JP2013543844A - 高分子コポリマーを含む治療用ナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年10月22日に出願された米国特許出願第61/405,778及び2011年5月27日に出願された米国特許出願第61/490,778の優先権を享有し、それら全ての開示内容全体を参照により本明細書に取り込む。
本発明は、一般に治療薬を含むポリマーナノ粒子、ならびにかかる治療用ナノ粒子を製造かつ使用する方法に関する。一般に、「ナノ粒子」とは、直径1000nm未満、例えば約10〜約250nmを有する粒子を意味する。開示の治療用ナノ粒子は、直径約60〜約190nm又は約70〜約190nm、又は約60〜約180nm、約70〜約180nm又は約50〜約250nmを有するナノ粒子を含んでもよい。
「治療」とは、症状、疾患、障害等の改善の結果となる、いずれかの効果、例えば緩和、低減、調節又は除去を含む。
意図する生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、生分解性ポリマー、例えば高分子量のポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーを含み、そのポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約30kDaから約90kDa又は約40kDaから約90kDa、例えば約45kDaから約65kDa又は約45kDaから約55kDaの数平均分子量を有するポリ(乳酸)を含む。本明細書で意図するものは、生分解性ポリマー、例えば高分子量のポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーを含む生体適合性治療用ポリマーナノ粒子でもあり、ポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約30kDaから約90kDa又は約40kDaから約90kDaの数平均分子量を有するポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)を含む。
本明細書で意図するものは、高分子量ポリマー、例えば高分子量コポリマーを含むナノ粒子である。ある実施形態において、ポリマーの分子量は、本明細書に開示されるように、効果的な処方に最適化され得る。例えばポリマーの重量は、粒子分解速度、溶解性、水の取込み、及び薬物放出動態に影響するかもしれない。ポリマーの分子量は、治療される被検者において粒子が妥当な期間(数時間から、1〜2週、3〜4週、5〜6週、7〜8週等の範囲)内に生分解するように調節することができる。例えば、開示の粒子は、PLAとPEG又はPLGAとPEGのコポリマーを含み、そのPLA又はPLGA部分は、数平均分子量約30〜約90kDa又は約40〜約90kDaを有すことができ、PEG部分は、分子量約4〜約6kDaを有していてもよい。例示的な実施形態において、PLA又はPLGA部分は、数平均分子量30kDa、50kDa、55kDa、47kDa、65kDa、又は80kDaを有していてもよい。PEG部分は、約2.5kDaから約20kDa、例えば約5から約15kDa、又は約5kDa、7.5kDa、10kDaの分子量を有していてもよい。
(式中、Rはそれぞれ独立してC1-30アルキルである)
の脂質及びその塩である。式Vの一実施形態において、脂質は、1,2ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)、及びその塩、例えばナトリウム塩である。
本発明によれば、例えば、治療薬(例えば抗癌剤)、診断剤(例えば造影剤;放射性核種;及び蛍光、発光、及び磁性部位)、予防薬(例えばワクチン)、及び/又は栄養補助剤(例えばビタミン、ミネラル等)を含むいずれかの薬物が、開示のナノ粒子によって送達される。本発明に従って送達される例示的な薬物としては、小分子(例えば細胞毒性剤)、核酸(例えば、siRNA、RNAi及びマイクロRNA薬)、タンパク質(例えば、抗体)、ペプチド、脂質、炭水化物、ホルモン、金属、放射性元素及び化合物、薬物、ワクチン、免疫剤等、及び/又はその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、送達される薬物は、癌(たとえば、乳癌、肺癌又は前立腺癌)の治療に有用な作用物質である。
、インターフェロンα−N3、インターフェロンβ−IA、インターフェロンγ−IB、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イプロプラツム、イリノテカン、イリノテカン塩酸塩、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンB、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドF、ラメラリン−Nトリアセテート、ランレオチド、酢酸ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球αインターフェロン、酢酸ロイプロリド、ロイプロリド/エストロゲン/プロゲステロン、リュープリン、レバミソール、リアロゾール、リアロゾール塩酸塩、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、ロニダミン、ロソキサントロン、ロソキサントロン塩酸塩、ロバスタチン、ロキソリビン、ルルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンA、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルバロン、メルカプトプリン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトクロプラミド、メトプリン、メツレデパ、微細藻類プロテインキナーゼC阻害剤、MIF阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖RNA、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマルシン、ミトマイシン、ミトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトスペル、ミトタン、ミトトキシン線維芽細胞成長因子サポリン、ミトキサントロン、塩ミトキサントロン塩酸塩、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質a/ミオバクテリウム細胞壁SK、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、MTS(multiple tumor suppressor)1ベースの療法、マスタード系抗癌剤、マイカペルオキシドB、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミコフェノール酸、ミリアポロン、N−アセチルジナリン、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン/ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素修飾因子、ニトロキシド酸化防止剤、ニトルリン、ノコダゾール、ノガラマイシン、N−置換ベンズアミド、O6−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、オキシスラン、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、硫酸ペプロマイシン、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピポブロマン、ピポスルファン、ピラルビシン、ピリトレキシム、ピロキサントロンン塩酸塩、プラセチンA、プラセチンB、プラスミノゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン錯体、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩、プロピルビスアクリドン、プロスタグランジンJ2、前立腺癌抗アンドロゲン、プロテアソーム阻害剤、プロテインAベースの免疫修飾物質、プロテインキナーゼC阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ピューロマイシン、ピューロマイシン塩酸塩、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体、RAFアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、RASファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、RAS阻害剤、RAS−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン、レニウムRE186エチドロネート、リゾキシン、リボプリン、リボザイム、RHレチナミド、RNAi、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、SDI1ミメティクス(mimetics)、セムスチン、老化由来阻害剤1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達修飾物質、シムトラゼン、単鎖抗原結合性タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合性タンパク質、ソネルミン、スパルホサートナトリウム、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロプラチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、スロフェヌル、超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラジスタ、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリソマイシン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフル、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テロキサントロン塩酸塩、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、タリドミド、チアミプリン、チオコラリン、チオグアニン、チオテパ、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣薬(mimetic)、チマルファシン、チモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、二塩化チタノセン、トポテカン塩酸塩、トプセンチン、トレミフェン、クエン酸トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、酢酸テストステロン、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツブロゾール塩酸塩、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チルホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、ウラシルマスタード、ウレデパ、尿生殖洞由来成長抑制因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンB、ベラレソール、ベラミン、ベルジン、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンリューロシン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、ビンキサルチン、硫酸ビンゾリジン、ビタキシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチン、又はジノスタチンスチマラマー等であってもよい。
本明細書で開示されるナノ粒子を医薬的に許容される担体と組み合わせて、医薬組成物を形成することができる。当業者には理解されるように、担体は、以下に記載の投与経路、標的組織の位置、送達される薬物、薬物送達の時間経過等に基づいて選択される。
この合成は、マクロ開始剤としてのα−ヒドロキシ−ω−メトキシポリ(エチレングリコール)とD,L−ラクチドとの開環重合によって達成され、以下に示されるように触媒としてスズ(II)2−エチルヘキサノエートを使用して高温にて行われる(PEG Mn約5,000Da;PLA Mn約16,000;PEG−PLA Mn約21,000Da)。
種々のPLA−PEGを含むドセタキセルのナノ粒子を、以下の処方;10%(w/w)の理論的薬物及び90%(w/w)のポリマーPEG(16−5,30−5,50−5又は80−5 PLA−PEG)を用いて製造する。全固形分(%)が30%、使用する溶媒は、21%のベンジルアルコールと79%酢酸エチル(w/w)である。100mgの薬物を900mgのポリマーPEG(16−5,30−5,50−5又は80−5 PLA−PEG)で混合して、1gのバッチサイズとしている。
種々のPLA−PEGを含むボルテゾミブのナノ粒子を、以下の処方;30%(w/w)の理論的薬物及び70%(w/w)のポリマーPEG(16/5,30−5,50−5,65−5又は80−5 PLA−PEG)を用いて製造する。全固形分濃度(%)が20%、使用する溶媒は、21%のベンジルアルコールと79%酢酸エチル(w/w)である。300mgの薬物を700mgのポリマーPEG(16−5,30−5,50−5,65−5又は80−5 PLA−PEG)で混合して、1gのバッチサイズとしている。
16/5又は50−5のいずれかのPLA−PEGコポリマーを含むビノレルビンのナノ粒子を、以下の処方;20%(w/w)の理論的薬物及び80%(w/w)のポリマーPEG(16/5又は50−5 PLA−PEG)を用いて製造する。16−5 PLA−PEGを含むナノ粒子においては、全固形分(%)を20%とし、50−5 PLA−PEGを含むナノ粒子においては、全固形分(%)を30%とし、いずれのナノ粒子においても、使用する溶媒は、21%のベンジルアルコールと79%酢酸エチル(w/w)である。
16/5又は50−5のいずれかのPLA−PEGコポリマーを含むビンクリスチンのナノ粒子を、以下の処方;20%(w/w)の理論的薬物及び80%(w/w)のポリマーPEG(16/5又は50−5 PLA−PEG)を用いて製造する。16−5PLA−PEGを含むナノ粒子においては、全固形分(%)を40%とし、50−5 PLA−PEGを含むナノ粒子においては、全固形分(%)を20%とし、いずれのナノ粒子においても、使用する溶媒は、21%のベンジルアルコールと79%酢酸エチル(w/w)である。
16/5又は50−5のいずれかのPLA−PEGコポリマーを含むベンダムスチンHClナノ粒子を、以下の処方;塩化メチレン中に20%(w/w)のポリマー濃度で、17%(w/w)の理論的薬物及び83%(w/w)のポリマーPEG(16/5又は50−5 PLA−PEG)を用いて製造する。ベンダムスチンHClは、テトラフェニルホウ酸ナトリウムと、1:1の比率で錯体形成される。全固形分(%)は40%であり、使用する溶媒は、32%のベンジルアルコールと68%塩化メチレン(w/w)である。
ジクロフェナクのナノ粒子は、上述のドセタキセルのナノ粒子のプロトコールと同様のプロトコールを用いて製造する。ナノ粒子からのジクロフェナクの生体外放出を測定するために、PBS中の10%Tween20の放出媒体に、ナノ粒子を懸濁し、37℃の水浴に沈めた状態で培養した。試料を特定の時点で収集した。超遠心分離法を用いて放出した薬物をナノ粒子から分離した。
ケトロラックのナノ粒子は、上述のドセタキセルのナノ粒子のプロトコールと同様のプロトコールを用いて製造する。
上述の手順を使ってロフェコキシブを封入している。表9及び図10は、16/5 PLA/PEG、50/5 PLA/PEG、65/5 PLA/PEG、及び80kDaのPLAと65/5 PLA/PEGで作製したナノ粒子からの薬物放出を示している。生体外放出試験は、遠心分離法を用いてPBS中の10%T20の放出媒体中で行なった。
表9:異なる分子量のPLA/PEGコポリマー及びPLAホモポリマーのドーピングを使用したロフェコキシブの製剤
セレコキシブのナノ粒子は、上述の手順を用いて20%〜30%(w/w)の理論上薬物と70%〜80%(w/w)ポリマーPEG及び/又はホモポリマー(D、L形)をカプセル封入している。合計固形分=20%及び30%(wt%)、溶媒は、塩化メチレン(MeCl2)を除いて、21%の(BA)ベンジルアルコールと79%(EA)酢酸エチル(w/w)である。表10は、薬物ロード及び生体外放出に対する、PLA(ポリ乳酸)分子量とPLA/PLA−PEGの混合物の添加の影響を示している。
表11:薬物ローディング及び生体外放出におけるセレコキシブ薬物ローディングの影響
表12:低い薬物ロードでのナノ粒子の粒径の生体外放出への影響
ポリマー及び薬物の溶液としてベンジルアルコール(BA中の薬物溶解は6.1mg/mL)を用いて、5%(w/w)の理論上の薬物ローディング、95%(w/w)のポリマーPEG、45−5 PLA−PEG、合計固形分=10%で、溶媒:100%ベンジルアルコールで、上述の手順を用いて白金ジヘキサノエートのナノ粒子をカプセル化している。表13に、1グラムのバッチサイズ:50mgの薬物と950mgのポリマーPEG:45−5 PLA−PEGを示し、表14に示す生体外放出データを示す。
表13:有機相溶媒としてBAのみを用いた製剤パラメータ及びナノ粒子の特性
表14:生体外放出
1.1 20mLのガラスビンに100mgの白金ジヘキサノエート(IV)を加える。
1.2 450mgのジメチルホルムアミドを薬物に加えて、それが溶解するまで攪拌する。
1.3 21gのBAと79gのEAの重量で21/79 BA/EA混合物を作製する。
1.4 400mgのポリマーPEGを新たな20mLのガラスビンに加える。
1.5 4050mgの21/79 BA/EA混合物をポリマーに加えて、それが溶解するまで攪拌する。
1.6 ポリマー溶液を薬物溶液に加える処方の前に、薬物とポリマー溶液を混ぜて攪拌する。
1.7 1Lのボトルに、2.5gのコール酸ナトリウムと937.5gの脱イオン化水を加えて、溶解するまで攪拌プレートで混合する。
1.8 20gのベンジルアルコールと40gの酢酸エチルをコール酸ナトリウム/水に加えて、溶解するまで攪拌プレートで混合する。
1.9 有機相を水溶液に注いで、ハンドホモジナイザーを用いて室温で10秒間均質にして粗いエマルジョンを形成する。
1.10 溶液を高圧ホモジナイザー(110S)に供給し、1パスでゲージで30psiに圧力をセットする。
1.11 攪拌プレート上で攪拌しながら<5℃のクエンチ(脱イオン化水)にエマルジョンを注ぐ。クエンチとエマルジョンの比率は、5:1である。
1.12 300KDa Pall cassette(2つの膜)で、TFFで急冷し、〜200mLに濃縮する。
1.13 冷たい脱イオン化水〜30ダイア容積(6リットル)を用いてダイアフィルトレーションを行う。
1.14 ビンに100mlの冷水を加えて、すすぐために膜に通してポンピングする。
1.15 ガラスビンに材料、50〜100mlを収集する。
1.16 ある容積の最終スラリーを、風袋引きされた20mLシンチレーションビンに添加し、真空オーブン内で真空にして80℃で乾燥させる。
1.17 乾燥させたスラリーの容積でナノ粒子の重量を決定する。
1.18 濃縮ショ糖(ショ糖0.111g/g)を最終スラリー試料に添加して、10%の濃度のショ糖を得る。
1.19 ショ糖を添加する前に、0.45μmシリンジフィルターに通して、所定の容積の最終スラリー試料をろ過する。
1.20 ある容積のろ過した試料を、風袋引きされた20mLシンチレーションビンに添加し、真空オーブン内で真空にして80℃で乾燥させる。
標準的なナノエマルジョン有機溶媒、ベンジルアルコール、酢酸エチル及び塩化メチレン中でのオキサリプラチンの溶解性は、全て250μg/mL以下である。オキサリプラチンは、水中に〜10mg/mLで可溶である。有機溶媒に対しかなり溶解性が低く、水に対し比較的溶解性が高いため、ナノエマルジョン法を通じてPLA−PEGナノ粒子にオキサリプラチンを封入するために異なる合成パラメータが必要となる。オキサリプラチンの薬物ローディングに対しての課題は、有機相で溶解性が低いため、理論上の薬物ローディングが低いことと、水中での溶解性が高いため乳化中に早く多くの薬物が漏れることである。そこで、以下の薬物/ポリマー溶液の作製を用いる。
表17:製剤パラメータ及びナノ粒子の特性
表18に示す以下のナノ粒子は、上記で概説したプロトコールを用いて製造する。
均等物
参照による援用
Claims (34)
- 約0.1から約40重量%の治療薬と、
約10から約95重量%の生体適合性ポリマーと、を含み、
前記生体適合性ポリマーは、a)及びb)からなる群より選択される生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
a)ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーであって、前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約30kDaから約90kDaの数平均分子量のポリ(乳酸)を含む。
b)ポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーであって、前記ポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約30kDaから約90kDaの数平均分子量のポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)を含む。 - 前記生体適合性ポリマーは、a)及びb)からなる群より選択される請求項1に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
a)ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーであって、前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約40kDaから約90kDaの数平均分子量のポリ(乳酸)を含む。
b)ポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーであって、前記ポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約40kDaから約90kDaの数平均分子量のポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)を含む。 - 前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマー又は前記ポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約4kDaから約6kDaの分子量を有するポリ(エチレン)グリコールを含む請求項1又は2に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約50kDaから約80kDaの数平均分子量を有するポリ(乳酸)と、約5kDaの数平均分子量を有するポリ(エチレン)グリコールとを含む請求項1〜3のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約40kDaから約60kDaの数平均分子量を有するポリ(乳酸)と、約5kDaの数平均分子量を有するポリ(エチレン)グリコールとを含む請求項1〜3のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約50kDaの数平均分子量を有するポリ(乳酸)と、約5kDaの数平均分子量を有するポリ(エチレン)グリコールとを含む請求項1〜5のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約45kDaの数平均分子量を有するポリ(乳酸)と、約5kDaの数平均分子量を有するポリ(エチレン)グリコールとを含む請求項1〜5のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーは、約30kDaの数平均分子量を有するポリ(乳酸)と、約5kDaの数平均分子量を有するポリ(エチレン)グリコールとを含む請求項1又は2に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記治療薬は、ビンカアルカロイド、白金化学療法薬、窒素マスタード薬、タキサン、mTOR阻害剤、消炎症薬及びボロン酸エステル又はペプチドボロン酸化合物、並びにエポチロンからなる群より選択される請求項1〜8のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記治療薬は、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンクリスチン;ドセタキセル、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、ボルテゾミブ、シスプラチン、オキサプラチン、白金ジヘキサノエート及びエポチロンからなる群より選択される請求項1〜9のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記治療薬は、ドセタキセルである請求項1〜10のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記治療薬は、ケトロラック、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、及びセレコキシブからなる群より選択される請求項1〜9のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 約1から約20重量%の治療薬と、約50から約90重量%のジブロックコポリマーとを含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 約2から約20重量%の治療薬を含む請求項1〜13のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 約3から約6重量%の治療薬を含む請求項1〜13のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 約4から約10重量%の治療薬を含む請求項1〜13のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 約6から約10重量%の治療薬を含む請求項1〜13のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- さらに、ポリ(乳酸)又はポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)を含む請求項1〜13のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 前記ポリ(乳酸)は、約50kPaから約100kDaの数平均分子量を有する請求項14に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子の複数と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 前記生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、約42℃から約50℃の間のガラス転移温度を有する請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記生体適合性治療用ポリマーナノ粒子は、約38℃から約42℃の間のガラス転移温度を有する請求項20に記載の医薬組成物。
- 患者に投与したときに、前記生体適合性治療用ポリマーナノ粒子が、少なくとも約24時間前記患者の血漿中で循環する請求項20に記載の医薬組成物。
- 患者に投与したときに、前記生体適合性治療用ポリマーナノ粒子が、少なくとも約24時間で、治療薬を生体内に放出する請求項20に記載の医薬組成物。
- 患者に投与したときに、前記生体適合性治療用ポリマーナノ粒子が、少なくとも約24時間から約48時間前記患者の血漿中で循環する請求項23又は24に記載の医薬組成物。
- その必要がある患者に、請求項1〜25のいずれか一項の生体適合性治療用ポリマーナノ粒子又は組成物を有効量投与することを含む固形腫瘍癌を治療する方法。
- 前記固形腫瘍癌は、乳癌、肺癌又は前立腺癌である請求項26の方法。
- 約2から約15重量%の治療薬又はその医薬的に許容される賦形剤と、
ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマー又はポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーとを含み、
前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーのポリ(乳酸)ブロックは、約40kDaから約80kDaの数平均分子量を有し、前記ポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)−ポリ(エチレン)グリコール−ジブロックコポリマーのポリ(乳酸)−co−ポリ(グリコール酸)ブロックは、約40kDaから約90kDaの数平均分子量を有し、
前記治療薬は、制御された放出速度で放出される、放出制御治療用ナノ粒子。 - 患者に投与したとき、少なくとも一日又はそれ以上の期間にわたって前記治療薬を放出する請求項28に記載の放出制御治療用ナノ粒子。
- 患者に投与されて少なくとも一日から約四日又はそれ以上の期間にわたって前記治療薬を放出する請求項28に記載の放出制御治療用ナノ粒子。
- ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールジブロックコポリマーを含み、
前記ポリ(乳酸)−ポリ(エチレン)グリコールジブロックコポリマーのポリ(乳酸)ブロックは、約45から75kDaの数平均分子量を有する請求項28〜30のいずれか一項に記載の放出制御治療用ナノ粒子。 - ポリ(エチレン)グリコールブロックは、約4kDaから約16kDaの数平均分子量を有する請求項28〜31のいずれか一項に記載の放出制御治療用ナノ粒子。
- ポリ(エチレン)グリコールブロックは、約5kDaから約12kDaの数平均分子量を有する請求項28〜31のいずれか一項に記載の放出制御治療用ナノ粒子。
- ポリ(エチレン)グリコールブロックは、約4kDa、約7.5kDa又は約10kDaの数平均分子量を有する請求項28〜31のいずれか一項に記載の放出制御治療用ナノ粒子。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017508803A (ja) * | 2014-03-14 | 2017-03-30 | ファイザー・インコーポレイテッド | 治療剤を含む治療用ナノ粒子ならびにその製造および使用方法 |
JP2018510859A (ja) * | 2015-03-17 | 2018-04-19 | レオン−ナノドラッグズ ゲーエムベーハー | 安定化されたボロン酸化合物を含むナノ粒子 |
Families Citing this family (111)
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AU2009268923B2 (en) | 2008-06-16 | 2015-09-17 | Pfizer Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
JP2012501966A (ja) | 2008-06-16 | 2012-01-26 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法 |
WO2010005726A2 (en) | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mtor inhibitors and methods of making and using same |
WO2010068866A2 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Bind Biosciences | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
JP2012512175A (ja) | 2008-12-15 | 2012-05-31 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 |
ES2721898T3 (es) | 2009-12-11 | 2019-08-06 | Pfizer | Formulaciones estables para liofilizar partículas terapéuticas |
WO2011084513A2 (en) | 2009-12-15 | 2011-07-14 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
KR20140102759A (ko) | 2011-12-16 | 2014-08-22 | 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물 |
AU2013243949A1 (en) | 2012-04-02 | 2014-10-30 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease |
CA2868398A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides |
US20130316001A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-28 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Particles, compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
JP6360039B2 (ja) | 2012-05-03 | 2018-07-18 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法 |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
EP2844227B1 (en) | 2012-05-03 | 2020-11-18 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
CN104812381B (zh) | 2012-09-17 | 2018-01-26 | 辉瑞大药厂 | 用于制备治疗性纳米颗粒的方法 |
JP6144355B2 (ja) | 2012-11-26 | 2017-06-07 | モデルナティエックス インコーポレイテッドModernaTX,Inc. | 化学修飾mRNA |
WO2014127214A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
ES2831625T3 (es) | 2013-02-20 | 2021-06-09 | Kala Pharmaceuticals Inc | Compuestos terapéuticos y sus usos |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
US10258698B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-16 | Modernatx, Inc. | Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
DK3019619T3 (da) | 2013-07-11 | 2021-10-11 | Modernatx Inc | Sammensætninger, der omfatter syntetiske polynukleotider, som koder for crispr-beslægtede proteiner, og syntetiske sgrna'er, og anvendelsesfremgangsmåder |
WO2015034928A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Chimeric polynucleotides |
US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
AU2014320088B2 (en) | 2013-09-16 | 2017-06-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
JP6426194B2 (ja) | 2013-11-01 | 2018-11-21 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物の結晶形態及びその使用 |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
CA2930973A1 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Pal SAERTROM | C/ebp alpha short activating rna compositions and methods of use |
EP3134083A1 (en) * | 2014-04-18 | 2017-03-01 | Pfizer Inc. | Nanoparticles comprising docetaxel for treating cancers having a k-ras mutation |
SI3766916T1 (sl) | 2014-06-25 | 2023-01-31 | Acuitas Therapeutics Inc. | Formulacije novih lipidov in lipidnih nanodelcev za dostavo nukleinskih kislin |
EP3169693B1 (en) | 2014-07-16 | 2022-03-09 | ModernaTX, Inc. | Chimeric polynucleotides |
EP3171895A1 (en) | 2014-07-23 | 2017-05-31 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of intrabodies |
PL3166967T3 (pl) | 2014-09-14 | 2023-07-24 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Syntetyczne ligandy receptora somatostatyny |
WO2017004143A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Acuitas Therapeutics Inc. | Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids |
BR112018003110A2 (pt) * | 2015-08-21 | 2018-09-25 | Pfizer | nanopartículas terapêuticas compreendendo um agente terapêutico e métodos de fabricação e uso dos mesmos |
CN109310751A (zh) | 2015-10-22 | 2019-02-05 | 摩登纳特斯有限公司 | 广谱流感病毒疫苗 |
EA201891001A1 (ru) | 2015-10-22 | 2018-11-30 | МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. | Вакцины на основе нуклеиновых кислот против вируса ветряной оспы (vzv) |
EP3364981A4 (en) | 2015-10-22 | 2019-08-07 | ModernaTX, Inc. | VACCINE AGAINST THE HUMAN CYTOMEGALOVIRUS |
MA46024A (fr) | 2015-10-22 | 2019-07-03 | Modernatx Inc | Vaccin contre le virus de l'herpès simplex |
PL3718565T3 (pl) | 2015-10-22 | 2022-09-19 | Modernatx, Inc. | Szczepionki przeciwko wirusom układu oddechowego |
CN108472354A (zh) | 2015-10-22 | 2018-08-31 | 摩登纳特斯有限公司 | 呼吸道合胞病毒疫苗 |
CN113636947A (zh) | 2015-10-28 | 2021-11-12 | 爱康泰生治疗公司 | 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂 |
EA038755B1 (ru) | 2015-11-12 | 2021-10-14 | Грейбаг Вижн, Инк. | Агрегирующие микрочастицы для обеспечения замедленного высвобождения терапевтического агента для внутриглазной доставки |
DK3394093T3 (da) | 2015-12-23 | 2022-04-19 | Modernatx Inc | Fremgangsmåder til anvendelse af ox40-ligand-kodende polynukleotider |
US20190241658A1 (en) | 2016-01-10 | 2019-08-08 | Modernatx, Inc. | Therapeutic mRNAs encoding anti CTLA-4 antibodies |
US10253036B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-04-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
US10392399B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-08-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
EP3509421A4 (en) | 2016-09-08 | 2020-05-20 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
EP3528793A1 (en) * | 2016-10-20 | 2019-08-28 | Pfizer Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising lipids and methods of making and using same |
WO2018104540A1 (en) | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Curevac Ag | Rnas for wound healing |
CN110582304A (zh) | 2016-12-08 | 2019-12-17 | 库尔维科公司 | 用于治疗或预防肝脏疾病的rna |
AU2018240462C1 (en) | 2017-03-23 | 2022-12-08 | Graybug Vision, Inc. | Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders |
US10369230B2 (en) | 2017-04-06 | 2019-08-06 | National Guard Health Affairs | Sustained release of a therapeutic agent from PLA-PEG-PLA nanoparticles for cancer therapy |
CN110799492B (zh) | 2017-04-28 | 2023-06-27 | 爱康泰生治疗公司 | 用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂 |
CN111201040A (zh) | 2017-05-10 | 2020-05-26 | 灰色视觉公司 | 用于医学疗法的缓释微粒及其悬浮液 |
EP3625345B1 (en) | 2017-05-18 | 2023-05-24 | ModernaTX, Inc. | Modified messenger rna comprising functional rna elements |
WO2018213731A1 (en) | 2017-05-18 | 2018-11-22 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding tethered interleukin-12 (il12) polypeptides and uses thereof |
MA49395A (fr) | 2017-06-14 | 2020-04-22 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant pour le facteur viii de coagulation |
WO2019048631A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Mina Therapeutics Limited | SMALL HNF4A ACTIVATOR RNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
EP4219715A3 (en) | 2017-09-08 | 2023-09-06 | MiNA Therapeutics Limited | Stabilized cebpa sarna compositions and methods of use |
MA50802A (fr) | 2017-11-22 | 2020-09-30 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant pour des sous-unités alpha et bêta de propionyl-coa carboxylase pour le traitement de l'acidémie propionique |
CA3079751A1 (en) * | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Hillstream Biopharma Inc. | Polymeric nanoparticles comprising bortezomib |
JP7423522B2 (ja) | 2017-11-22 | 2024-01-29 | モダーナティエックス・インコーポレイテッド | 尿素サイクル異常症の治療のためのオルニチントランスカルバミラーゼをコードするポリヌクレオチド |
WO2019104160A2 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase for the treatment of phenylketonuria |
EP3735270A1 (en) | 2018-01-05 | 2020-11-11 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding anti-chikungunya virus antibodies |
EP3773745A1 (en) | 2018-04-11 | 2021-02-17 | ModernaTX, Inc. | Messenger rna comprising functional rna elements |
WO2019197845A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Mina Therapeutics Limited | Sirt1-sarna compositions and methods of use |
US20210030680A1 (en) * | 2018-04-13 | 2021-02-04 | The Board Of Regents Of University Of Texas System | Nanoparticle compositions and methods of use of parp inhibitor for treatment of cancer |
US11904081B2 (en) | 2018-05-11 | 2024-02-20 | Lupagen, Inc. | Systems and methods for closed loop, real-time modifications of patient cells |
MA52709A (fr) | 2018-05-23 | 2021-03-31 | Modernatx Inc | Administration d'adn |
CN108498485B (zh) * | 2018-06-14 | 2021-04-23 | 沈阳药科大学 | 二氢青蒿素修饰的药物传递载体及其在药学中的应用 |
US20220184185A1 (en) | 2018-07-25 | 2022-06-16 | Modernatx, Inc. | Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders |
JP2021534101A (ja) | 2018-08-09 | 2021-12-09 | ヴェルソー セラピューティクス, インコーポレイテッド | Ccr2及びcsf1rを標的とするためのオリゴヌクレオチド組成物ならびにその使用 |
WO2020047201A1 (en) | 2018-09-02 | 2020-03-05 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding very long-chain acyl-coa dehydrogenase for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency |
MA53609A (fr) | 2018-09-13 | 2021-07-21 | Modernatx Inc | Polynucléotides codant la glucose-6-phosphatase pour le traitement de la glycogénose |
EP3849594A2 (en) | 2018-09-13 | 2021-07-21 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex e1-alpha, e1-beta, and e2 subunits for the treatment of maple syrup urine disease |
AU2019339430A1 (en) | 2018-09-14 | 2021-04-29 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide A1 for the treatment of Crigler-Najjar Syndrome |
WO2020069169A1 (en) | 2018-09-27 | 2020-04-02 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding arginase 1 for the treatment of arginase deficiency |
US20220001026A1 (en) | 2018-11-08 | 2022-01-06 | Modernatx, Inc. | Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients |
EP3908568A1 (en) | 2019-01-11 | 2021-11-17 | Acuitas Therapeutics, Inc. | Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents |
EP3953473A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-02-16 | MiNA Therapeutics Limited | Sirt1-sarna compositions and methods of use |
JP2022532078A (ja) | 2019-05-08 | 2022-07-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | 皮膚及び創傷のための組成物並びにその使用の方法 |
US20220387628A1 (en) | 2019-06-24 | 2022-12-08 | Modernatx, Inc. | Messenger rna comprising functional rna elements and uses thereof |
EP3987027A1 (en) | 2019-06-24 | 2022-04-27 | ModernaTX, Inc. | Endonuclease-resistant messenger rna and uses thereof |
EP4041894A1 (en) | 2019-09-23 | 2022-08-17 | Omega Therapeutics, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING HEPATOCYTE NUCLEAR FACTOR 4-ALPHA (HNF4a) GENE EXPRESSION |
AU2020355000A1 (en) | 2019-09-23 | 2022-03-17 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating apolipoprotein B (APOB) gene expression |
US20230024928A1 (en) * | 2019-12-18 | 2023-01-26 | Forwardvue Pharma, Inc. | Cai nanoemulsions |
AU2021234302A1 (en) | 2020-03-11 | 2022-11-10 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating forkhead box p3 (foxp3) gene expression |
JP2023527875A (ja) | 2020-06-01 | 2023-06-30 | モダーナティエックス・インコーポレイテッド | フェニルアラニンヒドロキシラーゼバリアント及びその使用 |
US20230406895A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-12-21 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis |
JP2024512026A (ja) | 2021-03-24 | 2024-03-18 | モデルナティエックス インコーポレイテッド | オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の治療を目的とした脂質ナノ粒子及びオルニチントランスカルバミラーゼをコードするポリヌクレオチド |
WO2022204371A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof |
WO2022204369A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia |
WO2022204380A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof |
WO2022204390A1 (en) | 2021-03-24 | 2022-09-29 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof |
EP4314292A1 (en) | 2021-03-26 | 2024-02-07 | MiNA Therapeutics Limited | Tmem173 sarna compositions and methods of use |
WO2022240806A1 (en) | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Modernatx, Inc. | Non-viral delivery of dna for prolonged polypeptide expression in vivo |
EP4355882A2 (en) | 2021-06-15 | 2024-04-24 | Modernatx, Inc. | Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression |
WO2022271776A1 (en) | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome |
WO2023283359A2 (en) | 2021-07-07 | 2023-01-12 | Omega Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for modulating secreted frizzled receptor protein 1 (sfrp1) gene expression |
CA3171750A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | Tim SONNTAG | Mrnas for treatment or prophylaxis of liver diseases |
WO2023056044A1 (en) | 2021-10-01 | 2023-04-06 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease |
WO2023099884A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mina Therapeutics Limited | Pax6 sarna compositions and methods of use |
WO2023144193A1 (en) | 2022-01-25 | 2023-08-03 | CureVac SE | Mrnas for treatment of hereditary tyrosinemia type i |
WO2023161350A1 (en) | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Io Biotech Aps | Nucleotide delivery of cancer therapy |
WO2023170435A1 (en) | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Mina Therapeutics Limited | Il10 sarna compositions and methods of use |
WO2023183909A2 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia |
WO2023196399A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Modernatx, Inc. | Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding argininosuccinate lyase for the treatment of argininosuccinic aciduria |
WO2023215498A2 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Modernatx, Inc. | Compositions and methods for cd28 antagonism |
WO2024026254A1 (en) | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Modernatx, Inc. | Engineered polynucleotides for temporal control of expression |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000501989A (ja) * | 1995-12-19 | 2000-02-22 | ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子 |
JP2006321763A (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法 |
US20080124400A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-05-29 | Angiotech International Ag | Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent |
WO2010005721A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6201072B1 (en) * | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
JP2002519333A (ja) * | 1998-06-30 | 2002-07-02 | アムジエン・インコーポレーテツド | 生物学的に活性な物質の徐放運搬のための感熱性生分解性ヒドロゲル |
US7498045B2 (en) * | 2001-08-31 | 2009-03-03 | Thomas M. S. Chang | Biodegradable polymeric nanocapsules and uses thereof |
US6592899B2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-07-15 | Macromed Incorporated | PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water |
JP4989217B2 (ja) * | 2003-03-26 | 2012-08-01 | エガレット エイ/エス | 薬剤物質の送達制御用マトリックス組成物 |
US8916206B2 (en) * | 2005-12-26 | 2014-12-23 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
EP2136788B1 (en) * | 2007-03-30 | 2011-10-26 | Bind Biosciences, Inc. | Cancer cell targeting using nanoparticles |
JP2012501966A (ja) * | 2008-06-16 | 2012-01-26 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法 |
WO2011084513A2 (en) * | 2009-12-15 | 2011-07-14 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
-
2011
- 2011-10-24 US US13/880,853 patent/US20150056300A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-24 WO PCT/US2011/057498 patent/WO2012054923A2/en active Application Filing
- 2011-10-24 JP JP2013535141A patent/JP2013543844A/ja active Pending
- 2011-10-24 EP EP11835279.8A patent/EP2629760A4/en not_active Withdrawn
- 2011-10-24 EA EA201390600A patent/EA201390600A1/ru unknown
-
2017
- 2017-06-15 US US15/623,533 patent/US20180000885A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000501989A (ja) * | 1995-12-19 | 2000-02-22 | ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム | 無菌条件下にろ過可能な安定化されたナノ粒子 |
US20080124400A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-05-29 | Angiotech International Ag | Microparticles With High Loadings Of A Bioactive Agent |
JP2006321763A (ja) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法 |
WO2010005721A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017508803A (ja) * | 2014-03-14 | 2017-03-30 | ファイザー・インコーポレイテッド | 治療剤を含む治療用ナノ粒子ならびにその製造および使用方法 |
JP2018510859A (ja) * | 2015-03-17 | 2018-04-19 | レオン−ナノドラッグズ ゲーエムベーハー | 安定化されたボロン酸化合物を含むナノ粒子 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180000885A1 (en) | 2018-01-04 |
EA201390600A1 (ru) | 2013-09-30 |
WO2012054923A2 (en) | 2012-04-26 |
EP2629760A4 (en) | 2014-04-02 |
US20150056300A1 (en) | 2015-02-26 |
WO2012054923A3 (en) | 2012-07-05 |
EP2629760A2 (en) | 2013-08-28 |
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