CA1273870A - Composition a usage cosmetiques ou pharmaceutiques contenant des niosomes et au moins un polyamide hydrosoluble, et procede de preparation de cette composition - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition consistant en une dispersion dans un milieu aqueux D de sphérules niosomes et/ou liposomes, dans lesquelles est encapsulée une phase aqueuse E, au moins une partie des sphérules étant des niosomes ; les lipides constitutifs de sphérules constituent de 2 à 10% du poids de la composition ; dans l'une au moins des phases E et D est dissous au moins un polymère polyamide hydrosoluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200 000 à une concentration de 0,01 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition. Utilisable en cosmétique ou en pharmacie.

Description

1~7~870 La présente invention concerne une composition consistant en une dispersion aqueuse de sphérules lipidiques qui contien~ un polymère polyamide hydrosoluble; une telle composition est utilisable dans les domaines cosmétique et pharmaceutique.
On entend par polymère polyamide hydrosoluble aussi bien un polymere naturel qu'un polymère synthétique.
Dans le brevet français n 2 315 991, on a déjà
décrit les dispersions de sphérules lipidiques; ces sphérules sont caractérisées par leur structure en feuillets constituée de deux ou plusieurs couches lipidiques séparées les unes des autres par des couches de phase aqueuse; elles peuvent ainsi servir à encapsuler dans les compartiments aqueux compris entre les couches lipidiques, des substances actives hydrosolubles, par exemple pharmaceutiques ou cosmé-tiques, et à les protéger des conditions extérieures. Le brevet français précité décrit également un procédé de préparation de ces dispersions. Les composés lipidiques utilisables pour constituer de telles sphérules peuvent être des composés ioniques, auquel cas on obtient des liposomes, ou des composés non-ioniques, auquel cas on obtient des niosomes.
Dans les brevets français n 2 485 921 et

2 490 504, on a ~galement décrit des compositions consistant en une dispersion aqueuse de sphérules du type précité dans la phase aqueuse externe desquelles on prévoyait une dispersion d'huile. On a constaté que, de façon surprenante, la présence des sphérules lipidiques permettait de stabiliser la dispersion d'huile et qulen outre on obtenait avec de telles compositions un effet combiné des sphérules et des gouttelettes d'huile, ce qui présentait un avantage important dans le domaine de la cosmétique ou de la pharmacie.
Dans le brevet français n 2.543.018, on a proposé

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' ~Z73870 - la -un procédé de préparation de vésicules lipidiques unilamellaires ayant un diametre moyen supérieur ~ 1000 Angstroms , /

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lZ'7~70 permettant d'encapsuler le glucose ou des dérivés protéiniques.
On a déjà remarqué que le comportement des liposomes dans le milieu aqueux où ils sont dispersés est très fortement influencé par la présence de diverses protéines (voir à cet égard l'article "Interactions of liposomes with plasma proteins and components of the immunesystem" de Gerrit Scherphoi, Jan Damen and Dick Hoekstra, publié pages 299-322 dans l'ouvrage "Liposomes :
From physical structure to therapeutic applications", 1981).
Le même phénomène a été mis en évidene entre des liposomes et du polyéthylèneglycol (voir article de Boni, Stewart, Alderfer et Hui, J. Membrane Biol. 62, pages 65-70 (1981)).
Les liposomes étant constitués de lipide ionique, les interactions mises en évidence dans les publications précitées se font par liaison ionique, ce qui entraine des détériorations considérables des sphérules se traduisant par une perte au moins partielle de la phase aqueuse encapsulée et même, dans certains cas, par une destruction totale des ~phérules, Jusqu'a ce jour, le comportement des niosomes en présence de protéines ou de polymères n'a pas encore été
étudié en détail.
Selon l'invention, la société demanderesse a trouvé que, contrairement a ce que l'on pouvait craindre, l'interaction entre certaines protéines ou certains polymeres, d'une part, et les niosomes, d'autre part, avait un effet beaucoup moins destructeur que les effets notés dans l'état de la technique avec les liposomes. On a cependant constaté que tous les polymeres ne donnaient pas un niveau d'interaction favorable et que, pour bénéficier d'un effet d'interaction significatif, il était souhaitable que le polymère comporte des groupements amide. Ona noté, selon l'invention, que la concentration du polymere dans le milieu aqueux où il est dissous, son mode d'incorporation .

' dans la dispersion de sphérules et le choix de la structure du polymère sont des paramètres qui modulent l'interaction et, par conséquent, les propriétés des dispersions obtenues.
Le polymère est dissous dans le milieu aqueux externe des sphérules sur interaction avec les molécules lipidiques constitutives des couches de sphérules s'effectue donc sur les têtes polaires externes de ces couches. Etant donné
que les feuillets lipidiques des niosomes sont constitués de lipides non-ioniques, il n'y a entre le polymère et les sphérules que des in~eractions du type liaison hydrogène en raison de la présence des groupements hydroxyles sur la molécule lipidique non-ionique ou du type forces de Van der Waals. Cependant, selon les paramètres mentionnés précédemment, on obtient des interactions plus ou moins intenses que l'on peut mettre à profit selon les buts recherchés.
Une interaction polymère/niosome de faible intensité se traduira par un changement dans le comportement rhéologique de la dispersion avec un certain rassemblement des vésicule~ dans la préparation; on pourra noter une réduction de viscosité d'autant plus faible que l'interaction sera plus faible. Au contraire, dans le cas d'une interaction polymere/niosome de forte intensité, on peut constater la précipitation des sphérules au sein de l'échantillon, ce qui peut etre mis à profit pour purifier les dispersions de niosomes, ou même la coalescence des sphérules, ce qui peut être mis à profit pour l'obtention de grosses vacuoles aqueuses avec un taux d'encapsulation élevé, souhaitable notamment pour les applications thérapeutiques.
Dans le cas d'une interaction polymère/niosome d'intensité moyenne, on constate l'enrobage des sphérules par les molécules de polymère sans phénomène de fusion ou de précipitation, ce qui permet de conférer aux sphérules des lZ7387~

affinités différentes pour les membranes ou les tissus biologiques en choisissant convenablement le polymère d'enrobage.
A partir des interactions connues polymère/liposome, il n'était pas possible de prévoir les interactions avec les niosomes. A titre d'exemple, on peut indiquer que, d'après les essais réalisés, le polyéthylèneglycol n'a présenté aucune interaction avec les niosomes alors qu'il en présente une très forte avec les liposomes. Il ne semblait guère possible de prévoir l'intensité de l'interaction entre un polymère et un niosome car cette interaction dépend de la structure du polymère et de la répartition des poids moléculaires. On peut cependant indiquer, à titre d'exemples, que certains hydrolysats de lS collagène ("Nutrilan* 1" de poids moléculaire égal à environ 1000, "Colamar*"), certains hydrolysats de gélatine ("Crotéine* C" de poids moléculaire égal à environ 10000), ont montré une interaction forte; la poly-bêta-alanine a montré une interaction moyenne; certains polysaccharides ("Dextran T 70") et le polyacrylamide ont montré une inter-action faible; la polyvinylpyrolidone, l'alcool polyvinylique, le polyéthylèneglycol, certains hydrolysats de collagène ("Lexcin* X 300" de poids moléculaire égal à
environ 1000) et certains hydrolysats lactiques ("Permeat*
GR 6 P" de poids moléculaire ~ 1000) n'ont pas présenté
d'interaction.
Les polymères selon l'invention, doivent présenter, comme la poly-bêta-alanine, une interaction avec les niosomes, qui ne soit ni trop forte, ni trop faible.
Ainsi, selon l'invention, on a constaté que l'on pouvait bénéficier d'une interaction significative, utilisable favorablement sur le plan technique, en mettant en présence des niosomes, un polymère polyamide hydrosoluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200 000. Dans le * marques de commerce . ' : .

lZ73~370 ~' 5 cadre ainsi défini pour l'invention, on a constaté plusieurs répercussions possibles des interactions polymère/niosome:
a) dans certains cas, la présence du polymère permet d'augmenter la taille des sphérules, ce qui peut être intéressant pour empêcher le passage des sphérules à travers la peau; c'est ainsi que la préparation de niosomes en présence d'une solution de poly-bêta-alanine ayant un poids moléculaire d'environ 90 000 permet d'obtenir des sphérules ayant un diamètre de 1150 nanomètres, alors que les . sphérules obtenues de la même façon, mais en l'absence de polymère, ont un diamètre de 650 nanomètres; il est intéressant de disposer de sphérules de grande taille pour améliorer le rendement d'encapsulation.
b) dans d'autres cas, la présence de polymère permet de modifier la rhéologie des dispersions de niosomes: c'est ainsi que l'addition, dans une dispersion de niosomes, d'une solution aqueuse à 1,5~ en poids de poly-bêta-alanine entraine une diminution de moitié de la viscosité de la dispersion mesurée au rhéometre "Deer*" avec un taux de contrainte de 5.10 1 N/m2 (la viscosité passe de 10 cPo à
5 cPO)-c) dans d'autres cas encore, la présence de polymère peut affecter la diffusion des niosomes dans les tissus ou membranes biologiques; c'est ainsi que, si l'on utilise une dispersion de niosomes en solution aqueuse ou en solution aqueuse contenant 1,5~ en poids de poly-bêta-alanine pour traiter la peau d'un sujet, on note, dans les effets du traitement, une variation de 10~ du module d'élasticité du stratumcornéum traité.
d) dans le cas de l'utilisation de la poly-bêta-alanine en tant que polymère associé aux niosomes, on a constaté que la présence du polymère entra~ne une diminution de la viscosité membranaire des niosomes qui atteint alors une valeur voisine de celle de la membrane érythrocytaire, ce * marque de commerce -` lZ73870 _ 5a --. qui permet d'envisager l'utilisation de telles dispersions, encapsulant une solution d'hémoglobine, comme substitut du sang.
Il est précisé que la poly-bêta-alanine mentionnee dans la présente demande correspond 3 la définition de polymère, qui est mentionnée dans le brevet belge 8g3.738 au nom de la société demanderesse.
/

' ' ~ . ' :, -` 1273870 En particulier ce brevet traite des polymères comportant de 50 à 100 ~ de motifs répétitifs du type ~ _alanine correspondant à la formule (I) suivante:

S ~ IR2 t R3 ~ R ~

et de 0 à 50% de motifs répétitifs du type acrylamide correspondant à la formule (II) suivante:
r IR2 ~ R3 ~ ~ (II) NH R

dans lesquelles:
R1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical pris dans le groupe constitué par les radicaux suivants:
~
(i) - CH2 _ N~J
O~
( ii ) - CH20H
(iii) - (CH2)n - CH3 n étant 0 ou un nombre entier de 1 à 11 (iv) - CH2 - N /

r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, (v) - CHOH - COOH
( Vi ~ - CH2- S03Na .:

:

~27~7l:~
- 7 ~

(vii) - CH2 - CHOH - N ~ CH3 et (viii) (C 2 2 m H m etant compris entre 1 et 10 et R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
La préparation de certains de ces polymeres est décrit aussi dans les brevets U.S. Nos. 2 749 331 et 4 082 730.
Il résulte donc des explications ci-dessus données que la présence d'un polymère qui interagit avec les composés lipidigues constitutifs des niosomes permet notamment d'agir sur l'adsorption des sphérules sur les surfaces cellulaires, d'agir sur la pharmacocinétique de produits traitants encap-sulés dans les niosomes et d'éviter les interactions possibles entre les niosomes et les protéines plasmatiques ou les com-posants du système immunitaire lorsque les niosomes sont inject~s dans le système sanguin.
La présente invention a, en conséquence, pour objet, le produit industriel nouveau que constitue une composition, a usage cosmétique ou pharmaceutique, consis-tant en une dispersion dans un milieu aqueux D de sphérules composées de couches moléculaires lipidiques organisées, dans lesquelles est encapsulée une phase aqueuse interne E, au moins une partie desdites sphérules étant formée de cou- ~-ches constituées d'au moins un lipide amphiphile non-ionique, le(s) lipide(s) qui forme(nt) les couches organisées desdites sphérules constituant 2 a 10% en poids du poids total de la composition, caractérisée par le fait que, dans la phase aqueuse D, est dissous au moins un polymère polyamide hydro-soluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et Z00 000, dont la concentration est de 0,01% a 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

.
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, ~. -12738~0 ~ 7a -La proportion pondérale relative de lipide(s) amphi-phile(s) non ionique(s) constituant les parois des sphérules par rapport au(x) polymère(s) polyamide(s) est avantageusement comprise entre 100 et 1.
Les polymères dissous dans la phase aqueuse D de la composition selon l'invention, peuvent être des polyamides de synthèse ou des protéines. Si ces polymères sont des poly-amides de synthèse, ils sont avantageusement choisis dans le groupe formé par le polyacrylamide, la poly-béta-alanine, le poly(acide glutamique), la polytyrosine, la polylysine et le poly(acide aspartique); pour la mise en oeuvre de l'invention, le polymère préféré est la poly-béta-alanine-. Dans le cas ob, au contraire, les polymères dissous dans la phase aqueuse D de la composition selon l'invention sont des protéines, celles-ci sont avantageusement choisies dans le groupe formé
par l'~lactalbumine, le sérum albumine, les hydrolysats lactiques, les hydrolysats de collagène et les hydrolysats de g~latine.
Dans une première variante, toutes les sphérules de la composition selon l'invention sont des niosomes. Dans une deuxieme variante, ces sphérules sont constituées pour une part, de niosomes et, pour une autre part, de liposomes, les lipides ioniques constituant au plus 90% des lipides for-mateurs de sphérules.
Quand on utilise des sphérules multilamellaires, on préfere utiliser des sphérules ayant un diamètre moyen compris entre 1000 et 50 000 A telles que celles qui sont décrites dans le brevet français 2 315 991 qui correspond au brevet canadien no. 1,063,908. Quand on utilise des sphérules unilamellaires, on préfère utiliser celles qui ont un diamètre supérieur à 1000 A dont le procédé d'obtention est décrit dans le brevet français 2.543.018 délivré le 15 juillet 1985.
Le procédé selon le brevet français no. 2315991 d'obtention d'une dispersion de sphérules constituées de cou-ches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse à

- l ' ,.i , - : ~

1273~70 ~ - 7b -encapsuler, est caractérisé par le fait que l'on met en con-tact, d'une part, au moins un lipide liquide dispersible dans l'eau et ayant pour formule générale:

S X --Y

formule dans laquelle X représente un groupe hydrophile ionique ou non-ionique et Y représente un groupe lipophile, et d'autre part la phase aqueuse à encapsuler dans les sphérules, 10 le rapport lipophile/hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler, pour former une phase lamellaire; que l'on agite pour assurer le mélange et obtenir unè phase lamellaire; que l'on ajoute ensuite un ::
liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité de 15 phase lamellaire obtenue et que l'on secoue énergiquement pendant un temps variant de lS mn à 3 heures envixon.
Le procédé décrit dans le brevet français no.
2.543.018, préparation de vésicules lipidiques unilamel-laires ayant un diamètre moyen supérieur à 1 000 ~, chacune 20 de ces v~sicules étant constituée par un feuillet lipidique sph~roide à l'intérieur duquel est placée une substance à
encapsuler, est caractérisé en ce qu'on solubilise le (ou les) lipide(s) destiné(s) à former le feuillet des vésicules dans au moins un solvant insoluble dans l'eau, on conditionne la 25 solution à l'état liquide dans un récipient à une pression P1 et à une température ~1' on solubilise la substance à en-capsuler pour obtenir une phase aqueuse, on conditionne ladite phase aqueuse à encapsuler à une pression P2 et à une tempé-rature e2 ~ et on injecte la solution lipidique dans la phase 30 aqueuse, de telle sorte que le (ou les) solvant(s) de la solu-tion lipidique se vaporise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phase aqueuse, caractérisé par le fait que l'on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse à
encapsuler avec un débit réduit pour constituer initialement ~, .
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- ~ , . ~ ,:

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1273~3~;'0 ~ 7c -des gouttelettes, la pression P2 étant inférieure à P1 et à
la tension de vapeur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes à la température e2. On choisit, de préfé-rence, les températures el et e2 sensiblement égales.
Dans un mode préféré de mise en oeuvre dudit pro-cédé du brevet français no. 2.543.018 on peut conditionner la solution lipidique dans un récipient du type ~bombe aéro-sol~ renfermant un agent propulseur et l'on choisit la pression P2 au-dessous de la pression atmosphérique. On préfère utili-ser un (ou des) lipide(s) ayant une solubilité totale dans le contenu liquide de la bombe aérosol. On choisit la pression P1 dans la bombe aérosol à une valeur comprise, par exemple, entre 1 et 8 bars absolus. De préférence, la pression Pl a une valeur comprise entre 4 et 6 bars absolus.
Selon ce brevet 2.543.018, pour pouvoir encapsu-ler des substances thermosensibles, on peut chOisir comme solvant(s) pour le(s) lipide(s) un (ou des) solvant(s) qui a ~ou ont) un point d'ébullition inférieur à 25C et l'on choi-sit les températures el et e2 sensiblement égales à la tem-pérature ambiante. De plus, on choisit comme solvant(s) pour le(s) lipide(s), un (ou des) solvant(s) présentant une faible polarité. Les solvants qui remplissent les conditions préci-tées sont notamment les carbures halogénés, parmi lesquels on peut citer le trichlorofluorométhane, le dichlorofluorométhane et le dichlorodifluorométhane.
Selon~ ce brevet 2.543.018, l'agent propul-seur utilisé peut etre un gaz comprimé soluble dans la phase liquide contenue dans la bombe aérosol, ce gaz pouvant être le protoxyde d'azote ou le gaz carbonique. L'agent propul-seur peut également être un gaz liquéfié miscible à la solu-tion lipidique contenue dans la bombe aérosol et consistant essentiallement en un hydrocarbure halogéné ou non. Parmi les hydrocarbures, on citera le butane et le propane et parmi les carbures halogénés, le chlorofluoroalcanes comme le ,, ~ ~ ' :

i;~738'70 ~ - 7d -dichlorofluorométhane, le dichlorodifluorométhane, le dichloro-1,2 tétrafluoro-1,1,2,2 éthane. L'agent propulseur peut également consister en un gaz comprimé non soluble dans la phase liquide contenue dans la bombe aérosol, ce gaz comprimé
pouvant être de l'azote. Dans le cas où l'agent propulseur est un gaz liquéfié miscible à la solution lipidique de la bombe aérosol, il se peut qu'il diminue la solubilité des lipides dans le solvant, auquel cas, on peut séparer le pro-pulseur et le solvant dans la bombe aérosol par une poche plastique ou métallique.
Selon ce brevet français 2.543.018 on peut dissoudre le (ou les) lipide(s) dans le solvant choisi à une concentration allant de 0,01 à 10 g pour 100 ml de solvant.
Pour fournir le débit réduit de la solution li-pidique dans le récipient renfermant la phase aqueuse à en-capsuler, on utilise avantageusement une microvanne que l'on r~gle, de préférence, pour qu'elle fournisse un débit com-pris entre 5 ml par heure et 10 ml par minute.
Conform0ment à d'autres caractéristiques du pro-cédé selon ce brevet français, on peut choisir lapression P2 comprise entre 0,1 mbar et 15 mbars; on amène la solution lipidique dans le récipient contenant la phase aqueuse de la substance a encapsuler par l'intermédiaire d'un tube capillaire; on maintient constante et basse la température e2 de la phase à encapsuler, à l'aide d'un thermostat; on choisit de préférence la température e2 inférieure a 25C; on agite de façon douce la phase aqueuse à encapsuler; dans le cas où la substance à encapsuler est une substance non dégra-dable, on agite mécaniquement, par bains à ultrasons, la phase aqueuse à encapsuler; dans le cas où la substance à encap-suler est une substance protéinique, on introduit dans la phase aqueuse à encapsuler, un agent anti-mousse.
En outre, selon de brevet 2.543.018, on peut avantageusement produire les vésicules en continu; dans un ,A
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~- 7e -mode avantageux de mise en oeuvre, on injecte la solution lipidique dans une canalisation dans laquelle on fait circuler la phase aqueuse à encapsuler.
En pratique, dans la conduite du procédé, on regle les valeurs du débit données par la microvanne et la valeur de la pression P2 en fonction de la substance à en-capsuler. On peut indiquer que, pour des solutés autres que protéiniques, on peut utiliser le débit maximum et choisir une pression P2 de 15 mbars puis de 0,1 mbar. En revanche, pour l'encapsulation de produits protéiniques, au cours de laquelle une mousse stabilisée risque de se former, on appli-que un débit faible et une pression faiblement réduite.
On a constaté que l'hétérogénéité de la distribution des vésicules dépend peu du débit, moyennement de la concen-tration en lipides dans la bombe aérosol et des moyens d'agitation de la solution aqueuse, fortement de la substance à encapsuler et, en particulier, de sa viscosité, de la floculation des vésicules formées dans certains types de solùté.
La solution finale de vésicules, que l'on obtient avec le procédé selon l'invention, présente une concentration en lipides pouvant varier entre 0,1 et 10% en poids, le volume encapsulé est élevé comparativement aux modes de préparation connus de vésicules.
Le brevet français 2.543.018 décrit un appareillage destiné a la mise en oeuvre du précédé ci-dessus défini, caractérisé par le fait qu'il comporte un premier récipient, du type bombe aérosol, doté d'une valve de sortie et un second récipient dans lequel une pression réduite peut être établie, des moyens permettant de mettre en communication de fluide le premier et le second récipients, de sorte que le contenu du premier récipient puisse etre injecté dans le contenu du second récipient, une microvanne étant associée aux moyens précités en vue de régler le débit d'injection.

~' ., , 1;Z73870 - 7f -Conformément à un mode de réalisation préféré
de l'appareillage selon ce brevet français, les moyens permettant de mettre en communication de fluide le premier et le second récipients consistent, d'une part, en une pièce tubulaire de transfert s'adaptant, à l'une de ses extrémités, sur la tubulure de sortie de la valve de sortie du récipient aérosol et, à l'autre extrémité, sur l'entrée de la microvanne et, d'autre part, en un tube capillaire de distribution, dont une extrémité s'adapte sur la sortie de la microvanne. De préférence, cette dernière est une microvanne à pointeau.
Conformément à d'autre caractéristiques de l',ap-pareillage pour la mise en oeuvre du procédé selon ledit brevet ~rançais, le tube capillaire a un diamètre intérieur de 0,3 mm environ; un dispositif diffuseur est adapté à l'ex-trémité du tube capillaire de distribution; le second récipientcomporte un thermostat; le second récipient comporte des moyens permettant d'agiter son contenu.

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Les lipides formant les sphérules de la composition selon l'invention ont, de préférence, un rapport lipophile/hydrophile tel que le lipide gonfle en phase aqueuse pour former une phase lamellaire, les groupes lipophiles desdits lipides étant constitués d'une chaîne comportant de 12 à 30 atomes de carbone. Ces lipides sont avantageusement choisis parmi ceux comportant une chaîne oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphényle.
On préfere que, pour les composés lipidiques non ioniques constitutifs de sphérules dans la composition selon l'invention, les groupes hydrophiles soient des groupes polyoxyéthylénés, ou polyglycérolés, ou des groupes dérivant d'esters de polyols oxyéthylénés ou non. Avantageusement, 1~ ces composés lipidiques non ionigues sont choisis dans le groupe formé par:
- les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives:
R (OCH2 ClH-CH2~n OH
OH
et R---tO-CH2-~H)~ OH

n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaine aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des alphadiols a longue chaine;
- les alcools gras polyoxyéthylénés;
- les stérols polyoxyéthylénés;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylén~s;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique, par exemple les cérébrosides.

,~ ~ 2 ~ 3~370 g Dans le cas où la composition selon l'invention comporte des liposomes ayant un groupement hydrophile ionique, ledit groupement hydrophile est avantageusement dérivé d'un composé amphotère comportant deux chaînes lipophiles ou une association de deux ions organiques à longue chaine de signes opposés.
De fa~on connue, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques en vue de modifier la perméa-bilité ou la charge superficielle des sphérules. On citera à cet égard l'addition éventuelle des alcools et diols a longue chaine, des stérols, par exemple le cholestérol et le ~-sitostérol, des amines à longue chaine et de leurs dérivés ammonium quaternaires, de hydroxyalkylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'amino-alcool à longue chaîne, de leurs sels et dérivés ammonium quaternaires, des esters phosphoriques d'alcool gras, par exemple le dicétyl-phosphate de sodium, et des alkyl-sulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium, des dérivés ioniques de stérols, par exemple le sulfate ou le phosphate de cholestérol.
On peut prévoir que la phase aqueuse E à encapsuler dans les sphérules soit une solution aqueuse de substance active, de préférence isoosmotiquepar rapport a la phase D de la dispersion. La phase aqueuse E peut renfermer différents produits dissous, notamment des polymères. Pour une composi-tion cosmétique, la phase aqueuse E encapsulée dans les sphé-rules contient, par exemple, au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, tels que la glycérine, le sorbitolr le pentaérythritol, l'inositol, l'acide pyrrolidone-carboxylique et ses sels; des agents de brunissage artifi-ciel, tels que la dihydroxyacétone, l'érythrulose, la glycéral-déhyde, les alpha-dialdéhydes, tel que l'aldéhyde tartrique, éventuellement associées à

- , , ,, :.
- - .
- , , ~ . , des colorants; des agents anti-solaires hydrosolubles, des anti-perspirants, des déodorants, des astringents, des produits rafralchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires; des extraits de tissus animaux ou végétaux; des eaux parfumées; des colorants hydrosolubles, des agents antipelliculaires, des agents anti-séborrhéiques, des oxydants tels que l'eau oxygénée et des réducteurs tels que l'acide thioglyxolique et ses sels.
Dans le cas d'une composition selon l'invention utilisable en pharmacie, la phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules contient, de préférence, au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, tels que la superoxyde dismutase, les vaccins, les anti-inflammatoires, tels que l'hydrocortisone, les antibiotiques et les bactéricides.
Selon une caractéristique intéressante de la composition selon l'invention, on peut prévoir que la phase aqueuse D entourant les sphérules contienne au moins une phase liquide non miscible 3 l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D. Cette phase liquide non miscible à l'eau peut etre une huile ou un constituant pris dans le groupe formé par les hydrocarbures, les carbures halogénés, les polysiloxanes, les esters d'acides minéraux, les éthers et polyéthers. Avantageusement, la quantité de phase liquide non miscible a l'eau, dispersée dans la phase aqueuse D, est comprise entre 2 et 40~ en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide amphiphile constitutif de sphérules par rapport à la (ou aux) phase(s) liquide(s) non miscible(s) à l'eau, dispersée(s), étant comprise entre 0,2 et 1.
L'huile utilisée pour être dispersée dans la phase aqueuse D est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, notamment les triglycérides liquides, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R - COOR', formule dans laquelle R

représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente un chaîne hydro-carbonée ramifiée contenant de 3 a 20 atomes de carbone.
Dans un tel cas, si l'huile est un ester d'acide gras et de polyol, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé
par les huiles de tournesol, de mais, de soja, de courge, de pépins de raisins, de jojoba et le tri-capro-caprylate de glycérol; si, au contraire, l'huile est un ester d'acide gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ladite huile soit l'huile de Purcellin.
- Pour constituer la phase liquide non miscible l'eau, on peut encore avantageusement choisir l'hexadécane, l'huile de paraffine, la perfluorotributylamine, le perfluo-rodécahydronaphtalène et le perhydrosqualène.
On peut également prévoir que la phase aqueuse D, qui entoure les sphérules, contienne au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les aromes, les parfums, les filtres anti-solaires et les colorants, ceux de ces adjuvants qui sont liposolubles pouvant etre dissous dans l,huile dispersée dans la phase aqueuse D au cas où on utilise une telle dis-persion d'huile.
Pour préparer les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon l'invention, qui contiennent le polymère dans la phase D, on peut, dans une première phase, préparer une dispersion de sphérules selon la procédés décrits dans les brevets français 2 221 122, 2 315 991 ou 2 543 018; dans une deuxième phase, on ajoute le polymère dans la phase aqueuse D, le mélange etant effectué par agitation mécanique intense, de préférence à une température comprise entre 10 et 50C; dans une éventuelle troisième phase, si on désire ajouter une dispersion de liquide(s) non miscible(s) a l'eau dans la phase aqueuse D, on introduit ce(s) liquide(s) dans la phase aqueuse continue qui entoure ~, .~_., ~

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~273870 - lla -les sphérules et on agite pour obtenir la dispersion comme indiqué dans le brevet fran~ais 2 485 921. L'agitation indiquée pour la deuxième phase peut être supprimée et rem-', "~ lZ73870 placée par celle de la troisième phase, quand on ajoute un (ou plusieurs) liquide(s) non miscible(s) à l'eau à la phase D.
sien entendu, si la phase aqueuse extérieure aux S sphérules doit contenir des adjuvants, lesdits adjuvantspeuvent être introduits avant, après ou en même temps que le polymère; si le liquide non miscible à l'eau dispersé
rajouté dans la dernière étape doit contenir des adjuvants dissous, la dissolution de ces adjuvants est réalisee avant d'effectuer la dispersion.
Quand on réalise une composition comportant une dispersion de liquide(s) non miscible(s) à l'eau, on constate que cette dispersion est stable sans utilisation d'émulsionnant conduisant à une émulsion du type huile-dans-l'eau.
Si la dispersion de sphérules comporte dessphérules de plusieurs types, par exemple des niosomes et des lipososomes, on prépare séparément les deux types de sphérules et on mélange les deux dispersions de préférence avant de procéder a la dissolution du polymère polyamide hydrosoluble.
Dans le cas ou l'on réalise la composition selon l'invention, en utilisant des sphérules multilamellaires, on utilise, de pr~férence, le procédé de préparation tel que décrit dans le -,.

brevet français no 2 315 991: ainsi, pour obtenir la disper-sion de sphérules, on met en contact, d'une part, au moins un lipide destiné à former les couches des sphérules, et, d'autre part, la phase aqueuse E à encapsuler, le rapport lipophile/hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse à encapsuler, pour former une phase lamellaire; on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire; on ajoute le liquide de ~ dispersion D en quantité supérieure à la quantite de phase - 10 lamellaire obtenue; et on secoue énergiquement pendant un temps variant de lS minutes à 3 heures environ.
Dans le cas où l'on désire utiliser des sphérules unilamellaires, on utilise de préférence, pour leur préparation, le procédé de préparation décrit dans le brevet français no 2 543 018: ainsi, on solubilise le (ou les) lipide(s) destiné(s) à former le feuillet des vésicules dans au moins un solvant insoluble dans l'eau, on conditionne la solution lipidique à l'état liquide dans un récipient à une pression P1 et à une température 1~ on conditionne la phase aqueuse à emcapsuler E à une pression P2 et à une température 2' et on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse, de telle sorte que le (ou les) solvant(s) de la solution lipidique se vaporise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phase aqueuse, ladite injection étant réalis~e avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P2 ; étant inférieure à P1 et à la tension de vapeur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes a la température 2 Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, plusieurs modes de réalisation.

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Exemple 1 Fluide de soins pour peau sèche Dans une première phase, on utilise le procedé
décrit dans le brevet français no. 2 315 991 pour obtenir une dispersion de niosomes à partir de la formulation suivante:

- Lipide amphiphile non ionique de formule:

R (OCH2 - CH)n OH .................................. 3,8 g 15 dans laquelle R est un radical hexadecyl et n a une valeur statistique moyenne égale à 3.
- Cholestérol....................................... 3,8 g - Dicétyl phosphate................................. 0,4 g - Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur).... 0,3 g - Glycérine......................................... 3,0 g - Eau déminéralisée................................. 35,5 g On obtient une dispersion de niosomes ayant un diamètre moyen de 10.000 Angstroms.
Dans une deuxième phase, on ajoute, à la dispersion aqueuse obtenue dans la premiere phase, 7 g de solution aqueuse à 20% de matière active de poly-~-alanine ayant un poids moléculaire d'environ 50000.

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, ' Dans une troisième phase, on ajoute au mélange ainsi obtenu 25 grammes d'huile de sésame. On soumet le tout à une agitation m~canique jusqu'à ce que la phase externe de la dispersion forme une émulsion huile dans eau.
On ajoute enfin les substances suivantes:
Parfum .............................................. 0,4 g Acide polyvinylcarboxylique commercialisé
sous le nom de ~Carbopol 940n*....................... 0,4 g Triéthanolamine ..................................... 0,4 g Eau déminéralisée ................................... 20,0 g On a testé le fluide de soins ainsi préparé en effectuant des essais comparatifs sur quarante personnes à
peau sèche; la comparaison était effectuée entre le fluide de soins décrit au présent exemple et une composition identique à cette différence près que la quantité de poly-bêta-alanine était remplacée par de l'eau. Les conclusions du médecin expert montrent qu'en présence de poly-bêta-alanine, le produit est plus efficace (100% d'amélioration de l'état clinique de la peau des suje~s traités) et mieux toléré (aucun cas d'intolérance).

Exemple 2 Fluide de soins pour peau âgée Dans une première phase, on prépare séparément deux dispersions de sphérules contenant l'une des niosomes et l'autre des liposomes.
La dispersion de niosomes a été obtenue en mettant en oeuvre le procédé décrit dans le brevet français 2 315 991 avec la formulation suivante:
- Lipide amphiphile non ionique de formule:

R- (O CH2 ClH)n OH .................................. 1,9 g dans laquelle R est un radical hexadecyl et n a une valeur b' * marque de commerce ~' . ~ ..i : -, -. , . i . , .. . . .

lZ~3870 statistique moyenne égale à 3.
- Cholestérol ..~............................................... 1,9 g - Dicétyl phosphate ................................. 0,2 g - Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur).... 0,15 g - Hydroxyproline .................................... 0,7 g Les niosomes obtenus ont un diamètre moyen de 10.000 Angstroms.
On utilise le même procédé de préparation pour fabriquer une dispersion de liposomes à partir de la formulation suivante:
- Lécithine de soja Epikuron* E200 produit commercialisé par la Société Lukas Meyer... 3,3 g - Dicétyl phosphate ................................. 0,2 g - DLd~-tocophérol................................... O,25 g - Acide linoléique.................................. 0,25 g - Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur).... 0,15 g - Eau déminéralisée................................. 21,4 g Les liposomes de la dispersion ont un diamètre moyen d'environ 5000 Angstr~ms.
On mélange les deux dispersions ainsi obtenues.
Dans une deuxième phase, on ajoute au mélange - ainsi préparé 7 g de solution aqueuse a 20~ en poids de protéines collagéniques ayant un poids moléculaire d'environ 1000 et commercialisées sous le nom de ~NUTRILAN l*" par la société CRODA.
Dans une troisième phase, on ajoute au mélange précédemment préparé 20 g d'huile d'amandes douces. On soumet le tout a une agitation mécanique jusqu'à ce que la phase externe de la dispersion forme une émulsion huile dans eau.
On ajoute alors les substances suivantes:
- Parfum............................................. 0,4 g ,, f - Acide polyvinylcarboxylique commercialisé
i , * marque de commerce Y,,l . ., : ' `

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, `- 1273870 ~ 17 -sous le nom de "Carbopol 940*"..................... 0,4 g - Triéthanolamire.................................... 0,4 g - Eau déminéralisée ................................ 20,0 g On constate que ce fluide de soins, utilisé en application topique une fois par jour sur des sujets âgés donne des résultats satisfaisants après trentè jours d'application. Si l'on prépare le même fluide sans y introduire les protéines collagèniques, on constate une efficacité réduite de façon significative.

Exemple 3 Substitut sanguin Dans une première phase, on prépare une dispersion de sphérules unilamellaires en mettant en oeuvre le procédé
7 décrit dans le brevet français 2 543 018.
Dans un récipient aérosol de 150 ml, on introduit 0,5 g d'un mélange lipidique répondant à la formulation ;j suivante:
Composé lipidique non ionique de formule générale:

R ~O -CH2 CH )n OH 47,5 % en poids dans laguelle R est un radical hexadécyl et n a une valeur statistique moyenne égale à 3.
Cholestérol......................................... 47,5 %
Dicétyl phosphate...................................... 5 %
Vn ajoute dans le récipient aérosol 100 g de t 30 trichlorofluorométhane et on sertit le récipient de façon hermetique. Oon introduit dans le récipient 4 g de protoxyde d'azote.
On branche sur le récipient aérosol ainsi préparé
le dispositif de transfert à microvanne représenté à la , * marque de commerce , ,. . .

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,; ' ' lZ73870 - 17a -figure 2 du brevet français 2 543 018; on immerge le capillaire de distribution dans 50 ml d'une solution aqueuse d'hémoglobine concentrée à 15~ contenue dans un récipient du type "ERLENMEYER" à fond plat muni d'une prise de vide. On introduit un barreau aimanté dans la solution d'hémoglobine et on place 1' nERLENMEYER" dans un bain-marie thermostaté à
20C sur un agitateur magnétique. On établit dans 1' ~ERLENMEYER~ au moyen d'une trompe à eau une pression de 15 mBar. On règle la microvanne pour obtenir, du récipient aérosol dans l'hémoglobine, un débit de 3 ml/mn.
On obtient ainsi une dispersion aqueuse de sphérules que l'on soumet à une pression réduite de 0,1 mBar pendant une heure afin de chasser les dernières traces de solvant. La taille moyenne des sphérules unilamellaires ainsi obtenue est d'environ 300 nanomètres.

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1273E~70 On soumet la dispersion aqueuse de sphérules à une centrifugation pendant une heure à 14 000 tours/minute; on récupère un culot de sphérules que l'on redisperse avec 15 ml d'une solution aqueuse de sérum physiologique; on renouvelle deux fois cette opération de centrifugation/redispersion afin d'éliminer toutes traces d'hémoglobine libre.
Dans une deuxième phase, après une nouvelle centri-fugation, on redisperse le culot de sphérules dans 8 ml de sérum physiologique contenant 0,1 g de poly-alanine ayant un poids moléculaire d'environ 50 000.
Dans une troisième phase, on ajoute 2 g de perfluorodécahydronaphtalène et on soumet le tout pendant dix minutes à l'agitation donnée par un ultradisperseur ~VIRTIS~ à la vitesse de 30 000 tours/minute. On obtient ainsi un fluide pouvant servir de substitut sanguin.
Exemple 4: Composition anti-inflammatoire pour application topique.
Dans une première phase, on prépare séparément deux dispersions de sphérules contenant l'une des niosomes et l'autre des liposomes. La dispersion de niosomes a été obtenue en mettant en oeuvre le procédé décrit dans le brevet français 2 315 991 avec la formulation suivante:
- lipide amphiphile non-ionique de formule R (O - CH2 - CH ~ OH

(dans laquelle R est un radical hexadécyle et n a une valeur statistique moyenne égale à 3) ------~--------- 1,9 g - cholestérol ----------------------- 1,9 g - dic~tyl phosphate ----------------- 0,2 g ; - gluconate de chlorhexidine -------- 0,15g - eau déminéralisée ----------------- 22,1 g Les niosomes obtenus ont un diamètre moyen de lo.ooo R.

-~ 1273870 On utilise le même procédé pour fabriquer une dis-persion de liposomes à partir de la formulation suivante:
- lécithine de soja (Epikuron*E 200 commarcialisé par le Société
Lukas Meyer) ------------------------ 3,3 g - dicétylphosphate -------------------- 0,2 g - hydrocortisone (réactif commercialisé
par IBF)----------------------------- 0,2 g - parahydroxybenzoate de methyle ------ 0,15g - eau déminéralisée ------------------- 21,4 g Les liposomes de la dispersion ont un diamètre moyen d'environ 5000 A .
On mélange les 2 dispersions ainsi obtenues.
Dans une deuxième phase , on ajoute au mélange ainsi lS préparé 7 g de solution aqueuse à 20% en poids de protéines collagéniques ayant un poids moléculaire d'environ 1000 et commercialisées sous le nom de "Nutrilan I" par la société
CRODA.
Dans une troisième phase, on ajoute au mélange précédemment préparé 10 g de vaseline Codex*, préalablement mélangé a 15 g de perhydrosqualène, au bain marie maintenu à
60C.
On soumet le tout à une agitation mécanique jusqu'à
ce gue la phase externe de la dispersion forme une émulsion 2S huile dans eau. Apres refroidissement, on obtient ainsi une pommade destinée aux peaux psoriasiques.
Exemple 5: Composition pour administration par voie orale.
Dans une première phase, on prépare une dispersion de niosomes en mettant en oeuvre le procédé décrit dans le brevet rançais 2 315 991 avec la formulation suivante:
- lipide amphiphile non-ionique de formule R~ tOCH - CH ~ OH

(dans laquelle R est un radical hexadecyle et n a une valeur statistique moyenne égale à 3) ---------------------1,9 g * marqu~sde commerce ,. . , - ~ ~ , , , ~' , . .

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- cholestérol -------------------- l,9 g - dicétyl phosphate -------------- 0,2 g - solution aqueuse à 5% d'immuno-globulines IgA ------ qsp------- 100 g Les niosomes obtenus ont un diamètre moyen de 10 000 ~.
La dispersion de niosomes est soumise à une centri-fugation pendant lR. à 18000 t/mn. Le culot de sphérules ontenu est lyophilisé.
Dans une deuxième phase, le lyophilisat de sphérules est resuspendu dans 100 ml d'une solution de sérum physiologi-que contenant 1 g d'd~-lactalbumine.
On obtient ainsi une dispersion pouvant 8tre administrée par voie orale à des sujets présentant un 15 déficit immunitaire.

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Claims (55)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Composition à usage cosmétique ou pharmaceuti-que, consistant en une dispersion dans un milieu aqueux D de sphérules composées de couches moléculaires lipidiques organisées, dans lesquelles est encapsulée une phase aqueuse interne E, au moins une partie desdites sphérules étant formée de couches constituées d'au moins un lipide amphiphile non-ionique, le(s) lipide(s), qui forme(nt) les couches organisées desdites sphérules constituant 2 à 10% en poids du poids total de la composition, caractérisée par le fait que, dans la phase aqueuse D, est dissous au moins un polymère polyamide hydrosoluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 2000 000, dont la concentration est de 0,01% 3 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les polymères dissous en phase aqueuse sont des polyamides de synthèse ou des protéines.

3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle les polymères dissous en phase aqueuse sont des polyamides de synthèse, caractérisée par le fait que lesdits polymères sont choisis dans le groupe formé par le polyacrylamide, la poly-bêta-alanine, le poly(acide glutamique) la polytyrosine, la polylysine et le poly(acide aspartique).

4. Composition selon la revendication 2, dans laquelle les polymères dissous en phase aqueuse sont des protéines, caractérisée par le fait que lesdites protéines sont choisies dans le groupe formé par l'.alpha.-lactalbumine, le sérum albumine, les hydrolysats lactiques, les hydrolysats de collagène et les hydrolysats de gélatine.

5. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la proportion pondérale relative de(s) lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) constituant les parois des sphérules, par rapport au(x) polymère(s) polyamide(s) hydroxoluble(s) est comprise entre 100 et 1.

6. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les sphérules sont en totalité
des niosomes.

7. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les sphérules sont constituées, pour une part, au moyen de lipides non-ioniques formant des niosomes et, pour la part restante, au moyen de lipides ioniques formant des liposomes, les lipides ioniques constituant au plus 90% en poids des lipides formateurs de sphérules.

8. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les lipides formant des sphérules ont un rapport lipophile/hydrophile tel que le lipide gonfle en phase aqueuse pour former une phase lamellaire, les groupes lipophiles desdits lipides étant constitués d'une chaîne comportant de 12 à 30 atomes de carbone.

9. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les lipides non ioniques constitutifs de sphérules ont des groupes hydrophiles choisis parmi les groupe polyoxyéthylénés ou polyglycéroles, ou des groupes dérivant d'esters de polyols, oxyéthylénés ou non.

10. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait que les lipides non-ioniques constitutifs des sphérules sont choisis dans le groupe formé
par:

- les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives:

et n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des alphadiols à longue chaîne;

- les alcools gras polyoxyéthylénés;
- les stérols polyoxyéthylénés;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthé-tique.

11. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs pris dans le groupe formé par des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, des amines à longue chaîne et leurs dérivés ammonium quaternaires, des hydroxyalkylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'aminoalcool à
longue chaîne, de leurs sels et dérivés ammonium quaternai-res, des esters phosphoriques d'alcool gras, des alkylsulfates, des dérivés ioniques de stérols.

12. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules est une solution aqueuse de sustance9s) active(s), de préférence isoosmotique par rapport à la phase D qui entoure les sphérules.

13. Composition selon la revendication 12, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E contient au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, des agents de brunissage artificiel, des agents antisolaires hydrosolubles, des agents antiperspirants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants, des produits toniques, des produits cicatrisants, des produits kératolytiques, des produits dépilatoires, des eaux parfumées, des colorants hydrosolubles, des agents antipelliculaires, des agents antiséborrhéiques, des oxydants, des réducteurs, des extraits de tissus animaux ou végétaux, et des polymères hydrosolubles autres que les polymères polyamide ayant un poids moléculaire compris entre 1.000 et 200.000.

14. Composition selon la revendication 12, utilisable en pharmacie, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E contient au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibiotiques et les bactéricides.

15. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D entourant les sphérules contient au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D.

16. Composition selon la revendication 15, carac-térisée par le fait que la quantité de phase liquide non miscible à l'eau est comprise entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) de sphérules par rapport à la phase liquide non miscible à
l'eau dispersée étant comprise entre 0, 2 et 1.

17. Composition selon l'une des revendications 15 ou 16, caractérisée par le fait que la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D est choisie dans le groupe constitué par les huiles, telles que les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R-COOR', formule dans laquelle R représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, les hydrocarbures tels que l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène; les carbures halogénés tels que le perfluorodécahydronaphtalène;
les polysiloxanes; les esters d'acides minéraux; les éthers et polyéthers; et la perfluorotributylamine.

18. Composition selon la revendication 1, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D, qui entoure les sphérules, contient au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les parfums, les filtres antisolaires et les colorants.

19. Composition selon la revendication 2, carac-térisée par le fait que la proportion pondérale relative de(s) lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) constituant les parois des sphérules, par rapport au(x) polymère(s) polyamide(s) hydrosolubles(s) est comprise entre 100 et 1.

20. Composition selon la revendications 19, caractérisée par le fait que les sphérules sont en totalité
des niosomes.

21. Composition selon la revendication 19, caractérisée par le fait que les sphérules sont constituées, pour une part, au moyen de lipides non-ioniques formant des niosomes et, pour la part restante, au moyen de lipides ioniques constituant au plus 90% en poind des lipides formateurs de sphérules.

22. Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait que les lipides formant des sphérules ont un rapport lipophile/hydrophile tel que le lipide gonfle en phase aqueuse pour former une phase lamellaire, les groupes lipophiles desdits lipides étant constitués d'une chaîne comportant de 12 à 30 atomes de carbone.

23. Composition selon la revendication 20, caractérisée par le fait que les lipides non ioniques constitutifs de sphérules ont des groupes hydrophiles choisis parmi les groupes polyoxyéthylénés ou polyglycé-rolés, ou des groupes dérivant d'esters de polyols, oxy-éthylénés ou non.

24. Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait que les lipides non ioniques constitutifs de sphérules ont des groupes hydrophiles choisis parmi les groupes polyoxyéthylénés ou polyglycé-rolés, ou des groupes dérivant d'esters de polyols, oxy-éthylénés ou non.

25. Composition selon la revendication 23, caractérisée par le fait que les lipides non-ioniques constitutifs des sphérules sont choisis dans le groupe formé par :
- les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives :
et n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydro-carbonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des alphadiols à longue chaîne ;
- les alcools gras polyoxyéthylénés ;
- les stérols polyoxyéthylénés ;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés ;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthé-tique.

26. Composition selon la revendication 24, caractérisée par le fait que les lipides non-ioniques constitutifs des sphérules sont choisis dans le groupe formé par :
- les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives :

et n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatiques linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, com-prenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocar-bonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des alphadiols à longue chaîne ;
- les alcools gras polyoxyéthylénés ;
- les stérols polyoxyéthylénés ;
- les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés;
- les glycolipides d'origine naturelle ou synthé-tique.

27. Composition selon la revendication 26, carac-térisée par le fait qu'elle contient des additifs pris dans le groupe formé par des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, des amines à longue chaîne et leurs dérivés ammonium quaternaires, des hydroxyalkylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'aminoalcool à
longue chaîne, de leurs sels et dérivés ammonium quaternai-res, des esters phosporiques d'alcool gras, des alkylsul-fates, des dérivés ioniques de stérols.

28. Composition selon la revendication 27, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs pris dans le groupe formé par des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, des amines à longue chaîne et leurs dérivés ammonium quaternaires, des hydroxyalkylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'aminoalcool à longue chaîne, de leurs sels et dérivés ammonium quater-naires, des esters phosphoriques d'alcool gras, des alkyl-sulfates, des dérivés ioniques de stérols.

29. Composition selon la revendication 27, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E encap-sulée dans les sphérules est une solution aqueuse de subs-tance(s) active(s), de préférence isoosmotique par rapport à la phase D qui entoure les sphérules.

30. Composition selon la revendication 23, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E encap-sulée dans les sphérules est une solution aqueuse de substance(s) active(s), de préférence isoosmotique par rapport à la phase D qui entoure les sphérules.

31. Composition selon la revendication 29, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E contient au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, des agents de brunissage artificiel, des agents antisolaires hydrosolubles, des agents antiperspirants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants, des produits toniques, des produits cicatrisants, des produits dératolytiques, des produits dépilatoires, des eaux parfumées, des colorants hydrosolubles, des agents antipelliculaires, des agents antiséborrhéiques, des oxydants, des réducteurs et des extraits de tissus animaux ou végétaux.

32. Composition selon la revendication 30, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E contient au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, des agents de brunissage artificiel, des agents antisolaires hydrosolubles, des agents antiperspirants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants, des produits toniques, des produits cicatrisants, des produits dératolytiques, des produits dépilatoires, des eaux parfumées, des colorants hydrosolubles, des agents antipelliculaires, des agents antiséborrhéiques, des oxydants, des réducteurs et des extraits de tissus animaux ou végétaux.

33. Composition selon la revendication 29, utilisable en pharmacie, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E contient au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzy-mes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibio-tiques et les bactéricides.

34. Composition selon la revendication 30, utilisable en pharmacie, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E contient au moins un produit pris dans le gourpe formé par les vitamines, les hormones, les enzy-mes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibio-tiques et les bactéricides.

35. Composition selon la revendication 31, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D entourant les sphérules contient au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D.

36. Composition selon la revendication 35, caractérisée par le fait que la quantité de phase liquide non miscible à l'eau -- est comprise entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) de sphérules par rapport à la phase liquide non miscible à l'eau dispersée étant comprise entre 0,2 et 1.

37. Composition selon la revendication 36, caractérisée par le fait que la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D est choisie dans le groupe constitué par les huiles, telles que les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R-COOR', formule dans laquelle R représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente une chaîne hy-drocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, les hydorcarbures tels que l'hexadécane, l'huile de paraf-fine, le perhydorsqualène ; les carbures halogénés tels que le perfluorodécahydronaphtalène; les polysiloxanes ; les esters d'acides minéraux ; les éthers et polyéthers ; et la perfluorotributylamine.

38. Composition selon la revendication 37, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D, qui entoure les sphérules, contient au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opa-cifiants, les gélifiants, les parfums, les filtres antiso-laires et les colorants.

39. Composition selon la revendication 32, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D entourant les sphérules contient au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispresée dans ladite phase aqueuse D.

40. Composition selon la revendication 39, caractérisée par le fait que la quantité de phase liquide non miscible à l'eau -- est comprise entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) de sphérules par rapport à la phase liquide non miscible à l'eau dispersée étant comprise entre 0,2 et 1.

41. Composition selon la revendication 40, caractérisée par le fait que la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D est choisie dans le groupe constitué par les huiles, telles que les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R-COOR', formule dans laquelle R représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, les hydorcarbures tels que l'hexadécane, l'huile de paraf-fine, le perhydorsqualène ; les carbures halogénés tels que le perfluorodécahydronaphtalène ; les polysiloxanes ; les esters d'acides minéraux ; les éthers et polyéthers ; et la perfluorotributylamine.

42. Composition selon la revendication 41, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D, qui entoure les sphérules, contient au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opa-cifiants, les gélifiants, les parfums, les filtres antiso-laires et les colorants.

43. Composition selon la revendication 33, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D entourant les sphérules contient au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D.

44. Composition selon la revendication 43, caractérisée par le fait que la quantité de phase liquide non miscible à l'eau -- est comprise entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) de sphérules par rapport à la phase liquide non miscible à l'eau dispersée étant comprise entre 0,2 et 1.

45. Composition selon la revendication 44, caractérisée par le fait que la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D est choisie dans le gorupe constitué par les huiles, telles que les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R-COOR', formule dans laquelle R représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente une chîne hy-drocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, les hydorcarbures tels que l'hexadécane, l'huile de paraf-nine, le perhydorsqualène ; les carbures halogénés tels que le perfluorodécahydornaphtalène ; les polysiloxanes ; les esters d'acides minéraux ; les éthers et polyéthers ; et la perfluorotributylamine.

46. Composition selon la revendication 34, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D entourant les sphérules contient au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D.

47. Composition selon la revendication 46, caractérisée par le fait que la quantité de phase liquide non miscible à l'eau -- est comprise entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) de sphérules par rapport à la phase liquide non miscible à l'eau dispersée étant comprise entre 0,2 et 1.

48. Composition selon la revendication 47, caractérisée par le fait que la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D est choisie dans le groupe constitué par les huiles, telles que les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R-COOR', formule dans laquelle R représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, les hydrocarbures tels que l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydorsqualène; les carbures halogénés tels que le perfluorodécahydronaphtalène; les polysiloxanes; les esters d'acides minéraux; les éthers et polyéthers; et la perfluorotributylamine.

49. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1, caractérisé par le fait que:
- dans une première étape, on prépare la dispersion de sphérules définie à la revendication l;
- dans une deuxième étape, on ajoute de 0,01 à 5%
en poids par rapport au poids total de la composition, d'au moins un polymère polyamide hydrosoluble dans une phase aqueuse D, ledit polymère ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200,000, et on effectue le mélange à une température comprise entre 10°C et 50°C.

50. Procédé selon la revendication 49, caractérisé en ce que:
- dans la deuxième étape, le mélange est effectué
sous agitation mécanique intense; et - dans une troisième étape, on introduit, dans la phase aqueuse continue qui entoure les sphérules, au moins un liquide non miscible à l'eau, après avoir dissous ou non des adjuvants dans ce liquide, et on agite pour obtenir la dispersion.

51. Procédé selon la revendication 49, caractérisé en ce que:
- dans une troisième étape, on introduit, dans la phase aqueuse continue qui entoure les sphérules, au moins un liquide non miscible à l'eau, après avoir dissous ou non des adjuvants dans ce liquide, et on agite par agitation mécanique intense le mélange ainsi formé pour obtenir la dispersion.

52. Procédé selon la revendication 49, 50 ou 51, pour la préparation d'une composition dont la phase aqueuse extérieur aux sphérules contient des adjuvants, caractérisée par le fait qu'on introduit lesdits adjuvants avant, après, ou en même temps que le (ou les) polymère(s) polyamide(s) hydrosoluble(s).

53. Procédé selon la revendication 49, 50 ou 51, pour la préparation d'une composition dont la dispersion de sphérules comporte des sphérules de plusieurs types, caractérisé par le fait qu'on prépare séparément des dispersions des sphérules de chaque type et qu'on mélange ces dispersions, de préférence avant de procéder à la dissolution du (ou des) polymère(s) polyamide(s) hydroso-luble(s).

54. Procédé selon la revendication 49, 50 ou 51, dans lequel on utilise des sphérules multilamellaires, caractérisé par le fait que, pour la mise en oeuvre de la première étape définie à la revendication 49, on met en contact, d'une part, au moins un lipide destiné à former les couches des sphérules, et d'autre part, la phase aqueuse E à
encapsuler dans les sphérules, le rapport lipophile/
hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse E, pour former une phase lamellaire, on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire, on ajoute ensuite le liquide de dispersion D en quantité
supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15 minutes à 3 heures environ.

55. Procédé selon la revendication 49, 50 ou 51, suivant lequel on utilise des sphérules unilamellaires, caractérisé par le fait que, pour l'obtention des sphérules, on solubilise le (ou les) lipide(s) destiné(s) à former le feuillet des vésicules dans au moins un solvant insoluble dans l'eau, on conditionne la solution lipidique à l'état liquide dans un récipient à une pression P1 et à une température .theta.1, on solubilise la substance à encapsuler pour obtenir une phase aqueuse, on conditionne ladite phase aqueuse à encapsuler à une pression P2 et à une température .theta.2, et on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse, de telle sorte que le (ou les) solvant(s) de la solution lipidique se vaporise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phase aqueuse, cette injection étant effectuée avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P2 étant inférieure à P1 et à
la tension de vapeur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes à la température .theta.2