ES2253871T3 - Empleo de nanodispersiones en formulaciones farmaceuticas finales. - Google Patents
Empleo de nanodispersiones en formulaciones farmaceuticas finales.Info
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Abstract
SE DESCRIBE LA UTILIZACION DE UNA NANODISPERSION QUE CONTIENE A) UNA MOLECULA FORMADORA DE MEMBRANA, B) UN COEMULSIONANTE, Y C) UN COMPONENTE LIPOFILICO EN FORMULACIONES FINALES FARMACEUTICAS, OBTENIENDOSE LA NANODISPERSION MEDIANTE ( AL ) MEZCLA DE LOS COMPONENTES (A), (B) Y (C), HASTA QUE SE FORMA UN LIQUIDO CLARO Y HOMOGENEO, Y ( BE ) ADICION DEL LIQUIDO OBTENIDO EN LA ETAPA ( AL ) EN LA FASE ACUOSA DE LAS FORMULACIONES FINALES FARMACEUTICAS, CARACTERIZADO PORQUE LAS ETAPAS ( AL ) Y (BE ) SE REALIZAN SIN OTRA INTRODUCCION DE ENERGIA. LAS NANODISPERSIONES UTILIZADAS EN LA INVENCION SON APROPIADAS COMO VEHICULOS DE TRANSPORTE PARA PRINCIPIOS ACTIVOS FARMACEUTICOS.
Description
Empleo de nanodispersiones en formulaciones
farmacéuticas finales.
La presente invención se refiere a
nanodispersiones así como a su empleo en formulaciones farmacéuticas
finales, formulaciones farmacéuticas finales que contienen estas
nanodispersiones, así como distintos empleos farmacéuticos de estas
formulaciones finales.
Con el nombre de formulaciones farmacéuticas
finales se comprenden aquí aquellas formulaciones que junto a las
substancias básicas contienen otras substancias activas funcionales
que son las responsables de la formación de la formulación
farmacéutica. Estas substancias activas funcionales se añaden a las
formulaciones farmacéuticas básicas y pueden servir para el
tratamiento terapéutico del sistema nervioso, del sistema endocrino,
del sistema cardiocirculatorio, del tracto respiratorio, del canal
estómago-intestino, de los riñones y vías urinarias
derivadas, del aparato locomotor, del sistema inmunológico, de la
piel y mucosas así como para el tratamiento de enfermedades
infecciosas.
Con el fin de que estas substancias puedan
desplegar su acción en los lugares deseados, deben alcanzar los
correspondientes lugares de acción. Para optimizar la disponibilidad
en el lugar de acción, numerosas substancias activas se aplican
mediante los llamados vehículos de soporte y transporte (carrier
systeme) como p. ej., micelas de mezcla, liposomas o nanoemulsiones
(nanopartículas). Ejemplos de tales substancias activas son la
anfotericina (NeXstar, Sequus, TLC), daunorubicina (NeXstar),
doxorubicina (Sequus), virus inactivados de la hepatitis A (Berna),
o Econazol (Cilag). La aplicación de estas substancias activas
mediante este sistema soporte conduce a ventajas terapéuticas como
p. ej., pocos efectos secundarios o un mejor efecto vacuna.
La patente WO 96/13273 así como la
US-4816247, han descrito preconcentrados de emulsión
que contienen entre otros, una fase oleosa, un emulsionante y una
substancia activa farmacéutica, la cual después de la administración
forman microemulsiones. La patente US-5444041
describe de forma similar la obtención de algunas microemulsiones
agua-en-aceite de determinados
glicéridos de ácidos grasos, ácidos grasos modificados con
polioxietileno y/o polialcohol y una fase acuosa la cual después de
ser administrada se transforma en una emulsión
aceite-en-agua. Las patentes
EP-A-349150 y
US-5338761 enseñan la obtención de dispersiones
aceite-en-agua transparentes
mediante la mezcla de una fase oleosa, uno o varios emulsionantes y
un polialcohol mediante el empleo de elevadas fuerzas de
cizallamiento. La patente WO 96/37192 describe la obtención de
nanodispersiones mediante la mezcla intensiva de una fase oleosa
entre otros con un éster sorbitano de ácido graso polietoxilado, un
esfingolípido, un fosfolípido y etanol. La patente WO 97/21428 da a
conocer composiciones similares como soporte de substancias activas
farmacéuticas.
Se han descubierto ahora formulaciones las cuales
permiten la fácil obtención de nanodispersiones con un tamaño muy
fino de partícula, de manera que en una composición adecuada pueden
aumentar la efectividad de los medicamentos en formulaciones
finales farmacéuticas.
Objeto de la presente invención es por lo tanto,
una nanodispersión que contiene
(a) 0,1 - 30% en peso de un
fosfolípido
(b) 1 - 50% en peso de alcoholes grasos
polietoxilados, ácidos grasos polietoxilados, derivados de la
vitamina E polietoxilados, lanolina polietoxilada y sus derivados,
glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilados, alquilfenoles
polietoxilados, semiésteres del ácido sulfúrico con alcoholes grasos
polietoxilados y sus sales, aminas grasas y amidas de ácidos grasos
polietoxiladas, hidratos de carbono polietoxilados, o polimerizados
de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno,
(c) 0,1 - 80% en peso de un di o
triglicérido natural o sintético o semisintético, de un aceite
mineral, un aceite de silicona, una cera, un alcohol graso, un
alcohol Guerbet o sus ésteres, una substancia activa
farmacéuticamente funcional lipófila o una mezcla de estas
substancias, y
(d) etanol,
la cual puede obtenerse mediante
(\alpha) Mezcla de los componentes (a), (b),
(c) y (d) con aparatos corrientes hasta conseguir un líquido
homogéneo transparente, y
(\beta) Adición del líquido obtenido en el paso
(\alpha), a la fase acuosa, caracterizado porque los pasos
(\alpha) y (\beta) se obtienen sin unas elevadas fuerzas de
cizallamiento o de cavitación. Igualmente, comprende el empleo de
la nanodispersión en formulaciones finales farmacéuticas.
La nanodispersión puede obtenerse mediante
(\alpha) mezcla de los componentes (a), (b), (c) y (d) hasta que
aparece un líquido homogéneo, transparente (fase previa de la
nanodispersión), y (\beta) adición del líquido obtenido en el
paso (\alpha), a la fase acuosa de las formulaciones finales
farmacéuticas, en donde los pasos (\alpha) y (\beta) se
efectúan sin más aportación de energía.
El paso (\alpha) se efectúa generalmente a
temperatura ambiente, eventualmente con calentamiento y en
condiciones de presión normal. La mezcla tiene lugar con aparatos
de agitación corrientes, como p. ej., aparatos de hélice, de palas
inclinadas o con imanes, y sin ayuda de dispositivos auxiliares
mecánicos especiales de agitación.
La mezcla de los componentes (a), (b), (c) y (d)
(= paso (\alpha)) tiene lugar en un medio exento de agua, es
decir, la adición de agua no es necesaria.
El paso (\beta) tiene lugar mediante la adición
del líquido obtenido en el paso (\alpha), es decir, la fase
previa de la nanodispersión, a la fase acuosa de las formulaciones
finales farmacéuticas. Mediante la particular elección de los
componentes (a), (b), (c) y (d) aparecen inmediatamente
nanodispersiones ultrafinas, monodispersas. En consecuencia, se
puede prescindir de una homogeneización por medio de
homogeneizadores de inyectores, de rotorestátor o de ultrasonidos,
que normalmente sirven para convertir sistemas groseros o por lo
menos heterodispersos, en sistemas finos monodispersos. El paso
(\beta) se caracteriza por la ausencia de fuerzas de
cizallamiento o cavitación
elevadas.
elevadas.
El paso (\beta) se efectúa generalmente a
temperatura ambiente, la cual se encuentra en la zona de la
correspondiente temperatura de inversión de las fases (PIT)
aceite/agua.
Las nanodispersiones caracterizadas mediante los
pasos de procedimiento (\alpha) y (\beta), presentan partículas
con un diámetro medio < 50 nm, típicamente menor de 30 nm. La
distribución es monodispersa y sigue la curva de distribución de
Gauss.
De preferencia, se emplea una nanodispersión, la
cual
(a) es apropiada como substancia de moléculas
formadoras de membranas, para formar sistemas de dos capas (las
llamadas "bicapas"),
(b) como substancias coemulsionantes, las cuales
forman de preferencia estructuras O/W, y
(c) como componente lipófilo de una
substancia generalmente lipófila para preparados farmacéuticos.
De preferencia la nanodispersión contiene como
componente (a) un fosfolípido
en
donde
R_{1} significa acilo de 10 a 20 átomos de
carbono;
R_{2} significa hidrógeno o acilo de 10 a 20
átomos de carbono;
R_{3} significa hidrógeno,
2-trimetilamino-1-etilo,
2-amino-1-etilo, o
alquilo de 1 a 5 átomos de carbono no substituido o substituido con
uno o varios grupos carboxilo, hidroxilo o amino; el grupo inositol
o el grupo glicerilo; o sales de estos compuestos.
Acilo de 10 a 20 átomos de carbono es de
preferencia alcanoilo de 10 a 20 átomos de carbono de cadena lineal
con un número par de átomos de carbono y alquenoilo de 10 a 20
átomos de carbono de cadena lineal con un doble enlace y un número
par de átomos de carbono.
Alcanoilo de 10 a 20 átomos de carbono de cadena
lineal con un número par de átomos de carbono son por ejemplo el
n-dodecanoilo, n-tetradecanoilo,
n-hexadecanoilo o
n-octadecanoilo.
Alquenoilo de 10 a 20 átomos de carbono de cadena
lineal con un doble enlace y un número par de átomos de carbono son
por ejemplo el 6-cis ó 6-trans,
9-cis ó
9-trans-dodecenoilo, tetradecenoilo,
hexadecenoilo, octadecenoilo o icosenoilo, en particular el
9-cis-octadecenoilo (oleoilo),
además de 9,12-cis-octadecadienoilo
ó 9,12,15-cis-octadecatrienoilo.
Un fosfolípido de fórmula (1), en donde R_{3}
significa
2-trimetilamino-1-etilo,
recibe el nombre vulgar de lecitina y un fosfolípido de fórmula (1)
en donde R_{3} significa
2-amino-1-etilo,
recibe el nombre vulgar de quefalina. Son apropiados por ejemplo la
quefalina o lecitina que se encuentran en la naturaleza, p. ej., la
quefalina o lecitina de las habas de soja o en la yema del huevo de
gallina, con distintos o idénticos grupos acilo o mezclas de los
mismos.
Sin embargo, el fosfolípido de fórmula (1) puede
ser también de origen sintético. Con el concepto de fosfolípido
sintético se definen aquellos fosfolípidos que respecto a R_{1} y
R_{2} tienen una composición unificada. Estos fosfolípidos
sintéticos son de preferencia la lecitina y quefalina citadas más
arriba, cuyos grupos acilo R_{1} y R_{2} tienen una estructura
definida y derivan de un ácido graso definido con un grado de
pureza mayor de aproximadamente 95%. R_{1} y R_{2} pueden ser
iguales o diferentes y no saturados o saturados. De preferencia
R_{1} es saturado, p. ej., n-hexadecanoilo, y
R_{2} no saturado, p. ej.,
9-cis-octadecenoilo (oleoilo).
El concepto fosfolípido que "se encuentra en la
naturaleza" define aquellos fosfolípidos que respecto a R_{1}
y R_{2} no tienen ninguna composición unificada. Tales
fosfolípidos naturales son igualmente la lecitina y la quefalina
cuyos grupos acilo R_{1} y R_{2} derivan de mezclas de ácidos
grasos que se encuentran en la naturaleza.
La exigencia fosfolípido "esencialmente
puro" de formula (1) define un grado de pureza de más del 90% en
peso, de preferencia más del 95% en peso del fosfolípido de fórmula
(1) el cual puede comprobarse con ayuda de métodos apropiados de
determinación, p. ej., cromatografía de papel o en capa fina, HPLC ó
ensayo coloreado enzimá-
tico.
tico.
En un fosfolípido de fórmula (1), R_{3} tiene
el significado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo
metilo o etilo. Metilo es el significado preferido.
R_{3} con los significados de alquilo de 1 a 5
átomos de carbono substituido con uno o varios grupos carboxilo,
hidroxilo o amino, son por ejemplo 2-hidroxietilo,
2,3-dihidroxi-n-propilo,
carboximetilo, 1- ó 2-carboxietilo,
dicarboximetilo,
2-carboxi-2-hidroxietilo
ó
3-carboxi-2,3-dihidroxi-n-propilo,
3-amino-3-carboxi-n-propilo
ó
2-amino-2-carboxi-n-propilo,
de preferencia
2-amino-2-carboxietilo.
Fosfolípidos de fórmula (1) con estos grupos
pueden encontrarse en forma de sales, p. ej., como sal de sodio o
de potasio.
Fosfolípidos de fórmula(1) en donde
R_{3} significa el grupo inositol o el grupo glicerilo, se conocen
con las denominaciones de fosfatidilinositol y
fosfatidilglicerina.
Para los radicales acilo de los fosfolípidos de
fórmula (1) son corrientes también las denominaciones provistas de
paréntesis:
9-cis-dodecenoilo
(lauroleoilo), 9-cis-tetradecenoilo
(miristoleoilo), 9-cis-hexadecenoilo
(palmitoleoilo),
6-cis-octadecenoilo (petroseloilo),
6-trans-octadecenoilo
(petroselaidoilo),
9-cis-octadecenoilo (oleoilo),
9-trans-octadecenoilo (elaidoilo),
9,12-cis-octadecadienoilo
(linoleoilo),
9,12,15-cis-octadecatrienoilo
(linolenoilo), 11-cis-octadecenoilo
(vaccenoilo), 9-cis-icosenoilo
(gadoleoilo),
5,8,11,14-cis-eicosatetraenoilo
(arachidonoilo), n-dodecanoilo, (lauroilo),
n-tetradecanoilo (miristoilo),
n-hexadecanoilo (palmitoilo),
n-octadecanoilo (estearoilo),
n-icosanoilo (arachidoilo),
n-docosanoilo (behenoilo),
n-tetracosanoilo (lignoceroilo).
Una sal del fosfolípido de fórmula (1) es de
preferencia farmacéuticamente aceptable. Las sales se definen por
la existencia de grupos formadores de sales en los substituyentes
R_{3} así como por los grupos hidroxilo libres del átomo de
fósforo. Es posible igualmente la formación de sales internas. Son
preferidos las sales de metal alcalino, en particular, las sales de
sodio.
En una versión particularmente preferida se
emplea lecitina pura de habas de soja de calidad LIPOID S 100 ó S
75 ó una lecitina definida en la monografía USP23/NF 18.
El componente (a) se emplea de preferencia en una
concentración de aproximadamente el 0,1% al 30% en peso, referido
al peso total de los componentes (a), (b) y (c).
Como componente (b) se emplea de preferencia un
emulsionante o mezclas de emulsionantes, el cual o los cuales
forma(n) estructuras O/W.
Son emulsionantes especialmente preferidos:
- -
- Alcoholes grasos polietoxilados, como p. ej., Oleth-20;
- -
- Ácidos grasos polietoxilados, como p. ej., estearato de polioxilo 20;
- -
- Derivado polietoxilados de vitamina E como p. ej., vitamina E succinato de polietilenglicol 1000;
- -
- Lanolina polietoxilada y derivados de lanolina como p. ej., Laneth-20;
- -
- Glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilados como p. ej., monoestearato de dietilenglicol;
- -
- Alquilfenoles polietoxilados como p. ej., etilfenolpoli (etilenglicoléter) 11;
- -
- Semiésteres del ácido sulfúrico de alcoholes grasos polietoxilados y sus sales como p. ej., sal sódica del sulfato éter alcohol graso de 12 a 14 átomos de carbono-2 EO;
- -
- Amina grasa y amida de ácido graso, polietoxiladas;
- -
- Hidratos de carbono polietoxilados
- -
- Polimerizados de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, como p. ej., Poloxamer 188.
El componente (b) en la nanodispersión empleada
según la invención está presente en una concentración de 1 a 50% en
peso, referido al peso total de los componentes (a), (b) y (c).
El componente (c) es un di o triglicérido natural
o sintético o semisintético, un aceite mineral, un aceite de
silicona, una cera, un alcohol graso, un alcohol Guerbet o sus
ésteres, una substancia activa farmacéutica lipófila o una mezcla
de estas substancias.
Para el empleo farmacéutico, pueden utilizarse p.
ej., substancias activas apropiadas del "Compendio de Medicamentos
de 1997". P. ej. entran en consideración:
Analgésicos, antiácidos/tratamiento del ulcus,
antialérgicos, antianémicos, antidepresivos, antidiabéticos,
antidiarreicos, antídotos/substancias para deshabituación/eméticos,
antieméticos/antivértigo, antiepilépticos, antihemorrágicos,
antihipertensivos, antihipotónicos, antiinfecciosos,
anticoagulantes, antirreumáticos/inhibidores de la inflamación,
inhibidores del apetito, bloqueadores de los
beta-receptores, broncodilatadores, colinérgicos,
dermatológicos, desinfectantes, diagnósticos, dietéticos,
diuréticos, substancias estimuladoras de la circulación,
gastroenterológicos, substancias contra la gota, antigripales,
ginecológicos, substancias para los hemorroides, hormonas,
antitusígenos, hipnóticos, inmunológicos, substancias para infusión,
cardíacos, contraceptivos, substancias para contraste,
corticosteroides, laxantes, substancias terapéuticas para hígado y
bilis, metabolismo de lípidos, anestésicos locales, substancias
contra la migraña, preparados para metabolismo de minerales,
relajantes musculares, narcóticos, neurolépticos, substancias
odontológicas, substancia oftalmológicas, substancias para
otorinolaringología (ORL), substancias terapéuticas para la
enfermedad de Parkinson, psicoestimulantes, sedativos,
espasmolíticos, tónicos/reconstituyentes, tranquilizantes,
substancias terapéuticas contra la tuberculosis, substancias
urológicas, substancias para las venas, substancias cicatrizantes y
citostáticas.
El componente (c) se encuentra en la
nanodispersión empleada según la invención, en una concentración del
0,1 al 80% en peso referido al peso total de los componentes (a),
(b) y (c).
La nanodispersión empleada según la invención
contiene como componente adicional (d), un disolvente, el
etanol.
Una composición a base de una nanodispersión con
los componentes (a), (b), (c) y (d) se caracteriza por unas
ventajosas propiedades de las fases. Así, en el caso de existir una
opalescencia y transparencia a contraluz, se puede reconocer
únicamente en una extremadamente pequeña turbidez lechosa, que la
dispersión presenta todavía diferencias físicas frente al estado
ideal de una solución molecular auténtica. Las imágenes del
microscopio electrónico muestran que existe una población mayor del
98% en una distribución gaussiana como suspensión de partículas
(nanopartículas) con un tamaño de partículas más pequeñas que
aproximadamente 50 nm (nanodispersión), típicamente menores de
aproximadamente 30 nm. Sin embargo, estas diferencias frente a una
auténtica solución son tolerables debido a las propiedades de
homogeneidad particularmente buenas de la dispersión, en la cual
por ejemplo, con una sorprendente alta estabilidad al
almacenamiento, p. ej., no se puede comprobar ninguna
desestabilización de la mezcla después de un almacenamiento de meses
a temperaturas hasta la temperatura ambiente (por extrapolación a
la estabilidad esperada más allá de dos años).
Las mediciones con un haz de luz láser e
investigaciones con el microscopio electrónico
(Cryo-TEM) han confirmado el tamaño muy pequeño y
la magnífica homogeneidad de las nanopartículas presentes en la
nanodispersión.
Otra ventaja de las nanodispersiones empleadas
según la invención, es su fácil obtención.
Las nanodispersiones caracterizadas más arriba se
emplean para formulaciones finales farmacéuticas según la
invención.
Otro objetivo de la invención lo constituye la
llamada "fase previa de la nanodispersión" caracterizada en
el paso (\alpha), la cual se obtiene mediante la mezcla de los
componentes
(a) 0,1 - 30% en peso de un fosfolípido
(b) 1 - 50% en peso de alcoholes grasos
polietoxilados, ácidos grasos polietoxilados, derivados de la
vitamina E polietoxilados, lanolina polietoxilada y sus derivados,
glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilados, alquilfenoles
polietoxilados, semiésteres del ácido sulfúrico polietoxilados con
alcoholes grasos y sus sales, aminas grasas y amidas de ácidos
grasos polietoxiladas, hidratos de carbono polietoxilados o
polimerizados de bloque de óxido de etileno y óxido de
propileno,
(c) 0,1 - 80% en peso de un di o
triglicérido natural o sintético o semisintético, de un aceite
mineral, un aceite de silicona, una cera, un alcohol graso, un
alcohol Guerbet o sus ésteres, una substancia activa
farmacéuticamente funcional lipófila o una mezcla de estas
substancias, y
(d) etanol,
hasta que se obtiene un líquido homogéneo,
transparente, caracterizado porque la mezcla tiene lugar en un
medio exento de agua.
La fase previa de la nanodispersión o la
nanodispersión se emplea según la invención para formulaciones
finales farmacéuticas.
De preferencia, las formulaciones finales
farmacéuticas son preparaciones líquidas, semisólidas o sólidas.
Ejemplos de formulaciones finales farmacéuticas
líquidas son las soluciones para inyección, soluciones para
infusión, gotas, sprays, aerosoles, emulsiones, lociones,
suspensiones, soluciones para beber, agua para gargarismos e
inhalaciones.
Ejemplos de formulaciones finales farmacéuticas
semi-sólidas son las pomadas, cremas (emulsiones
O/W), cremas grasas (emulsiones (W/O), geles, lociones, espumas,
pastas, suspensiones, óvulos, parches, inclusive los sistemas
transdérmicos.
Ejemplos de formulaciones finales farmacéuticas
sólidas son los comprimidos, grageas, cápsulas, granulados,
granulados efervescentes, comprimidos efervescentes, pastillas,
comprimidos para chupar y masticar, barritas de medicamentos,
implantes, liofolizados, adsorbentes, polvos o polvos
impalpables.
Estas formulaciones finales constituyen otro
objetivo de la invención.
Las formulaciones finales contienen la
nanodispersión en una concentración de 0,01 a 100, de preferencia
0,05 a 20, y en particular de 0,1 a 10% en peso.
Para la obtención de productos finales
farmacéuticos semisólidos se incorporan las nanodispersiones a la
parte acuosa del producto final. En lugar de la nanodispersión se
puede también añadir la correspondiente fase previa de la
nanodispersión de la fase acuosa de la formulación final
farmacéutica. La adición de la fase previa de la nanodispersión a
la fase acuosa tiene lugar con agitación y de preferencia a una
temperatura que está en el margen de la correspondiente temperatura
de inversión de la fase aceite/agua (PIT).
Los productos finales farmacéuticos sólidos como
p. ej., comprimidos, comprimidos efervescentes, grageas,
comprimidos lacados, granulados, granulados efervescentes y parches
se recubren o cargan mediante pulverizado o inmersión con
nanodispersiones. En ciertos casos es ventajoso mezclar la forma
deshidratada de la nanodispersión con la mezcla de substancias. La
deshidratación de la nanodispersión tiene lugar en general mediante
secado por congelación o pulverización en presencia de las materias
auxiliares habituales. Las cápsulas, en particular cápsulas de
gelatina blanda pueden también recubrirse con la fase previa de la
nanodispersión.
Los sistemas farmacéuticos de aplicación
controlada por matriz o membrana, como p. ej., las cápsulas Oros,
sistemas transdérmicos, microcápsulas inyectables o implantes, se
recubren mediante métodos adecuados con nanodispersiones. Las
cápsulas Oros pueden también recubrirse con la fase previa de la
nanodispersión.
La formulación final farmacéutica según la
invención puede contener al lado de substancias auxiliares para dar
forma al medicamento, otros componentes como p. ej.,
estabilizadores, agentes conservantes como p. ej., paraben,
antioxidantes, así como substancias aromáticas, odoríferas o
colorantes.
Las formulaciones finales farmacéuticas se
emplean de preferencia para el tratamiento terapéutico del sistema
nervioso, del sistema endocrino, del sistema cardiocirculatorio, del
tracto respiratorio, del canal estómagointestino, de los riñones y
las vías urinarias derivadas, del aparato locomotor, del sistema
inmunológico, de la piel las mucosas, así como para el tratamiento
de enfermedades infecciosas, tumores y enfermedades por falta de
vitaminas/substancias minerales.
La formulación final farmacéutica según la
invención se aplica de preferencia por vía epicutánea, bucal,
lingual, sublingual, entérica (= peroral), rectal, nasal, pulmonar,
por inhalaciones, por la conjuntiva, intravaginal, intrauretral,
intracardíaca, intraarterial, intravenosa, intralumbar, intratecal,
intraarticular, intracutánea, subcutánea, intramuscular e
intraperitoneal.
En los ejemplos siguientes los tantos por ciento
se refieren al peso. Las cantidades se refieren en el caso de los
compuestos empleados, cuando no se dice otra cosa, a la substancia
pura.
| Lecitina de soja | 17,30% |
| Oleth-20 | 34,00% |
| Migliol 812 | 34,50% |
| Etanol | 14,20% |
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención: el migliol 812 y el
oleth-20 se mezclan en caliente. A esta mezcla se
añade la lecitina de soja disuelta en etanol y se obtiene un
líquido homogéneo, transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Lecitina de soja | 17,30% |
| Laneth-20 | 34,00% |
| Migliol 812 | 34,50% |
| Etanol | 14,20% |
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención: el migliol 812 y el
laneth-20 se mezclan en caliente. A esta mezcla se
añade la lecitina de soja disuelta en etanol y se obtiene un
líquido homogéneo, transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Lecitina de soja | 17,30% |
| Vitamina E succinato de polietilenglicol) | 34,00% |
| (Vitamina E TPGS, Eastman) | |
| Migliol 812 | 34,50% |
| Etanol | 14,20% |
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención: el migliol 812 y la vitamina E
succinato de polietilenglicol se mezclan en caliente. A esta mezcla
se añade la lecitina de soja disuelta en etanol y se obtiene un
líquido homogéneo, transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
| Lecitina de soja | 1,73% |
| Oleth-20 | 3,40% |
| Migliol 812 | 3,45% |
| Etanol | 1,42% |
| Tampón de fosfato 10 mM, pH 6 | hasta 100,00% |
\vskip1.000000\baselineskip
Obtención: Se carga la fase agua (p. ej., 90 kg)
con agitación (p. ej., con un agitador magnético) a 50ºC. La
nanodispersión-fase previa, líquida, del ejemplo 1
(p. ej., 10 kg) se añade con agitación (p. ej., con un agitador
magnético) a la fase acuosa.
| Lecitina de soja | 1,73% |
| Laneth-20 | 3,40% |
| Migliol 812 | 3,45% |
| Etanol | 1,42% |
| Tampón de fosfato 10 mM, pH 6 | hasta 100,00% |
La obtención de la nanodispersión tiene lugar de
forma análoga al ejemplo 4.
| Lecitina de soja | 1,73% |
| Vitamina E succinato de polietilenglicol | 3,40% |
| (Vitamina E TPGS), Eastman) | |
| Migliol 812 | 3,45% |
| Etanol | 1,42% |
| Tampón de fosfato 10 mM, pH 6 | hasta 100,00% |
La obtención de la nanodispersión tiene lugar de
forma análoga al ejemplo 4.
Claims (15)
1. Nanodispersión, que contiene
(a) 0,1 - 30% en peso de un fosfolípido
(b) 1 - 50% en peso de alcoholes grasos
polietoxilados, ácidos grasos polietoxilados, derivados de la
vitamina E polietoxilados, lanolina polietoxilada y sus derivados,
glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilados, alquilfenoles
polietoxilados, semiésteres del ácido sulfúrico con alcoholes grasos
polietoxilados y sus sales, aminas grasas y amidas de ácidos grasos
polietoxiladas, hidratos de carbono polietoxilados o polimerizados
de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno,
(c) 0,1 - 80% en peso de un di o
triglicérido natural o sintético o semisintético, de un aceite
mineral, un aceite de silicona, una cera, un alcohol graso, un
alcohol Guerbet o sus ésteres, una substancia activa
farmacéuticamente funcional lipófila o una mezcla de estas
substancias, y
(d) etanol,
la cual puede obtenerse mediante
(\alpha) Mezcla de los componentes (a), (b),
(c) y (d) con aparatos habituales hasta conseguir un líquido
homogéneo transparente, y
(\beta) Adición del líquido obtenido en el paso
(\alpha), en la fase acuosa, caracterizado porque los
pasos (\alpha) y (\beta) se obtienen sin unas elevadas fuerzas
de cizallamiento o de cavitación.
2. Formulación final farmacéutica líquida, en
forma de una solución para inyección, una solución para infusión,
de gotas, de un spray, de un aerosol, de una emulsión, de una
loción, de una suspensión, de una solución para beber, de un agua
para gargarismos o inhalaciones, que contiene una nanodispersión
como se ha definido en la reivindicación 1.
3. Formulación final farmacéutica semisólida en
forma de una pomada, de una crema (emulsiones O/W), de una crema
grasa (emulsiones W/O), de un gel, de una loción, de una espuma, de
una pasta, de una suspensión, de un óvulo o de un parche, que
contienen una nanodispersión como está definida en la reivindicación
1.
4. Formulación final farmacéutica sólida en
forma de un comprimido, de una gragea, de una cápsula, de un
granulado, de un granulado efervescente, de un comprimido
efervescente, de una pastilla, de un comprimido para chupar y
masticar, de una barrita de medicamentos, de un implante, de un
liofolizado, de un adsorbente, de un polvo o de un polvo
impalpable, que contiene una nanodispersión como se ha definido en
la reivindicación 1.
5. Formulación final farmacéutica según una de
las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizada porque la
nanodispersión está presente en su fase acuosa.
6. Formulación final farmacéutica según una de
las reivindicaciones 2, 3 ó 5, caracterizada porque la fase
acuosa contiene la nanodispersión en una concentración de 0,01 a
100% en peso.
7. Formulación final farmacéutica según la
reivindicación 4, caracterizada porque la nanodispersión está
presente per se.
8. Formulación final farmacéutica según la
reivindicación 4, caracterizada porque la nanodispersión está
presente
en forma deshidratada.
9. Fase previa de una nanodispersión, que puede
obtenerse por mezcla de los componentes
(a) 0,1 - 30% en peso de un
fosfolípido
(b) 1 - 50% en peso de alcoholes grasos
polietoxilados, ácidos grasos polietoxilados, derivados de la
vitamina E polietoxilados, lanolina polietoxilada y sus derivados,
glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilados, alquilfenoles
polietoxilados, semiésteres del ácido sulfúrico con alcoholes grasos
polietoxilados y sus sales, aminas grasas y amidas de ácidos grasos
polietoxiladas, hidratos de carbono polietoxilados o polimerizados
de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno,
(c) 0,1 - 80% en peso de un di o
triglicérido natural o sintético o semisintético, de un aceite
mineral, un aceite de silicona, una cera, un alcohol graso, un
alcohol Guerbet o sus ésteres, una substancia activa
farmacéuticamente funcional lipófila o una mezcla de estas
substancias, y
(d) etanol
hasta que aparece un líquido homogéneo,
transparente, caracterizado porque la mezcla tiene lugar en
un medio exento de agua.
10. Fase previa de una nanodispersión, según la
reivindicación 9, caracterizada porque la mezcla tiene lugar
con aparatos de agitación corrientes sin elevadas fuerzas de
cizallamiento o cavitación.
11. Empleo de una nanodispersión, la cual
contiene
(a) 0,1 - 30% en peso de un
fosfolípido
(b) 1 - 50% en peso de alcoholes grasos
polietoxilados, ácidos grasos polietoxilados, derivados de la
vitamina E polietoxilados, lanolina polietoxilada y sus derivados,
glicéridos parciales de ácidos grasos polietoxilados, alquilfenoles
polietoxilados, semiésteres del ácido sulfúrico con alcoholes grasos
polietoxilados y sus sales, aminas grasas y amidas de ácidos grasos
polietoxiladas, hidratos de carbono polietoxilados o polimerizados
de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno,
(c) 0,1 - 80% en peso de un di o
triglicérido natural o sintético o semisintético, de un aceite
mineral, un aceite de silicona, una cera, un alcohol graso, un
alcohol Guerbet o sus ésteres, una substancia activa
farmacéuticamente funcional lipófila o una mezcla de estas
substancias, y
(d) etanol
en formulaciones finales farmacéuticas, en las
cuales la nanodispersión puede obtenerse mediante
(\alpha) Mezcla de los componentes (a), (b),
(c) y (d) con aparatos corrientes hasta conseguir un líquido
homogéneo transparente, y
(\beta) Adición del líquido obtenido en el paso
(\alpha), en la fase acuosa de la formulación final farmacéutica,
caracterizado porque los pasos (\alpha) y (\beta) se
obtienen sin unas elevadas fuerzas de cizallamiento o de
cavitación.
12. Empleo según la reivindicación 11,
caracterizado porque el paso (\alpha) tiene lugar en un
medio exento de agua.
13. Empleo según la reivindicación 11 ó 12,
caracterizado porque el paso (\beta) tiene lugar sin
homogeneización.
14. Empleo según una de las reivindicaciones 11
a 13, caracterizado porque las partículas que se encuentran
en la nanodispersión tienen un diámetro medio de < 50 nm.
15. Empleo según una de las reivindicaciones 11
a 14, caracterizado porque la formulación final farmacéutica
constituye una preparación líquida, semisólida o sólida.
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