤もしくは抗酸化剤)を含み
得る。
ストロンチウムの抗刺激原活性は、二価のストロンチウムイオンに起因する。純粋なス
トロンチウムは、酸素および水と非常に反応性である。よって、ストロンチウムを含む製
剤は、ストロンチウムの供給源としてストロンチウム塩を使用する。その2個の陽電荷に
起因して、2個のアニオン性対イオンが静電荷のバランスをとり、それによって、ストロ
ンチウム塩を作るために必要とされる。大部分の市販のストロンチウム塩を用いると、負
に荷電した対イオン(例えば、硝酸イオン(NO3 -)もしくは塩化物イオン(Cl-)
が、製剤のイオン強度および容量オスモル濃度に寄与するが、全体的な抗刺激原利益には
寄与しない。さらに、臨床研究から、ストロンチウム濃度が高いほど、増大した臨床利益
を生じることが示された。
出すことは、医療的にかつ商業的に有利である。
を引き起こし得、組織損傷および疼痛を、特に、非角質化上皮(例えば、粘膜)において
、または物理的外傷、感染、もしくは炎症に起因して低下したバリア能力を有する角質化
上皮において生じ得る。
た治療利益を有するストロンチウムベースの塩を使用する。これは、標準的なストロンチ
ウム塩を使用する製剤と比較される場合に、溶質の数を低減する。一実施形態において、
ストロンチウムの塩およびポリヒドロキシフェノールが使用される。別の実施形態におい
て、ストロンチウムの塩およびシステインベースの抗酸化剤が使用される。別の実施形態
において、ストロンチウムの塩、ポリヒドロキシフェノール、およびシステインベースの
抗酸化剤が使用される。前述のストロンチウムベースの塩を使用すると、硝酸ストロンチ
ウムもしくは塩化ストロンチウムと、ポリヒドロキシフェノールもしくはシステインベー
スの抗酸化剤とを組み合わせた製剤と比較して、全体の溶質が低減される。
量オスモル濃度に影響を及ぼさないキャリアとを組み合わせることである。例えば、スト
ロンチウムカチオンを結合し得るポリマーを使用する。ポリマーの非限定的な例としては
、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリ
ル酸、ポリアクリルアミド、N-(2-ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド、ジビニ
ルエーテル-マレイン酸無水物、ポリオキサゾリン、ポリホスフェート、ポリホスファゼ
ン、キサンタンガム、ペクチン、キトサン誘導体、デキストラン、カラギーナン、イオタ
カラギーナン、ガーゴム、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒアルロン酸、デンプン、およびデンプンベースの誘導体が挙げられる
。
ゲル)に影響を与え得、安定な乳剤もしくはヒドロゲルを生成する因子の繊細なバランス
に依拠し得る。高いイオン強度を有する製剤は、安定な乳剤形成を防止し得る。例えば、
約6~7%より高い硝酸ストロンチウムもしくは塩化ストロンチウム六水和物(約2%の
元素のストロンチウムに等しい)が組み込まれる乳剤は、不安定かつ分離する傾向にある
。同様に、約12%より高く13%まで(約4%の元素のストロンチウムに等しい)のこ
れら塩を含むヒドロゲルはまた、不安定である傾向にある。
大部分の局所適用される製剤のpHは、適用される表面のpHに調和させる傾向にある
。例えば、皮膚のpHは、4~7の範囲に及び、よって、大部分の皮膚用製剤(例えば、
ローション剤、石鹸、シャンプーなど)は、4~7の間のpHで製剤化される。慣習とは
対照的に、局所用のストロンチウムベースの製剤は、皮膚のpHより低いpHでより良好
に働くということが驚くべきことに見出された。一実施形態において、本開示の局所用製
剤のpHは、4未満、もしくは3未満である。別の実施形態において、そのpHは、約2
~約3である。
本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、長期放出のために製剤化され
得る。ストロンチウムもしくはストロンチウムおよび有益な薬剤の組み合わせへの長期間
暴露は、神経障害性の疼痛、掻痒、もしくは刺激のようなある種の状態を処置するにあた
って有用であると考えられる。長期放出は、種々の方法において達成され得る;非限定的
な例は、微小被包化、特別なポリマー、フィルム、ナノ粒子などを含む。
本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、種々の形態で製剤化され得る
。その形態(例えば、ローション剤、乳剤、ヒドロゲル、錠剤、吸入薬など)は、最終生
成物を作製するために必要とされるさらなる成分/物質を決める。さらに、商業的アピー
ルを改善する成分が含められてもよい。非限定的な例としては、増粘剤、矯味矯臭剤、芳
香剤、着色料、滑沢剤、溶媒、乳化剤、湿潤剤、および乾燥剤が挙げられる。
薬学的に受容可能な保存剤は、組成物の貯蔵寿命を増大させるために使用され得る。ベ
ンジルアルコールは適切であり得るが、種々の保存剤(例えば、パラベン、チメロサール
、クロロブタノール、もしくは塩化ベンザルコニウムが挙げられる)もまた、使用され得
る。その保存剤の適切な濃度は、代表的には、組成物の総重量に基づいて約0.02%~
約2%であるが、選択される薬剤に依存して、より多量もしくはより少量が使用され得る
。還元剤は、有利には、その製剤の受容可能な貯蔵期間を維持するために使用され得る。
種々の実施形態の化合物は、投与する医師もしくは他のヘルスケア専門家に、または患
者による自己投与のために、キットの形態で提供され得る。このキットは、適切なパッケ
ージングの中に組成物を、およびこの組成物を投与するための説明書を含む容器を収容す
るパッケージである。このキットはまた、1種もしくはこれより多くのさらなる治療剤を
必要に応じて含み得る。例えば、1種もしくはこれより多くのさらなる麻酔薬、抗細菌剤
、および/または抗炎症剤と組み合わせて1種もしくはこれより多くの局所用組成物を含
むキットが、提供され得る。このキットはまた、一連のもしくは逐次的投与のための別個
の用量を含み得る。このキットは、1種もしくはこれより多くの診断ツールおよび使用説
明書を必要に応じて含み得る。このキットは、適切な送達デバイス(例えば、シリンジ、
ワイプなど)を、上記組成物および任意の他の薬剤を投与するための説明書とともに含み
得る。上記キットは、含まれる任意のもしくは全ての組成物の貯蔵、再構成(適用可能で
あれば)、および投与のための説明書を必要に応じて含み得る。上記キットは、被験体に
与えられる予定の投与回数を反映する複数の容器を含み得る。
本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、種々のアプリケーターデバイ
スを使用して適用され得る。非限定的な例としては、ラップ、帯具、フィルム、パッチ、
ローラー、シリンジ、噴霧器、点滴注入器、ネブライザー、ミスト生成器、および吸入器
が挙げられる。
本明細書で記載されるストロンチウムベースの組成物は、種々の要因および状態(例え
ば、医学的状態)に起因する疼痛、掻痒症、炎症、刺激を処置するために使用される。非
限定的な例としては、アレルギー、刺虫症(例えば、膜翅類の昆虫、ノミ、トコジラミ、
クモ、アリ、ダニなど)、刺す生物(例えば、クラゲ、サソリ、毛虫など)、遅延型過敏
症、蕁麻疹、毒液への曝露、ツタウルシ、アトピー性皮膚炎、湿疹、ヘルペス、帯状疱疹
、ざ瘡、乾癬、しゅさ、尋常性魚鱗癬、皮膚筋炎、熱傷、電離放射線、化学物質への曝露
、外傷、外科手術、神経圧迫、背部痛、切断、外傷、口腔内潰瘍もしくは咽頭潰瘍、帯状
疱疹後神経痛、多発性硬化症、パーキンソン病、狼瘡、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー
、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、特発性関節炎、細菌感染、ウイルス感染
、および薬物使用が挙げられる。
れる。最も広い意味での局所適用は、上皮表面(例えば、皮膚もしくは粘膜(眼、口、咽
頭、食道、消化管、気道、および尿生殖路を含む))への適用を意味する。
デント後もしくは上記状態の発生の際に適用されるように設計される。例えば、このスト
ロンチウムベースの化合物は、ツタウルシへの曝露後、刺虫症を受けた後、日焼けの発生
、もしくは乾癬プラークが発生した後などに、適用される。別の実施形態において、この
ストロンチウムベースの化合物は、症状の初期の発生時に、またはある状態の初期段階の
間に規則正しく適用されて、ある状態と関連する症状もしくは皮膚損傷を低減もしくは最
小にする。例えば、このストロンチウムベースの化合物を、皮膚が痒くなり始めたときに
口唇ヘルペスの領域、初期段階の乾癬プラークに、火傷の直後などに、適用する。別の実
施形態において、このストロンチウムベースの化合物は、所定の状態とともに通常は起こ
る症状もしくは皮膚損傷を低減もしくは最小にするために、防止的様式で適用される。例
えば、このストロンチウムベースの化合物を、発疹の発生前に帯状疱疹の発疹領域に適用
するなど。別の実施形態において、このストロンチウムベースの化合物は、通常の毎日の
慣行の一部として習慣的に適用される。例えば、ストロンチウム+遮光剤もしくはストロ
ンチウム+昆虫忌避剤もしくはストロンチウム+保湿薬組成物を、通常の毎日の慣行の一
部として使用する。別の実施形態において、このストロンチウムベースの化合物を、長期
放出技術を使用して罹患領域に連続して適用して、過敏なもしくは過活動の神経を脱感作
する。
障害性の状態を生じることが公知の外傷性の事象の直後に使用されるように設計される。
外傷性の事象の非限定的な例としては、外科的切開、切断、火傷、複雑骨折もしくは開放
骨折、および帯状疱疹が挙げられる。これらの状況(例えば、火傷、外科手術)の多くに
おいて、感染制御は、患者の回復に非常に重要である。それらの状況に関して、上記スト
ロンチウムベースの製剤は通常、抗細菌剤もしくは抗菌剤(例えば、ヨウ素もしくは銀)
を含む。
一実施形態において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、急性の
疼痛、掻痒症、炎症、もしくは刺激を処置するために使用される。急性の疼痛、炎症、も
しくは刺激は、一般に、1か月未満、もしくはさらには2週間未満、もしくはさらには1
週間未満持続し得る。急性の状態の非限定的な例としては、アレルギー、アトピー性皮膚
炎、湿疹、刺す生物、刺虫症、遅延型過敏症、蕁麻疹、毒液への曝露、ツタウルシ、ヘル
ペス、帯状疱疹、ざ瘡、乾癬、しゅさ、熱傷、背部痛、電離放射線、化学物質への曝露、
外傷、外科手術、神経圧迫、切断、細菌感染、およびウイルス感染が挙げられる。
別の実施形態において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、慢性
の疼痛、掻痒症、炎症、もしくは刺激を処置するために使用される。慢性の疼痛、炎症、
もしくは刺激は、一般に、2週間より長く、もしくはさらには1ヶ月間より長く、もしく
はさらには3ヶ月間より長く、もしくはさらには6ヶ月間より長く、もしくはさらには9
ヶ月間より長く、もしくはさらには1年より長く持続する。非限定的な慢性の状態として
は、外傷、外科手術、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾癬、しゅさ、背部痛、切断、神経圧迫
、帯状疱疹後神経痛、多発性硬化症、パーキンソン病、狼瘡、糖尿病、糖尿病性ニューロ
パチー、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および薬物使用が挙げられる。
別の実施形態において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、神経
障害性の疼痛、掻痒症、炎症、もしくは刺激を処置するために使用される。神経障害性の
疼痛、掻痒症、炎症、もしくは刺激は、急性もしくは慢性のいずれかであり得る。急性の
神経障害性の状態の非限定的な例としては、外傷、外科的切開、帯状疱疹、切断、帯状疱
疹後神経痛、および深部組織火傷(放射線熱傷もしくは熱傷)が挙げられる。慢性的な神
経障害性の状態の非限定的な例としては、神経圧迫、帯状疱疹後神経痛、切断、外傷、糖
尿病性ニューロパチー、および薬物使用が挙げられる。
もしくは逆転するために使用される。神経障害性の状態の非限定的な例としては、神経圧
迫、神経過剰感作、切断/断端痛、帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹、糖尿病性ニューロパチ
ー、関節炎、細菌感染、ウイルス感染、および薬物使用が挙げられる。
の製剤を使用して処置される。他の実施形態において、急性の神経障害性の状態は、神経
障害性の状態が始まったか起こった直後に処置される。
別の実施形態において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、神経
障害性の状態の発生を防止する、ならびに疼痛および掻痒を処置するために使用される。
神経障害性の疼痛もしくは掻痒を引き起こすことが公知の事象が起こる状況において、本
明細書で記載される化合物の早期の使用は、神経障害性の疼痛もしくは掻痒の発生を低減
もしくは防止し得る。この事象の非限定的な例としては、外傷、火傷、外科手術、切断、
および帯状疱疹(shingles/zoster)が挙げられる。
本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物はまた、損傷した上皮細胞/組織
において治癒を促進するために使用される。非限定的な例としては、皮膚のプラーク、皮
膚病、鱗屑、潰瘍、発疹、火傷(熱傷、放射線熱傷、電離線熱傷など)、ざ瘡、口唇ヘル
ペス、蕁麻疹、アフタ、水疱、帯状疱疹、疣贅、およびせつが挙げられる。上記の状態は
、種々の原因(例えば、(以下に限定されない)乾癬、アトピー性皮膚炎、細菌、ウイル
ス、遅延型過敏症、日光による損傷、過剰な熱、放射線療法、およびアレルギー)に起因
し得る。
もしくは低減するために使用される。非限定的な例としては、発疹、水疱、疣贅、火傷(
熱傷、放射線火傷、電離線火傷など)、ならびに蕁麻疹が挙げられる。原因の非限定的な
例としては、ヘルペス、ウイルス、火傷、日光による損傷、過剰な熱、放射線療法、アレ
ルゲンへの曝露、刺虫症、および刺す生物が挙げられる。
本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物はまた、関節痛を処置するために
使用され得る。関節痛は、頸部、背部、膝、足首、足指、肩、肘、手首、もしくは手指に
あり得る。関節痛の原因の非限定的な例としては、傷害、関節炎、および反復運動が挙げ
られる。
一実施形態において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、単純ヘ
ルペス感染と関連する疼痛、掻痒症、炎症、および刺激を処置するために使用される。別
の実施形態において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、単純ヘル
ペス感染の強度および継続時間を低減するために使用される。
疱疹後神経痛と関連する疼痛、掻痒症、炎症、および刺激を処置するために使用される。
病性ニューロパチーと関連する疼痛、掻痒症、炎症、および刺激を処置するために使用さ
れる。
線皮膚炎と関連する疼痛、掻痒症、炎症、および刺激を処置するために使用される。
ピー性皮膚炎と関連する疼痛、掻痒症、炎症、および刺激を処置するために使用される。
別の実施形態において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、炎症/
掻痒サイクルを破壊することによってアトピー性皮膚炎を処置するために使用される。
と関連する疼痛、掻痒症、炎症、および刺激を処置するために使用される。別の実施形態
において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、炎症/ケラチノサイ
トサイクルを破壊することによって、乾癬を処置するために使用される。
下肢症候群と関連する疼痛、掻痒症、炎症、および刺激を処置するために使用される。別
の実施形態において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、不穏下肢
症候群を処置するために使用される。
痛と関連する疼痛、掻痒症、炎症、および刺激を処置するために使用される。別の実施形
態において、本明細書で記載されるストロンチウムベースの化合物は、関節痛を処置する
ために使用される。
ストロンチウムおよびBHBを合わせる。さらに、賦形剤を添加して、局所用製剤を作
製する。
ストロンチウム、BHB、およびコロイド状オートミールを合わせる。さらに、賦形剤
を添加して、局所用製剤を作製する。
ストロンチウム、BHB、およびアセチルシスチンを合わせる。さらに、賦形剤を添加
して、局所用製剤を作製する。
ストロンチウム、BHB、およびシスチンを合わせる。さらに、賦形剤を添加して、局
所用製剤を作製する。
ストロンチウムおよびヨウ素を合わせる。さらに、賦形剤を添加して、局所用製剤を作
製する。
ストロンチウム、BHB、およびヨウ素を合わせる。さらに、賦形剤を添加して、局所
用製剤を作製する。
ストロンチウムおよび銀を合わせる。さらに、賦形剤を添加して、局所用製剤を作製す
る。
ストロンチウム、BHB、および銀を合わせる。さらに、賦形剤を添加して、局所用製
剤を作製する。
ストロンチウム、銀、およびヨウ素を合わせる。さらに、賦形剤を添加して、局所用製
剤を作製する。
ストロンチウム、BHB、銀、およびヨウ素を合わせる。さらに、賦形剤を添加して、
局所用製剤を作製する。
(チオエステル結合したβ-ヒドロキシ酪酸およびNACの合成)
合成1:β-ヒドロキシ酪酸のヒドロキシル基を、40~50℃においてアセトニトリ
ル中、tert-ブチルジメチルシリルクロリドおよびトリエチルアミンを使用して、t
ert-ブチルジメチルシリルエーテル(TBS)として選択的に保護した。その溶媒を
部分的に除去し、そのヒドロキシ保護した化合物(化合物A)を、水で沈殿させた。その
生成物を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。
ピル)カルボジイミド(EDC)の存在下でN-ヒドロキシスクシンイミドで処理して、
TBS保護されたβ-ヒドロキシ酪酸の活性化エステルを調製した。その生成物を単離し
、真空下で乾燥させた(化合物B)。
4-ジオキサン/水混合物中、N-アセチルシステインで処理した。その生成物を、酢酸
エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した(化合物C)。その粗製生成物を、酢酸エ
チル/ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥させた。
、TFAで処理して、TBS基を除去した。その反応混合物を乾燥するまで濃縮し、te
rt-ブチルメチルエーテルで洗浄した(化合物D)。
理し、その得られたストロンチウム塩を、その混合物をアセトンで粉砕することによって
沈殿させた。
HB:NAC)を単離し、真空乾燥して、白色結晶固体を得た(92%)。
(ヒト酵素を使用するチオエステル結合の切断)
上記のように合成したチオエステル結合で3部分に分かれているストロンチウム化合物
を、3種の異なる酵素、ヒトカルボキシルエステラーゼI(CES1)、ヒトカルボキシ
ルエステラーゼII(CES2)、およびS9肝臓ミクロソーム酵素での酵素切断に供し
た。
ューブA、B、C、およびDに添加した。酵素をチューブAおよびチューブBに添加し、
3-ヒドロキシブタン酸をチューブDに添加した。上記サンプルを、C18カラムを使用
するHPLCによって時間点5分、60分、180分、360分、540分、1380分
においてUVカウントを測定することによって試験した。
チレートを放出することを示した。
BHBは、高用量のナイアシンを服用する個体において潮紅を引き起こす同じ経路に対
して作用する。BHBを含む局所用製剤を評価して、この製剤がかゆみおよび紅斑を誘発
したか否かを見た。このBHB製剤を、局所用ナイアシン製剤と比較した。
ずに、上記BHB製剤を、4×2インチパッチにおいて左前腕内側に適用し、上記ナイア
シン製剤を、4×2インチパッチにおいて右前腕内側に適用した。皮膚をある期間にわた
って評価した。数分以内に、ナイアシンを適用した右前腕は、赤くなり掻痒を引き起こし
始めた。評価期間全体を通じて、BHBを適用した左前腕は、赤くもならず、痒みも起こ
らなかった。
うな例証および記載は、例証もしくは例示であって、限定ではないとみなされるべきであ
る。本開示は、その開示される実施形態に限定されない。その開示される実施形態へのバ
リエーションは、特許請求される開示を実施するにあたって、図面、本開示および添付の
特許請求の範囲の研究から当業者によって理解および実施され得る。
援用される。参考として援用される刊行物および特許もしくは特許出願が、本明細書に含
まれる開示に矛盾する程度まで、本明細書は、いかなるこのような矛盾する材料に取って
代わるおよび/または優先することが意図される。
ってそれらの通常のもしくは慣習的な意味を与えられるべきであり、特別なもしくはカス
タマイズされた意味に、本明細書でそのように明示的に定義されなければ限定されるべき
ではない。本開示のある種の特徴もしくは局面を記載する場合に特定の用語法を使用する
ことは、その用語法が関連する本開示の特徴もしくは局面の任意の具体的特性を含めるよ
うに限定されるとその用語法が本明細書で再定義されていることを暗示するとは解釈され
ないものとすることに、注意するものとする。本出願において使用される用語および文言
、ならびにこれらのバリエーションは、特に添付の特許請求の範囲において、別段明示的
に述べられなければ、限定するのとは対照的に、開放系として解釈されるものとする。前
述の例として、用語「含む、包含する(including)」は、「限定なしに含む(
including, without limitation)」、「が挙げられるが
、これらに限定されない(including but not limited to
)」などを意味すると読まれるものとする;用語「含む、包含する(comprisin
g)」とは、本明細書で使用される場合、「含む、包含する(including)」、
「含む、含有する(containing)」、もしくは「~によって特徴付けられる(
characterized by)」と同義であり、そして包括的もしくは開放系であ
って、さらなる、記載されていない要素もしくは方法の工程を排除しない;用語「有する
(having)」は、「少なくとも有する(having at least)」と解
釈されるものとする;用語「含む、包含する(includes)」とは、「挙げられる
が、これらに限定されない(includes but is not limited
to)」と解釈されるものとする;用語「例(example)」は、考察されている
項目の例示的な場合を提供するために使用されるのであって、その網羅的もしくは限定的
なリストを提供するために使用されるのではない;形容詞(例えば、「公知の(know
n)」、「通常の(normal)」、「標準的な(standard)」および類似の
意味の用語は、所定の時期までに記載された項目または所定の時期当時に利用可能である
項目に限定するとは解釈されないものするが、代わりに、現在もしくは将来のいずれかの
時点で利用可能なもしくは公知であり得る公知の、通常の、もしくは標準的な技術を包含
すると読まれるものとする;そして「好ましくは(preferably)」、「好まし
い(preferred)」、「望ましい、所望の(desired)」もしくは「望ま
しい(desirable)」のような用語および類似の意味の語句の使用は、ある種の
特徴が、本発明の構造もしくは機能にとって欠かせない、本質的である、またはさらには
重要であることを暗示するとは理解されないものとするが、代わりに、本発明の特定の実
施形態において利用されてもよいしされなくてもよい代替のもしくはさらなる特徴を強調
すると解釈されるに過ぎないと理解されるものとする。同様に、接続詞「および(and
)」で接続される項目の群は、それら項目のうちのありとあらゆる1つがその群分けの中
に存在することを要するはと読まれないものとするが、むしろ別段明示的に述べられなけ
れば、「および/または(and/or)」と読まれるものとする。同様に、接続詞「ま
たは(or)」で接続される項目の群は、その群の中で相互排他性を要するとは読まれな
いものとするが、むしろ別段明示的に述べられなければ、「および/または(and/o
r)」と読まれるものとする。
本質的になる(consisting essentially of)」は、その文言
の前に列挙された任意の要素を含むことを意味し、その列挙された要素に関して本開示に
おいて特定される活性もしくは作用に干渉しないまたは寄与しない他の要素に限定される
ことを意味する。従って、文言「から本質的になる(consisting essen
tially of)」は、その列挙された要素が必要とされるかもしくは必須であるが
、他の要素は選択肢であり、他の要素が列挙された要素の活性もしくは作用に影響を及ぼ
すか否かに依存して存在してもしなくてもよいことを示す。
挟まる各値が、その実施形態内に包含されることは理解される。
当業者は、状況および/もしくは適用に適切である場合には、複数形から単数形へと、お
よび/または単数形から複数形へと翻訳し得る。種々の単数形/複数形の入れ替えは、明
瞭さのために、本明細書で明示的に示されてもよい。不定冠詞「1つの、ある(a)」ま
たは「1つの、ある(an)」は、複数を排除しない。ある種の測定値が相互に異なる従
属請求項に記載されるという事実のみでは、これら測定値の組み合わせが有利に使用でき
ないことを示さない。請求項の中の任意の参照記号は、範囲を限定するとは解釈されない
ものとする。
請求項の中で明示的に記載されていること、およびこのような記載が存在しない場合には
、このような意図は存在しないということは、当業者によってさらに理解される。例えば
、理解の助けとして、以下の添付の特許請求の範囲は、請求項の記載を導入するために、
導入となるの文言「少なくとも1」および「1もしくはこれより多い」の使用を包含し得
る。しかし、このような文言の使用は、、不定冠詞「1つの、ある(a)」もしくは「1
つの、ある(an)」による請求項の記載の導入が、このような導入された請求項の記載
を含む任意の特定の請求項を、その同じ請求項がその導入となる文言「1もしくはこれよ
り多い(one or more)」または「少なくとも1(at least one
)」、および「1つの、ある(a)」もしくは「1つの、ある(an)」のような不定冠
詞を含む場合にすら、1つのこのような記載のみを含む実施形態に限定することを暗示す
るとは解釈されないものとする(例えば、「1つの、ある(a)」および/もしくは「1
つの、ある(an)」は、代表的には、「少なくとも1(at least one)」
または「1もしくはこれより多い(one or more)」を意味すると解釈される
ものとする);請求項の記載を導入するために使用される定冠詞の使用にもその同じこと
が当てはまる。さらに、導入される請求項の記載の具体的な数字がたとえ明示的に記載さ
れるとしても、当業者は、このような記載が、代表的には、少なくともその記載される数
字を意味すると解釈されるものとすることを認識する(例えば、他の修飾語のなし「2つ
の記載」のままの記載は、代表的には、少なくとも2つの記載、または2もしくはこれよ
り多くの記載を意味する)。さらに、「A、B、およびCなどのうちの少なくとも1つ」
に類似の慣習が使用されるそれらの場合には、一般に、このような構成は、当業者が、慣
習(例えば、「A、B、およびCのうちの少なくとも1つを有するシステム」としては、
Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBとを一緒に、AとCとを一緒に、BとCとを一緒に、お
よび/またはAとBとCとを一緒になどを有するシステムが挙げられるが、これらに限定
されない)を理解するという意味において意図される。「A、B、もしくはCのうちの少
なくとも1つ、など」に類似の慣習が使用されるそれらの場合において、一般に、このよ
うな構成は、当業者が、慣習(例えば、「A、B、もしくはCのうちの少なくとも1つを
有するシステム」としては、Aのみ、Bのみ、Cのみ、AとBとを一緒に、AとCとを一
緒に、BとCとを一緒に、および/またはAとBとCとを一緒になどを有するシステムが
挙げられるが、これらに限定されない)を理解するという意味において意図される。2も
しくはこれより多くの代替の用語を示す実質的に任意の離接的な語句および/もしくは文
言が、説明の中であろうが、特許請求の範囲の中であろうが、もしくは図面の中であろう
が、上記用語のうちの1つ、上記用語のうちのいずれか、または両方の用語を含むという
可能性を企図すると理解されるものとすることは、当業者によってさらに理解される。例
えば、文言「AもしくはB」は、状況が別段示さなければ、「A」もしくは「B」、また
は「AおよびB」という可能性を含むと理解される。
て用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。よって、そうでないと示
されなければ、本明細書で示される数値パラメーターは、得ようと努められる所望の特性
に依存して変動し得る近似値である。少なくとも、および本出願に対して優先権を主張す
るいかなる出願におけるいかなる請求項の範囲にも均等論の適用を限定しようとする試み
としてではなく、各数値パラメーターは、有効数字の数字および通常の丸め法アプローチ
に鑑みて解釈されるものとする。
てきたが、ある種の変更および改変が実施され得ることは、当業者にとって明らかである
。従って、その説明および例示は、本発明の範囲を、本明細書で記載される具体的実施形
態および例示に限定するとは解釈されないものとするが、むしろ本発明の真の範囲および
趣旨に付随する全ての改変および変更をもまた網羅すると解釈されるものとする。
(項目1)
二価カチオン性ストロンチウム部分;
シスチン、N-アセチルシステイン、N-アセチルシステイネート、N-アセチルシス
チン、N,S-ジアセチルシステイン、およびこれらのエステルからなる群より選択され
るシステインベースの部分;ならびに
β-ヒドロキシブチレート部分;
の錯体を含む組成物であって、
ここで前記システインベースの抗酸化剤部分および前記β-ヒドロキシブチレート部分
は、切断可能な結合によって一緒に結合体化されている、組成物。
(項目2)
前記システインベースの抗酸化剤部分は、N-アセチルシステインもしくはそのエステ
ルである、前記項目に記載の組成物。
(項目3)
前記ストロンチウム部分は、塩化ストロンチウム、塩化ストロンチウム六水和物、硫酸
ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、水酸化ストロンチウム、硫
化水素ストロンチウム、酸化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロ
ンチウム、アスパラギン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、マレイン酸ストロ
ンチウム、クエン酸ストロンチウム、トレオン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、
ピルビン酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、α-ケトグルタル酸ストロ
ンチウム、およびコハク酸ストロンチウムからなる群より選択されるストロンチウム塩で
ある、前記項目のいずれか1項に記載の組成物。
(項目4)
前記切断可能な結合は、ペプチド結合、エステル結合、チオエステル結合、酵素により
切断可能な結合、ジスルフィド結合、およびpH依存性結合からなる群より選択される、
前記項目のいずれか1項に記載の組成物。
(項目5)
前記切断可能な結合は、チオエステル結合である、前記項目のいずれか1項に記載の組
成物。
(項目6)
ポリマーをさらに含む、前記項目のいずれか1項に記載の組成物。
(項目7)
前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン、カラギーナン、アルギ
ン酸、キサンタンガム、硫酸化ポリサッカリド、ポリ硫酸ペントサン、コンドロイチン硫
酸、デキストラン硫酸およびヘパリン硫酸からなる群より選択される、前記項目のいずれ
か1項に記載の組成物。
(項目8)
二価カチオン性ストロンチウム、N-アセチルシステインもしくはそのエステルおよび
β-ヒドロキシブチレートの錯体を含み、ここで前記N-アセチルシステインもしくはそ
のエステルおよび前記β-ヒドロキシブチレートは、前記N-アセチルシステインもしく
はそのエステルのスルフヒドリル基および前記β-ヒドロキシブチレート部分のカルボキ
シル基によって形成されるチオエステル結合によって一緒に結合体化される、前記項目の
いずれか1項に記載の組成物。
(項目9)
前記項目のいずれか1項に記載の組成物および少なくとも1種の薬学的に受容可能な賦
形剤を含む製剤。
(項目10)
前記製剤は、局所投与のために構成される、前記項目のいずれか1項に記載の製剤。
(項目11)
前記製剤は、経口投与もしくは全身投与のために構成される、前記項目のいずれか1項
に記載の製剤。
(項目12)
前記製剤は、経口摂取のために構成される、前記項目のいずれか1項に記載の製剤。
(項目13)
ポリマーをさらに含む、前記項目のいずれか1項に記載の製剤。
(項目14)
前記ポリマーは、中性ポリマーもしくはアニオン性ポリマーである、前記項目のいずれ
か1項に記載の製剤。
(項目15)
前記中性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである、前記項目のいずれか1項に記載の
製剤。
(項目16)
前記ポリビニルピロリドンは、誘導体化および/もしくは架橋によって化学改変される
、前記項目のいずれか1項に記載の製剤。
(項目17)
前記ポリマーは、前記錯体とのイオン会合のために構成され、前記二価カチオン性スト
ロンチウムの制御放出を容易にする、前記項目のいずれか1項に記載の製剤。
(項目18)
前記ポリマーは、容量オスモル濃度の最小化のために構成される、前記項目のいずれか
1項に記載の製剤。
(項目19)
ヒスチジン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選択さ
れる少なくとも1種の芳香族アミノ酸をさらに含む、前記項目のいずれか1項に記載の製
剤。
(項目20)
前記少なくとも1種の芳香族アミノ酸は、L-異性体である、前記項目のいずれか1項
に記載の製剤。
(項目21)
前記項目のいずれか1項に記載の組成物もしくは前記項目のいずれか1項に記載の製剤を
含む、疼痛を処置するための薬学的組成物。
(項目22)
前記項目のいずれか1項に記載の組成物もしくは前記項目のいずれか1項に記載の製剤を
含む、掻痒症を処置するための薬学的組成物。
疼痛、掻痒症、刺激、炎症、ならびに刺激および炎症に起因する組織損傷を処置するた
めの治療上活性な組成物および製剤、ならびに高い感染リスクにある創傷を含む創傷管理
のための治療上活性な組成物および製剤。局所適用され得る、ストロンチウムおよびβ-
ヒドロキシブチレートがベースの組成物および製剤。
(項1)
二価カチオン性ストロンチウム部分;
シスチン、N-アセチルシステイン、N-アセチルシステイネート、N-アセチルシス
チン、N,S-ジアセチルシステイン、およびこれらのエステルからなる群より選択され
るシステインベースの部分;ならびに
β-ヒドロキシブチレート部分;
の錯体を含む組成物であって、
ここで前記システインベースの抗酸化剤部分および前記β-ヒドロキシブチレート部分
は、切断可能な結合によって一緒に結合体化されている、組成物。
(項2)
前記システインベースの抗酸化剤部分は、N-アセチルシステインもしくはそのエステ
ルである、上記項1に記載の組成物。
(項3)
前記ストロンチウム部分は、塩化ストロンチウム、塩化ストロンチウム六水和物、硫酸
ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、水酸化ストロンチウム、硫
化水素ストロンチウム、酸化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロ
ンチウム、アスパラギン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、マレイン酸ストロ
ンチウム、クエン酸ストロンチウム、トレオン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、
ピルビン酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、α-ケトグルタル酸ストロ
ンチウム、およびコハク酸ストロンチウムからなる群より選択されるストロンチウム塩で
ある、上記項1または2に記載の組成物。
(項4)
前記切断可能な結合は、ペプチド結合、エステル結合、チオエステル結合、酵素により
切断可能な結合、ジスルフィド結合、およびpH依存性結合からなる群より選択される、
上記項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
(項5)
前記切断可能な結合は、チオエステル結合である、上記項4に記載の組成物。
(項6)
ポリマーをさらに含む、上記項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
(項7)
前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン、カラギーナン、アルギ
ン酸、キサンタンガム、硫酸化ポリサッカリド、ポリ硫酸ペントサン、コンドロイチン硫
酸、デキストラン硫酸およびヘパリン硫酸からなる群より選択される、上記項6に記載の
組成物。
(項8)
二価カチオン性ストロンチウム、N-アセチルシステインもしくはそのエステルおよび
β-ヒドロキシブチレートの錯体を含み、ここで前記N-アセチルシステインもしくはそ
のエステルおよび前記β-ヒドロキシブチレートは、前記N-アセチルシステインもしく
はそのエステルのスルフヒドリル基および前記β-ヒドロキシブチレート部分のカルボキ
シル基によって形成されるチオエステル結合によって一緒に結合体化される、上記項1に
記載の組成物。
(項9)
上記項1~8のいずれか1項に記載の組成物および少なくとも1種の薬学的に受容可能
な賦形剤を含む製剤。
(項10)
前記製剤は、局所投与のために構成される、上記項9に記載の製剤。.
(項11)
前記製剤は、経口投与もしくは全身投与のために構成される、上記項9に記載の製剤。
(項12)
前記製剤は、経口摂取のために構成される、上記項9に記載の製剤。
(項13)
ポリマーをさらに含む、上記項9に記載の製剤。
(項14)
前記ポリマーは、中性ポリマーもしくはアニオン性ポリマーである、上記項13に記載
の製剤。
(項15)
前記中性ポリマーは、ポリビニルピロリドンである、上記項14に記載の製剤。
(項16)
前記ポリビニルピロリドンは、誘導体化および/もしくは架橋によって化学改変される
、上記項15に記載の製剤。
(項17)
前記ポリマーは、前記錯体とのイオン会合のために構成され、前記二価カチオン性スト
ロンチウムの制御放出を容易にする、上記項13~16のいずれか1項に記載の製剤。
(項18)
前記ポリマーは、容量オスモル濃度の最小化のために構成される、上記項13~17の
いずれか1項に記載の製剤。
(項19)
ヒスチジン、チロシン、フェニルアラニンおよびトリプトファンからなる群より選択さ
れる少なくとも1種の芳香族アミノ酸をさらに含む、上記項9に記載の製剤。
(項20)
前記少なくとも1種の芳香族アミノ酸は、L-異性体である、上記項19に記載の製剤
。
(項21)
上記項1~8のいずれか1項に記載の組成物もしくは上記項9~20のいずれか1項に
記載の製剤を含む、疼痛を処置するための薬学的組成物。
(項22)
上記項1~8のいずれか1項に記載の組成物もしくは上記項9~20のいずれか1項に
記載の製剤を含む、掻痒症を処置するための薬学的組成物。
Claims (11)
- アレルギー、刺虫症、刺す生物、遅延型過敏症、蕁麻疹、毒液への曝露、ツタウルシ、アトピー性皮膚炎、湿疹、ヘルペス、帯状疱疹(shingles)、ざ瘡、乾癬、しゅさ、魚鱗癬、尋常性、皮膚筋炎、熱傷、電離放射線、化学物質への曝露、外傷、外科手術、神経圧迫、背部痛、切断、外傷、口腔内潰瘍もしくは咽頭潰瘍、帯状疱疹後神経痛、多発性硬化症、パーキンソン病、狼瘡、糖尿病、糖尿病性ニューロパチー、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、特発性関節炎、細菌感染、ウイルス感染、および薬物使用からなる群より選択される炎症または刺激状態に関連する皮膚状態を処置または防止するための組成物であって、
前記組成物は、
二価カチオン性ストロンチウム塩;
N-アセチルシステインもしくはそのエステル;ならびに
β-ヒドロキシブチレート
の錯体を含み、
ここで、前記N-アセチルシステインもしくはそのエステルおよび前記β-ヒドロキシブチレートは、前記N-アセチルシステインもしくはそのエステルのスルフヒドリル基および前記β-ヒドロキシブチレートのカルボキシル基によって形成されるチオエステル結合によって一緒に結合体化され、
前記組成物が皮膚に局所投与されることを特徴とする、
組成物。 - 前記二価カチオン性ストロンチウム塩は、塩化ストロンチウム、塩化ストロンチウム六水和物、硫酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、水酸化ストロンチウム、硫化水素ストロンチウム、酸化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロンチウム、アスパラギン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、トレオン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、α-ケトグルタル酸ストロンチウム、およびコハク酸ストロンチウムからなる群より選択されるストロンチウム塩である、請求項1に記載の組成物。
- ポリマーをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン、カラギーナン、アルギン酸、キサンタンガム、硫酸化ポリサッカリド、ポリ硫酸ペントサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸およびヘパリン硫酸からなる群より選択される、請求項3に記載の組成物。
- 外傷、外科的切開、帯状疱疹(shingles)、切断、帯状疱疹後神経痛、火傷、深部組織火傷(放射線熱傷もしくは熱傷)、神経圧迫、糖尿病性ニューロパチー、神経過剰感作、切断/断端痛、帯状疱疹(zoster)、関節炎、細菌感染、ウイルス感染および薬物使用からなる群より選択される神経障害性の状態を処置または防止するための組成物であって、
前記組成物は、
二価カチオン性ストロンチウム塩;
N-アセチルシステインもしくはそのエステル;ならびに
β-ヒドロキシブチレート
の錯体を含み、
ここで、前記N-アセチルシステインもしくはそのエステルおよび前記β-ヒドロキシブチレートは、前記N-アセチルシステインもしくはそのエステルのスルフヒドリル基および前記β-ヒドロキシブチレートのカルボキシル基によって形成されるチオエステル結合によって一緒に結合体化され、
前記組成物が皮膚に局所投与されることを特徴とする、
組成物。 - 前記二価カチオン性ストロンチウム塩は、塩化ストロンチウム、塩化ストロンチウム六水和物、硫酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、水酸化ストロンチウム、硫化水素ストロンチウム、酸化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロンチウム、アスパラギン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、トレオン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、α-ケトグルタル酸ストロンチウム、およびコハク酸ストロンチウムからなる群より選択されるストロンチウム塩である、請求項5に記載の組成物。
- ポリマーをさらに含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン、カラギーナン、アルギン酸、キサンタンガム、硫酸化ポリサッカリド、ポリ硫酸ペントサン、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸およびヘパリン硫酸からなる群より選択される、請求項7に記載の組成物。
- 発疹、水疱、疣贅、火傷(熱傷、放射線熱傷、電離線熱傷)、蕁麻疹、ヘルペス、ウイルス、日光による損傷、過剰な熱、放射線療法、アレルゲンへの曝露、刺虫症、および刺す生物からなる群より選択される状態によって引き起こされる損傷した上皮細胞または組織の治癒を促進するかまたは処置するための組成物であって、
前記組成物は、
二価カチオン性ストロンチウム塩;
N-アセチルシステインもしくはそのエステル;ならびに
β-ヒドロキシブチレート
の錯体を含み、
ここで、前記N-アセチルシステインもしくはそのエステルおよび前記β-ヒドロキシブチレートは、前記N-アセチルシステインもしくはそのエステルのスルフヒドリル基および前記β-ヒドロキシブチレートのカルボキシル基によって形成されるチオエステル結合によって一緒に結合体化され、
前記組成物が皮膚に局所投与されることを特徴とする、
組成物。 - 前記二価カチオン性ストロンチウム塩は、塩化ストロンチウム、塩化ストロンチウム六水和物、硫酸ストロンチウム、炭酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、水酸化ストロンチウム、硫化水素ストロンチウム、酸化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、グルタミン酸ストロンチウム、アスパラギン酸ストロンチウム、マロン酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、トレオン酸ストロンチウム、乳酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、α-ケトグルタル酸ストロンチウム、およびコハク酸ストロンチウムからなる群より選択されるストロンチウム塩である、請求項9に記載の組成物。
- ポリマーをさらに含む、請求項9に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562208249P | 2015-08-21 | 2015-08-21 | |
US15/239,171 US20170049807A1 (en) | 2015-08-21 | 2016-08-17 | Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation |
US15/239,171 | 2016-08-17 | ||
JP2017026907A JP7103752B2 (ja) | 2015-08-21 | 2017-02-16 | 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017026907A Division JP7103752B2 (ja) | 2015-08-21 | 2017-02-16 | 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021119208A JP2021119208A (ja) | 2021-08-12 |
JP7322094B2 true JP7322094B2 (ja) | 2023-08-07 |
Family
ID=58157450
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017026907A Active JP7103752B2 (ja) | 2015-08-21 | 2017-02-16 | 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 |
JP2021087003A Active JP7322094B2 (ja) | 2015-08-21 | 2021-05-24 | 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017026907A Active JP7103752B2 (ja) | 2015-08-21 | 2017-02-16 | 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20170049807A1 (ja) |
JP (2) | JP7103752B2 (ja) |
AU (2) | AU2017201085B2 (ja) |
ES (1) | ES2925861T3 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2605279C2 (ru) | 2012-03-21 | 2016-12-20 | Космедерм Байосайенс, Инк. | Применяемые местно стронцийсодержащие комплексы для лечения боли, зуда и воспаления |
US11235002B2 (en) | 2015-08-21 | 2022-02-01 | Galleon Labs Llc | Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation |
WO2019210035A1 (en) * | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Horizon Orphan Llc | Methods of treating excitotoxicity disorders |
WO2022173813A1 (en) * | 2021-02-09 | 2022-08-18 | The Regents Of The University Of California | Improved bhb-citrate formulations for promoting health |
CN114452297B (zh) * | 2021-12-30 | 2024-03-12 | 河南大新药业有限公司 | 一种治疗皮炎的药物制剂及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509366A (ja) | 1999-09-14 | 2003-03-11 | テファ, インコーポレイテッド | γ−ヒドロキシブチレートを含むポリマーおよびオリゴマーの治療的用途 |
JP2005507396A (ja) | 2001-09-28 | 2005-03-17 | サントソルヴ エーエス | 真皮下軟組織の痛みの治療のためのストロンチウム化合物 |
JP2015510943A (ja) | 2012-03-21 | 2015-04-13 | コスメダーム バイオサイエンス, インコーポレイテッド | 疼痛、そう痒および炎症を処置するために局所的に投与されるストロンチウム含有複合体 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU618517B2 (en) * | 1986-12-23 | 1992-01-02 | Eugene J. Van Scott | Additives enhancing topical actions of therapeutic agents |
US6051609A (en) * | 1997-09-09 | 2000-04-18 | Tristrata Technology, Inc. | Additives enhancing the effect of therapeutic agents |
US5716625A (en) * | 1994-12-21 | 1998-02-10 | Cosmederm Technologies | Formulations and methods for reducing skin irritation |
-
2016
- 2016-08-17 US US15/239,171 patent/US20170049807A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-02-16 ES ES17156555T patent/ES2925861T3/es active Active
- 2017-02-16 JP JP2017026907A patent/JP7103752B2/ja active Active
- 2017-02-17 AU AU2017201085A patent/AU2017201085B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-24 JP JP2021087003A patent/JP7322094B2/ja active Active
-
2023
- 2023-08-31 AU AU2023222925A patent/AU2023222925A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509366A (ja) | 1999-09-14 | 2003-03-11 | テファ, インコーポレイテッド | γ−ヒドロキシブチレートを含むポリマーおよびオリゴマーの治療的用途 |
JP2005507396A (ja) | 2001-09-28 | 2005-03-17 | サントソルヴ エーエス | 真皮下軟組織の痛みの治療のためのストロンチウム化合物 |
JP2015510943A (ja) | 2012-03-21 | 2015-04-13 | コスメダーム バイオサイエンス, インコーポレイテッド | 疼痛、そう痒および炎症を処置するために局所的に投与されるストロンチウム含有複合体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017201085B2 (en) | 2023-08-03 |
JP7103752B2 (ja) | 2022-07-20 |
AU2023222925A1 (en) | 2023-09-21 |
AU2017201085A1 (en) | 2018-03-08 |
ES2925861T3 (es) | 2022-10-20 |
JP2018027929A (ja) | 2018-02-22 |
US20170049807A1 (en) | 2017-02-23 |
JP2021119208A (ja) | 2021-08-12 |
BR102017003561A2 (pt) | 2018-03-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7322094B2 (ja) | 疼痛、掻痒症および炎症のためのストロンチウムをベースとする組成物および製剤 | |
US11801261B2 (en) | Topically administered strontium-containing complexes for treating pain, pruritis and inflammation | |
WO2016141219A1 (en) | Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation | |
US20220323485A1 (en) | Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation | |
US20170157169A1 (en) | Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation | |
US9480704B2 (en) | Topically administered strontium-containing complexes for treating pain, pruritis and inflammation | |
WO2020132195A1 (en) | Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation | |
EP3284462B1 (en) | Strontium based compositions and formulations for pain, pruritus, and inflammation | |
BR102017003561B1 (pt) | Composições a base de estrôncio e formulações para dor, prurido e inflamação | |
RU2807600C1 (ru) | Антиоксидантный препарат для животных на основе водного раствора фуллерена С60, ресвератрола и альфа-липоевой кислоты |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210524 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220502 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221101 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230522 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230630 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230726 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7322094 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |