CN107206019B - 用于治疗皮肤病症的次氯酸制剂和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明在多个方面和实施例中提供了用于治疗皮肤的炎性病症和/或涉及受损伤的皮肤屏障功能的病症的方法和制剂。此类疾病包括水疱性皮肤疾病、皮肤屏障功能的遗传缺陷、涉及皮肤的过度增殖病症、与老化或受损皮肤相关的病症、涉及皮肤的免疫障碍等等。

Description

用于治疗皮肤病症的次氯酸制剂和方法
相关专利申请
本专利申请要求2014年12月16日提交的美国专利申请No.14/572,378和2015年3月27日提交的美国专利申请No.14/670,641的优先权，所述专利申请中的每一个据此全文以引用方式并入。
技术领域
本发明在多个实施例中涉及次氯酸(HOCl)的制剂以及用于治疗皮肤(例如用于预防、治疗或维持炎性或免疫病症)和/或用于改善皮肤屏障功能的方法。
背景技术
皮肤作为脊椎动物的屏障结构，用于防护物理、化学和生物侵害。例如，表皮破坏使存在于皮肤中的抗原呈递细胞(例如，拉克斯细胞和真皮细胞)暴露于环境抗原，并且进一步刺激角质细胞(作为屏障侵害的第一应答)，以释放导致驻留的免疫细胞活化和熟化的生物信号。由角质细胞释放的特定的免疫佐剂可引导所得的免疫应答的特性，包括诱导Th2型应答、Th17型应答或Th1型应答。参见例如，De Bennedetto等人，Skin Barrier Disruption-A Requirement for Allergen Sensitization，J.Invest.Dermatol.132(3)：949-963(2012)。
改善皮肤屏障功能和调节基础免疫学的重要性在于预防、治疗和管理皮肤病症，包括：由急性或慢性的化学、环境和/或生物侵害引起的炎性病症；皮肤屏障功能的遗传缺陷；与老化或受损皮肤相关的病症；涉及皮肤的增殖性障碍；以及皮肤的免疫障碍或影响皮肤的症状中表现出的障碍，以及其他病症。
本发明满足这些和其他目标。
发明内容
本发明在多个方面和实施例中提供了治疗皮肤的炎性病症和/或涉及受损伤的皮肤屏障功能的病症的方法。此类疾病包括水疱性皮肤疾病、皮肤屏障功能的遗传缺陷、涉及皮肤的增殖性病症、与老化或受损皮肤相关的病症、涉及皮肤的免疫障碍等等。例如，在多个实施例中，本发明提供了治疗或管理诸如大疱性类天疱疮(Bullous Pemphigoid)、大疱性表皮松解症(Epidermolysis Bullosa)、内瑟顿氏综合征(Netherton Syndrome)、鱼鳞癣、光化性角化症、瘙痒症和皮肤癌的病症的方法。在其他实施例中，病症包括具有基础免疫障碍或过敏症的那些，诸如皮炎(例如，特应性皮炎或接触性皮炎)、牛皮癣、疱疹样皮炎和系统性红斑狼疮等等。在多个实施例中，本发明包括对受影响的区域施加次氯酸制剂，从而改善疾病症状和/或抑制或改变炎性反应(包括全身性免疫介体)。在一些实施例中，HOCl制剂抑制或调节免疫应答，从而使皮肤达到更健康的免疫状态，包括全身性免疫介体的平衡。如本文所示，次氯酸可根据典型的剂量响应抑制炎性过程。
根据本发明的实施例，炎性病症可存在于人类或动物患者中。在一些实施例中，患者是儿科或老年患者，或者是免疫受损伤的患者。在一些实施例中，患者难以用皮质类固醇治疗或用其他常规药剂治疗，诸如抗组胺剂、免疫抑制剂和免疫调节剂、类视色素、抗生素(例如环孢霉素)等等。
在一些实施例中，患者患有水疱性疾病，诸如但不限于大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解症，以及由自身免疫病症导致的水疱性疾病，诸如疱疹样皮炎或系统性红斑狼疮(SLE)。这些病症涉及受损的皮肤屏障功能以及进一步使病症恶化的炎性和免疫过程的持续活化。
在一些实施例中，病症是皮肤屏障功能的遗传缺陷，诸如内瑟顿氏综合征、鱼鳞癣和掌跖过度角化症。这些病症可导致皮肤的炎性和免疫过程的持续活化，从而导致相当大的痛苦和发病率。
在一些实施例中，病症是涉及皮肤的增殖性病症，诸如鳞状细胞癌、基底细胞癌或皮肤T细胞淋巴瘤。皮肤的肿瘤发展伴随有免疫应答，其通过炎性细胞导致肿瘤浸润，并因此导致细胞因子、趋化因子和其他介体的局部和全身产生。这些炎性介体与癌症发展相关。
在一些实施例中，病症是由老化或受损皮肤引起或与它们相关，诸如光化性角化症、或UV损伤或导致超敏反应的对皮肤屏障的其他物理损伤。
在一些实施例中，病症的实质是免疫学病症，诸如特应性皮炎或接触性皮炎、牛皮癣、疱疹样皮炎、肉样瘤病、SLE、舍格伦综合征(Sjogren’s Syndrome)或过敏反应。在这些实施例中，次氯酸制剂有助于治愈和预防病灶，同时抑制或改变基础皮肤和/或全身免疫学。
在多个实施例中，施加次氯酸，作为采用例如皮质类固醇、维生素D膏剂(或维生素D类似物)、类视色素、止痛剂、免疫抑制剂、光线疗法、抗组胺剂和抗感染剂(例如，抗生素或抗真菌剂)的常规治疗的替代或辅助疗法。
在其他方面，本发明提供了用于治疗涉及皮肤的炎性障碍的次氯酸制剂。次氯酸制剂具有约100ppm至约3000ppm范围内的有效游离氯(AFC)。在一些实施例中，制剂的AFC在约500至约2000ppm范围内、或在约500至约1500ppm范围内、或在约500ppm至约1000ppm范围内。制剂的pH可为约4.0至约7.5，但在某些实施例中，pH为约4.4至约7.0，或者pH为约5至约7，或者pH为约5.4至约6.4，或者pH为约5.0至约6.4。pH确保次氯酸为主要的氧化剂物质，并且制剂将有助于维持有利于愈合过程和/或健康的皮肤微生物学的“对皮肤友好的”pH。
制剂还包含使制剂架藏稳定并且提供局部治疗皮肤所需的物理特性的组分。例如，可使用次氯酸溶液作为具有硅酸盐载体的分散介质，以制备HOCl水凝胶。例如，制剂可为电导率为约0.5mS/cm至约12mS/cm(诸如在一些实施例中约1mS/cm至约10mS/cm)的水凝胶。HOCl水凝胶可由基于硅酸盐的载体(诸如约0.5％至约5％的基于氟硅酸盐的载体)制备，并且可以采用靶向和维持pH的另外的试剂，诸如磷酸和碳酸氢钠。
在一些实施例中，制剂是采用基于氟硅酸盐的载体的水凝胶，包含使HOCl稳定的碳酸氢钠(例如500至2000mg/L)，并且包含靶向酸性pH(例如5至6.5)的磷酸。制剂的粘度可为约500至约150,000cP，诸如约1000至约80,000cP、或约1000至约40,000cP。在一些实施例中，制剂的电导率小于10mS/cm，诸如约0.5至约5mS/cm，或约0.5至约3mS/cm，或在一些实施例中约1或约2mS/cm。
根据以下具体实施方式，本发明的实施例的其他方面将对技术人员显而易见。
附图说明
图1示出了HOCl制剂根据典型的剂量响应减轻动物模型的充血的能力。用类固醇(泼尼松龙)和抗组胺剂(奥洛他定)治疗被示为对比。(A)剂量充血后1小时；(B)CAC(结膜过敏原挑战)充血后18分钟。
具体实施方式
本发明在多个方面和实施例中提供了治疗皮肤的炎性病症和/或涉及受损伤的皮肤屏障功能的病症的方法。此类疾病包括水疱性皮肤疾病、皮肤屏障功能的遗传缺陷、涉及皮肤的过度增殖病症、与老化或受损皮肤相关的病症、涉及皮肤的免疫障碍等等。例如，如下文更充分地描述，在多个实施例中，本发明提供了治疗或管理诸如大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、内瑟顿氏综合征、鱼鳞癣、光化性角化症、瘙痒症和皮肤癌的病症的方法。在其他实施例中，病症包括具有基础免疫障碍或过敏症的那些，诸如皮炎(例如，特应性皮炎或接触性皮炎)、牛皮癣、疱疹样皮炎和系统性红斑狼疮等等。
在多个实施例中，本发明包括对受影响的区域施加如本文更充分描述的次氯酸制剂，从而减轻疾病症状和/或抑制或改变炎性反应。引导免疫应答的细胞包括位于皮肤屏障侵害位点处的角质细胞，其分泌细胞因子和其他可溶因子，这些因子可以包括例如TNF、IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18以及其他中的一者或多者。细胞因子释放模式在细胞因子以及细胞类型之间变化。例如，许多免疫介体通过典型的分泌途径分泌，包括调节型胞吐或组成型胞吐或通过脱粒。在典型的分泌途径中，细胞因子是用内质网(ER)中的信号肽翻译，在载体中转运到高尔基氏复合体，随后转运到细胞表面以供释放。就脱粒而言，细胞因子和/或其他物质存储在颗粒中以供稍后释放。另一方面，由炎性体活化并且在引发炎性反应中发挥基础作用的某些细胞因子(诸如IL-1β和IL-18)是通过非典型的分泌途径分泌的。具体地讲，这些分子被合成为失活前体，并且一旦通过半胱天冬酶-1裂解活化，就可能通过外来体或微泡中的膜转运蛋白分泌，或者甚至可能通过细胞溶解分泌。参见例如Lacy和Stow，Cytokine release from innate immune cells：association with diverse membrane trafficking pathways，Blood 118(1)(2011年7月)。
虽然内源性反应性氧物质(ROS)在炎性过程中的作用在一定程度上被冲突的数据掩盖，但ROS通常被视为炎性体的活化剂。参见Hatijith A等人，Reactive oxygen species at the crossroads of inflammasome and inflammation，Front.Physiol.5：352(2014)。例如，内源性生成的次氯酸通常被视为促炎性分子。参见Schieven GL等人，Hypochlorous acid activates tyrosine phosphorylation signal pathways leading to calcium signaling and TNFalpha production，Antioxid.Redox Signal 4(3)：501-7(2002)；Pullar JL等人，Living with a killer：the effects of hypochlorous acid on mammalian cells，IUBMB Life，50(4-5)：259-66(2000)。假设体内的HOCl生成介导慢性炎性疾病中的炎症。Halliwell等人，Oxidants，inflammation，and anti-inflammatory drugs，FASEB2：2867-2873(1988)。相比之下，本公开显示，HOCl可根据典型的剂量响应抑制炎性过程。另外，HOCl可减轻或改变基础免疫应答，包括减轻或改变系统免疫应答。
根据本发明，配制用于施加至皮肤的次氯酸(强氧化剂)，以治疗急性和慢性炎性病症和疾病。虽然局部和全身性类固醇是用于治疗炎性皮肤疾病的最常见的处方药物，但存在可能由长期应用类固醇引起的副作用和损伤，包括食欲增强、体重增长、突然情绪波动、肌无力、视力模糊、体毛生长增加、易挫伤、抗感染力降低、浮肿、面部浮肿、痤疮、骨质疏松症、糖尿病恶化、高血压、胃部刺激、神经过敏、坐立不安、辗转难眠、白内障或青光眼以及水潴留、肿胀等等。局部用类视色素、局部用维生素D(及其类似物)、抗组胺剂和免疫抑制剂用于一些皮肤病症，但这些药剂可与大量毒性相关。另外，一些患者和病症难以有效治疗。因此，期望更有效和/或安全的替代品。本文所述的次氯酸制剂可用作这些药剂的替代或辅助治疗。
在本发明的多个实施例中，次氯酸制剂包含有效减轻或抑制炎性和/或免疫过程的量的次氯酸。在一些实施例中，制剂具有约100ppm至约3000ppm范围内的有效游离氯(AFC)。例如，制剂的AFC可为至少约150ppm、至少约200ppm、至少约250ppm、至少约300ppm、至少约400ppm、至少约500ppm、至少约700ppm、至少约800ppm、至少约900ppm、或至少约1000ppm、或至少约1200ppm、或至少约1500ppm。在一些实施例中，制剂的AFC在约500至约2000ppm范围内、或在约500至1200ppm范围内、或在约500至约1500ppm范围内、或在约500ppm至约1000ppm范围内。在其它实施例中，制剂的AFC可为约100至1000ppm、或约100至500ppm。在本文所述的一些实施例中，HOCl制剂的AFC在400至1000ppm范围内。
制剂可以包含诸如主要为次氯酸和次氯酸钠的氧化物质的混合物。次氯酸和次氯酸盐处于平衡状态并且平衡位置主要由pH决定(即，pH影响每个组分的浓度)。pH为5.1至6.0的制剂具有约≥95％次氯酸的纯度。因此，制剂的pH可为约4.0至约7.5，但在某些实施例中，pH为约4.4至约7.0，或者pH为约5至约7，或者pH为约5.4至约6.4，或者pH为约5.0至约6.4。在约5.4的pH下，相对于次氯酸盐，制剂将主要(接近100％)包含次氯酸。
在某些实施例中，相对于次氯酸、次氯酸盐和分子氯(Cl2)的总浓度(作为100％)，制剂包含至少80％次氯酸。然而，相对于次氯酸、次氯酸盐和分子氯(Cl2)的总浓度(作为100％)，次氯酸可以具有至少90％、至少95％或至少98％的次氯酸。此类实施例可允许施用更高水平的活性氯，同时避免由制剂引起的任何刺激。在很长一段时间内已知次氯酸盐由于高pH以及所需的有效氯浓度而对哺乳动物细胞具有毒性特性，因此可能不需要长期应用或者对于许多抗炎应用可能不具有足够的治疗窗。因此在一些实施例中，组合物中次氯酸盐的水平是有限的(例如，相对于次氯酸、次氯酸盐和Cl2的总浓度(作为100％)，约10％或更低、约5％或更低、或约3％或更低)。虽然制剂可以包含作为活性剂的次氯酸或基本上由作为活性剂的次氯酸组成，但在一些实施例中，制剂包含微量的其他氧化物质或自由基生成物质，诸如次氯酸盐、氢氧化物、H2O2和O3等等。
根据本发明，可对患者施用次氯酸制剂，用于治疗多种炎性病症。如本文所用，术语“治疗”是指对患者提供治疗，以(通过预防性治疗)预防、减轻、抑制、改善或管理疾病的症状(例如，炎性症状)，或减缓或停止疾病进展，以及在一些实施例中预防病症或症状发作或再次出现。例如，在多个实施例中，本发明提供了治疗皮肤的方法，以抑制、减轻、预防或改变炎性过程(包括急性、慢性和延迟反应)，从而允许组织再生和/或愈合，和/或预防组织损伤或组织完整性损失。
在一些实施例中，本发明提供了用于治疗慢性炎症的方法。慢性炎症可持续数周至数月，也可能数年，其中旨在修复损伤的组织毁坏和生物过程同时进行。慢性炎症可涉及淋巴细胞、巨噬细胞和角质细胞，并且还可以包括血管增生、纤维变性和/或坏死。慢性炎症可能由多个因素引起，包括持续感染、长期暴露于毒性剂、遗传疾病和自身免疫反应。慢性炎症通常通过持续侵害位点处的细胞因子的产生维持。
在一些实施例中，患者患有水疱性疾病，诸如但不限于大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解症，以及由自身免疫病症导致的水疱性疾病，诸如疱疹样皮炎或系统性红斑狼疮(SLE)。这些病症涉及受损的皮肤屏障功能以及进一步使病症恶化的炎性和免疫过程的持续活化。
大疱性类天疱疮是急性或慢性自身免疫皮肤病，涉及表皮和真皮之间的空间的水疱(或大疱)形成。其被归类为II型超敏反应。初期病灶可能表现为荨麻疹，但急性大疱最终爆发。大疱是由免疫反应形成的，由IgG自身抗体靶向肌张力异常蛋白(大疱性类天疱疮抗原)和/或为半桥粒的组分的XVII型胶原(大疱性类天疱疮抗原2)的形成引发。在抗体靶向后，免疫调节剂级联导致到达受影响区域的免疫细胞(包括中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞)激增，最终导致沿着真皮表皮连接分离并且最终拉伸大疱。大疱性类天疱疮的常规治疗包括局部或全身性类固醇，或用于更困难的情况的免疫抑制剂。
大疱性表皮松解症(EB)是指一类导致皮肤和粘膜中起水疱的遗传性结缔组织疾病。EB是由表皮和真皮之间的锚固性缺陷引起的，从而导致摩擦和皮肤脆性。单纯性大疱性表皮松解症是EB的一种形式，其在摩擦位点处表现出水疱，通常影响手和脚。结合部大疱性表皮松解症是影响层粘连蛋白和胶原的遗传性疾病，并且其特征在于基底膜区域的透明板内的水疱形成。其还伴有摩擦位点处的水疱，尤其是在手和脚上。营养不良型大疱性表皮松解症是影响皮肤和其他器官的遗传变异，并且由编码VII型胶原的人COL7A1基因中的突变导致。作为慢性皮肤损伤和基础免疫异常情况的并发症，患有EB的人罹患皮肤恶性肿瘤和持续感染的风险增大。治疗通常涉及糖皮质素和局部用抗生素，其目的是辅助创伤和病灶愈合。这些患者的愈合过程可能是遗传上受损的。
疱疹样皮炎(DH)是以充满水流体的水疱为特征的慢性水疱性皮肤病症。DH是乳糜泻的具体表现形式。疱疹样皮炎的特征在于强烈瘙痒、慢性丘疹水疱性出疹，通常在伸肌面(诸如臀部、颈后部、头皮、肘部、膝部、背部、发际线、腹股沟或面部)上对称分布。该病症是极其瘙痒的。虽然疱疹样皮炎的第一病征和症状是强烈的瘙痒和灼热，但第一可见病征是小丘疹或囊泡。疱疹样皮炎症状是慢性的，并且它们往往来来去去。症状可伴有乳糜泻的症状，通常包括腹痛、胃气胀或便溏以及疲劳。根据病理学，可以在真皮内观察到病症的第一病征。疱疹样皮炎的主要自身抗原是表皮转谷氨酰胺酶(eTG)，一种在角质细胞分化过程中参与细胞被膜形成的胞质酶。虽然有时施用免疫抑制治疗以帮助控制病症(并且并非特别有效)，但通过严格坚持无麸质饮食(GFD)来最终地控制DH。严格坚持GFD比较困难，并且一些患者因潜在的免疫活化而不耐受GFD。
系统性红斑狼疮(SLE或狼疮)是全身性自身免疫疾病。SLE最通常损害心脏、关节、皮肤、肺、血管、肝、肾和神经系统。疾病过程是不可预知的，发病(疾病发作)周期与缓解期交替。在多达70％的患有狼疮的人中观察到皮肤病症状。三个主要的病灶分类为慢性皮肤(盘状)狼疮、亚急性皮肤狼疮和急性皮肤狼疮。患有盘状狼疮的人可能在皮肤上表现出密集的红色鳞状斑点。相似地，亚急性皮肤狼疮表现为皮肤的红色鳞状斑点但具有明显的边缘。急性皮肤狼疮表现为皮疹。一些具有与疾病相关的典型的颊部疹(或蝶形疹)。皮肤病狼疮症状的治疗或管理可包括皮疹的皮质类固醇乳膏。
在一些实施例中，病症是皮肤屏障功能的遗传缺陷，包括(除上述那些之外)内瑟顿氏综合征、鱼鳞癣和掌跖过度角化症。这些病症可导致皮肤的炎性和免疫过程的持续活化，从而导致相当大的痛苦和发病率。
内瑟顿氏综合征是与SPINK5基因的突变相关的鱼鳞癣的严重常染色体隐性形式。内瑟顿氏综合征的特征在于慢性皮肤炎症、全身性瘙痒症(瘙痒)、严重脱水和生长发育迟缓。患有该障碍的患者往往具有毛干缺陷(结节性脆发病)，也称为“竹状毛”。受影响个体的被破坏的皮肤屏障功能使其高度易受感染和过敏症影响，从而导致类似于特应性皮炎的鳞状微红皮肤发展。在严重的情况下，这些特应性表现持续出现在个体的整个生命中，产后死亡率较高。在较严重的情况下，这发展为较轻微的迂回性线状鱼鳞病。患者比健康人群更易受所有类型的感染，尤其是葡萄球菌的复发性皮肤感染。当前的治疗包括使产品增加水分以使起鳞/龟裂最小化，以及抗感染治疗以管理持续感染。类固醇和类视色素产品通常对内瑟顿氏综合征无效，并且甚至可以使病症加重。
鱼鳞癣是一类主要为遗传性的皮肤障碍。所有类型的鱼鳞癣具有干燥的增厚的鳞状或片状皮肤。在许多类型中，存在龟裂皮肤，据称其类似于鱼的鳞片。症状的严重程度可存在巨大变化，从最轻微的最常见的类型诸如寻常性鱼鳞癣(这可误认为正常的干燥皮肤)直至危及生命的病症，诸如斑色鱼鳞癣。寻常性鱼鳞癣占所有病例的95％以上。鱼鳞癣的类型由它们的外观和它们的遗传原因划分。由相同基因导致的鱼鳞癣可在严重程度和症状上存在相当大的变化，并且不同的基因可产生具有类似症状的鱼鳞癣。鱼鳞癣的治疗通常采用局部施加乳膏和润肤油的形式，以尝试对皮肤补水。在一些情况下也使用类视色素。
掌跖角化症(例如掌跖过度角化症)是由手掌和脚底的异常增厚表征的一组异质性障碍。临床地，三个不同类型的掌跖角化症为弥漫型、局部病灶型和点状。弥漫型掌跖角化症的特征在于手掌和脚底的整体上均匀、密集、对称的过度角化，通常在出生时或生命的最初几个月比较明显。局部病灶型掌跖角化症，一种掌跖角化症，其中较大的紧密的角蛋白团块在周期性摩擦部位发展，主要在脚上，但也可以在手掌上和其他部位，一种可能为盘状或线型的皮肤硬结。点状掌跖角化症是一种形式的掌跖角化症，其中许多微小角化涉及掌跖表面，可能涉及整个掌跖表面的皮肤病灶，或者它们的分布可能更加局限。治疗通常包括缓和剂、局部用类视色素、角质层分离药和局部用维生素D膏剂(例如钙泊三醇)。
在一些实施例中，病症是涉及皮肤的过度增殖病症，诸如鳞状细胞癌、基底细胞癌或皮肤T细胞淋巴瘤。皮肤的肿瘤发展伴随有免疫应答，其通过炎性细胞导致肿瘤浸润，并因此导致细胞因子、趋化因子和其他介体的局部和全身产生。这些炎性介体与癌症发展相关。
鳞状细胞癌(SCC)是鳞状细胞(其为皮肤表皮的主要部分)的癌症。SCC是皮肤癌的主要形式之一。然而，鳞状细胞也出现在消化道、肺和身体其他区域的内层中，并且SCC以癌症形式出现在不同组织中，包括嘴唇、口、食管、膀胱、前列腺、肺、阴道和子宫颈等等。不同身体部位的SCC可在它们的表现症状、自然史、预后和对治疗的反应方面显示出巨大的差异。SCC是癌症的组织学不同形式。它由以下细胞的未受控制的增殖引起：上皮的细胞，或显示出鳞状细胞分化的特定细胞学或组织结构特性(诸如存在角蛋白、张力原纤维束或细胞桥粒、参与细胞粘附的结构)的细胞。皮肤的SCC以小结节形式开始，并且随着其扩大，中心变成坏疽和腐肉，并且结节变成溃疡。由SCC导致的病灶通常无症状。临床表现是高度可变的。肿瘤可位于周围皮肤水平下方，并最终形成溃疡并且侵入下面的组织。肿瘤通常出现在太阳暴露的区域上。在嘴唇上，肿瘤形成较小的溃疡，这种溃疡不能愈合并且间歇地出血。与基底细胞癌(BCC)不同，SCC具有重大的癌细胞转移风险。在疤痕中、在下唇或粘膜上产生以及在免疫受抑制患者中出现的SCC中癌细胞转移风险较高。通常通过外科手术切除、莫氏外科手术或电极沉积以及刮除术治疗SCC。用于治疗皮肤SCC的非外科手术选择包括局部化学疗法、局部免疫应答调节剂、光动力疗法(PDT)、反射疗法以及全身化学疗法。局部治疗(诸如咪喹莫特乳膏和PDT)的应用通常限于癌变前和原位病灶。放射疗法是不适宜进行外科手术的患者的主要治疗选择，并且是患有转移性或高风险皮肤SCC的患者的辅助疗法。全身化学疗法仅针对患有转移性疾病的患者应用。
基底细胞癌(BCC)是另一种形式的皮肤癌。其很少癌细胞转移或致死。然而，BCC可通过侵入周围组织导致严重破坏和外貌损伤。治疗包括外科手术、放射疗法、光动力疗法(PDT)以及局部化学疗法。
皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)是可伴有难治性瘙痒、红肿和鳞状皮肤的非霍奇金氏淋巴瘤。稳定的次氯酸制剂可缓减与CTCL相关的皮肤刺激的不适。
在一些实施例中，病症是由老化或受损皮肤引起或与它们相关，诸如光化性角化症、或UV损伤或导致超敏反应的对皮肤屏障的其他物理损伤。
光化性角化症(AK)是厚的、鳞状或硬壳皮肤的癌前斑块。这些生长在浅肤色人和频繁处于阳光下的人中更常见。它们通常在皮肤被太阳或室内日晒床的紫外线(UV)辐射损害时形成。AK被视为可能的癌前状态；如果不经治疗，它们可能转变成某种类型的癌症(例如，鳞状细胞癌)。这些生长的发展在皮肤持续暴露于阳光时随时间推移而出现。它们通常表现为增厚的鳞状或硬壳区域，这些区域通常感觉干燥或粗糙。它们可能是暗沉、浅色、粉红色、红色、所有这些的组合，或者具有与周围皮肤相同的颜色。光化性角化症病灶的尺寸通常在2和6毫米之间，但其直径可生长至数厘米。它们通常出现在皮肤的日光暴露区域。因为它们与皮肤的日光损伤有关，所以患有AK的大多数人具有不止一个病灶。常规治疗包括5-氟尿嘧啶乳膏。根据一些实施例，HOCl制剂作为局部用抗炎剂对AK有效。
由例如过多日光暴露引起的UV损伤可包括干燥皮肤(因为皮肤失去水分和精油)和晒伤。轻微晒伤仅导致皮肤的疼痛性发红，但一些严重的情况可产生微小的充满液体的肿块或较大的水疱。长期日光暴露可导致光化性角化症。当常规湿润剂不足时，UV损伤皮肤的治疗可包括抗炎药物，诸如布洛芬或阿司匹林。
在一些实施例中，病症的实质是免疫学病症，诸如特应性皮炎或接触性皮炎、牛皮癣、疱疹样皮炎、肉样瘤病、SLE、舍格伦综合征或过敏反应。在这些实施例中，次氯酸制剂有助于治愈和预防病灶，同时抑制和/或改变基础皮肤免疫学。
特应性皮炎(AD)，也称为特应性湿疹，导致皮肤瘙痒、发红、浮肿和龟裂。透明液体可来自受影响区域，通常随时间推移而增稠。特应性皮炎通常在儿童时期开始，严重程度随年龄增长而变化。在小于1岁龄的儿童中，身体大部分可能受影响。随着年龄增长，膝后部和肘前部是最常见的皮疹区域。在成人中，手和脚是最受影响的。抓挠使症状恶化并且受影响的人具有增大的皮肤感染风险。患有特应性皮炎的许多人发展为枯草热或哮喘。原因未知，但拒信涉及遗传学、免疫系统功能障碍、环境暴露和皮肤渗透性的困难。诊断通常基于病征和症状。常规治疗涉及避免使情况变得更糟的事，每日沐浴然后施加保湿霜，当疾病发作时施加类固醇乳膏，以及对瘙痒有帮助的药物治疗。光线疗法可用于一些人。如果其他措施无效，可以偶尔使用口服类固醇。如果发生细菌感染，可以施用抗生素(口服或局部用药)。
牛皮癣是以异常皮肤的斑块为特征的持久自身免疫疾病。这些皮肤斑块通常是红色、发痒和鳞状的。它们的严重程度可以从较小和局部变化到全部身体覆盖范围。对皮肤的损伤可触发该点的牛皮癣皮肤变化。存在五种主要类型的牛皮癣：斑块状、滴状、反转型、反转型和红皮病型。斑块状牛皮癣，也称为寻常性牛皮癣，占病例的约90％。局部用药剂通常用于轻微疾病，光线疗法用于中度疾病，全身性药剂用于严重疾病。用有效的皮质类固醇已观察到有益效果。维生素D类似物在一些情况下有效，其可与皮质类固醇治疗组合。湿润剂和缓和剂用于帮助清除牛皮癣斑块，有时与光线疗法结合。
大部分牛皮癣患者在全身性治疗中断后经历牛皮癣的复发。常用于牛皮癣的非生物全身性治疗包括甲氨蝶呤、环孢霉素、羟基脲、富马酸酯(诸如富马酸二甲酯)和类视色素。甲氨蝶呤和环孢霉素是抑制免疫系统的药物；类视色素是维生素A的合成形式。这些药剂也被视为牛皮癣红皮病的一线治疗。已开发用于治疗牛皮癣的若干靶向TNF-α的单克隆抗体(例如，英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗)和一种重组TNF-α诱骗受体依那西普。已开发针对促炎性细胞因子白介素-12、白介素-23和白介素-17的另外的单克隆抗体，其在不同于抗-TNF-α药剂的点抑制炎性通路。已开发两种靶向T细胞的药物(依法利珠单抗和阿法赛特)。患有牛皮癣的个体可能产生针对这些生物药剂的中和抗体。另外，用这些药剂治疗费用很高。
在一些实施例中，患者具有瘙痒症，在一些实施例中，这与基础皮肤或免疫学病症相关，包括上述那些。可以施用次氯酸制剂以对抗瘙痒，包括不存在可识别(例如，客观的)炎性反应或刺激物的情况。例如，此类病症可由敏感性皮肤与物理因素(诸如紫外线辐射、热、冷、风)、一般化学应力(例如，化妆品、肥皂、水、污染物)、生理应力或障碍、药物滥用、激素状态(例如，月经周期)或其他全身性疾病的组合引起。即使在不存在皮肤炎症的客观感知时，次氯酸也可用于减轻与瘙痒(例如瘙痒症)相关的主观刺痛、烧灼、温热和紧束感。例如，在一些实施例中，受试者患有或被确定为患有心源性瘙痒，这可能与例如药物滥用或戒除、精神异常、躁狂、抑郁、紧张、焦虑或强迫性神经失调。在其他实施例中，瘙痒是神经性瘙痒，即，例如，继发于除皮肤之外的部位发生的疾病，诸如血液学障碍(红细胞增多)、淋巴组织增殖性疾病(例如白血病、霍奇金淋巴瘤、塞扎里综合征(Sezary syndrome))、胆汁阻塞、肝脏疾病、内分泌疾病或慢性肾病。在一些实施例中，患者患有结节性痒疹，这是以瘙痒症(瘙痒性)结节为特征的皮肤疾病。患者通常具有多个由抓挠导致的破皮病灶。在其他实施例中，施用次氯酸制剂以对抗与鱼鳞癣相关的瘙痒。
次氯酸制剂可用于治疗由例如与有毒物质接触、影响皮肤的遗传疾病、损伤(例如受损或被损坏的皮肤，包括由持续抓挠引起的损伤)、感染、自身免疫反应、表现为瘙痒和/或荨麻疹的全身性自身免疫反应、免疫缺陷、超敏反应(I型、II型、III型或IV型)、过敏反应(包括与细胞组胺和促炎性细胞因子相关的过敏反应)中的一者或组合引起的炎症。其中次氯酸制剂可有利的另外的病症包括涉及皮肤的肉状瘤病、天疱疮(例如寻常性天疱疮或落叶型天疱疮)、多形性红斑、荨麻疹(包括慢性荨麻疹)、选择性免疫球蛋白M缺陷、有汗型外胚层发育不良(HED)、舍格伦综合征、接触性皮炎、酒渣鼻(包括与酒渣鼻相关的炎性病灶的治疗)、痤疮(包括炎性痤疮)和皮肤过敏。在一些实施例中，次氯酸制剂缓解有障碍引起的瘙痒和不适，并且可以提供大体的症状缓解并减轻疾病严重程度。在一些实施例中，对人或动物施用次氯酸以供皮肤病原体消毒，包括细胞、支原体、病毒或真菌(包括皮肤真菌，诸如脚气)。在一些实施例中，次氯酸制剂治疗或预防共生微生物(诸如葡萄球菌)的过度定植，以获得和/或维持健康的皮肤微生物组学。这些实施例对于维持或治疗一些病症(诸如特应性皮炎或牛皮癣以及其中皮肤微生物组学以共生生物体的过度生长为特征的其他病症)。
在多个实施例中，施加次氯酸，作为采用例如皮质类固醇、维生素D膏剂(或维生素D类似物)、类视色素、止痛剂、免疫抑制剂、光线疗法、抗组胺剂、抗感染剂(例如，抗生素或抗真菌剂)的常规治疗的替代或辅助疗法。在不受限制的情况下，对适应症的多种常规治疗是本文所公开的。在一些实施例中，使用HOCl制剂取代皮质类固醇。
炎性病症可以存在于任何年龄的人类或动物患者(包括儿科和老年患者)和/或免疫受损伤患者中。示例性的动物患者包括哺乳动物，诸如狗、猫、马、羊羔、牛、山羊、猪和豚鼠。在多个实施例中，患者是人类患者。本发明还设想到用于此类炎性病症或预防此类病症的预防性护理(包括预防性用途)，其中患者遗传上或环境上易患此类病症，以及不能完全用抗微生物剂或类固醇治疗，用类视色素、维生素D膏剂、免疫抑制剂或生物抗炎剂治疗解决的病症。儿科患者包括婴儿、儿童和青少年，并且年龄通常限定在从出生到至多18岁龄(美国为21岁龄)的范围内。在一些实施例中，患者低于12岁龄或者是婴儿。根据本公开的老年患者包括60岁以上的个体。免疫受损伤患者包括通过施用免疫抑制药物减弱化学疗法、放射、营养不良、遗传病或某些疾病过程诸如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)引起的免疫应答的那些患者。
在一些实施例中，受影响的皮肤区域的特征可在于与正常的健康皮肤相比具有碱性pH。在此类实施例中，次氯酸的弱酸性pH有助于使皮肤达到更有助于愈合和健康恢复的pH。在一些实施例中，碱性更大的皮肤与某些微生物(例如葡萄球菌属)的过度定植相关，而微酸性pH更有助于健康的皮肤微生物。另外，在一些实施例中，施加于未受损伤但发炎的皮肤通过抑制或减轻组织损伤炎症反应来促进健康皮肤再生和屏障完整性，从而允许细胞(例如，皮肤成纤维细胞和/或角质细胞)以符合愈合过程的方式增殖。另外，在所施加的水平下HOCl对这些细胞无毒。通过减轻发炎组织的微生物负担进一步辅助愈合环境，其中由于屏障完整性损耗，另外的感染可能大量产生。因此，在多个实施例中，次氯酸制剂导致微生物负担减轻、炎症减轻、皮肤和/或全身性免疫力改变或平衡、瘙痒减轻、皮肤细胞再生增强以及标准化皮肤pH中的一者或多者。
可以根据需要将次氯酸制剂施加至受影响区域以对抗和/或控制疾病症状(包括瘙痒)，或者使用更精确的用药方案施加，诸如约每日一次，或每日1至约10次，或每日1至约5次，或每日1至约3次(例如，约每日两次)。
在一些实施例中，定期施加次氯酸制剂，以控制症状或疾病发作，诸如持续1至约12周、或1至约10周、或1至约8周、或1至约6周、或1至约4周的制剂用药方案。在一些实施例中，用药方案持续约1或2周。在一些实施例中，在两次疾病发作之间使用次氯酸制剂，以预防或减轻症状发作的严重程度和/或频率(例如，形成水疱、肿块、病灶或瘙痒)。在这些或其他实施例中，在诸如皮质类固醇、免疫抑制剂、局部用维生素D、类视色素和/或抗生素的常规治疗之间(而非同时)使用次氯酸制剂。在一些实施例中，将HOCl制剂与局部用或口服皮质类固醇一起使用，并且在一些实施例中，允许更低剂量或频率的类固醇应用。在一些实施例中，使用HOCl替代皮质类固醇，从而允许长效应用，而没有与皮质类固醇应用相关的副作用。
在一些实施例中，在较长的时间段施加次氯酸制剂，特别是但并非仅仅是在治疗慢性病症的情况下。一般来讲，慢性病症是即使治疗也不会消除的病症，因此治疗旨在(通过预防性治疗)减轻、抑制或预防炎性症状，从而应付病症。长效应用通常包括治疗至少约6个月、至少约1年、至少约2年或更长时间。在一些实施例中，可以连续使用次氯酸制剂。
在本发明的某些实施例中，将次氯酸与另一种治疗剂组合配制或施用，包括皮质类固醇、维生素D膏剂(或维生素D类似物)、类视色素、止痛剂、免疫抑制剂、局部化学疗法和抗感染药(例如抗生素或抗真菌药)中的一者或多者。治疗剂的非限制性例子包括抗微生物剂，诸如抗生素、抗病毒药、抗真菌药和抗寄生药、免疫调节剂/抑制剂、抗炎剂、抗组胺药、止痛剂、局部麻醉剂、抗氧化剂(诸如维生素)和保湿剂。例如，可以将次氯酸与以下成分一起配制或施用：抗生素，诸如杆菌肽、新霉素、新斯波灵、弗氏菌丝素、梭链孢酸、氯霉素、庆大霉素、妥布霉素、头孢曲松、磺乙酰胺、红霉素、庆大霉素、环丙沙星、氧氟沙星、头孢西丁、头孢噻肟、大观霉素、四环素、强力霉素和阿奇霉素；抗病毒药，诸如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦和奥司他韦；抗真菌药，诸如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、特比萘芬和制霉菌素；抗寄生药，诸如甲硝哒唑、伊维菌素、双羟萘酸噻嘧啶、阿苯达唑和阿托伐醌氯胍；免疫调节剂/抑制剂，诸如沙利度胺、雷利度胺、阿普斯特、环孢霉素、强的松、泼尼松龙和他克莫司；皮质类固醇，以及NSAID，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、塞来昔布；抗组胺药，诸如苯海拉明、氯雷他定、非索非那定、西咪替丁、雷尼替丁、奥洛他定、环丙沙星和色甘酸盐；止痛剂，诸如对乙酰氨基酚/醋氨酚、丁丙诺啡、可待因、哌替啶和曲马朵；局部麻醉剂，诸如肾上腺素、利多卡因、丁哌卡因和苯佐卡因；抗氧化剂，诸如维生素A和E；局部用维生素D膏剂、保湿剂，诸如有机硅、缓和剂、羊毛脂、矿物油、尿素、α-羟基酸、甘油、脂肪酸、神经酰胺、胶原蛋白或角蛋白。
次氯酸制剂含有如已经描述的量的次氯酸和其他氧化物质(例如有效游离氯或AFC)，并且保持在对皮肤友好的pH下，该pH主要提供HOCl作为活性氧物质(例如，约5至约7)。制剂还包含使制剂架藏稳定并且提供局部治疗皮肤所需的物理特性的组分。
组合物可以包含药学上可接受的载体。合适的载体的非限制性例子包括锂蒙脱石、硅酸盐、氟硅酸盐、膨润土、油乳剂、环甲硅油、聚乙烯醇、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素以及纯化水。组合物还可以包括多种其他成分，诸如张度剂、缓冲剂、表面活性剂、共溶剂、增粘剂、防腐剂以及其他治疗剂。
增粘剂的例子包括但不限于：用于局部施加的药学可接受的硅酸盐，多糖，诸如透明质酸及其盐，硫酸软骨素及其盐，右旋糖酐，纤维素家族的多种聚合物；乙烯基聚合物；以及丙烯酸聚合物等。例如，组合物可表现出1至400,000厘泊(“cp”)的粘度。在一些实施例中，组合物是包含基于硅酸盐的载体(例如氟硅酸盐载体)的水凝胶。例如，硅酸盐可包含氟硅酸盐，诸如氟硅酸镁钠或氟硅酸镁锂钠。可使用次氯酸溶液作为具有硅酸盐载体的分散介质，以制备水凝胶。制剂可为电导率为约0.5mS/cm至约12mS/cm(诸如在一些实施例中约1mS/cm至约10mS/cm)的水凝胶。水凝胶可由基于硅酸盐的载体(诸如0.5％至约5％氟硅酸镁钠)制备，并且可以采用另外的靶向pH的缓冲剂。示例性缓冲剂是磷酸或磷酸一钠和磷酸的组合。
就张度剂而言，此类试剂可用于调节组合物的张度。例如，可以向组合物添加氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、右旋糖和/或甘露醇以接近生理张度。此类张度剂的量将根据要添加的特定试剂和组合物类型而变化。次氯酸制剂可以相对于生理流体是高渗的、低渗的或等渗的，但在一些实施例中是低渗的。制剂可以含有不同水平的盐度，诸如0.01至约2.0％。在一些实施例中，制剂包含约0.02％至约0.9％w/v NaCl。在一些实施例中，制剂含有约0.01至2.0％w/v的一种或多种盐，诸如卤化物盐，例如NaCl、KCl，或盐或卤化物盐的混合物。盐或卤化物盐可以是碱金属或碱土金属(诸如钠、钾、钙或镁)的盐。
就缓冲剂和pH调节剂而言，可以向组合物添加磷酸钠、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钠、硼酸钠或硼酸、磷酸或其他合适的酸，以达到目标pH和/或防止存储条件下的pH漂移。特定浓度将根据所采用的试剂而变化。然而优选地，将对缓冲剂或pH调节剂进行选择，以将目标pH保持在pH 4-7的范围或如本文所述的范围内。在一些实施例中，制剂为采用基于硅酸盐的载体的水凝胶，包含使如下文更充分描述的HOCl稳定的碳酸氢钠(例如500至2000mg/L)，并且包含靶向微酸性pH(例如5至6.5)的磷酸。制剂的粘度可为约500至约50,000cP，诸如约1000至约40,000cP、或约1000至约30,000cP。在一些实施例中，制剂的电导率小于10mS/cm，诸如约0.5至约5mS/cm，诸如约0.5至约3mS/cm，或在一些实施例中约1或约2mS/cm。
有关表面活性剂，可以采用多种可用于传统制剂的表面活性剂。示例性的表面活性剂包括CREMOPHOR EL、月桂基胺氧化物、十四烷基二甲基氧化胺、聚乙二醇20鲸蜡硬脂醇醚、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇23月桂基醚和泊洛沙姆407。
有关防腐剂，不需要另外的抗微生物剂，因为HOCl将充当防腐剂。
次氯酸是高度不稳定的，这个问题使得在使用较高强度溶液(例如，高于数百ppmAFC)以及其他通常不稳定的制剂成分时更加困难。因此，在一些实施例中，制剂包含如美国专利8,871,278中公开的稳定量的溶解无机碳(DIC)，该专利据此全文以引用方式并入。例如，制剂采用稳定量的DIC，其可作为碱金属或碱土金属(诸如钠、钾、钙或镁)的碳酸氢盐或碳酸盐掺入。在一些实施例中，在形成次氯酸(例如，通过电化学处理)之前添加碳酸氢盐或碳酸盐，并且在其他实施例中，在电化学处理之后添加碳酸氢盐或碳酸盐。例如，碳酸氢盐或碳酸盐可包含于前体水溶液(例如水)或干燥电解质中，和/或掺入电解溶液中或在配制过程中掺入。
以“稳定量”掺入DIC，可参照制剂的pH或AFC含量随时间推移的变化来确定该“稳定量”。一般来讲，如果在约6个月的周期内AFC量不会下降至低于初始值的约75％，制剂被认为是稳定的。在某些实施例中，从制剂的生产日期起，AFC含量稳定至少1年。另外，可以结合pH确定制剂的稳定性。一般来讲，如果在约6个月的周期内pH不会变化1个单位，制剂被认为是稳定的。在某些实施例中，从制剂的生产日期起，pH稳定至少1年。为了更大的稳定性，制剂应该存储在25℃或20℃或更低的温度下。25℃和20℃是用于测定稳定性的参考温度。就稳定性测试而言，将溶液或制剂包装在HDPE瓶中，存储在暗处，并保持密封。在一些实施例中，可以在使用前将制剂存储在4℃下。
可参照AFC含量测定DIC(例如碳酸盐或碳酸氢盐)的稳定量。例如，在某些实施例中，碳酸盐或碳酸氢盐的稳定量相对于AFC水平处于约5∶1至1∶5的摩尔比，或约2∶1至约1∶2的摩尔比。在一些实施例中，碳酸氢盐或碳酸盐相对于AFC含量(例如次氯酸含量)以至少等摩尔量存在。在其他实施例中，DIC(例如碳酸氢盐或碳酸盐)相对于AFC含量以约5∶1、约4∶1、约3∶1、约2∶1、约1∶1、约1∶2、约1∶3、约1∶4或约1∶5存在。在多个实施例中，另外采用了其他缓冲组分，诸如磷酸盐缓冲液。例如，对于AFC含量在约200ppm至约500ppm的制剂而言，碳酸盐或碳酸氢盐可以约300mg/L至约1500mg/L的量存在，以使制剂稳定。在某些实施例中，通过掺入约400至约1000mg/L碳酸盐或碳酸氢盐使此类制剂稳定。在某些实施例中，制剂的AFC在500至1000ppm范围内，包含约500至约2000mg/L范围内的碳酸氢钠，其pH在5至7范围内，并且包含2至5％(例如，约3％或约4％)的氟硅酸镁钠。
不受理论的约束，溶解无机碳(DIC)(通常包括碳酸盐、碳酸氢盐、碳酸和溶解CO2)在由本文所述的溶液和制剂靶向的pH范围内提供较低或最低的缓冲能力。然而，这些溶液是有效稳定的，使得溶液和组合物不依赖于“按需”生产。稳定效果可能部分由于DIC能够清除自由基，从而减缓HOCl的分解。
虽然可以根据一些实施例化学制备次氯酸(例如，通过次氯酸盐的酸化)，但也可以电化学制备次氯酸。次氯酸的电化学制备是通过在膜片式电解槽中处理基于卤化物的电解质。盐水的电化学处理在例如美国专利No.7,303,660、7,828,942和7,897,023中有所描述，这些专利据此全文以引用方式并入。
可以使用任何合适的容器(诸如任何合适的塑料或玻璃瓶、或袋(例如塑料袋)、管或罐(例如喷雾或气溶胶)包装稳定制剂以供出售。某些容器材料可以在储存寿命方面提供优势。在某些实施例中，包装材料具有最小的气体渗透性(例如，不可渗透)，包括被诸如CO2和O2的物质渗透。因此，这些容器保持稳定量的溶解无机碳，而不会损耗CO2形式的稳定剂。容器可以是透明的，或者不透明的以使得它们不可被光穿透。虽然容器的体积被认为对稳定性和储存寿命有影响，但本文所述的制剂可以在约50ml至约2升的范围内、或约100ml至约1升的范围内。示例性的容器具有约50ml、约100ml、约125ml、约250ml、约0.5升、约1升、约2升、约3升、约4升、约5升或约10升的单位体积。
实例
实例1：水凝胶制剂
开发了含有稳定次氯酸溶液的水凝胶制剂。碳酸氢盐或溶解无机碳对溶液的离子强度或电导率仅具有最小的影响。因此，除了使HOCl溶液稳定在约4至约7.5的pH范围内(例如约6)之外，碳酸氢盐或碳酸盐不会影响目标pH下的离子强度，使得在凝胶制剂中可能使用具有超过200ppm有效游离氯的次氯酸作为分散介质，尤其是当较低的例子强度重要时。
低离子强度次氯酸溶液(电导率≤1mS/cm(即毫西门子/厘米))、AFC＝300ppm、pH5.3用于含有3％氟硅酸镁钠的水凝胶制剂。对于制备由具有相等pH和AFC含量的8mS/cmHOCl制成的具有相等粘度的水凝胶，需要超过4％的氟硅酸镁钠。作为分散介质的较低离子强度HOCl溶液允许添加其他缓冲剂以实现最终产品的pH最优化，而不会对物理外观和产品稳定性造成负面影响。由于胶凝剂本身是干燥缓冲剂的事实，添加其他缓冲剂以实现最终产品的pH最优化的能力可为有利的。
在另一个例子中，次氯酸溶液、AFC 350ppm、pH 5.3、盐度4g/l(电导率8mS/cm)用于制备含有4％F12MgNa2Si2(氟硅酸镁钠)的水凝胶。制得的水凝胶具有33,000厘泊(cP)的粘度和8.2的pH。为了使pH达到“对皮肤友好的”范围，添加磷酸作为缓冲剂。最终水凝胶具有随时间推移从pH 6至6.8的pH漂移。另外的缓冲剂受到凝胶粘度限制，因为其漂移到220cP，电导率增大至10mS/cm。
基本上如美国专利No.7,897,023(该专利据此全文以引用方式并入)中所述，通过氯化钠的电化学处理制备低离子强度次氯酸、AFC＝370ppm，并且收集在具有干燥碳酸氢钠(等于500ppmNaHCO3)作为溶解无机碳(DIC)的初始形式的容器中。使用通过该方法制备的HOCl(pH 5.2和电导率0.8mS/cm)作为凝胶制备的分散介质。使用3％氟硅酸镁钠作为胶凝剂。用8.4的初始pH和约1mS/cm的电导率，在不到25分钟内形成具有约10,000cP的粘度的水凝胶。以小于0.25％的量添加磷酸，以使水凝胶的pH下降至对皮肤友好的范围(约pH 5.5-5.8)。形成粘度高于2,000cP的水凝胶。
在另一个例子中，如美国专利No.7,897,023中所述来制备低离子强度次氯酸(AFC＝1,500ppm)，并向HOCl溶液流中注射碳酸氢钠溶液(70g/L)。使用通过该方法制备的HOCl溶液(pH 5.2和电导率2.0mS/cm)作为凝胶制备的分散介质。使用4％氟硅酸镁钠作为胶凝剂。在所有胶凝剂分散后，添加2％环甲硅油作为缓和剂。用8.4的初始pH，在不到25分钟内形成具有约100,000cP的粘度的水凝胶。以小于0.5％的量缓慢添加磷酸2％，以使水凝胶的pH下降至对皮肤友好的范围(约5.5-5.8)。形成粘度高于20,000cP的水凝胶。
如美国专利No.7,897,023中所述来制备低离子强度次氯酸(AFC＝1,500ppm)，包括向HOCl溶液流中注射碳酸氢钠溶液(70g/L)。使用通过该方法制备的HOCl溶液(pH 5.0和电导率2.0mS/cm)作为以氟硅酸镁钠和硅酸镁铝的3∶1组合作为胶凝剂组合物的凝胶制备的分散介质。
实例2：瘙痒减轻的评价
在研究者-盲法随机研究中，通过瘙痒减轻评价凝胶形式的次氯酸组合物对炎症减轻的影响。在3天时间内，30名年龄在12至75岁的患有轻度至中度特应性皮炎的受试者参与了研究。将用次氯酸组合物、≤450ppm AFC治疗的患者、20名受试者与10名未经治疗的对照受试者进行对比。评价包括研究者和参与者的耐药性评估。
在第1天(基线访视)、第2天和第3天，对5点顺序量表上的整体刺激、刺痛、烧灼和发痒进行评价。以5点量表中红斑、脱屑、苔藓样硬化、整体刺激和表皮脱落的平均值计算研究者评估值。在第1天、第2天和第3天，受试者询问基于刺痛、烧灼和发痒。记录所有不良事件(包括严重不良事件)、局部皮肤反应和导致中断的不良事件的发生率。
早在第1天，用HOCl组合物治疗有效地减轻了患有轻微至中度特应性皮炎的受试者的瘙痒。
在第3天，与未经治疗组相比，HOCl治疗组显著减轻了瘙痒(p＝0.007)。
用HOCl组合物治疗至少BID具有极好的耐受性，并且不存在严重不良事件和治疗相关中断。
实例3：炎症减轻的病例研究评价
通过瘙痒减轻和皮肤质量改善，对用HOCl凝胶治疗4岁龄男孩进行炎症减轻评价。患者的手的掌面和脚的趾面患有湿疹。在两个月的过程中，患者经历了严重瘙痒、严重红斑(高度红斑)到疮痂形成、破裂、皮肤黄色斑块/硬化以及皮肤剥落。作为一线治疗，对患者开具氢化可的松戊酸酯膏剂USP、0.2％、局部用皮质类固醇，每日两次用于受影响区域。在每日两次用皮质类固醇治疗4周后，患者的症状未缓解。
除去患者的局部皮质类固醇并用次氯酸组合物≤450ppm AFC替代治疗，每日两次用于受影响区域。
早在第1天，用HOCl组合物治疗有效地减轻了患有中度湿疹的受试者的症状。
在第1天和第3天，患者表现出显著的症状减轻，包括：瘙痒减轻、红斑减轻(发红减轻)、皮肤创伤愈合(裂纹减轻)、斑块软化并转变为正常皮肤颜色以及脱皮减轻。
用HOCl组合物治疗至少BID具有极好的耐受性。
在两周BID治疗的过程中，患者的所有症状继续完全消退。
不存在严重不良事件和治疗相关中断。
患者和监护人报告凝胶形式的HOCl组合物1的“易用性”相对于用皮质类固醇治疗增大，因为没有关于产品进入眼、鼻或口中/或附近的警告，当产品必须施加至手和手指时，这是困难的。
实例4：动物模型的充血减轻
研究HOCl溶液对全身性敏化模型中与过敏性结膜炎相关的发红和瘙痒的局部治疗。在该模型中，用过敏原(短豚草SRW)进行全身性敏化，然后用相同的过敏原进行局部挑战。该研究的目的在于评价三种次氯酸制剂减轻与眼睛过敏性结膜炎相关的病征和症状的有效性。
该研究的结果表明，次氯酸能够以剂量依赖性方式减轻该过敏性结膜炎模型的充血。类似于类固醇(泼尼松龙1％)，500ppm和1000ppm次氯酸显著减轻了balb/c小鼠的眼睛的发红。该研究的对照物以应该的方式工作，其中媒介物对照在挑战后产生较高的充血量，并且泼尼松龙组在整个所有挑战中保持较低的发红分数。如预期的那样，在第一次挑战之后，肥大细胞稳定剂组(奥洛他定)能够显著减轻充血，但随着时间推移失去功效。高浓度次氯酸组能够在整个挑战过程中显著减轻充血，而最低浓度100ppm不能减轻发红。
本文引用的所有参考文献据此全文以引用方式并入。

Claims (13)

1.次氯酸制剂在制备用于治疗过敏性结膜炎的药物中的用途，包括：对受影响区域施加所述次氯酸制剂，所述制剂具有有效减轻或抑制炎性和/或免疫过程的量的次氯酸，其中所述制剂的有效游离氯为500 至1500 ppm。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂的有效游离氯为至少700 ppm。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂的有效游离氯为至少1000 ppm。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述制剂的pH为5至7。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述制剂的pH为5.4至6.4。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述制剂的pH为5.0至6.4。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中以每日1至10次将所述次氯酸制剂施加至受影响的区域。
8.根据权利要求7所述的用途，其中以每日1至5次将所述次氯酸制剂施加至受影响的区域。
9.根据权利要求8所述的用途，其中以每日1至3次将所述次氯酸制剂施加至受影响的区域。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的用途，其中施加所述次氯酸制剂以控制症状或疾病发作。
11.根据权利要求10所述的用途，其中在持续1至12周的用药方案中施加所述次氯酸制剂。
12.根据权利要求10所述的用途，其中在持续1至8周的用药方案中施加所述次氯酸制剂。
13.根据权利要求10所述的用途，其中在持续1至4周的用药方案中施加所述次氯酸制剂。
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