KR20190076004A - 암의 치료에서 사용하기 위한 리포솜 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본원에서 '화합물 A'로 언급되는 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 리포솜 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 리포솜 비히클, 화합물 A를 포함하는 유기 농축물 조성물, 및 리포솜 및 화합물 A를 포함하는 비경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암의 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 '화합물 A'는 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 이들의 약학적으로 허용되는 염을 선택적으로 또한 포함한다.
Description
본 발명은 본원에서 '화합물 A'로 언급되는 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 리포솜 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 리포솜 비히클, 화합물 A를 포함하는 유기 농축물 조성물, 및 리포솜 및 화합물 A를 포함하는 비경구 투여를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 암의 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 '화합물 A'는 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 이들의 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 또한 선택적으로 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화합물 A의 구조는 하기와 같다:
2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산.
특정 구현예에서, 화합물 A는 하기 화합물이다:
(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산. 추가 구현예에서, 본원에 기재된 조성물에서 사용되는 화합물 A는 자유 분자(이의 염이 아님)이다.
화합물 A의 제조, 암의 치료를 위한 Mcl-1 억제제로서의 이의 용도 및 이의 약학적 조성물이 내용이 참조로서 포함되는 WO 2015/097123호에 기재되어 있다. 상기 제제는 WO 2015/097123호의 실시예 30에 구체적으로 개시되어 있다.
화합물 A는 광학적으로 활성이며, 하나의 키랄 중심 및 키랄 축을 갖는다. 이는 생리학적으로 적절한 pH를 포함하여 모든 pH에 걸쳐 제한된 수용성을 갖는다. 화합물 A의 안전하고 효과적인 투여를 가능하게 하고, 필요한 치료 효과를 유도하기 위해, 화합물 A는 가용화될 필요가 있다.
비경구 투여를 위해 불량한 가용성의 화합물을 가용화시키기 위해 상이한 방식이 있다. 통상적인 접근법은 pH의 최적화 또는 공용매(예를 들어, PEG300, PEG400, 프로필렌 글리콜, 또는 에탄올)의 사용이다. 이들 접근법이 이떤 이유로든 실현 가능하지 않은 경우, 계면활성제(예를 들어, Tween® 80 또는 Cremophor EL®)의 사용이 고려될 수 있다. 그러나, 이들 유형의 계면활성제는 종종 부작용과 관련된다. 사이클로덱스트린은 안전한 가용화제로 확립되었으나, 이들은 모든 화합물에 대한 효과적인 가용화제가 아니므로 제한적이다. 또한, 천연 오일(예를 들어, 프로포폴(Propofol))에서 높은 용해도를 갖는 화합물은 비경구 지방 에멀젼에 가용화될 수 있다.
불량한 가용성의 화합물을 가용화시키기 위한 또 다른 가능성은 인지질의 사용이다(van Hoogevest P., Xiangli L., and Alfred F. "Drug delivery strategies for poorly water-soluble drugs: the industrial perspective" Expert Opinion on Drug Delivery 2011, 8(11), 1481-1500). 따라서, 인지질은 일반적인 접근법 이외에도 불량한 가용성의 화합물을 가용화시키기 위한 하나의 추가 도구로서 자체로 존재한다. 그러나, 인지질에 의한 특정한 불량한 가용성의 화합물의 가용화는 예측될 수 없다.
본 발명의 목적은 화합물 A를 가용화시키고 비경구적으로 전달하는데 편리하게 사용될 수 있는 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 안전하고 유효한 화합물 A에 대한 약학적 조성물을 제공할 필요가 있다. 추가 목적은 적절한 조건 및 용기에서 안정적이고, 합리적인 시간 척도에 걸쳐 화합물 A의 적절한 용량의 투여를 가능하게 하는 조성물을 제공하는 것이다. 추가 목적에서, 조성물은 신뢰성 있고 확실한 공정에 의해 제조될 수 있어야 한다.
본 발명은 환자로의 비경구 투여에 적합한 화합물 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 특히, 상기 투여는 정맥내 주사 또는 주입에 의한 것이다. 본 발명은 투여에 적합한 조성물을 제공하기 위해 환자로의 투여 직전에 함께 혼합될 수 있는 2개의 별개의 조성물을 추가로 제공한다. 혼합을 위한 하나의 조성물은 화합물 A를 포함하는 유기 농축물 조성물이고, 혼합을 위한 두 번째 조성물은 리포솜 비히클이다. 2개의 별개의 조성물이 함께 혼합되는 경우, 화합물 A는 리포솜 비히클 내의 리포솜으로 로딩되어, 화합물 A의 가용화를 가능하게 하고, 진료소에서 사용하기에 적합한 약학적 리포솜 조성물을 발생시킨다.
바람직하게는, 본 발명은 화합물 A의 화학적 안정성을 유지하는 화합물 A를 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 원하지 않는 회전장애 이성질체 및/또는 산화 생성물 및/또는 분해 생성물의 형성이 제한된다.
바람직하게는, 본 발명은 최적의 물리적 안정성을 갖는 화합물 A를 포함하는 조성물을 제공하며, 예를 들어, 젤의 형성이 회피되고/되거나, 성분의 침전이 회피된다. 화합물 A를 포함하는 조성물이 젤리화(jellification)되기 쉬우며, 이에 의해 조성물이 젤을 형성하는 것이 예기치 않게 발견되었다. 상기 젤리화는 가역적이거나 가역적이지 않을 수 있다. 젤리화는 화합물 A를 포함하는 조성물의 이의 제안된 용도에 대한 조작을 복잡하게 하거나 방지하며, 이를 피할 필요가 있다.
화합물 A를 포함하는 조성물(유기 농축물)은 환자로의 투여 직전에 2개의 조성물을 함께 단순히 혼합함으로써 리포솜 비히클 내의 리포솜으로 화합물 A의 효과적이고 최적인 로딩을 가능하게 해야 한다.
바람직하게는, 본 발명은 정맥내 투여 후 리포솜으로부터 화합물 A의 신속한 방출을 가능하게 하는 약학적 리포솜 조성물을 제공한다.
전반적으로, 본원에 기재된 발명은 화합물 A의 난제의 화학적 특징, 및 화합물 A를 포함하는 제형의 난제의 물리적 특징에도 불구하고 화합물 A의 환자로의 효과적인 투여를 가능하게 한다.
도 1은 MV4;11 AML 이종이식편을 갖는 암컷 누드 래트에서의 10 mg/kg QW 투여 후 리포솜 제형화된 화합물 A의 효능 및 내약성을 제시한다.
도 2는 MV4;11 AML 이종이식편을 갖는 암컷 누드 래트에서의 30 mg/kg QW 투여 후 리포솜 제형화된 화합물 A의 효능 및 내약성을 제시한다.
도 3은 리포솜으로부터 MLV로의 화합물 A의 방출을 모니터하는 것을 가능하게 하는 MLV-기반 방출 검정의 원리를 도시하는 개략도이다.
도 4는 다양한 상이한 SUV:MLV 비(v/v)에서 SUV로부터 100% ePL(난(egg) 인지질)로의 화합물의 A의 방출 프로파일을 제시한다.
도 2는 MV4;11 AML 이종이식편을 갖는 암컷 누드 래트에서의 30 mg/kg QW 투여 후 리포솜 제형화된 화합물 A의 효능 및 내약성을 제시한다.
도 3은 리포솜으로부터 MLV로의 화합물 A의 방출을 모니터하는 것을 가능하게 하는 MLV-기반 방출 검정의 원리를 도시하는 개략도이다.
도 4는 다양한 상이한 SUV:MLV 비(v/v)에서 SUV로부터 100% ePL(난(egg) 인지질)로의 화합물의 A의 방출 프로파일을 제시한다.
리포솜은 적어도 하나의 지질 이중층을 갖는 구형 소포이다. 리포솜은 영양소 및 약학적 약물의 투여를 위한 비히클로 사용될 수 있다. 리포솜은 인지질, 특히 포스파티딜콜린으로 구성되는 것이 가장 흔하지만, 지질 이중층 구조와 양립되는 한 다른 지질, 예를 들어, 난 포스파티딜에탄올아민을 또한 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 '리포솜 비히클'은 리포솜을 포함하는 액체를 의미하며, 상기 리포솜은 인지질을 포함한다. 상기 리포솜 비히클은 화합물 A와 혼합한 후, 특히 화합물 A가 본원에 기재된 유기 농축물로 제공된 경우 수성 환경에서 화합물 A를 가용화시키기에 적합하다. 상기 리포솜 비히클은 환자로의 투여 전에 화합물 A를 로딩하기에 적합하다.
본원에 개시된 바와 같은 리포솜 크기는 광자 상관 분광법(PCS)에 의해 결정된 바와 같은 크기를 나타낸다. Z 평균 직경 및 다분산 지수로 표현되는 평균 크기는 ISO 13321에 따른 광자 상관 분광법을 이용하여 결정된다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 특히 약학적 리포솜 조성물이다. '약학적 리포솜 조성물'은 약학적 투여에 적합한 리포솜을 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에서 사용되는 '젤리화(jellification)'는 젤의 형성을 의미한다. 젤의 형성시, 조성물은 더욱 점성이 되고, 자유-유동성이 덜해진다. 이는 조성물이 이의 의도된 목적을 달성하기가 더욱 어려워지거나 불가능하게 만든다.
본원의 리포솜 비히클에서 사용되는 인지질은 하기 화학식의 적어도 하나의 인지질 또는 상기 화합물의 염을 포함한다:
상기 식에서,
·R1은 C10-C24아실이고;
· R2는 C10-C24아실이거나, 대안적으로 R2는 수소 또는 C10-C20아실이고;
· R3는 수소, 2-트리메틸아미노-1-에틸, 2-아미노-1-에틸, C1-C4알킬, 카르복시에 의해 치환된 C1-C5알킬, 카르복시 및 하이드록시에 의해 치환된 C2-C5알킬, 카르복시 및 아미노에 의해 치환된 C2-C5알킬, 이노시톨 기 또는 글리세릴 기이다.
상기에서 사용된 용어 아실은 하기 기를 나타낸다:
상기 식에서, *는 분자의 나머지에 대한 R1 또는 R2의 부착 지점이고, 예를 들어, R은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 비분지 알킬 사슬이다.
인지질은 중성이거나, 이는 하전될 수 있다. 이는 이중 사슬 또는 단일 사슬 앰피패쓰(amphipath)일 수 있다. 이중 사슬을 갖는 중성 인지질의 예는 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE) 및 스핑고미엘린이다. 하전된 인지질의 예는 포스파티드산(PA), 포스파티딜 이노시톨(PI), 및 포스파티딜세린(PS) 및 포스파티딜글리세롤(PG)이다. 탄화수소 사슬은 불포화되거나 포화될 수 있다. 일 구현예에서, 이는 14 내지 18개의 탄소 원자를 갖는다.
비경구 제형의 경우, 인지질은 이중 사슬일 수 있으며, 20% 미만의 단일 사슬 앰피패쓰의 분획을 함유할 수 있다. 비경구 제형의 경우, 인지질은 포스파티딜콜린(PC)일 수 있으며, 40% 미만의 하전된 인지질의 분획을 함유할 수 있다.
단일 사슬 지질은 중성 또는 하전된 인지질의 모노아실 유도체이나, 이는 또한 당지질 및 스핑고지질의 모노아실 유도체(들)일 수 있다. 그러나, 비경구 사용의 경우, 모노아실 유도체는 바람직하지 않다. 탈아실화는 포스포리파제 A2 효소 가수분해 또는 화학적 수단에 의해 수행될 수 있다. 탄화수소 사슬은 불포화되거나 포화될 수 있고, 특히 14 내지 18개, 또는 14 내지 24개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 지질은 천연 식물, 또는 동물 또는 미생물 공급원으로부터 유래되거나, 합성되거나, 부분적으로 합성될 수 있으며, 이는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 유래 모노아실 인지질, 예를 들어, 페길화된 모노아실 포스파티딜 에탄올아민을 포함한다.
바람직한 구현예에서, R2는 수소가 아니다.
특히, 본원에 기재된 리포솜 비히클에서 사용되는 인지질은 난 레시틴, 대두 레시틴, 또는 합성 인지질로부터 선택된다. 본원에서 사용하기 위한 합성 인지질의 예는 POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 및 DPPC (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 합성 인지질 POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 POPC이다. 더욱 특히, 리포솜 비히클에서 사용되는 인지질은 적어도 75%의 포스파티딜콜린, 또는 적어도 70%의 포스파티딜콜린을 포함하는 난 레시틴 또는 대두 레시틴으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 71.5% w/w(± 7.5% w/w) 난 PC (포스파티딜콜린) 및 15% w/w(± 3% w/w) 난 PE (포스파티딜에탄올아민)을 갖는 난 레시틴이 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 인지질은 리포이드(Lipoid) E 80 S 및 리포이드 E 80으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 상기 인지질은 리포이드 E 80 S이다. 리포이드 E 80이 사용되는 경우, 콜로이드 안정성의 안정화제로서 소듐 올레에이트가 제형 내에 선택적으로 포함될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 인지질은 혈류 내로의 화합물 A의 더 신속한 방출을 촉진하도록 선택된다.
본원에서 사용되는 '유기 농축물'은 리포솜의 로딩을 가능하게 하도록 리포솜 비히클과 혼합하기에 적합한 화합물 A를 포함하는 유기 수 혼화성 용매를 포함하는 용액인 조성물을 의미한다. 특히, 상기 유기 농축물은 본원에 기재된 바와 같은 리포솜 비히클과 혼합하고 이에 로딩하는데 적합하다. 생성된 혼합물은 환자로의 투여에 적합하다.
'로딩'은 유기 농축물로부터 리포솜으로 화합물 A를 혼입시키거나 전달하는 것을 의미한다.
'음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제'는 적어도 일부 음성으로 하전된 지질 또는 극성 지질을 포함하는 인지질을 의미한다. 특히, 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제는 DMPG 소듐 또는 암모늄 염 (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 또는 디미리스토일 포스파티딜글리세롤), POPG 소듐 염 (1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DOPS 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린), DOPG 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DPPG (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, DSPG (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, 대두 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 난 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 대두 포스파티딜세린 (PS) 소듐 염, 난 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 대두 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 포스파티딜 이노시톨 (PI) 소듐 염, 리포이드 S 75, 리포이드 E 80 S, 및 소듐 올레에이트로부터 선택된다. 특히, 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 소듐 또는 암모늄 염, 또는 리포이드 E 80 S, 바람직하게는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 소듐 염이다. 상기 '음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제'는 화합물 A의 리포솜으로의 로딩을 촉진한다.
'음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제'는 또한 난 레시틴 또는 대두 레시틴일 수 있다.
'긴장성 조절제'는 인간 혈장과 등장성이 되도록 제형에 첨가될 수 있는 약학적으로 허용되는 화합물을 의미한다. 긴장성 조절제는, 예를 들어, 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl, 특히 수크로스 또는 글리세린, 더욱 특히 수크로스를 포함한다. 긴장성은 '유효 삼투질 농도'이며, 막을 가로질러 삼투압을 발휘하는 능력을 갖는 용질의 농도의 합계와 같다. 비경구 제형은 혈장과 등장성이어야 한다. 긴장성 조절제는 당업자에게 널리 공지되어 있다.
적절한 용매는 숙련된 조제자에 의해 선택될 수 있다. 본원의 유기 농축물에서, 용매 또는 용매들은 프로필렌 글리콜, 에탄올, PEG300, Super-Refined® PEG300, PEG400, 및 Super-Refined® PEG400, 특히 프로필렌 글리콜 및 에탄올로부터 선택될 수 있다.
Super-Refined®은 PEG300 또는 PEG400의 고순도 등급을 나타낸다.
'완충제'는 용액의 pH에서의 변화를 방지하기 위해 사용되며, 적합한 예는 숙련된 조제자에게 널리 공지되어 있다.
'용기'는 비경구 투여용 조성물을 수용하기에 적합한 앰풀 또는 고무 마개 및 캡을 갖는 바이알, 단일 또는 이중 챔버 주사기, 주입 백 또는 중합체 물질 또는 유리로 제조된 병을 의미한다. 이는 또한 액체를 담을 수 있는 임의의 용기를 포함한다.
본원에서 사용되는 '자유 분자'는 화합물이 외부 반대이온에 의해 형성된 염의 형태로 사용되지 않는 것을 의미한다. 화합물 A는 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있고, 본원에서 사용되는 용어 '자유 분자'는 쯔비터이온 형태를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '포함하는'은 '포함하여'를 의미하며, 예를 들어, 성분들이 함께 100%로 합산되는 경우와 같이 문맥이 달리 제시하지 않는 한 임의의 추가 성분의 존재를 배제하고자 하는 것은 아니다.
임의의 질병 또는 장애의 본원에서 사용되는 용어 '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 일 구현예에서 질병 또는 장애를 개선(즉, 질병 또는 이의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 저지하거나 감소시킴)시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 환자에 의해 인지될 수 없는 것을 포함하는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 경감시키거나 완화시키는 것을 나타낸다. 또 다른 구현예에서, '치료하다', '치료하는' 또는 '치료'는 신체적으로(예를 들어, 인지 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두로 질병 또는 장애를 조절하는 것을 나타낸다.
본원에서 사용되는 '젤리화에 대한 안정화제'는 화합물 A를 포함하는 조성물의 젤리화에 대한 안정화제를 의미한다. 안정화제의 이러한 정의는, 예를 들어, 전해질 또는 중합체를 포함한다. 적합한 전해질의 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 바람직하게는 염화나트륨이다. 물은 필요에 따라 전해질과 함께 제형에 첨가될 수 있다. 적합한 중합체의 예는 PEG300 및 PEG400, 특히 PEG300이다. 젤리화에 대한 안정성은 당업자에게 널리 공지된 기술에 의해 시험될 수 있으며, 특히 본원에 기재된 기술이 이용될 수 있다. 본원의 실시예 12는 젤리화를 시험하기 위해 이용될 수 있는 기술을 제공한다. 선택된 조성물의 젤리화에 대한 경향이 이해되어 있는 경우, 숙련된 조제자는 상기 정보를 이용하여 화합물 A를 포함하는 조성물에 대한 최적 저장 조건을 선택할 수 있다.
일 선택적 구현예에서, PEG300은 고순도 PEG300인 Super-Refined® PEG300이다.
바람직한 일 구현예에서, 화합물 A를 포함하는 조성물의 젤리화를 방지하고, 또한 화합물 A를 포함하는 조성물의 성분의 침전을 감소시키거나 방지하는 안정화제가 선택된다. 예를 들어, 이와 관련하여 PEG300이 특히 흥미롭다. 일 선택적 구현예에서, PEG300은 Super-Refined® PEG300이고, 이는 또한 화합물 A의 화학적 안정성을 유지하는 것을 도울 수 있다.
'환자로의 투여 직전'에 혼합하는 것은 환자로의 투여 3일 전까지, 특히 24시간 전까지, 예를 들어, 6시간 전까지를 의미한다.
본원에서 사용되는 '히스티딘'은 특히 'L-히스티딘'을 의미한다.
유리하게는, 본 발명의 특정 구현예에서, 리포솜의 매우 작은 입자 크기로 인해, 제형은 투명한 것으로 보이며, 이는 투여 전에 화합물 A의 가용화의 완전성의 시각적 확인을 가능하게 한다. 특정 구현예에서, 조성물은 환자에 정맥내 투여된다.
구현예
본 발명의 다수의 구현예가 하기 기재된다.
E1. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제를 포함하는 유기 농축물 조성물.
E2. (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제를 포함하는 구현예 E1에 따른 유기 농축물 조성물.
E3. 화합물 A가 자유 분자인 구현예 E1 또는 E2에 따른 유기 농축물 조성물.
E4. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 DMPG 소듐 또는 암모늄 염 (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 또는 디미리스토일 포스파티딜글리세롤), POPG 소듐 염 (1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DOPS 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린), DOPG 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DPPG (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, DSPG (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, 대두 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 난 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 대두 포스파티딜세린 (PS) 소듐 염, 난 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 대두 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 포스파티딜 이노시톨 (PI) 소듐 염, 리포이드 E 80 S, 및 소듐 올레에이트로부터 선택되는 구현예 E1 내지 E3 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E5. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 디미리스토일 포스파티딜글리세롤 (DMPG) 소듐 염, 또는 리포이드 E 80 S인 구현예 E1 내지 E4 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E6. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 소듐 염인 구현예 E5에 따른 유기 농축물 조성물.
E7. 하나 이상의 용매를 추가로 포함하는 구현예 E1 내지 E6 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E8. 프로필렌 글리콜, 에탄올, PEG300 및 PEG400으로부터 선택되는 적어도 하나의 용매를 포함하는 구현예 E1 내지 E7 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E9. 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 용매를 포함하는 구현예 E1 내지 E8 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물:
· 프로필렌 글리콜 및 에탄올, 또는
· 프로필렌 글리콜, PEG300 및 에탄올.
E10. 프로필렌 글리콜 및 에탄올 둘 모두를 포함하는 구현예 E1 내지 E9 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E11. 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 바람직하게는 염화나트륨으로부터 선택되는 안정화제를 추가로 포함하는 구현예 E1 내지 E10 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E12. 물을 추가로 포함하는 구현예 E1 내지 E11 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E13. 인지질 및 긴장성 조절제를 포함하는 리포솜 비히클.
E14. 5% w/w 내지 20% w/w의 인지질, 특히 7% w/w 내지 13% w/w의 인지질을 포함하는 구현예 E13에 따른 리포솜 비히클.
E15. 인지질이 하기로부터 선택되는 인지질 또는 상기 화합물의 염인 구현예 E13 또는 E14에 따른 리포솜 비히클:
상기 식에서,
· R1은 C10-C24아실이고;
· R2는 C10-C24아실이거나, 대안적으로 R2는 수소 또는 C10-C20아실이고;
· R3는 수소, 2-트리메틸아미노-1-에틸, 2-아미노-1-에틸, C1-C4알킬, 카르복시에 의해 치환된 C1-C5알킬, 카르복시 및 하이드록시에 의해 치환된 C2-C5알킬, 카르복시 및 아미노에 의해 치환된 C2-C5알킬, 이노시톨 기 또는 글리세릴 기이다.
E16. 인지질이 난 레시틴, 대두 레시틴, 또는 합성 인지질로부터 선택되는 구현예 E13 또는 E14에 따른 리포솜 비히클.
E17. 인지질이 난 레시틴, 대두 레시틴, POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 POPC로부터 선택되는 구현예 E13 내지 E16 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클.
E18. 인지질이 적어도 75%의 포스파티딜콜린, 또는 적어도 70%의 포스파티딜콜린을 포함하는 난 레시틴 또는 대두 레시틴으로부터 선택되는 구현예 E13, E14, E16 또는 E17 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클.
E19. 인지질이 리포이드 E 80 S인 구현예 E13, E14, E16, E17 또는 E18 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클.
E20. 긴장성 조절제가 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl로부터 선택되는 구현예 E13 내지 E19 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클.
E21. 긴장성 조절제가 수크로스 또는 글리세린, 특히 수크로스인 구현예 E20에 따른 리포솜 비히클.
E22. 완충제를 추가로 포함하는 구현예 E13 내지 E21 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클.
E23. 완충제가 히스티딘인 구현예 E22에 따른 리포솜 비히클.
E24. 물을 추가로 포함하는 구현예 E13 내지 E23 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클.
E25. 리포솜 비히클에 존재하는 리포솜이 20 nm 내지 300 nm, 바람직하게는 20 nm 내지 100 nm의 평균 크기를 갖는 구현예 E13 내지 E24 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클.
E26. 리포솜이 20 nm 내지 80 nm, 바람직하게는 40 nm 내지 70 nm의 평균 크기를 갖는 구현예 E25에 따른 리포솜 비히클.
E27. 인지질 및 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
E28. 하기를 포함하는 약학적 리포솜 조성물:
a. 구현예 E15 내지 E19 중 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 인지질, 및
b. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
E29. 화합물 A가 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산 또는 이의 염, 바람직하게는 자유 분자인 구현예 E27에 따른 약학적 조성물.
E30. 화합물 A가 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산 또는 이의 염, 바람직하게는 자유 분자인 구현예 E28에 따른 약학적 리포솜 조성물.
E31. 주입 또는 정맥내 주사를 위한 구현예 E27 내지 E30 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E32. 5% w/w 내지 20% w/w의 인지질, 특히 7% w/w 내지 13% w/w의 인지질을 포함하는 구현예 E27 내지 E31 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E33. 인지질이 구현예 E15 내지 E19, 특히 E18 또는 E19에 기재된 것으로부터 선택되는 구현예 E27 내지 E32 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E34. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제를 추가로 포함하는 구현예 E27 내지 E33 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E35. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 DMPG 소듐 또는 암모늄 염 (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 또는 디미리스토일 포스파티딜글리세롤), POPG 소듐 염 (1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DOPS 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린), DOPG 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DPPG (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, DSPG (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, 대두 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 난 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 대두 포스파티딜세린 (PS) 소듐 염, 난 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 대두 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 포스파티딜 이노시톨 (PI) 소듐 염, 리포이드 E 80 S, 및 소듐 올레에이트, 특히 디미리스토일 포스파티딜글리세롤 (DMPG) 소듐 염, 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤 소듐 염, 및 리포이드 E 80 S로부터 선택되는 구현예 E34에 따른 약학적 조성물.
E36. 하나 이상의 용매, 특히 구현예 E8, E9 또는 E10 중 임의의 구현예에 기재된 용매를 추가로 포함하는 E27 내지 E35 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E37. 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 바람직하게는 염화나트륨으로부터 선택되는 안정화제를 추가로 포함하는 구현예 E27 내지 E36 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E38. 긴장성 조절제를 추가로 포함하는 구현예 E27 내지 E37 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E39. 긴장성 조절제가 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl, 특히 수크로스 및/또는 글리세린, 더욱 특히 수크로스로부터 선택되는 구현예 E38에 따른 약학적 조성물.
E40. 완충제, 특히 히스티딘을 추가로 포함하는 구현예 E27 내지 E39 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E41. 리포솜을 포함하는 구현예 E27 내지 E40 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E42. 인지질(리포솜 비히클로부터의 인지질) 대 자유 분자로서의 화합물 A의 비가 100:1 내지 4.5:1 중량부인 구현예 E27 내지 E41 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E43. 리포솜 비히클로부터의 인지질 대 자유 분자로서의 화합물 A의 비가 50:1 내지 6:1 중량부, 특히 20:1 내지 9:1 중량부인 구현예 E42에 따른 약학적 조성물.
E44. 로딩된 리포솜이 20 nm 내지 100 nm, 특히 50 nm 내지 90 nm, 더욱 특히 50 nm 내지 80 nm의 평균 크기를 갖는 구현예 E27 내지 E43 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E45. 구현예 E13 내지 E26 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클, 및 구현예 E1 내지 E12 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물의 혼합물을 포함하는 주입 또는 정맥내 주사를 위한 약학적 조성물.
E46. 주입을 위한 글루코스를 추가로 포함하는 구현예 E45에 따른 주입을 위한 약학적 조성물.
E47. 하기를 포함하는 유기 농축물 조성물:
a. (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A,
b. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제, 및
c. 프로필렌 글리콜, 에탄올, PEG300 및 PEG400로부터 선택되는 적어도 하나의 용매.
E48. 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 PEG300, 특히 프로필렌 글리콜 및 에탄올 둘 모두를 포함하는 구현예 E47에 따른 유기 농축물 조성물.
E49. 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 특히 염화나트륨으로부터 선택되는 안정화제를 추가로 포함하는 구현예 E47 또는 E48에 따른 유기 농축물 조성물.
E50. 하기를 포함하는 주입 또는 정맥내 주사를 위한 약학적 조성물:
a. 구현예 E15 내지 E19 중 어느 하나에 기재된 것으로부터 선택되는 인지질,
b. (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 및
c. 구현예 E4 내지 E6 중 임의의 구현예에 기재된 것으로부터 선택되는 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제.
E51. 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 특히 염화나트륨으로부터 선택되는 안정화제를 추가로 포함하는 구현예 E50에 따른 약학적 조성물.
E52. 프로필렌 글리콜 및 에탄올 둘 모두를 추가로 포함하는 구현예 E50 또는 E51에 따른 약학적 조성물.
E53. 하기를 포함하는 키트:
a. 구현예 E13 내지 E26 중 어느 하나에 따른 리포솜 비히클, 및
b. 구현예 E1 내지 E12, 또는 E47 내지 E49, 또는 E55 내지 E66, E81 또는 E82 중 어느 하나에 따른 유기 농축물 조성물.
E54. a. 및 b.가 환자로의 투여 직전에 서로 혼합되도록 의도되는 구현예 E53에 따른 키트.
E55. 하기를 포함하는 유기 농축물 조성물:
a. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
b. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제, 및
c. 젤리화에 대한 안정화제.
E56. (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 구현예 E55에 따른 유기 농축물 조성물.
E57. 화합물 A가 자유 분자인 구현예 E55 또는 E56에 따른 유기 농축물 조성물.
E58. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 DMPG 소듐 또는 암모늄 염 (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 또는 디미리스토일 포스파티딜글리세롤), POPG 소듐 염 (1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DOPS 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린), DOPG 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DPPG (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, DSPG (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, 대두 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 난 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 대두 포스파티딜세린 (PS) 소듐 염, 난 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 대두 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 포스파티딜 이노시톨 (PI) 소듐 염, 난 레시틴(예를 들어, 리포이드 E 80 S), 대두 레시틴(예를 들어, 리포이드 S 75), 및 소듐 올레에이트, 바람직하게는 DMPG 소듐 염으로부터 선택되는 구현예 E55 내지 E57 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E59. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 소듐 또는 암모늄 염, 난 레시틴(예를 들어, 리포이드 E 80 S), 대두 레시틴(예를 들어, 리포이드 S 75), 또는 바람직하게는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 소듐 염인 구현예 E58에 따른 유기 농축물 조성물.
E60. 젤리화에 대한 안정화제가 중합체 또는 전해질인 구현예 E55 내지 E59 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E61. 젤리화에 대한 안정화제가 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 및 황산암모늄으로부터 선택되는 전해질인 구현예 E60에 따른 유기 농축물.
E62. 젤리화에 대한 안정화제가 염화나트륨인 구현예 E61에 따른 유기 농축물 조성물.
E63. 젤리화에 대한 안정화제가 PEG300 및 PEG400, 바람직하게는 PEG300으로부터 선택되는 중합체인 구현예 E60에 따른 유기 농축물 조성물.
E64. PEG300이 농축물 조성물의 5% w/w 내지 30% w/w, 특히 15% w/w 내지 20% w/w, 더욱 특히 15% w/w로 존재하는 구현예 E63에 따른 유기 농축물 조성물.
E65. 용매를 추가로 포함하는 구현예 E55 내지 E64 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E66. 프로필렌 글리콜 및 에탄올로부터 선택되는 용매를 추가로 포함하고, 특히 프로필렌 글리콜 및 에탄올 둘 모두를 포함하는 구현예 E65에 따른 유기 농축물 조성물.
E67. 구현예 E1 내지 E12, 또는 E47 내지 E49, 또는 E55 내지 E66 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물, 및 리포솜 비히클의 혼합물로부터 발생하는 약학적 조성물로서, 상기 리포솜 비히클이 인지질 및 긴장성 조절제를 포함하고, 특히, 상기 긴장성 조절제가 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl로부터 선택되는 약학적 조성물.
E68. 인지질이 하기 화학식의 인지질 또는 상기 화합물의 염인 구현예 E67에 따른 약학적 조성물:
상기 식에서,
· R1은 C10-C24아실이고;
· R2는 C10-C24아실이거나, 대안적으로, R2는 수소 또는 C10-C20아실이고;
· R3는 수소, 2-트리메틸아미노-1-에틸, 2-아미노-1-에틸, C1-C4알킬, 카르복시에 의해 치환된 C1-C5알킬, 카르복시 및 하이드록시에 의해 치환된 C2-C5알킬, 카르복시 및 아미노에 의해 치환된 C2-C5알킬, 이노시톨기 또는 글리세릴기이다.
E69. 인지질이 난 레시틴, 대두 레시틴, 또는 합성 인지질로부터 선택되는 구현예 E67에 따른 약학적 조성물.
E70. 인지질이 난 레시틴, 대두 레시틴, POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 및 DPPC (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 POPC로부터 선택되는 구현예 E67 내지 E69에 따른 약학적 조성물.
E71. 인지질이 적어도 75%의 포스파티딜콜린, 또는 적어도 70%의 포스파티딜콜린을 포함하는 난 레시틴 또는 대두 레시틴으로부터 선택되고, 특히 리포이드 E 80 S로부터 선택되는 구현예 E67, E69 또는 E70 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E72. 긴장성 조절제가 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl, 특히 수크로스 또는 글리세린으로부터 선택되는 구현예 E67 내지 E71 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E73. 리포솜 이외에 하기를 포함하는 리포솜 약학적 조성물:
a. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
b. 젤리화에 대한 안정화제.
E74. 하기를 포함하는 구현예 E73에 따른 리포솜 약학적 조성물:
a. 구현예 E2 내지 E3 중 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 화합물 A, 및
b. 구현예 E60 내지 E63 중 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 젤리화에 대한 안정화제.
E75. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제를 추가로 포함하는 구현예 E74에 따른 리포솜 약학적 조성물.
E76. 상기 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 E4 내지 E6 또는 E58 또는 E59에 기재된 바와 같은 구현예 E75에 따른 리포솜 약학적 조성물.
E77. 용매를 추가로 포함하는 구현예 E73 내지 E76 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 약학적 조성물.
E78. 상기 용매가 프로필렌 글리콜 및 에탄올로부터 선택되거나, 특히 프로필렌 글리콜 및 에탄올 둘 모두를 포함하는 구현예 E77에 따른 리포솜 약학적 조성물.
E79. 구현예 E15 내지 E19 중 임의의 구현예, 또는 구현예 E68 내지 E71 중 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 인지질을 포함하는 구현예 E73 내지 E78 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 약학적 조성물.
E80. 긴장성 조절제를 추가로 포함하고, 특히, 상기 긴장성 조절제가 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl로부터 선택되는 구현예 E73 내지 E79 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 약학적 조성물.
E81. 하기를 포함하는 유기 농축물 조성물:
a. (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 자유 분자,
b. 예를 들어, DMPG 소듐 또는 암모늄 염 (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 또는 디미리스토일 포스파티딜글리세롤), POPG 소듐 염 (1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DOPS 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린), DOPG 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DPPG (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, DSPG (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, 대두 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 난 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 대두 포스파티딜세린 (PS) 소듐 염, 난 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 대두 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 포스파티딜 이노시톨 (PI) 소듐 염, 리포이드 E 80 S, 및 소듐 올레에이트로부터 선택되는 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제, 및
c. 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 바람직하게는 염화나트륨으로부터 선택되는 안정화제.
E82. 하기를 포함하는 유기 농축물 조성물:
a. (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A,
b. 예를 들어, DMPG 소듐 또는 암모늄 염 (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 또는 디미리스토일 포스파티딜글리세롤), POPG 소듐 염 (1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DOPS 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린), DOPG 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DPPG (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, DSPG (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, 대두 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 난 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 대두 포스파티딜세린 (PS) 소듐 염, 난 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 대두 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 포스파티딜 이노시톨 (PI) 소듐 염, 난 레시틴(예를 들어, 리포이드 E 80 S), 대두 레시틴(예를 들어, 리포이드 E75), 및 소듐 올레에이트, 특히 DMPG 소듐으로부터 선택되는 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제; 및
c. 예를 들어, 하기로부터 선택되는 젤리화에 대한 안정화제:
· 중합체(상기 중합체는 특히 PEG300 및 PEG400임), 및
· 전해질(상기 전해질은 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 더욱 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄, 특히 염화나트륨임).
E83. 하기를 포함하는 약학적 조성물:
a. 난 레시틴, 대두 레시틴, POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 및 DPPC (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 POPC로부터 선택되는 인지질(또는 인지질은 적어도 70%의 포스파티딜콜린을 포함하는 난 레시틴 또는 대두 레시틴으로부터 선택됨);
b. (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산 또는 이의 염, 바람직하게는 자유 분자인 화합물 A,
c. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제, 예를 들어, DMPG 소듐 또는 암모늄 염 (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 또는 디미리스토일 포스파티딜글리세롤), POPG 소듐 염 (1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DOPS 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린), DOPG 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DPPG (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, DSPG (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, 대두 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 난 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 대두 포스파티딜세린 (PS) 소듐 염, 난 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 대두 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 포스파티딜 이노시톨 (PI) 소듐 염, 리포이드 E 80 S, 및 소듐 올레에이트, 특히 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 소듐 또는 암모늄 염, 난 레시틴 또는 리포이드 E 80 S, 바람직하게는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 소듐 염; 및
d. 예를 들어, 하기로부터 선택되는 젤리화에 대한 안정화제:
· 중합체(상기 중합체는 특히 PEG300 및 PEG400임), 및
· 전해질(상기 전해질은 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 더욱 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄, 특히 염화나트륨임).
E84. 수성 환경에서 하기를 혼합하는 것을 포함하는 구현예 E1, E2 또는 E3 중 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 화합물 A를 가용화시키기 위한 방법:
a. 구현예 E13 내지 E26 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클, 및
b. 구현예 E1 내지 E12, 또는 E47 내지 E49, 또는 E55 내지 E66, E81 또는 E82 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E85. 하기를 혼합하는 것을 포함하는 비경구 투여에 적합한 화합물 A의 조성물을 제조하기 위한 방법:
a. 구현예 E13 내지 E26 중 임의의 구현예에 따른 리포솜 비히클, 및
b. 구현예 E1 내지 E12 또는 E47 내지 E49, 또는 E55 내지 E66, E81 또는 E82 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물.
E86. 혼합이 환자로의 투여 직전에 발생하는 구현예 E84 또는 E85에 따른 방법.
E87. 혼합 및 리포솜 로딩이 반복된 뒤집음에 의해, 특히 용기의 뒤집음에 의해 강하게 진탕함으로써 수행되는 구현예 E84, E85 또는 E86 중 임의의 구현예에 따른 방법.
E88. 혼합 및 리포솜 로딩이 a. 및 b. 둘 모두를 함유하는 용기를 특히 반복적으로 뒤집거나, 혼합물이 시각적인 입자가 없어질 때까지 뒤집음에 의해 강하게 진탕함으로써 수행되는 구현예 E84 내지 E87 중 임의의 구현예에 따른 방법.
E89. 대상체에서 Mcl-1 수용체 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 치료적 유효량의 구현예 E27 내지 E46, 또는 E50 내지 E52, 또는 E67 내지 E80, 또는 E83 중 임의의 구현예에 따른 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
E90. 치료적 유효량의 구현예 E27 내지 E46, 또는 E50 내지 E52, 또는 E67 내지 E80, 또는 E83 중 임의의 구현예에 따른 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법.
E91. 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 예를 들어, 골수형성이상 증후군, 골수종, 예를 들어, 다발골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암으로부터 선택되는 구현예 E90에 따른 방법.
E92. 암이 비-호지킨 B-세포 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 다발골수종, 골수형성이상 증후군, 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 구현예 E91에 따른 방법.
E93. 약제로서 사용하기 위한 구현예 E27 내지 E46, 또는 E50 내지 E52, 또는 E67 내지 E80, 또는 E83 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물.
E94. 상기 용도가 암의 치료이고, 특히 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 예를 들어, 골수형성이상 증후군, 골수종, 예를 들어, 다발골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암으로부터 선택되는 구현예 E93에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물.
E95. 상기 암이 비-호지킨 B-세포 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 다발골수종, 골수형성이상 증후군, 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 구현예 E94에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물.
E96. 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 구현예 E1 내지 E12 또는 E47 내지 E49, 또는 E55 내지 E66, E81 또는 E82 중 임의의 구현예에 따른 유기 농축물 조성물의 용도.
E97. 암을 치료하기 위한 리포솜 약제의 제조를 위한 구현예 E96에 따른 용도.
E98. 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 예를 들어, 골수형성이상 증후군, 골수종, 예를 들어, 다발골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암, 특히 비-호지킨 B-세포 림프종, 광범위 큰 B-세포 림프종, 다발골수종, 골수형성이상 증후군, 만성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병으로부터 선택되는 구현예 E96 또는 E97에 따른 용도.
E99. 하기를 포함하는 조합물:
· 구현예 E27 내지 E46, 또는 E50 내지 E52, 또는 E67 내지 E80, 또는 E83 중 임의의 구현예에 따른 약학적 조성물, 및
· 동시, 순차적 또는 별개 사용을 위한 하나 이상의 치료적 활성제.
E100. E1, E2 또는 E3에 정의된 바와 같은 화합물 A, 및 젤리화에 대한 안정화제를 포함하는 조성물.
특정 구현예에서, 환자는, 예를 들어, 하기 기준에 따라 선택된다:
주요 포함 기준:
· 연령 ≥ 18세
다발골수종을 갖는 환자의 경우:
· 조직학적으로 확인된 림프종 또는 확인된 다발골수종. 다발골수종 환자에 대한 특정 구현예에서, 다발골수종은 표준 치료에 대해 재발되고/되거나 불응성이다.
· 염색체 이상이 특성규명됨
· 측정 가능한 질병:
- 혈청 M-단백질 ≥ 0.5 g/dl
- 소변 M-단백질 ≥ 200 mg/24시간 또는
- 무혈청 경쇄(FLC) 수준 ≥ 100 mg/L의 관련 FLC.
조직학적으로 확인된 DLBCL을 갖는 환자의 경우:
· 형광 인 시츄 하이브리드화(FISH) 또는 면역조직화학(IHC)에 의해 양성으로 정의된 문서화된 MYC
· 측정 가능한 질병(호지킨 및 비-호지킨 림프종의 초기 평가, 병기, 및 반응 평가를 위한 권장사항에 따름)
주요 배제 기준
1. 하기를 포함하는 만성 간질환의 공지된 병력
· 활동성 B형 또는 C형 간염 감염
· 원발성 담관간경화증
· 간의 간경화증, 또는
· 문맥고혈압
2. 만성 췌장염의 병력
3. 종양 용해 증후군(TLS)의 위험이 높은 환자
4. 폐렴, 간질성 폐질환 또는 염증성 장질환의 병력 또는 진단
5. 하기 중 임의의 것을 포함하는 심장 기능 장애 또는 임상적으로 유의한 심장병:
· 다중 게이팅 획득 스캔(multiple-gated acquisition scan; MUGA) 또는 심장초음파상(ECHO)에 의해 결정시 50% 미만의 좌심실 구혈율(LVEF)
· 450 ms 초과(남성 환자), 460 ms 초과(여성 환자)의 프레데리시아 관련 QT(QT corrected with Fredericia's; QTcF)
6. 연구자의 의견에서 개인의 안전성에 영향을 미치거나, 연구 결과의 평가를 손상시킬 수 있는 중증 및/또는 제어되지 않는 건강 상태.
7. Mcl-1 억제제를 이용한 이전 치료.
8. Bcl-2 억제제를 이용한 이전 치료(용량 확장에 등록된 환자).
9. 원발성 CNS 종양 또는 CNS 종양 병발을 갖는 환자.
본원에 기재된 리포솜 비히클은 1000 nm 이하, 바람직하게는 300 nm 이하, 특히 100 nm 이하의 평균 입자 크기를 갖는 리포솜을 발생시키는 임의의 생성 방법에 의해 생성될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 리포솜 크기는 결과적인 평균 입자 크기 및 다분산 지수를 기재하는 ISO 13321에 따른 광자 상관 분광법을 이용한 Z 평균 직경을 나타낸다. 통상적인 생성 방법은 분산, 고전단 혼합 및 후속 고압 균질화를 포함하며, 상기 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
유기 농축물은 화합물 A가 용해된 균질한 용액이 획득될 때까지 성분을 혼합함으로써 형성된다.
투여용 조성물을 형성시키기 위해, 농축물은 리포솜 비히클에 첨가된 후, 예를 들어, 반복 뒤집음, 또는 강한 진탕에 의해 즉시 혼합된다. 대안적으로, 농축물은 소용돌이와 함께 비히클에 첨가될 수 있다.
유리하게는, 본 발명의 특정 구현예에서, 투여 직전에 화합물 A와 혼합되어 투명한 조성물을 생성시킬 수 있는 리포솜 비히클이 제공된다. 특히, 이는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A를 포함하는 유기 농축물과 리포솜 비히클의 혼합에 의해 달성된다. 화합물 A가 투여 전에 가용화되는지 확인하기 위해서는 투명성이 바람직하다. 이는 시각적 검사에 의해 판단될 수 있거나, 1 cm 투과 셀 또는 큐벳을 이용하여 지질 농도에 따라 가장 적절한 파장 길이, 예를 들어, 660 nm에서 선명도가 결정된다. 본 발명의 양태에서, 투여용 약학적 조성물(화합물 A가 로딩된 리포솜)은 리포솜 비히클에 비해 30% 초과, 바람직하게는 20% 초과, 가장 바람직하게는 10% 초과만큼 투과성을 감소시키지 않아야 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 리포솜 비히클은 화합물 A와 혼합되는 경우, 특히 화합물 A가 본원에 기재된 유기 농축물로 존재하는 경우 리포솜으로의 화합물 A의 최대 로딩을 가능하게 한다.
본원의 실시예에서, '화합물 A'는 (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산(염이 아님)을 의미한다.
실시예
1: 화합물 A 및 염화나트륨을 포함하는 유기
농축물
벌크 용매의 제조:
주사용수, 및 이어서 무수 에탄올, 이후 DMPG-Na를 용기에 충전시키고, 교반하여 DMPG-Na 분말을 습윤화시킨다. 이후, 프로필렌 글리콜의 대략 1/4을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 가온시킨다. 교반을 계속하고, 온도를 90분 동안 또는 DMPG-Na의 완전한 용해 때까지 유지시킨다. 완전한 용해 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 프로필렌 글리콜의 나머지를 첨가하고, 혼합물을 균일해 보일 때까지 교반한다. 이후, 염화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 또는 염화나트륨의 완전한 용해때까지 가온시킨다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시킨다.
유기 약물
농축물의
제조:
상기 기재된 바와 같이 제조된 벌크 용매를 용기에 충전시키고, 화합물 A를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 화합물 A 분말을 습윤화시킨다. 교반을 60분 동안 또는 화합물 A의 완전한 용해때까지 계속한다. 농축물을 Kleenpak™ 캡슐 KA3DFLP1G 또는 KA3DFLP1에서 멸균 0.2 μm Pall Fluorodyne® II DFL 막을 통해 여과시킨다. 여과 후, 생성된 유기 약물 생성물 농축물(61.75 mg/ml)을 멸균된 발열원 제거된 바이알로 옮긴다.
실시예
2: 희석용 리포솜
비히클
희석용 리포솜
비히클의
제조
레시틴(ePL)은 산화되기 쉬우므로, 기술적으로 가능할 때마다 산소를 제거하고, 물질은 바람직하게는 질소 오버레이(overlay)에 의해 보호되어야 한다.
주사용수, 및 이어서 L-히스티딘을 용기에 충전시키고, L-히스티딘이 완전히 용해될 때까지 교반한다. 수크로스를 충전시키고, 수크로스가 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반한다. pH를 확인하고, 1N 염산 또는 1N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 6.5 ± 0.2로 조정한 후, 용액을 균질해질 때까지 교반한다. 이후, 리포이드 E 80 S를 용기에 첨가한다. 혼합물을 균질한 분산액이 획득될 때까지 교반한다.
인 라인 혼합(In line mixing)
상기 획득된 분산액을 교반하고, 2-5 L/min의 유량으로 조절된 인 라인 균질화기(Kinematica MEGATRON MT-SV 1-45 M)를 통해 또 다른 용기로 옮긴다. 공급원 용기가 비워질 때까지 인 라인 혼합을 계속한다.
고압
균질화
상기 획득된 레시틴 분산액을 함유하는 용기를 재순환 루프에서 고압 균질화기(Avestin Emulsiflex C160)에 연결시키고, 분산액을 300 rpm에서 교반하면서 2-8℃로 냉각시킨다. 용기를 0.5 bar로 가압시킨 후, 펌프를 최대 속도로 설정하고, 고압 균질화기를 시스템에서 공기를 제거하기 위해 개방 밸브로 프라이밍(priming)한다. 이후, 고압 균질화기 펌프를 60 Hz, 130-140 L/h로의 유량 및 950 내지 1050 bar로의 압력으로 설정하고, 고압 균질화를 19회 통과(약 7.5-8시간)로 수행한 후, 20번째 통과에서, 용기의 내용물을 고압 균질화기를 통해 또 다른 용기로 옮긴다.
예비-여과를 PVDF(폴리비닐리덴 디플루오라이드 막) 0.2 μm 필터로 수행하고, 여과된 용액을 실온에서 저장한다. 이후, 용액을 PVDF 멸균 등급 필터를 통해 멸균 여과시킨 후, 건조 열 처리에 의해 발열원 제거된 멸균 바이얼로 옮긴다.
이러한 수성 제형은 그대로 주사되거나 주입될 수 있거나, 주입되기 전에 주입 용액(예를 들어, 5% 글루코스)로 희석될 수 있다.
실시예
3A: 주입용 제형
실시예 1로부터의 유기 농축물을 하기와 같이 실시예 2로부터의 리포솜 비히클과 혼합한다. 실시예 2로부터의 리포솜 비히클을 혼합 전에 적어도 30분 동안 냉장고에서 이를 꺼내어 실온(즉, 20 내지 25℃)으로 가온시킨다. 환자로 투여될 활성 리포솜 비히클의 전체 부피는 하기 표 3A.1에 표시된 바와 같이 결정될 수 있다. 리포솜 비히클은 작은 리포솜을 함유하고, 화합물 A를 포함하는 유기 농축물과의 혼합 후 수성 환경에서 화합물 A를 용해시킬 수 있는 가용화 비히클로 사용된다.
표
3A.1
:
화합물 A 유기 농축물(3 mL 중 185.25 mg[과잉 포함] 화합물 A)의 하나의 바이알을 리포솜 비히클(21 mL 중 2.1 그램의 리포이드 E 80 S)의 하나의 바이알과 조합하여 전체 180 mg의 화합물 A를 함유하는 화합물 A를 포함하는 24 mL의 활성 리포솜 비히클의 회수 가능한 부피를 획득한다. 1명의 환자에 대해 더 많은 바이알을 준비할 필요가 있을 수 있다. 환자에게 투여하기에 충분한 활성 리포솜 비히클의 바이알의 적절한 수가 준비되어야 한다.
화합물 A 유기 농축물(3 mL)을 무균적으로 정확하게 회수하고, 리포솜 비히클의 하나의 바이알에 신속히 주사하고, 바이알을 40회 이상 뒤집어 즉시 혼합한다. 초기 흐림이 사라질 것이다. 생성된 활성 리포솜 비히클 제형은 희석용 리포솜 비히클에 비해 약간 더 혼탁할 것이다. 혼합 후 시각적인 입자가 없어야 한다. 180 mg 초과의 화합물 A가 환자에 투여될 필요가 있는 경우, 첨가 및 혼합 단계는 필요에 따라 반복된다.
이후, 주입 백으로부터 제거할 글루코스 용액의 전체 부피를 계산한다(예를 들어, 글루코스 5% Ecobag, 또는 글루코스 5% Ecoflac을 이용함). 이러한 부피는 표 3A.1에 제공된 바와 같은 활성 리포솜 비히클의 부피와 동일하다. 글루코스 용액의 계산된 부피는 주입 백으로부터 무균적으로 정확하게 회수된다(그리고 폐기된다).
활성 리포솜 비히클(화합물 A를 포함함)의 계산된 부피를 하나 이상의 바이알로부터 무균적으로 정확하게 회수하고, 상기 제조된 글루코스 백으로 주사하고, 백을 적어도 10회 뒤집음으로써 잘 혼합한다. 화합물 A의 180 mg의 배수 미만이 필요한 경우, 바이알 내의 잔류물은 폐기될 필요가 있다.
주입 준비된 제조된 주입 백은 미립자 물질에 대해 시각적으로 검사되어야 한다. 백의 내용물은 화합물 A 농도에 따라 유백색이거나 약간 혼탁하게 나타날 수 있다. 입자가 보이는 경우, 백은 폐기되고, 새로운 주입 백을 준비한다.
화합물 A는 빛에 약간 민감하므로, 주입 백은 빛 보호 커버에 둔다.
절차의 한 예는 다음과 같다. 새로이 제조된 주입 백을 실온(즉, 20 내지 25℃)에서 5시간 이하 및 실제 주입 시간을 포함하여 냉장고 조건(2 내지 8℃) 하에서 8시간 이하 동안 저장한다. 실온 20 내지 25℃에서 유지된 경우, 주입 백 내의 주입용의 희석된 용액이 제조될 수 있고, 제조 후 2시간 이내에 주입을 시작하고, 제어된 실온에서 투여한다. 정맥내 용액이 즉시 투여되지 않는 경우, 용액은 8시간 미만 동안만 2 내지 8℃에서 냉장 보관될 수 있다. 제조된 용액이 투여 전에 냉장 보관되는 경우, 백은 투여 전에 실온으로 상승될 수 있다. 필요한 농도의 화합물 A 약물 생성물을 함유하는 주입 제형은 주입 라인 및 카테터에 가능한 한 가깝게 위치되는 주입 백 뒤의 1.2 μm 인-라인 필터를 통해 주입될 수 있다.
실시예
3B: 주입용 제형
실시예 3A와 동일한 절차를 이용하여, 실시예 2로부터의 리포솜 비히클을 하기 조성의 유기 용액과 혼합하였다:
하기 혼합비가 이용될 수 있다:
실시예
4: 주 1회
정맥내
투여 스케줄을 이용한 누드
래트의
MV4;11
급성 골수성 백혈병 이종이식편 모델에서의 화합물 A 리포솜 제형의 효능
방법
표 4.1:
비히클
그룹을 위한 투여 용액을 제조하기 위해 사용되는 유기 용매 조성물:
표 4.2:
비히클
그룹을 위한 투여 용액을 제조하기 위해 사용되는 리포솜 비히클의 조성물:
리포솜 비히클을 표 4.2의 성분 및 실시예 2에 본원에 기재된 방법을 이용하여 획득하였다. 유기 용액(표 4.1)을 1:32.33(v/v)의 비율로 리포솜 비히클과 혼합하고, 비히클 그룹을 10 mL/kg으로 투여하기 위해 사용하였다.
본 연구는 MV4;11 종양을 갖는 누드 래트에서 i.v. 주입 후 리포솜 기반 제형에서의 화합물 A의 항종양 활성 및 내약성을 평가하였다. 실험을 암컷 Crl:NIH-Foxn1rnu 누드 래트(Charles River)에서 수행하였다.
MV4;11 luc 인간 급성 골수성 백혈병(AML) 세포주를 환자로부터 유래된 모 MV4;11 세포로부터 확립시켰다. 모 MV4;11 세포를 DSMZ 세포 은행으로부터 획득하였다. MV4;11 luc 세포를 모든 생체 내 연구에 사용하였고, 공기 중 5% CO2의 대기에서 37℃에서 10% FCS(GE health care life sciences, # H30071.03), 4 mM L-글루타민(BioConcept Ltd. Amimed, # 5-10K00-H), 0.6 mg/ml 제네티신(geneticin)(Life Technologies, # 10131-027)이 보충된 RPMI-1640 배지(BioConcept Ltd. Amimed, # 1-41F01-I)에서 배양하였다. 세포를 0.2 내지 1.1 x 106 세포/mL로 유지시켰다. MV4;11 luc 이종이식편을 확립시키기 위해, 세포를 수거하고, HBSS(Gibco, # 14175)에 재현탁시키고, 마트리겔(Matrigel)(BD Bioscience, #354234)(1:1 v/v)과 혼합한 후, 1 x 107 세포를 함유하는 200 μL를 이소플루란으로 마취된 동물의 우측 옆구리에 피하 주사하였다. 세포 접종 24시간 전에 모든 동물을 γ-방사선 조사장치를 이용하여 2분에 걸쳐 5 Gy로 조사하였다.
종양 성장을 세포 접종 후 정기적으로 모니터하였고, 동물을 이들의 종양이 적절한 부피에 도달한 경우 치료 그룹으로 무작위화하였다. mm3 단위의 종양 크기를 (L x W2 x π/6)(여기서, W는 종양의 폭이고, L은 종양의 길이임)로 계산하였다.
종양을 갖는 동물을 치료 그룹(n=5)으로 등록하였고, 이들은 약 450 mm3의 평균 종양 부피를 가졌다. 이후, 동물을 10 및 30 mg/kg의 용량으로 비히클 또는 화합물 A 제형으로 처리하였다.
화합물 A를 유기 약물 농축물(실시예 1에 기재됨) 및 비히클(본원의 실시예 2에 기재됨)을 이용하여 리포솜 기반 제형으로 제형화하였다. 1:7.236(v/v)으로 실시예 1 및 2의 생성물을 혼합한 후, 10 mg/kg 용량에 대해 1:6.50(v/v) 및 30 mg/kg 용량에 대해 1:1.50(v/v)으로 5% 글루코스를 첨가하여 상기 혼합물의 추가로 희석시켜 투여 용액을 형성시켰다.
비히클 및 화합물 A를 10 mL/kg으로 측면 꼬리 정맥에서 i.v. 15분 주입에 의해 주 1회(QW) 투여하였다. 동물을 주입을 수행하기 위해 약 20분 동안 이소플루란/O2로 마취시켰다. 종양 부피를 주 당 2-3회 캘리퍼스를 이용하여 측정하였다. 동물을 주 당 2-3회 체중을 재고, 임의의 부작용의 명백한 징후에 대해 빈번히 검사하였다.
종양 및 체중 변화 데이터를 GraphPad Prism 7.00(GraphPad Software)을 이용하여 통계적으로 분석하였다. 데이터에서의 분산이 정상적으로 분포된 경우, 데이터를 치료 대 대조군 그룹의 비교를 위해 사후 던넷 검정(post hoc Dunnett's test)과 함께 일원 분산분석(one-way ANOVA)을 이용하여 분석하였다. 그룹 내 비교를 위해 사후 터키 검정(post hoc Tukey's test)을 이용하였다. 그렇지 않은 경우, 크루스칼-왈리스 순위 검정 사후 던 검정(Kruskal-Wallis ranked test post hoc Dunn's)을 이용하였다. 적용 가능한 경우, 결과는 평균 ± SEM으로 표시된다.
효능의 척도로서, %T/C 값을 하기에 따라 실험이 끝날 때 계산하였다:
(Δ종양 부피치료군/Δ종양 부피대조군)*100
종양 회귀를 하기에 따라 계산하였다:
-(Δ종양 부피치료군/종양 부피시작시의 치료군)*100
상기 식에서, Δ 종양 부피는 평가일의 평균 종양 부피 - 실험 시작시의 평균 종양 부피를 나타낸다.
결과: 효능 및
내약성
리포솜 기반 화합물 A 제형은 주입 투여 후에 유의한 용량-관련 효능을 나타내었다. 10 mg/kg QW 주입 용량은 첫번째 용량 후에 최대 항종양 반응을 유도하였고(치료 시작 3일 후에 61% 회귀), 각각의 이후 용량에서 반응이 약화되어, 시간 경과에 따라 종양 부피에서 점진적 증가를 발생시켰다. 24일(비히클 그룹에서 종양 부피 측정 마지막 날)에서, 회귀는 10 mg/kg QW 용량 후에 6%였다(비히클 그룹에 비해 p < 0.05). 2주 동안 30 mg/kg 화합물 A 리포솜 제형의 QW 주입 후, 치료 시작 13일 후에 모든 MV4;11 이종이식편에서 완전한 회귀(CR)가 달성되었다. 완전한 회귀는 21일까지 모든 동물에서 유지되었고, 그 후, 3마리의 동물에서 종양 재성장이 관찰되었고, 2마리의 동물은 CR에 도달한 후 추가 60일 동안 종양 성장을 나타내지 않았다. 30 mg/kg를 이용한 치료 시작 25일 후, 평균 종양 부피는 92% 회귀를 나타내었다(비히클 그룹에 비해 p < 0.05). 체중 변화에 기초하여, 리포솜 제형의 둘 모두의 투여 요법이 잘 용인되었다. 결과는 도 1 및 2에 제시된다.
실시예
5:
실시예
1의 조성물에 대한 안정성 데이터
실시예 1의 조성물, 3.0 mL의 화합물 A 185.25 mg의 안정성을 3개월까지의 저장 기간, 및 광안정성을 시험하여 조사하였다.
5.1. 5℃/주위 RH(상대 습도)에서의 시험
5℃/주위 RH 조건하에서 바이알 내에서 3개월 저장 동안, 실시예 1 조성물 화합물 A 185.25 mg/3.0 mL는 물리적 및 화학적으로 안정적인 것으로 관찰되었다. 화학적 또는 물리적 특성에서 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
5.2. 25℃/60% RH에서의 시험
25℃/60% RH 조건하에서 바이알 내에서 3개월 저장 동안, 실시예 1 조성물 화합물 A 185.25 mg/3.0 mL는 물리적으로 안정적인 것으로 관찰되었다. 유의한 변화가 3개월 동안 관찰되지 않았다. 증가된 수준의 원하지 않는 회전장애 이성질체가 관찰되었다. 모든 결과가 규격 한계 내에 유지되었다.
5.3. 40℃/75% RH에서의 시험
40℃/75% RH 조건하에서 바이알 내에서 3개월 저장 동안, 실시예 1 조성물 화합물 A 185.25 mg/3.0 mL는 물리적으로 안정적인 것으로 관찰되었다. 시간 경과에 따라 증가된 수준의 원하지 않는 회전장애 이성질체를 제외하고는 3개월 동안 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 1.5개월 후에 모든 결과가 규격 한계 내에 있었다.
5.4.
광안정성
바이알에서의 광안정성 시험 동안, 실시예 1 조성물 화합물 A 185.25 mg/3.0 mL는 화학적으로 또는 물리적으로 안정적이지 않은 것으로 관찰되었다. 광 노출로부터 보호된 샘플에 대한 모든 결과는 규격 한계 내인 것으로 관찰되었다.
결론
5℃/주위 RH 및 25℃/60% RH에서 3개월 및 40℃/75% RH에서 1.5개월 동안 만족스러운 안정성 데이터가 달성되었다. 이용 가능한 안정성 데이터는 실시예 1 조성물 화합물 A 185.25 mg/3.0 mL의 만족스러운 안정성을 나타낸다. 빛으로부터의 보호가 필요할 것이다.
실시예
6:
실시예
2의 조성물에 대한 안정성 데이터
실시예 2 비히클의 조성물(21.7 mL)의 안정성을 3개월까지의 저장 기간, 및 광안정성을 시험하여 조사하였다.
6.1. 5℃/주위 RH에서의 시험
초기 결과와 비교하는 경우 5℃에서 저장된 3개월까지 용기의 외관, 내용물의 외관 및 인지질의 정량화에서 변화가 관찰되지 않았다. pH 또는 입자 크기에 대해 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
6.2. 25℃/60% RH에서의 시험
초기 결과와 비교하는 경우 25℃에서 저장된 3개월까지 용기의 외관 및 내용물의 외관에서 변화가 관찰되지 않았다. 초기 pH 6.6은 3개월 동안 각각 pH 6.3으로 감소하였다. 3개월까지 광자 상관 분광법 및 인지질의 정량화에 의해 입자 크기에 대해 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 눈에 보이지 않는 미립자 물질은 증가하였으나, 값은 허용 범위 내에 남아 있었다.
6.3. 40℃/75% RH에서의 시험
초기 결과와 비교하는 경우 40℃에서 저장된 3개월까지 용기의 외관 및 내용물의 외관에서 변화가 관찰되지 않았다. pH에 대해 약간의 변화가 관찰되었고, 이는 40℃에서 3개월 저장 후 초기의 pH 6.6으로부터 6.3으로 약간 감소하였다.
40℃에서 3개월 저장까지 광자 상관 분광법 및 인지질의 정량화에 의해 입자 크기에 대해 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 눈에 보이지 않는 미립자 물질 시험에서 유의한 차이가 관찰되었다. 그러나, 이들 조건은 5℃의 장기간 저장과 비교하는 경우 스트레스 조건으로 간주된다.
6.4.
광안정성
광안정성 시험을 유리 바이알 내의 생성물로 수행하였고, 판지 상자 내에서 빛으로부터 보호된 바이알과 비교하였다. 광안정성 연구에서, 저장 후의 용기의 외관, 내용물의 외관, 용액의 pH, 가시적인 미립자 물질 및 인지질의 정량화의 파라미터에서 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
결론
3개월까지의 5℃의 장기간 조건 및 25℃/60% RH의 가속화된 조건에 대해 만족스러운 안정성 데이터가 입증되었다. 1.5개월까지 40℃/75% RH에서의 가속화된 조건에 대해 만족스러운 안정성 데이터가 제시되었으며, 이는 눈에 보이지 않는 입자 물질 결과에 의해 제한된다. 용기의 외관, 내용물의 외관 및 입자 크기에 대해, 3개월까지 모든 저장 조건에 대해 변화가 관찰되지 않았다. pH 값은 안정적이었고, 모든 저장 조건에 대해 규격 범위 내였다. 5℃/주위 RH의 장기간 조건에서 만족스러운 안정성 데이터가 제시되었다. 비히클은 광안정적인 것으로 간주된다.
실시예
7: 시험관 내 방출 검정, 화합물 A: 작은 리포솜으로부터 큰
다중층
소포(MLV)로 존재하는 과량의 지질을 포함하는 수용체로의 화합물 A의 방출
본 실험의 목적은 작은 단층 소포(SUV: 본원에서 약물 담체 시스템으로 사용됨, 실시예 3A 참조)로부터 난 인지질로 구성되고 방출된 약물에 대한 친지질성 수용체로 사용되는 큰 다중층 소포(MLV)로의 화합물 A의 방출 속도를 조사하는 것이었다(문헌[Shabbits J. A., Chiu G. N. and Mayer L. D. "Development of an in vitro drug release assay that accurately predicts in vivo drug retention for liposome-based delivery systems" Journal of Controlled Release 2002, 84(3), 161-170] 참조).
수용체로서의
다중층
소포를 이용한 방출 연구의 준비 및 수행
MLV의
제조 및 특성규명
필름-수화 방법을 이용하여 다중층 소포를 제조하였다. 요컨대, 난 인지질(리포이드 E 80 S)을 칭량하고, 유기 용매(4:1 v/v의 EtOH/DCM)에 완전히 용해시켜, 모든 성분의 균질한 혼합물을 보장하였다.
다음으로, 유기 용매를 회전 증발기(첫 번째 단계: 200 mbar, 50℃, 2시간; 두 번째 단계: 30 mbar, 50℃, 45분)를 이용하여 제거하여 균질한 지질 필름을 생성시켰다. 유기 용매의 완전한 제거를 보장하기 위해, 플라스크를 질소로 플러싱(flushing)시켰다. 다음으로, 필름을 인산염 완충 염수(PBS, pH 7.4)를 이용하여 재수화시켜 MLV를 생성시키고, 재수화 완료시, MLV를 15분 동안 초음파처리에 노출시켰다.
MLV를 SUV와 동일한 완충 시스템에 재현탁시키기 위해, 현탁액을 14,000 g에서 10분 동안 원심분리시키고, 상층액(PBS)을 제거하고, 수크로스 히스티딘 완충액으로 대체하였다. 마지막으로, 혼합물을 방출 실험을 시작하기 전에 새로운 매질에서 MLV의 완전한 재분산을 보장하기 위해 충분히 볼텍싱하였다.
MLV 제형을 PBS를 이용한 1:5000 희석 후에 HELOS KR (SympaTec) 시스템을 이용한 레이저 회절에 의해 이들의 크기를 기초로 하여 특성규명하여 x10, x50, and x90 값을 생성시켰다.
x10 = 누적 언더사이즈 분포의 10%에 해당하는 입자 치수, x50 = 중간 입자 치수(즉, 입자의 50%가 더 작고, 입자의 50%가 더 큼), 및 x90 = 누적 언더사이즈 분포의 90%에 해당하는 입자 치수.
표 7.1:
MLV의
크기 분포
MLV를
이용한 방출 연구
MLV를 이용한 방출 연구를 위해, 모든 실험에 대해 하기 설정을 이용하였다:
SUV(공여체)를 다양한 비율(1:40, 1:100, 1:200, 1:500; SUV:MLV v/v)로 교반(500 rpm) 하에서 마개가 달린 25 ml 에를렌마이어 플라스크에서 MLV(수용체)와 혼합하였다. 1 ml 샘플을 상이한 시점에서 채취하고, 즉시 원심분리(14,000 rpm, 10분)하여, 추가 처리를 위해 SUV로부터 MLV를 분리시켰다. 본원의 도 3은 MLV-기반 방출 검정의 원리를 도시하는 개략도이다.
다음으로, MLV 부분을 흡인을 통해 제거하고, 50 μl의 SUV 부분을 HPLC 샘플 제조를 위해 450 μl의 ACN:H2O와 혼합하였다. 이후, 샘플을 원심분리(14,000 rpm, 10분)하고, 상층액을 0.22 μm 필터를 이용하여 여과시키고, 분석을 위해 HPLC에 주입하였다.
화합물 A에 대한 고성능 액체 크로마토그래피 방법
하기 장치 설정 및 용매 시스템을 포함하는 UV 검출을 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 시스템을 이용하였다:
기계
Shimadzu LC2010C HT
컬럼
Waters Symmetry Shield, RP18, 3.5 μm, 3 x 150 mm
컬럼 상태
45℃
이동상
A) ACN:H2O:FA:NH4OH (20:80:1:0.4)
B) ACN:H2O:FA:NH4OH (80:20:1:0.4)
용매 구배
다중-단계 구배
용매 유량
1.0 mL/min
압력
최대 270 bar
자동 샘플
샘플을 오토샘플러를 이용하여 주입함
UV- 검출
210 nm 및 245 nm로 설정된 HPLC-UV 검출기
HPLC용
용매
구배
MLV를
이용한 화합물 A 방출 검정
화합물 A 방출을 수용체 구획으로서 MLV를 이용하여 측정하였다. 여기서, 화합물 A-로딩된 SUV(7.5 mg/ml)를 상이한 비율(v/v)로 이들 MLV에 첨가하였다. 도 4는 다양한 상이한 SUV:MLV 비율(v/v)에서 SUV에서 100% ePL로의 화합물 A의 방출 프로파일을 제시한다.
주: 모든 MLV 방출 실험에 대해, 7.5 mg/ml 로딩된 SUV를 MLV 대신에 수크로스 히스티딘 완충액 중에서 1 대 40, 1 대 100, 1 대 200, 또는 1 대 500(v/v)으로 희석시킴으로써 최대 농도(maxC = 100%)를 획득하였다.
이러한 유형의 실험 설정을 이용하여, SUV로부터 수용체 MLV로의 화합물 A의 매우 신속한 방출이 관찰되었다. 여기서, 1 대 40 희석에 대해, 적용된 화합물 A의 초기 양의 약 44%만이 단지 2분 후에 샘플의 SUV 부분에서 검출 가능하였다. 따라서, 약 60%는 이미 이 시점에서 수용체 MLV 부분으로 방출되거나 옮겨졌다. 또한, t = 2분에서, 1 대 100 희석이 약 70%의 방출을 나타내고, 1 대 200 희석이 약 80%의 방출을 나타내고, 1 대 500 희석에 대해, 약물의 전체량의 거의 90%가 t = 2분에서 SUV에서 더 이상 검출 가능하지 않고, 따라서 수용체 구획으로 방출됨에 따라, 희석 계수 증가(1:100, 1:200, 1:500 SUV:MLV v/v)는 단지 약물 방출을 가속화시키고 증가시켰다.
결론
화합물 A의 신속한 방출 프로파일은 약물 물질의 최대 90%가 단지 2분 후에 방출되는 것으로 입증되었다. 데이터는 리포솜이 과량의 지질의 존재하에서 캡슐화된 화합물 A를 물리적으로 보유하지 않지만, 인큐베이션 동안 존재하는 모든 지질에 대한 화합물 A의 신속한 재분포가 존재하는 것을 나타낸다. 생체 내에서, 동등한 거동이 예상된다. 상기 제형은 화합물 A의 바람직한 신속한 방출 프로파일과 함께 화합물 A의 효과적인 가용화의 특히 바람직한 균형을 제공한다.
실시예
8: 화합물 A 및
PEG300을
포함하는 유기
농축물
조성물, 변형 1
조성물은 실시예 1과 유사한 방법을 이용하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
실시예
9: 화합물 A 및
PEG300을
포함하는 유기
농축물
조성물, 변형 2
조성물은 실시예 1과 유사한 방법을 이용하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
실시예
10: 화합물 A 및
PEG300을
포함하는 유기
농축물
조성물, 변형 3
조성물은 실시예 1과 유사한 방법을 이용하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
참조예
11: 젤리화에 대한 안정화제가 없는 화합물 A를 포함하는 유기
농축물
조성물은 실시예 1과 유사한 방법을 이용하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
실시예
12:
실시예
1, 8 내지 10의 유기
농축물의
물리적 안정성 검사
물리적 안정성 검사를 a) 시딩에 대한 내성 및 b) 2℃에서 250 rpm에서 연속적 교반하에서의 조사 안정성의 2개의 별개의 방법을 이용하여 평가하였다.
a. 시딩 실험을 실시예 1, 8 및 9의 투명한 농축액에 약 1 μL의 젤리화된 제형(화합물 A: 60 mg/ml, DMPG: 4.0 mg/ml, 프로필렌 글리콜 851 mg/ml, 에탄올: 94 mg/ml: 이 용액은 2℃에서 교반하에서 저장하는 경우에 젤리화됨)을 첨가하여 수행하였다. 샘플을 10초 동안 볼텍싱하고, 2-8℃에서 밤새 냉장고에 저장하였다. 실시예 1, 8 및 9는 시딩시 화합물 A의 젤리화를 나타내지 않았다.
b. 유리관에 2 ml의 각각의 유기 농축물을 넣고, 2℃에서 250 rpm에서 균질하게 교반하여 연속적 교반 하에서의 조사 안정성 실험을 수행하였다. 하기 표에 제시된 바와 같이, 10일 동안 실시예 1, 8 내지 10에 기재된 제형에 대해 젤리화가 발생하지 않았다. 13일 후, 실시예 1의 조성물은 젤리화되었으나, 실시예 8 내지 10에 기재된 제형은 안정적으로 남아 있었고, 즉, 투명한 용액으로 남아 있었다.
유리하게는, PEG300을 포함하는 제형은 시딩에 대한 내성과 함께 상기 기재된 교반 실험에서 젤리화에 저항하였다. 실시예 1의 젤리화는 적절한 저장 온도를 선택함으로써, 예를 들어, 실온에서 저장함으로써 관리될 수 있다.
실시예
13:
실시예
1, 8 내지 10의
농축물
조성물을 이용한 리포솜 로딩
리포솜의 로딩을 실시예 3A에 기재된 것과 동일한 접근법을 이용하여 23.7 mL 규모로 시험하였다.
실시예 8 내지 10의 유기 농축물은 실시예 1과 동등한 리포솜-로딩 특징을 나타내었다. 실시예 8 내지 10은 실시예 1로부터 발생하는 것과 동등한 혼탁도를 갖는 리포솜 제형을 발생시켰다.
실시예 8 및 실시예 9 리포솜 로딩을 촉진하기 위해, 19 G 바늘을 이용한 로딩을 검사하고, 21 G 바늘과 비교하였다. 19 G 바늘의 사용은 21 G 바늘을 이용한 주사에 비해 약간 더 작은 크기의 입자 및 약간 더 낮은 혼탁도를 발생시켰다.
실시예
14: 위약 유기
농축물
제형의 물리적 안정성
위약 제형(화합물 A가 없음)을 제형 성분의 가능한 침전을 가속화시킬 수 있는 극한 조건인 -20℃에서 시험하였다. 하기 기재되는 위약 유기 농축물의 물리적 안정성을 17일까지 검사하였다.
실시예 1의 위약 조성물에서 침전이 관찰되었다. 실시예 8 및 10의 위약 조성물은 투명하게 남아 있었고, 실험 동안 침전이 관찰되지 않았다.
실시예
15:
실시예
1, 8 및 9의 활성 유기
농축물의
화학적 안정성
실시예 1, 8 및 9의 제형 내의 활성 화합물의 화학적 안정성을 시험하였고, 특히 산화적 분해로부터 발생하는 불순물의 수준, 및 바람직하지 않은 회전장애 이성질체의 형성을 연구하기 위한 목적으로 시험하였다.
HPLC에
의한 정체, 검정 및 분해 생성물
원리
이온 쌍형성 및 UV 검출을 이용한 RP HPLC 방법
시약
아세토니트릴
구배 등급, 예를 들어, Merck LiChrosolv No. 100030
에탄올
LC 등급, 예를 들어, Merck 1.00983
포름산
LC 등급, 예를 들어, Prolabo No. 84865.260
수산화암모늄 25%
분석 등급, 예를 들어, Sigma No. 09860
H 2 O 2 30%
분석 등급, 예를 들어, Sigma No. 95313
물
MilliQ 또는 HPLC 등급
희석된 수산화암모늄
50.0 mL 부피 플라스크에, 2.5 mL의 수산화암모늄 25%를 도입하고, 정제수로 부피를 달성한다.
희석제
에탄올
재료
유리제품
호박색 유리제품이 사용되어야 한다
장비
기구
구배 용리 및 UV 검출기를 갖는 HPLC 시스템, 예를 들어, UV 검출기 또는 동등물을 갖는 Agilent 1290
컬럼
Acquity BEH C18
길이: 100 mm, 내부 직경: 2.1 mm
입자 크기: 1.7 μm
추가 장비
초음파 조(bath), 분석 저울, 미량저울
크로마토그래피 조건
분리 모드
구배
이동상 A
물 + 아세토니트릴 + 포름산, 95 + 5 + 0.02 (v/v/v) 수성 분획 pH = 4.9, 수산화암모늄으로 조정됨. 200 μL의 포름산을 950 mL의 물에 첨가한다. 희석된 수산화암모늄을 이용하여 4.9로 pH를 조정한다. 50 mL의 아세토니트릴을 첨가한다.
이동상 B
물 + 아세토니트릴 + 포름산, 5 + 95 + 0.02 (v/v/v), 수성 분획 pH = 4.9, 수산화암모늄으로 조정됨. 200 μL의 포름산을 50 mL의 물에 첨가한다. 희석된 수산화암모늄을 이용하여 4.9로 pH를 조정한다. 950 mL의 아세토니트릴을 첨가한다. 부피 비율이 동일하게 유지되는 한 상이한 부피가 사용될 수 있다.
구배
표
유량
0.6 mL/min
검출
UV 210 nm
컬럼 온도
40℃
오토샘플러 온도
2-8℃
주입 세척 용매
최소 10초 동안 플러시(flush) 포트를 이용하는 에탄올
주입 부피
참조 용액 중 약 1.0 μg의 약물 물질명에 해당하는, 5 μl의 시험 및 참조 용액.
산화 분해 생성물은 상기 모든 제형 변형에 걸쳐 낮았다. 검출된 바람직하지 않은 회전장애 이성질체의 증가는 온도 및 시간과 관련되었으나, 시험된 제형 변형에 의해 변화되지 않았다.
시각적 검사는 상기 시험된 제형 중 어느 것에서도 농축물 색의 변화를 나타내지 않았다.
Claims (30)
- 하기를 포함하는 유기 농축물 조성물:
a. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
b. 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제, 및
c. 젤리화(jellification)에 대한 안정화제. - 제1항에 있어서, (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 유기 농축물 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 A가 자유 분자인 유기 농축물 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 DMPG 소듐 또는 암모늄 염 (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 또는 디미리스토일 포스파티딜글리세롤), POPG 소듐 염 (1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DOPS 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포세린), DOPG 소듐 염 (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]), DPPG (1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, DSPG (1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3[포스포-rac-(1-글리세롤)]) 소듐 또는 암모늄 염, 대두 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 난(egg) 포스파티드산 (PA) 소듐 염, 대두 포스파티딜세린 (PS) 소듐 염, 난 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 대두 포스파티딜글리세롤 (PG) 소듐 염, 포스파티딜 이노시톨 (PI) 소듐 염, 난 레시틴(예를 들어, 리포이드(Lipoid) E 80 S), 대두 레시틴(예를 들어, 리포이드 S 75), 및 소듐 올레에이트로부터 선택되는 유기 농축물 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 소듐 또는 암모늄 염, 난 레시틴(예를 들어, 리포이드 E 80 S), 대두 레시틴(예를 들어, 리포이드 S 75), 바람직하게는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-rac-글리세롤, 소듐 염인 유기 농축물 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 젤리화에 대한 안정화제가 중합체 또는 전해질인 유기 농축물 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 젤리화에 대한 안정화제가 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 황산암모늄 및 아르기닌, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 제2 인산나트륨 및 제1 인산나트륨, 및 황산암모늄으로부터 선택되는 전해질인 유기 농축물 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 젤리화에 대한 안정화제가 염화나트륨인 유기 농축물 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 젤리화에 대한 안정화제가 PEG300 및 PEG400, 바람직하게는 PEG300으로부터 선택되는 중합체인 유기 농축물 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용매를 추가로 포함하는 유기 농축물 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌 글리콜 및 에탄올로부터 선택되거나, 특히 프로필렌 글리콜 및 에탄올 둘 모두를 포함하는 용매를 추가로 포함하는 유기 농축물 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 유기 농축물 조성물, 및 리포솜 비히클의 혼합물로부터 발생하는 약학적 조성물로서, 상기 리포솜 비히클이 인지질 및 긴장성 조절제를 포함하고, 특히 상기 긴장성 조절제가 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 인지질이 난 레시틴, 대두 레시틴, 또는 합성 인지질로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 인지질이 하기 화학식의 인지질 또는 상기 화합물의 염인 약학적 조성물:
상기 식에서,
· R1은 C10-C24아실이고;
· R2는 C10-C24아실이고;
· R3는 수소, 2-트리메틸아미노-1-에틸, 2-아미노-1-에틸, C1-C4알킬, 카르복시에 의해 치환된 C1-C5알킬, 카르복시 및 하이드록시에 의해 치환된 C2-C5알킬, 카르복시 및 아미노에 의해 치환된 C2-C5알킬, 이노시톨 기 또는 글리세릴 기이다. - 제12항 또는 제13항에 있어서, 인지질이 난 레시틴, 대두 레시틴, POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 POPC (팔미토일 올레오일 포스파티딜콜린), DOPC (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 및 DMPC (1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 특히 POPC로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제12항, 제13항 또는 제15항에 있어서, 인지질이 적어도 70%의 포스파티딜콜린을 포함하는 난 레시틴 또는 대두 레시틴으로부터 선택되고, 특히 리포이드 E 80 S로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 긴장성 조절제가 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl, 특히 수크로스 또는 글리세린으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 리포솜 이외에 하기를 포함하는 리포솜 약학적 조성물:
a. 2-{[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]옥시}-3-(2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐)프로판산인 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
b. 젤리화에 대한 안정화제. - 제18항에 있어서, 하기를 포함하는 리포솜 약학적 조성물:
a. 제2항 또는 제3항에 기재된 바와 같은 화합물 A, 및
b. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 젤리화에 대한 안정화제. - 제18항 또는 제19항에 있어서, 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제를 추가로 포함하는 리포솜 약학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 음성으로 하전되거나 극성인 인지질 안정화제가 제4항 또는 제5항에 기재된 바와 같은 리포솜 약학적 조성물.
- 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 용매를 추가로 포함하는 리포솜 약학적 조성물.
- 제22항에 있어서, 상기 용매가 프로필렌 글리콜 및 에탄올로부터 선택되거나, 특히 프로필렌 글리콜 및 에탄올 둘 모두를 포함하는 리포솜 약학적 조성물.
- 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 인지질을 포함하는 리포솜 약학적 조성물.
- 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 긴장성 조절제를 추가로 포함하고, 특히 상기 긴장성 조절제가 덱스트로스, 글루코스, 만니톨, 수크로스, 락토스, 트레할로스, 글리세린 및 NaCl로부터 선택되는 리포솜 약학적 조성물.
- 제12항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 용도가 암의 치료이며, 특히 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 결장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 예를 들어, 비-호지킨 B-세포 림프종 및 광범위 큰 B-세포 림프종, 흑색종, 악성 혈액병증, 예를 들어, 골수형성이상 증후군, 골수종, 예를 들어, 다발골수종, 난소암, 비소세포폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 암을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 유기 농축물 조성물의 용도.
- 하기를 포함하는 조합물:
a. 제12항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물, 및
b. 동시, 순차적 또는 별개의 사용을 위한 하나 이상의 치료적 활성제. - 하기를 포함하는 키트:
a. 리포솜 비히클, 및
b. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 유기 농축물 조성물.
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015097123A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Les Laboratoires Servier | New thienopyrimidine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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|---|---|---|---|---|
| JPS607932A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム懸濁液およびその製法 |
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| KR102653436B1 (ko) | 암의 치료에서 사용하기 위한 리포솜 제형 | |
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Legal Events
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |