JP7041676B2 - ガンの処置において使用するためのリポソーム製剤 - Google Patents

ガンの処置において使用するためのリポソーム製剤 Download PDF

Info

Publication number
JP7041676B2
JP7041676B2 JP2019522453A JP2019522453A JP7041676B2 JP 7041676 B2 JP7041676 B2 JP 7041676B2 JP 2019522453 A JP2019522453 A JP 2019522453A JP 2019522453 A JP2019522453 A JP 2019522453A JP 7041676 B2 JP7041676 B2 JP 7041676B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition according
glycero
compound
pharmaceutical composition
sodium salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019522453A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019532973A (ja
Inventor
ウェッセルズ，ペーター
ティエメッセン，ヘンリキュス
デ・マルコ，パオロ
ララビ，マリカ
シーデル，クリスティアーネ
グリナ，マリーナ
Original Assignee
レ ラボラトワール セルヴィエ
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レ ラボラトワール セルヴィエ, ノバルティス アーゲー filed Critical レ ラボラトワール セルヴィエ
Publication of JP2019532973A publication Critical patent/JP2019532973A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7041676B2 publication Critical patent/JP7041676B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

背景技術
本発明は、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（本明細書中において「化合物Ａ」と称する）又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬リポソーム組成物に関する。より具体的には、本発明は、リポソーム性ビヒクル、化合物Ａを含む有機濃縮物組成物、及びリポソームと化合物Ａとを含む非経口投与用の医薬組成物に関する。更に、本発明は、ガンを処置するためのこのような組成物の使用に関する。「化合物Ａ」は、本明細書中で使用する場合、その全てのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、又はこれらの混合物を含み、そして、場合により、それらの薬学的に許容し得る塩も含む。
化合物Ａの構造は、
Figure 0007041676000001
２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である。
特定の実施態様では、化合物Ａは、
Figure 0007041676000002
（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である。更なる実施態様では、本明細書中に記載される組成物において使用される化合物Ａは、遊離分子である（その塩ではない）。
化合物Ａの調製、ガンを処置するためのMcl-1阻害剤としてのその使用、及びその医薬製剤は、国際公開公報第２０１５／０９７１２３号に記載されており、その内容は参照により援用される。該調製は、国際公開公報第２０１５／０９７１２３号の実施例３０に具体的に開示されている。
化合物Ａは、光学的に活性であり、１つのキラル中心及びキラル軸を有する。化合物Ａは、生理学的に関連するｐＨを含む全てのｐＨにわたって、限定された水溶解度を有する。化合物Ａを安全かつ有効に投与できるようにし、そして、必要な治療効果を生じさせるために、化合物Ａを可溶化する必要がある。
可溶性の低い化合物を非経口投与用に可溶化するための様々な方法が存在する。典型的なアプローチは、ｐＨの最適化又は共溶媒（例えば、PEG300、PEG400、プロピレングリコール又はエタノール）の使用である。これらアプローチが何らかの理由で実行不可能な場合、界面活性剤の使用が検討され得る（例えば、Tween（登録商標）80又はCremophor EL（登録商標））。しかし、これらの種類の界面活性剤は、有害作用を伴うことが多い。シクロデキストリンは、安全な可溶化剤として確立されているが、全ての化合物について有効な可溶化剤である訳ではないので限界がある。更に、天然油に対して高い可溶性を有する化合物（例えば、Propofol）は、非経口脂肪乳剤に可溶化し得る。
可溶性の低い化合物を可溶化する別の可能性は、リン脂質の使用である（非特許文献１）。したがって、通常のアプローチに加えて、可溶性の低い化合物を可溶化するための１つの更なるツールとしてリン脂質が提起される。しかし、特定の可溶性の低い化合物のリン脂質による可溶化は、予測することができない。
van Hoogevest P., Xiangli L., and Alfred F. "Drug delivery strategies for poorly water-soluble drugs: the industrial perspective" Expert Opinion on Drug Delivery 2011, 8(11), 1481-1500
本発明の目的は、化合物Ａを可溶化し、かつ非経口的に送達するために便利に使用することができる組成物を提供することである。特に、安全かつ有効な化合物Ａの医薬組成物を提供する必要がある。更なる目的は、関連する条件及び容器において安定であり、そして、合理的なタイムスケールにわたって適切な用量の化合物Ａを投与できるようにする組成物を提供することである。更なる目的では、該組成物は、信頼性が高く、かつロバストなプロセスによって製造することができなければならない。
概要
本発明は、患者に非経口投与するのに好適な、化合物Ａを含む組成物を提供する。特に、このような投与は、静脈内注射又は点滴による。本発明は、更に、投与に好適な組成物を提供するために、患者に投与する直前に一緒に混合することができる２つの別々の組成物を提供する。混合するための一方の組成物は、化合物Ａを含む有機濃縮物組成物であり、そして、混合するための第２の組成物は、リポソーム性ビヒクルである。２つの別々の組成物を一緒に混合した場合、化合物Ａがリポソーム性ビヒクル内のリポソームにロードされて、化合物Ａの可溶化が可能になり、その結果、臨床で使用するのに好適な医薬リポソーム組成物が得られる。
好ましくは、本発明は、化合物Ａの化学的安定性を維持する、化合物Ａを含む組成物を提供する。例えば、望ましくないアトロプ異性体及び／又は酸化生成物及び／又は分解生成物の形成が制限されている。
好ましくは、本発明は、最適な物理的安定性を有する（例えば、ゲルの形成が回避された及び／又は成分の沈殿が回避された）化合物Ａを含む組成物を提供する。予想外なことに、化合物Ａを含む組成物はゼリー化しやすいので、該組成物がゲルを形成することが見出された。このようなゼリー化は、可逆性である場合もあり、可逆性ではない場合もある。ゼリー化は、その提案されている用途のための化合物Ａを含む組成物の取り扱いを複雑にするか又は妨げるので、回避する必要がある。
化合物Ａを含む組成物（有機濃縮物）は、患者に投与する直前に、単に２つの組成物を一緒に混合することによって、リポソーム性ビヒクル中のリポソームに化合物Ａを効率的かつ最適にロードすることができなければならない。
好ましくは、本発明は、静脈内投与後にリポソームから化合物Ａを迅速に放出させることができる医薬リポソーム組成物を提供する。
まとめると、本明細書中に記載される発明は、化合物Ａの化学的特徴の課題及び化合物Ａを含む製剤の物理的特徴の課題にもかかわらず、化合物Ａを患者に有効に投与することができる。
MV4;11 AML異種移植片を有する雌ヌードラットにおける１０mg/kg ＱＷ投与後のリポソーム製剤化された化合物Ａの有効性及び忍容性を示す。 MV4;11 AML異種移植片を有する雌ヌードラットにおける３０mg/kg ＱＷ投与後のリポソーム製剤化された化合物Ａの有効性及び忍容性を示す。 リポソームからＭＬＶへの化合物Ａの放出をモニタリングすることを可能にする、ＭＬＶベースの放出アッセイの原理の概略図を示す。 様々な異なるＳＵＶ：ＭＬＶ比（v/v）におけるＳＵＶから１００％ ePL（卵リン脂質）への化合物Ａの放出プロファイルを示す。
発明の詳細な説明
リポソームは、少なくとも１つの脂質二重層を有する球形ベシクルである。リポソームは、栄養素及び医薬を投与するためのビヒクルとして使用することができる。リポソームは、ほとんどの場合、リン脂質、特にホスファチジルコリンで構成されるが、脂質二重層構造と適合する限り、卵ホスファチジルエタノールアミン等の他の脂質を含んでいてもよい。
「リポソーム性ビヒクル」は、本明細書中で使用する場合、リポソームを含む液体を意味し、該リポソームはリン脂質を含む。該リポソーム性ビヒクルは、特に化合物Ａが本明細書中に記載される有機濃縮物として提供される場合、化合物Ａと混合された後に水性環境において化合物Ａを可溶化するのに好適である。該リポソーム性ビヒクルは、患者に投与する前に化合物Ａをロードするのに好適である。
本明細書中に開示されるリポソームのサイズは、光子相関分光法（PCS）によって求めた場合のサイズを指す。Ｚ平均直径として表される平均サイズ及び多分散性指数は、ISO13321に従って光子相関分光法を用いて求められる。
本明細書中に記載される医薬組成物は、特に、医薬リポソーム組成物である。「医薬リポソーム組成物」は、医薬投与に好適なリポソームを含む組成物を意味する。
「ゼリー化」は、本明細書中で使用する場合、ゲルの形成を意味する。ゲルが形成されると、組成物の粘性がより高くなり、自由流動性がより低くなる。これによって、該組成物がその意図される目的のために機能するのがより困難になるか又は不可能になる。
本明細書中におけるリポソーム性ビヒクルで用いられるリン脂質は、式
Figure 0007041676000003
（式中、
・Ｒ１は、Ｃ１０～Ｃ２４アシルを表し；
・Ｒ２は、Ｃ１０～Ｃ２４アシルを表すか、或いはＲ２は、水素又はＣ１０～Ｃ２０アシルを表し；
・Ｒ３は、水素、２－トリメチルアミノ－１－エチル、２－アミノ－１－エチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、カルボキシによって置換されているＣ１～Ｃ５アルキル、カルボキシ及びヒドロキシによって置換されているＣ２～Ｃ５アルキル、カルボキシ及びアミノによって置換されているＣ２～Ｃ５アルキル、イノシトール基、又はグリセリル基を表す）
の少なくとも１つのリン脂質、又はこのような化合物の塩を含む。
本明細書中の上記で使用されたアシルという用語は、以下：
Figure 0007041676000004
（式中、＊は、Ｒ１又はＲ２の分子の残部への結合点であり、そして、例えば、Ｒは、飽和していても、部分的に不飽和であってもよい非分岐アルキル鎖である）。
の基を表す。
リン脂質は、中性であってもよいし、帯電していてもよい。リン脂質は、二本鎖又は単鎖の両親媒性物質であってもよい。二本鎖を有する中性リン脂質の例は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）及びスフィンゴミエリンである。帯電しているリン脂質の例は、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びホスファチジルセリン（ＰＳ）、並びにホスファチジルグリセロール（ＰＧ）である。炭化水素鎖は、不飽和であっても、飽和であってもよい。一実施態様では、１４～１８個の炭素原子を有する。
非経口製剤の場合、リン脂質は、二本鎖であってもよく、そして、２０％未満の比率の単鎖両親媒性物質を含有していてもよい。非経口製剤の場合、リン脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）であってもよく、そして、４０％未満の比率の帯電しているリン脂質を含有していてもよい。
単鎖脂質は、中性又は帯電しているリン脂質のモノアシル誘導体であるが、糖脂質及びスフィンゴ脂質のモノアシル誘導体であってもよい。しかし、非経口用途の場合、モノアシル誘導体は好ましくない。脱アシル化は、ホスホリパーゼＡ２酵素による加水分解によって又は化学的手段によって実施され得る。炭化水素鎖は、不飽和であっても、飽和であってもよく、そして、特に、１４～１８個又は１４～２４個の炭素原子を有し得る。脂質は、天然植物由来であってもよく、動物又は微生物の起源由来であってもよく、合成又は部分的に合成されていてもよく、ペグ化モノアシルホスファチジルエタノールアミン等のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）由来のモノアシルリン脂質を含む。
好ましい実施態様では、Ｒ２は、水素ではない。
特に、本明細書中に記載されるリポソーム性ビヒクルで使用されるリン脂質は、卵レシチン、大豆レシチン又は合成リン脂質から選択される。本明細書中で使用するための合成リン脂質の例は、ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、ＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＰＰＣ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、特に、合成リン脂質ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、特に、ＰＯＰＣである。より特には、リポソーム性ビヒクルで使用されるリン脂質は、少なくとも７５％のホスファチジルコリン又は少なくとも７０％のホスファチジルコリンを含む卵レシチン又は大豆レシチンから選択される。別の実施態様では、７１．５％w/w（±７．５％w/w）卵ＰＣ（ホスファチジルコリン）及び１５％w/w（±３％w/w）卵ＰＥ（ホスファチジルエタノールアミン）を含む卵レシチンを使用することができる。特定の実施態様では、該リン脂質は、Lipoid E80S及びLipoid E80から選択される。好ましい実施態様では、該リン脂質は、Lipoid E80Sである。Lipoid E80を使用する場合、場合により、コロイド安定性の安定剤としてオレイン酸ナトリウムを製剤に含めてもよい。
好ましい実施態様では、化合物Ａの血流へのより迅速な放出を促進するためにリン脂質を選択する。
「有機濃縮物」は、本明細書中で使用する場合、リポソームをロードすることができるようにリポソーム性ビヒクルと混合するのに好適な、化合物Ａを含有する有機の水混和性溶媒を含む溶液である組成物を意味する。特に、該有機濃縮物は、本明細書中に記載されるとおり、リポソーム性ビヒクルと混合し、かつロードするのに好適である。得られる混合物は、患者に投与するのに好適である。
「ロード」は、有機濃縮物からリポソームに化合物Ａを組み込むか又は移行させることを意味する。
「負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤」は、少なくとも幾らか負に帯電している脂質又は極性の脂質を含むリン脂質を意味する。特に、負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤は、ＤＭＰＧのナトリウム塩又はアンモニウム塩（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロール又はジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＰＯＰＧナトリウム塩（１－パルミトイル－２－オレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＯＰＳナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホセリン）、ＤＯＰＧナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＰＰＧ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、ＤＳＰＧ（１，２－ジステアロイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、大豆ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、卵ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルセリン（ＰＳ）ナトリウム塩、卵ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）ナトリウム塩、Lipoid S 75、Lipoid E 80 S及びオレイン酸ナトリウムから選択される。特に、負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤は、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールのナトリウム若しくはアンモニウムの塩、又はLipoid E 80 S、好ましくは、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールナトリウム塩である。該「負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤」は、化合物Ａのリポソームへのロードを促進する。
「負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤」は、卵レシチン又は大豆レシチンであってもよい。
「浸透圧調整剤」は、製剤をヒト血漿と等張にするために該製剤に添加され得る薬学的に許容し得る化合物を意味する。浸透圧調整剤は、例えば、デキストロース、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、グリセリン及びＮａＣｌ、特に、スクロース又はグリセリン、より特には、スクロースを含む。浸透圧は、「有効オスモル濃度」であり、膜を越える浸透力を発揮する能力を有する溶質の濃度の合計に等しい。非経口製剤は、血漿と等張でなければならない。浸透圧調整剤は、当業者に周知である。
適切な溶媒は、処方化の熟練者によって選択され得る。本明細書中における有機濃縮物では、溶媒は、プロピレングリコール、エタノール、PEG300、Super-Refined（登録商標）PEG300、PEG400及びSuper-Refined（登録商標）PEG400、特に、プロピレングリコール及びエタノールから選択され得る。
Super-Refined（登録商標）は、高純度等級のPEG300又はPEG400を指す。
「緩衝剤」は、溶液のｐＨの変化を防ぐために使用され、そして、好適な例は、処方化の熟練者に周知である。
「容器」は、非経口投与用の組成物を収容するのに好適な、ゴムの栓及び蓋のついたアンプル又はバイアル、単一又は二重のチャンバのシリンジ、高分子材料又はガラスで作製された輸液バッグ又はボトルを意味する。容器は、液体を保持するための任意の容器も含む。
「遊離分子」は、本明細書中で使用する場合、化合物が、外部対イオンによって形成される塩の形態で使用されないことを意味する。化合物Ａは、双性イオン形態で存在し得、そして、用語「遊離分子」は、本明細書中で使用する場合、双性イオン形態を含む。
本明細書中で使用する場合、用語「含む（comprising）」は、「含む（including）」を意味し、そして、文脈上そうではないと示唆しない限り、例えば成分の合計が１００％になる場合、任意の追加の成分の存在を除外することを意図しない。
本明細書中で使用する場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、任意の疾患又は障害を「処置している」、又は任意の疾患又は障害の「処置」という用語は、一実施態様では、該疾患又は障害を改善させる（即ち、疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を減速若しくは抑止、又は低減する）ことを指す。別の実施態様では、「処置する」、「処置している」又は「処置」とは、少なくとも１つの物理的パラメータ（患者が認識することができない場合があるものを含む）を緩和又は改善させることを指す。更に別の実施態様では、「処置する」、「処置している」又は「処置」とは、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又は両方で、該疾患又は障害を調節することを指す。
「ゼリー化に対する安定剤」は、本明細書中で使用する場合、化合物Ａを含む組成物のゼリー化に対する安定剤を意味する。この安定剤の定義は、例えば、電解質又はポリマーを含む。好適な電解質の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、並びにアルギニン、好ましくは、塩化ナトリウムである。電解質と共に、必要に応じて製剤に水を添加してもよい。好適なポリマーの例は、PEG300及びPEG400、特に、PEG300である。ゼリー化に対する安定剤は、当業者に周知の技術によって検討することができ、特に、本明細書中に記載される技術を使用することができる。本明細書中における実施例１２は、ゼリー化について試験するために用いることができる技術を提供する。選択された組成物のゼリー化についての性質が理解された場合、処方化の熟練者は、化合物Ａを含む組成物の最適な保存条件を選択するために、その情報を使用することができる。
最適な一実施態様では、PEG300は、Super-Refined（登録商標）PEG300であり、これは高純度PEG300である。
好ましい一実施態様では、化合物Ａを含む組成物のゼリー化を防ぎ、そして、化合物Ａを含む組成物の成分の沈殿をも低減又は防止する安定剤が選択される。例えば、PEG300がこれに関して特に興味深い。最適な一実施態様では、PEG300は、Super-Refined（登録商標）PEG300であり、そして、これはまた、化合物Ａの化学的安定性を維持することを補助し得る。
「患者に投与する直前に」混合するとは、患者に投与する最長３日間前、特に最長２４時間前、そして、例えば最長６時間前を意味する。
「ヒスチジン」は、本明細書中で使用する場合、特に「Ｌ－ヒスチジン」を意味する。
有利なことに、本発明の特定の実施態様では、リポソームの粒径が非常に小さいため製剤が透明に見えるので、投与前に化合物Ａの可溶化の完了度を目視検査することが可能となる。特定の実施態様では、該組成物は、患者に静脈内投与される。
実施態様
本発明の多数の実施態様を以下に記載する。
Ｅ１．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩と、負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤とを含む有機濃縮物組成物。
Ｅ２．（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩と、負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤とを含む、実施態様Ｅ１記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ３．化合物Ａが、遊離分子である、実施態様Ｅ１又はＥ２記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ４．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤が、ＤＭＰＧのナトリウム塩又はアンモニウム塩（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロール又はジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＰＯＰＧナトリウム塩（１－パルミトイル－２－オレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＯＰＳナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホセリン）、ＤＯＰＧナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＰＰＧ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、ＤＳＰＧ（１，２－ジステアロイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、大豆ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、卵ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルセリン（ＰＳ）ナトリウム塩、卵ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）ナトリウム塩、Lipoid E80S及びオレイン酸ナトリウムから選択される、実施態様Ｅ１～Ｅ３のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ５．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤が、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）ナトリウム塩又はLipoid E80Sである、実施態様Ｅ１～Ｅ４のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ６．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤が、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールナトリウム塩である、実施態様Ｅ５記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ７．１つ以上の溶媒を更に含む、実施態様Ｅ１～Ｅ６のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ８．プロピレングリコール、エタノール、PEG300及びPEG400から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施態様Ｅ１～Ｅ７のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ９．以下
・プロピレングリコール及びエタノール、又は
・プロピレングリコール、PEG300及びエタノール
から選択される少なくとも１つの溶媒を含む、実施態様Ｅ１～Ｅ８のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ１０．プロピレングリコール及びエタノールの両方を含む、実施態様Ｅ１～Ｅ９のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ１１．塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、並びにアルギニン（好ましくは、塩化ナトリウム）から選択される安定剤を更に含む、実施態様Ｅ１～Ｅ１０のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ１２．水を更に含む、実施態様Ｅ１～Ｅ１１のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ１３．リン脂質及び浸透圧調整剤を含むリポソーム性ビヒクル。
Ｅ１４．５％w/w～２０％w/wのリン脂質、特に、７％w/w～１３％w/wのリン脂質を含む、実施態様Ｅ１３記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ１５．リン脂質が、
Figure 0007041676000005
（式中、
・Ｒ１は、Ｃ１０～Ｃ２４アシルを表し；
・Ｒ２は、Ｃ１０～Ｃ２４アシルを表すか、或いはＲ２は、水素又はＣ１０－Ｃ２０アシルを表し；
・Ｒ３は、水素、２－トリメチルアミノ－１－エチル、２－アミノ－１－エチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、カルボキシによって置換されているＣ１～Ｃ５アルキル、カルボキシ及びヒドロキシによって置換されているＣ２～Ｃ５アルキル、カルボキシ及びアミノによって置換されているＣ２～Ｃ５アルキル、イノシトール基、又はグリセリル基を表す）
又はこのような化合物の塩から選択される、実施態様Ｅ１３又はＥ１４記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ１６．リン脂質が、卵レシチン、大豆レシチン又は合成リン脂質から選択される、実施態様Ｅ１３又はＥ１４記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ１７．リン脂質が、卵レシチン、大豆レシチン、ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、特に、ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、特に、ＰＯＰＣから選択される、実施態様Ｅ１３～Ｅ１６のいずれか記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ１８．リン脂質が、少なくとも７５％のホスファチジルコリン又は少なくとも７０％のホスファチジルコリンを含む卵レシチン又は大豆レシチンから選択される、実施態様Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１６又はＥ１７のいずれか記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ１９．リン脂質が、Lipoid E 80 Sである、実施態様Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１６、Ｅ１７又はＥ１８のいずれか記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ２０．浸透圧調整剤が、デキストロース、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、グリセリン及びＮａＣｌから選択される、実施態様Ｅ１３～Ｅ１９のいずれか記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ２１．浸透圧調整剤が、スクロース又はグリセリン、特に、スクロースである、実施態様Ｅ２０記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ２２．緩衝剤を更に含む、実施態様Ｅ１３～Ｅ２１のいずれか記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ２３．緩衝剤が、ヒスチジンである、実施態様Ｅ２２記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ２４．水を更に含む、実施態様Ｅ１３～Ｅ２３のいずれか記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ２５．リポソーム性ビヒクル中に存在するリポソームが、２０nm～３００nm、好ましくは２０nm～１００nmの平均サイズを有する、実施態様Ｅ１３～Ｅ２４のいずれか記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ２６．リポソームが、２０nm～８０nm、好ましくは４０nm～７０nmの平均サイズを有する、実施態様Ｅ２５記載のリポソーム性ビヒクル。
Ｅ２７．リン脂質と、２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩とを含む医薬組成物。
Ｅ２８．
ａ．実施態様Ｅ１５～Ｅ１９のいずれか記載のリン脂質と、
ｂ．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩と
を含む医薬リポソーム組成物。
Ｅ２９．化合物Ａが、（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸又はその塩、好ましくは遊離分子である、実施態様Ｅ２７記載の医薬組成物。
Ｅ３０．化合物Ａが、（（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸又はその塩、好ましくは遊離分子である、実施態様Ｅ２８記載の医薬リポソーム組成物。
Ｅ３１．点滴又は静脈内注射用の、実施態様Ｅ２７～Ｅ３０のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ３２．５％w/w～２０％w/wのリン脂質、特に、７％w/w～１３％w/wのリン脂質を含む、実施態様Ｅ２７～Ｅ３１のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ３３．リン脂質が、実施態様Ｅ１５～Ｅ１９、特に、Ｅ１８又はＥ１９記載のものから選択される、実施態様Ｅ２７～Ｅ３２のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ３４．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤を更に含む、実施態様Ｅ２７～Ｅ３３のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ３５．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤が、ＤＭＰＧのナトリウム塩又はアンモニウム塩（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロール又はジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＰＯＰＧナトリウム塩（１－パルミトイル－２－オレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＯＰＳナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホセリン）、ＤＯＰＧナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＰＰＧ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、ＤＳＰＧ（１，２－ジステアロイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、大豆ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、卵ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルセリン（ＰＳ）ナトリウム塩、卵ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）ナトリウム塩、Lipoid E80S及びオレイン酸ナトリウム、特に、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）ナトリウム塩、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールナトリウム塩及びLipoid E80Sから選択される、実施態様Ｅ３４記載の医薬組成物。
Ｅ３６．１つ以上の溶媒、特に、実施態様Ｅ８、Ｅ９又はＥ１０のいずれか記載の溶媒を更に含む、実施態様Ｅ２７～Ｅ３５のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ３７．塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、並びにアルギニンから選択される安定剤、好ましくは塩化ナトリウムを更に含む、実施態様Ｅ２７～Ｅ３６のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ３８．浸透圧調整剤を更に含む、実施態様Ｅ２７～Ｅ３７のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ３９．浸透圧調整剤が、デキストロース、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、グリセリン及びＮａＣｌ、特に、スクロース及び／又はグリセリン、より特には、スクロースから選択される、実施態様Ｅ３８記載の医薬組成物。
Ｅ４０．緩衝剤、特に、ヒスチジンを更に含む、実施態様Ｅ２７～Ｅ３９のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ４１．リポソームを含む、実施態様Ｅ２７～Ｅ４０のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ４２．リン脂質（リポソーム性ビヒクル由来）の、遊離分子としての化合物Ａに対する比が、１００：１～４．５：１重量部である、実施態様Ｅ２７～Ｅ４１のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ４３．リポソーム性ビヒクル由来のリン脂質の遊離分子としての化合物Ａに対する比が、５０：１～６：１重量部、特に、２０：１～９：１重量部である、実施態様Ｅ４２記載の医薬組成物。
Ｅ４４．ロードされたリポソームが、２０nm～１００nm、特に、５０nm～９０nm、より特には、５０nm～８０nmの平均サイズを有する、実施態様Ｅ２７～Ｅ４３のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ４５．実施態様Ｅ１３～Ｅ２６のいずれか記載のリポソーム性ビヒクルと、実施態様Ｅ１～Ｅ１２のいずれか記載の有機濃縮物組成物との混合物を含む、点滴又は静脈内注射用の医薬組成物。
Ｅ４６．点滴用グルコースを更に含む、実施態様Ｅ４５記載の点滴用医薬組成物。
Ｅ４７．
ａ．（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａと、
ｂ．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤と、
ｃ．プロピレングリコール、エタノール、PEG300及びPEG400から選択される少なくとも１つの溶媒と
を含む有機濃縮物組成物。
Ｅ４８．プロピレングリコール、エタノール及びPEG300、特に、プロピレングリコール及びエタノールの両方を含む、実施態様Ｅ４７記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ４９．塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、並びにアルギニンから選択される安定剤、特に、塩化ナトリウムを更に含む、実施態様Ｅ４７又はＥ４８記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ５０．
ａ．実施態様Ｅ１５～Ｅ１９のいずれか１つ記載のものから選択されるリン脂質と、
ｂ．（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａと、
ｃ．実施態様Ｅ４～Ｅ６のいずれか記載のものから選択される負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤と
を含む点滴又は静脈内注射用の医薬組成物。
Ｅ５１．塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、並びにアルギニンから選択される安定剤、特に、塩化ナトリウムを更に含む、実施Ｅ５０記載の医薬組成物。
Ｅ５２．プロピレングリコール及びエタノールの両方を更に含む、実施態様Ｅ５０又はＥ５１記載の医薬組成物。
Ｅ５３．
ａ．実施態様Ｅ１３～Ｅ２６のいずれか１つ記載のリポソーム性ビヒクルと、
ｂ．実施態様Ｅ１～Ｅ１２、若しくはＥ４７～Ｅ４９、又はＥ５５～Ｅ６６、Ｅ８１若しくはＥ８２のいずれか１つ記載の有機濃縮物組成物と
を含むキット。
Ｅ５４．ａ．及びｂ．が、患者に投与される直前に互いに混合されることが意図される、実施態様Ｅ５３記載のキット。
Ｅ５５．
ａ．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩と、
ｂ．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤と、
ｃ．ゼリー化に対する安定剤と
を含む有機濃縮物組成物。
Ｅ５６．（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩を含む、実施態様Ｅ５５記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ５７．化合物Ａが、遊離分子である、実施態様Ｅ５５又はＥ５６記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ５８．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤が、ＤＭＰＧのナトリウム塩又はアンモニウム塩（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロール又はジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＰＯＰＧナトリウム塩（１－パルミトイル－２－オレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＯＰＳナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホセリン）、ＤＯＰＧナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＰＰＧ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、ＤＳＰＧ（１，２－ジステアロイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、大豆ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、卵ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルセリン（ＰＳ）ナトリウム塩、卵ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）ナトリウム塩、卵レシチン（例えば、Lipoid E 80 S）、大豆レシチン（例えば、Lipoid S 75）及びオレイン酸ナトリウム、好ましくは、ＤＭＰＧナトリウム塩から選択される、実施態様Ｅ５５～Ｅ５７のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ５９．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤が、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールのナトリウム塩若しくはアンモニウム塩、卵レシチン（例えば、Lipoid E 80 S）、大豆レシチン（例えば、Lipoid S 75）、又は、好ましくは、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールナトリウム塩である、実施態様Ｅ５８記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ６０．ゼリー化に対する安定剤が、ポリマー又は電解質である、実施態様Ｅ５５～Ｅ５９のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ６１．ゼリー化に対する安定剤が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、並びにアルギニン、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、並びに硫酸アンモニウムから選択される電解質でる、実施態様Ｅ６０記載の有機濃縮物。
Ｅ６２．ゼリー化に対する安定剤が、塩化ナトリウムである、実施態様Ｅ６１記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ６３．ゼリー化に対する安定剤が、PEG300及びPEG400から選択されるポリマー、好ましくは、PEG300である、実施態様Ｅ６０に記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ６４．PEG300が、濃縮物組成物の５％w/w～３０％w/w、特に、１５％w/w～２０％w/w、より特には、１５％w/wで存在する、実施態様Ｅ６３記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ６５．溶媒を更に含む、実施態様Ｅ５５～Ｅ６４のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ６６．更に、プロピレングリコール及びエタノールから選択される溶媒を含み、特に、プロピレングリコール及びエタノールの両方を含む、実施態様Ｅ６５記載の有機濃縮物組成物。
Ｅ６７．実施態様Ｅ１～Ｅ１２、若しくはＥ４７～Ｅ４９、又はＥ５５～Ｅ６６のいずれか記載の有機濃縮物組成物とリポソーム性ビヒクルとの混合物から得られる医薬組成物であって、該リポソーム性ビヒクルが、リン脂質及び浸透圧調整剤を含み、特に、該浸透圧調整剤が、デキストロース、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、グリセリン及びＮａＣｌから選択される医薬組成物。
Ｅ６８．リン脂質が、式
Figure 0007041676000006
（式中、
・Ｒ１は、Ｃ１０～Ｃ２４アシルを表し；
・Ｒ２は、Ｃ１０～Ｃ２４アシルを表すか、或いはＲ２は、水素又はＣ１０－Ｃ２０アシルを表し；
・Ｒ３は、水素、２－トリメチルアミノ－１－エチル、２－アミノ－１－エチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、カルボキシによって置換されているＣ１～Ｃ５アルキル、カルボキシ及びヒドロキシによって置換されているＣ２～Ｃ５アルキル、カルボキシ及びアミノによって置換されているＣ２～Ｃ５アルキル、イノシトール基、又はグリセリル基を表す）
で示されるもの、又はこのような化合物の塩である、実施態様Ｅ６７記載の医薬組成物。
Ｅ６９．リン脂質が、卵レシチン、大豆レシチン又は合成リン脂質から選択される、実施態様Ｅ６７記載の医薬組成物。
Ｅ７０．リン脂質が、卵レシチン、大豆レシチン、ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、ＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＰＰＣ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、特に、ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、特に、ＰＯＰＣから選択される、実施態様Ｅ６７～Ｅ６９記載の医薬組成物。
Ｅ７１．リン脂質が、少なくとも７５％のホスファチジルコリン又は少なくとも７０％のホスファチジルコリンを含む卵レシチン又は大豆レシチンから選択され、特に、Lipoid E 80 Sから選択される、実施態様Ｅ６７、Ｅ６９又はＥ７０のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ７２．浸透圧調整剤が、デキストロース、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、グリセリン及びＮａＣｌ、特に、スクロース又はグリセリンから選択される、実施態様Ｅ６７～Ｅ７１のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ７３．リポソームに加えて、
ａ．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩と、
ｂ．ゼリー化に対する安定剤と
を含むリポソーム医薬組成物。
Ｅ７４．
ａ．実施態様Ｅ２～Ｅ３のいずれか記載の化合物Ａと、
ｂ．実施態様Ｅ６０～Ｅ６３のいずれか記載のゼリー化に対する安定剤と
を含む、実施態様Ｅ７３記載のリポソーム医薬組成物。
Ｅ７５．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤を更に含む、実施態様Ｅ７４記載のリポソーム医薬組成物。
Ｅ７６．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤が、Ｅ４～Ｅ６又はＥ５８又はＥ５９に記載のとおりである、実施態様Ｅ７５記載のリポソーム医薬組成物。
Ｅ７７．溶媒を更に含む、実施態様Ｅ７３～Ｅ７６のいずれか記載のリポソーム医薬組成物。
Ｅ７８．溶媒が、プロピレングリコール及びエタノールから選択されるか、又は、特に、プロピレングリコール及びエタノールの両方を含む、実施態様Ｅ７７記載のリポソーム医薬組成物。
Ｅ７９．実施態様Ｅ１５～Ｅ１９のいずれか又は実施態様Ｅ６８～Ｅ７１のいずれか記載のリン脂質を含む、Ｅ７３～Ｅ７８のいずれか記載のリポソーム医薬組成物。
Ｅ８０．浸透圧調整剤を更に含み、特に、該浸透圧調整剤が、デキストロース、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、グリセリン及びＮａＣｌから選択される、実施態様Ｅ７３～Ｅ７９のいずれか記載のリポソーム医薬組成物。
Ｅ８１．
ａ．（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩、好ましくは、遊離分子と、
ｂ．例えば、ＤＭＰＧのナトリウム塩又はアンモニウム塩（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロール又はジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＰＯＰＧナトリウム塩（１－パルミトイル－２－オレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＯＰＳナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホセリン）、ＤＯＰＧナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＰＰＧ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、ＤＳＰＧ（１，２－ジステアロイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、大豆ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、卵ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルセリン（ＰＳ）ナトリウム塩、卵ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）ナトリウム塩、Lipoid E80S及びオレイン酸ナトリウムから選択される負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤と、
ｃ．塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、並びにアルギニンから選択される安定剤、好ましくは、塩化ナトリウムと
を含む有機濃縮物組成物。
Ｅ８２．
ａ．（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａと、
ｂ．例えば、ＤＭＰＧのナトリウム塩又はアンモニウム塩（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロール又はジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＰＯＰＧナトリウム塩（１－パルミトイル－２－オレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＯＰＳナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホセリン）、ＤＯＰＧナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＰＰＧ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、ＤＳＰＧ（１，２－ジステアロイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、大豆ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、卵ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルセリン（ＰＳ）ナトリウム塩、卵ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）ナトリウム塩、卵レシチン（例えば、Lipoid E 80 S）、大豆レシチン（例えば、Lipoid E75）及びオレイン酸ナトリウムから選択される負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤、特に、ＤＭＰＧナトリウムと、
ｃ．例えば、
・ポリマーであって、特に、PEG300及びPEG400である、ポリマー、並びに
・電解質であって、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、並びにアルギニン、より特には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、特に、塩化ナトリウムである、電解質
から選択されるゼリー化に対する安定剤と
を含む有機濃縮物組成物。
Ｅ８３．
ａ．卵レシチン、大豆レシチン、ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、ＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＰＰＣ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、特に、ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）から選択されるリン脂質、特に、ＰＯＰＣ、
又は少なくとも７０％のホスファチジルコリンを含む卵レシチン又は大豆レシチンから選択されるリン脂質と、
ｂ．（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその塩、好ましくは、遊離分子と、
ｃ．負に帯電しているか又は極性のリン脂質安定剤、例えば、ＤＭＰＧのナトリウム塩又はアンモニウム塩（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロール又はジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＰＯＰＧナトリウム塩（１－パルミトイル－２－オレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＯＰＳナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホセリン）、ＤＯＰＧナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＰＰＧ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、ＤＳＰＧ（１，２－ジステアロイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、大豆ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、卵ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルセリン（ＰＳ）ナトリウム塩、卵ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）ナトリウム塩、Lipoid E 80 S及びオレイン酸ナトリウム、特に、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールのナトリウム若しくはアンモニウムの塩、卵レシチン又はLipoid E 80 S、好ましくは、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールナトリウム塩と、
ｄ．例えば、
・ポリマーであって、特に、PEG300及びPEG400である、ポリマー、
・電解質であって、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、並びにアルギニン、より特には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸一水素及び二水素ナトリウム、硫酸アンモニウム、特に、塩化ナトリウムである、電解質
から選択されるゼリー化に対する安定剤と
を含む医薬組成物。
Ｅ８４．水性環境において、実施態様Ｅ１、Ｅ２又はＥ３のいずれか記載の化合物Ａを可溶化するためのプロセスであって、
ａ．実施態様Ｅ１３～Ｅ２６のいずれか記載のリポソーム性ビヒクルと、
ｂ．実施態様Ｅ１～Ｅ１２、若しくはＥ４７～Ｅ４９、又はＥ５５～Ｅ６６、Ｅ８１若しくはＥ８２のいずれか記載の有機濃縮物組成物と
を混合することを含む、プロセス。
Ｅ８５．非経口投与に好適な化合物Ａの組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ．実施態様Ｅ１３～Ｅ２６のいずれか記載のリポソーム性ビヒクルと、
ｂ．実施態様Ｅ１～Ｅ１２、若しくはＥ４７～Ｅ４９、又はＥ５５～Ｅ６６、Ｅ８１若しくはＥ８２のいずれか記載の有機濃縮物組成物と
を混合することを含む、プロセス。
Ｅ８６．患者に投与する直前に混合を行う、実施態様Ｅ８４又はＥ８５記載のプロセス。
Ｅ８７．混合及びリポソームのロードが、容器を繰り返し反転させる、特に、反転させることによって激しく振盪することによって行われる、実施態様Ｅ８４、Ｅ８５又はＥ８６のいずれか記載のプロセス。
Ｅ８８．混合及びリポソームのロードが、混合物に視認される粒子がなくなるまで、ａ．及びｂ．の両方を収容している容器を反転させることによって、特に、反転させることによって繰り返し又は激しく振盪することによって行われる、実施態様Ｅ８４～Ｅ８７のいずれか記載のプロセス。
Ｅ８９．被験体におけるMcl-1受容体活性を調節する方法であって、治療的に有効な量の実施態様Ｅ２７～Ｅ４６、若しくはＥ５０～Ｅ５２、又はＥ６７～Ｅ８０、若しくはＥ８３のいずれか記載の組成物を該被験体に投与することを含む、方法。
Ｅ９０．ガンを処置する方法であって、治療的に有効な量の実施態様Ｅ２７～Ｅ４６、若しくはＥ５０～Ｅ５２、又はＥ６７～Ｅ８０、若しくはＥ８３のいずれか記載の組成物を被験体に投与することを含む、方法。
Ｅ９１．ガンが、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンから選択される、実施態様Ｅ９０記載の方法。
Ｅ９２．ガンが、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、慢性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病から選択される、実施態様Ｅ９１記載の方法。
Ｅ９３．医薬として使用するための、実施態様Ｅ２７～Ｅ４６、若しくはＥ５０～Ｅ５２、又はＥ６７～Ｅ８０、若しくはＥ８３のいずれか記載の医薬組成物。
Ｅ９４．実施態様Ｅ９３記載のとおり使用するための医薬組成物であって、該使用が、ガンの処置における使用であり、特に、該ガンが、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンから選択される、医薬組成物。
Ｅ９５．ガンが、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、慢性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病から選択される、実施態様Ｅ９４記載のとおり使用するための医薬組成物。
Ｅ９６．ガンを処置するための医薬を調製するための、実施態様Ｅ１～Ｅ１２、若しくはＥ４７～Ｅ４９、又はＥ５５～Ｅ６６、Ｅ８１若しくはＥ８２のいずれか記載の有機濃縮物組成物の使用。
Ｅ９７．ガンを処置するためのリポソーム医薬を調製するための、実施態様Ｅ９６記載の使用。
Ｅ９８．ガンが、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガン、特に、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、慢性リンパ性白血病及び急性骨髄性白血病から選択される、実施態様Ｅ９６又はＥ９７記載の使用。
Ｅ９９．
・実施態様Ｅ２７～Ｅ４６、若しくはＥ５０～Ｅ５２、又はＥ６７～Ｅ８０、若しくはＥ８３のいずれか記載の医薬組成物と、
・同時に、逐次的に又は別々に使用するための、１つ以上の治療的活性剤と
を含む組み合わせ物。
Ｅ１００．Ｅ１、Ｅ２又はＥ３記載の化合物Ａと、ゼリー化に対する安定剤とを含む組成物。
特定の実施態様では、例えば、以下の基準に従って患者を選択する：
主な組み入れ基準：
・年齢≧１８歳
多発性骨髄腫の患者については：
・組織学的に確認されたリンパ腫又は確認された多発性骨髄腫。多発性骨髄腫患者についての特定の実施態様では、多発性骨髄腫は再発及び／又は標準的処置に対して抵抗性である。
・染色体異常を特徴とする
・測定可能な疾患：
－血清Ｍタンパク質≧０．５g/dl
－尿Ｍタンパク質≧２００mg／２４時間、又は
－血清遊離軽鎖（FLC）レベル≧１００mg/L involved FLC
組織学的に確認されたDLBCLの患者については：
・蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）又は免疫組織化学的検査（IHC）によって明らかになった、確認されたMYC陽性
・測定可能な疾患（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫の、初期評価、病期分類及び効果判定のための推奨に従う）
主な除外基準
１．以下を含む慢性肝疾患の既往歴
・活動性のＢ型又はＣ型の肝炎感染
・原発性胆汁性肝硬変
・肝硬変、又は
・門脈圧亢進症
２．慢性膵炎の病歴
３．腫瘍崩壊症候群（TLS）の高いリスクを有する患者
４．肺炎、間質性肺疾患又は炎症性腸疾患の病歴又は診断
５．以下のうちのいずれかを含む、心機能の悪化又は臨床的に重大な心疾患：
・多関門集積スキャン（MUGA）又は心エコー（ECHO）によって決定した場合、左室駆出率（LVEF）＜５０％
・Fredericia補正されたＱＴ（QTcF）＞４５０ms（男性患者）、＞４６０ms（女性患者）
６．研究者の意見で、個体の安全性に影響を与えるか又は試験結果の評価を損ない得る、重篤な及び／又は管理不良の病状
７．Mcl-1阻害剤による前処置
８．（用量拡大に登録されている患者については）Bcl-2阻害剤による前処置
９．原発性CNS腫瘍又はCNS腫瘍病変を有する患者
本明細書中に記載されるリポソーム性ビヒクルは、最大１０００nm、好ましくは、最大３００nm、特に、最大１００nmの平均粒径を有するリポソームが得られる任意の生成方法によって生成され得る。本明細書中に記載されるリポソームサイズは、得られる平均粒径及び多分散性指数について記載しているISO 13321に従う光子相関分光法を使用するＺ平均直径を指す。典型的な生成方法は、分散させ、高剪断混合し、そして、その後に高圧ホモジナイズすることを含み、そして、このような方法は当業者に周知である。
有機濃縮物は、化合物Ａが溶解している均質な溶液が得られるまで成分を混合することによって形成される。
投与するための組成物を形成するために、濃縮物をリポソーム性ビヒクルに添加し、次いで、例えば繰り返し反転させるか又は激しく振盪することによって直ちに混合する。或いは、かき回しながらビヒクルに濃縮物を添加してもよい。
有利なことに、本発明の具体的な実施態様では、透明な組成物を生成するために、投与直前に化合物Ａと混合することができるリポソーム性ビヒクルが提供される。具体的には、リポソーム性ビヒクルを本明細書中に記載される化合物Ａを含む有機濃縮物と混合することによってこれが達成される。投与前に化合物Ａが可溶化したことを確認するために、透明であることが望ましい。これは、目視検査によって判定してもよいし、或いは脂質濃度に依存して最も適切な波長（例えば、６６０nm）で又は１cmの透過セル若しくはキュベットを用いて透明度を測定する。本発明の態様では、投与するための医薬組成物（化合物Ａがロードされたリポソーム）は、リポソーム性ビヒクルと比べて、透過率が３０％超よりも悪くてはならず、好ましくは２０％以下、最も好ましくは１０％以下である。
本発明の好ましい実施態様では、リポソーム性ビヒクルは、化合物Ａと混合された場合、特に、化合物Ａが本明細書中に記載される有機濃縮物として存在する場合、化合物Ａのリポソームへのロードを最大化することができる。
本明細書中における実施例では、「化合物Ａ’」は、（２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸（塩ではない）を意味する。
実施例１：化合物Ａ及び塩化ナトリウムを含む有機濃縮物
Figure 0007041676000007
バルク溶媒の調製：
注射用水、続いて無水エタノール、次いでＤＭＰＧ－Ｎａを容器に仕込み、撹拌して、ＤＭＰＧ－Ｎａ粉末を湿潤させる。次いで、プロピレングリコールの約４分の１を添加し、混合物を撹拌し、そして、加温する。撹拌を続け、そして、温度を９０分間又はＤＭＰＧ－Ｎａが完全に溶解するまで維持する。完全に溶解した後、次いで混合物を室温まで冷却し、プロピレングリコールの残りを添加し、そして、均質に見えるようになるまで混合物を撹拌する。次いで、塩化ナトリウムを添加し、そして、９０分間又は塩化ナトリウムが完全に溶解するまで混合物を加温する。得られた溶液を室温まで冷却する。
有機薬物濃縮物の調製：
上記のとおり調製したバルク溶媒を容器に仕込み、化合物Ａを添加し、そして、混合物を撹拌して、化合物Ａの粉末を湿潤させる。６０分間又は化合物Ａが完全に溶解するまで撹拌を続ける。Kleenpak（商標）Capsules KA3DFLP1G又はKA3DFLP1における滅菌０．２μm Pall Fluorodyne（登録商標）II DFL Membraneで濃縮物を濾過する。濾過後、得られた有機薬剤濃縮物（６１．７５mg/mL）を、滅菌され、パイロジェン除去されたバイアルに移す。
実施例２：希釈用のリポソーム性ビヒクル
Figure 0007041676000008
希釈用のリポソーム性ビヒクルの調製
レシチン（ePL）は酸化しやすいので、技術的に可能な場合はいつも酸素を除去し、そして、好ましくは、窒素で表面を覆うことによって材料を保護すべきである。
注射用水、続いて、Ｌ－ヒスチジンを容器に仕込み、そして、Ｌ－ヒスチジンが完全に溶解するまで撹拌する。スクロースを仕込み、そして、スクロースが完全に溶解するまで混合物を撹拌する。ｐＨを調べ、そして、１N 塩酸又は１N 水酸化ナトリウム溶液を添加することによって６．５±０．２に調整し、次いで、均質になるまで溶液を撹拌する。次いで、Lipoid E80Sを容器に添加する。均質な分散液が得られるまで混合物を撹拌する。
インライン混合
上で得られた分散液を撹拌し、そして、流速２～５Ｌ／分に調節されたインラインホモジナイザ（Kinematica MEGATRON MT-SV 1-45 M）を介して別の容器に移す。供給元の容器が空になるまでインライン混合を続ける。
高圧ホモジナイズ
上で得られたレシチン分散液を収容している容器を、循環ループにおける高圧ホモジナイザ（Avestin Emulsiflex C160）に接続し、そして、３００rpmで撹拌しながら分散液を２～８℃まで冷却する。容器を０．５barに加圧した後、ポンプを最高速度に設定し、そして、系内の空気を除去するための開放弁を備えた高圧ホモジナイザを準備する。次いで、高圧ホモジナイザのポンプを６０Hzに、流速を１３０～１４０Ｌ／時に、そして、圧力を９５０～１０５０barに設定し、そして、高圧ホモジナイズを１９パス実施し（約７．５～８時間）、次いで、２０回目のパスにおいて、高圧ホモジナイザを介して容器の内容物を別の容器に移す。
ＰＶＤＦ（二フッ化ポリビニリデン膜）０．２μmフィルタを用いて予濾過を実施し、そして、濾過した溶液を室温で保存する。次いで、ＰＶＤＦ滅菌等級フィルタで溶液を滅菌濾過し、次いで、乾式熱処理によってパイロジェン除去した滅菌バイアルに移す。
この水性製剤は、そのまま注射若しくは点滴してもよいか、又は点滴前に点滴溶液（例えば、５％グルコース）で希釈してもよい。
実施例３Ａ：点滴用製剤
実施例１から得られた有機濃縮物を、以下のとおり、実施例２から得られたリポソーム性ビヒクルと混合する。混合の少なくとも３０分前に冷蔵庫から取り出すことによって、実施例２から得られたリポソーム性ビヒクルを室温（即ち、２０～２５℃）に加温する。患者に投与される活性リポソーム性ビヒクルの総体積は、以下の表３Ａ．１に示すとおり求めることができる。リポソーム性ビヒクルは、小さなリポソームを含有し、可溶化ビヒクルとして使用され、化合物Ａを含む有機濃縮物と混合された後に水性環境において化合物Ａを溶解させることができる。
Figure 0007041676000009
化合物Ａ有機濃縮物 １バイアル（３mL中 化合物Ａ １８５．２５mg［超過量を含む］）をリポソーム性ビヒクル １バイアル（２１mL中 Lipoid E80S ２．１グラム）と合わせて、合計で化合物Ａ １８０mgを含有する、化合物Ａを含む活性リポソーム性ビヒクル ２４mLの抜き取り可能な体積を得る。１人の患者につき、より多くのバイアルを調製する必要がある場合もある。患者に投与するのに十分な、適切なバイアル数の活性リポソーム性ビヒクルを調製しなければならない。
化合物Ａ有機濃縮物（３mL）を無菌的かつ正確に抜き取り、そして、リポソーム性ビヒクル １バイアルに迅速に注入し、そして、該バイアルを４０回以上反転させることによって直ちに混合する。初期の曇りは消失する。得られた活性リポソーム性ビヒクル製剤は、希釈用のリポソーム性ビヒクルと比べてわずかに濁っている。該製剤は、混合後に視認される粒子があってはならない。化合物Ａ １８０mg超を患者に投与する必要がある場合、必要に応じて添加及び混合工程を繰り返す。
次いで、輸液バッグから取り出されるグルコース溶液の総体積を計算する（例えば、Glucose 5％ Ecobag又はGlucose 5％ Ecoflacを用いて）。この体積は、表３Ａ．１に与えられる活性リポソーム性ビヒクルの体積と同じである。計算された体積のグルコース溶液を無菌的かつ正確に輸液バッグから抜き取る（そして、廃棄する）。
計算された体積の活性リポソーム性ビヒクル（化合物Ａを含む）を無菌的かつ正確に１本以上のバイアルから抜き取り、上で調製したグルコースバッグに注入し、そして、少なくとも１０回該バッグを反転させることによって十分に混合する。１８０mgの倍数よりも少ない化合物Ａが必要な場合、バイアル中の残留物を廃棄する必要がある。
点滴の準備が整った、調製された輸液バッグを、粒子状物質について目視検査しなければならない。該バッグの内容物は、化合物Ａの濃度に依存して乳白色に見えたり、わずかに濁っていたりする場合がある。粒子が視認される場合、該バッグを廃棄し、そして、新たな輸液バッグを調製する。
化合物Ａはわずかに感光性であるので、輸液バッグを光保護カバー内に置く。
手順の一例は以下のとおりである。新たに調製した輸液バッグを室温（即ち、２０～２５℃）で最長５時間＋冷蔵庫条件（２～８℃）下で最長８時間保存し、これは実際の点滴時間を含む。室温２０～２５℃で維持される場合、輸液バッグ中で点滴用希釈溶液を調製し、そして、調製後２時間以内に点滴を開始し、制御された室温で投与してもよい。静脈内注射用溶液を直ちに投与しない場合、８時間未満だけであれば該溶液を２～８℃で冷蔵してもよい。調製された溶液を投与前に冷蔵する場合、該バッグを投与前に室温にしてもよい。必要な濃度の化合物Ａ原薬を含有する点滴製剤は、輸液ラインと、輸液バッグの後にカテーテルにできる限り近接して配置される１．２μmインラインフィルタとを通じて点滴してもよい。
実施例３Ｂ：点滴用製剤
実施例３Ａと同じ手順を使用して、実施例２から得られたリポソーム性ビヒクルを以下の組成の有機溶液と混合した：
Figure 0007041676000010
以下の混合比を使用してもよい：
Figure 0007041676000011
実施例４：週１回静脈内投与スケジュールを使用する、ヌードラットにおけるMV4;11急性骨髄性白血病異種移植片モデルにおける化合物Ａリポソーム製剤の有効性
方法
Figure 0007041676000012
Figure 0007041676000013
表４．２の成分及び実施例２において本明細書中に記載された方法を使用してリポソーム性ビヒクルを得た。１：３２．３３（v/v）比で有機溶液（表４．１）をリポソーム性ビヒクルと混合し、そして、１０mL/kgでビヒクル群に投与するために使用した。
この試験では、MV4;11ガンを有するヌードラットにおける、i.v.点滴後のリポソームベースの製剤中の化合物Ａの抗腫瘍活性及び忍容性を評価した。雌のCrl:NIH-Foxn1rnuヌードラット（Charles River）で実験を行った。
患者由来の親MV4;11細胞からMV4;11 lucヒト急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞株を樹立した。親MV4;11細胞は、DSMZセルバンクから入手した。MV4;11 luc細胞を全てのインビボ試験で使用し、空気中 ５％ＣＯ２の雰囲気において、３７℃、１０％FCS（GE health care life sciences、# H30071.03）、４mM Ｌ－グルタミン（BioConcept Ltd. Amimed、# 5-10K00-H）、０．６mg/mL ジェネテシン（Life Technologies、# 10131-027）を添加したRPMI-1640培地（BioConcept Ltd. Amimed, # 1-41F01-I）中で培養した。細胞を、０．２～１．１×１０６細胞／mLで維持した。MV4;11 luc異種移植片を樹立するために、細胞を収集し、ＨＢＳＳ（Gibco, # 14175）に再懸濁させ、そして、Matrigel（BD Bioscience、#354234）と混合（１：１ v/v）した後、１．０×１０７個の細胞を含有する２００μLを、イソフルランで麻酔した動物の右側腹部に皮下注射した。細胞を接種する２４時間前に、γ線照射機を用いて２分間にわたって全ての動物に５Gyを照射した。
細胞接種後、定期的に腫瘍成長をモニタリングし、腫瘍が適切な体積に達した場合、動物を処置群に無作為化した。腫瘍サイズ（mm3）を以下から計算した：（Ｌ×Ｗ２×π／６）（式中、Ｗ＝腫瘍の幅であり、Ｌ＝腫瘍の長さである）。
ガンを有する動物を、処置群（ｎ＝５）（平均腫瘍体積が、約４５０mm3）に入れた。次いで、１０及び３０mg/kgの用量のビヒクル又は化合物Ａ製剤で動物を処置した。
有機薬物濃縮物（実施例１に記載）及びビヒクル（本明細書中における実施例２に記載）を使用して、化合物Ａをリポソームベースの製剤に配合した。１：７．２３６（v/v）で実施例１及び２の生成物を混合し、次いで、１０mg/kgの用量については１：６．５０（v/v）、３０mg/kgの用量については１：１．５０（v/v）で５％グルコースを添加することによりこの混合物を更に希釈することによって、投与溶液を形成した。
１０mL/kgで側部尾静脈に１５分間i.v.点滴することによって、週１回（ＱＷ）、ビヒクル及び化合物Ａを投与した。点滴するために、約２０分間イソフルラン／Ｏ２で動物を麻酔した。１週間あたり２～３回、キャリパーを用いて腫瘍体積を測定した。１週間あたり２～３回動物を計量し、そして、何らかの有害作用の明らかな徴候について頻繁に調べた。
GraphPad Prism 7.00（GraphPad Software）を用いて、腫瘍及び体重の変化データを統計的に解析した。データの分散が正規分布していた場合、処置群対対照群を比較するために事後ダネット検定を伴う一元配置分散分析を用いてデータを解析した。群内比較には事後チューキー検定を使用した。そうでない場合、クラスカル・ワリス順位検定事後ダンを使用した。適用可能な場合、結果を平均±SEMとして提示する。
有効性の尺度として、以下に従って実験の最後に％Ｔ／Ｃ値を計算する：
（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積対照）＊１００。
以下に従って腫瘍縮小を計算した：
－（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積開始時処置）＊１００
（式中、Δ腫瘍体積は、評価日における平均腫瘍体積－実験の開始時における平均腫瘍体積を表す）。
結果：有効性及び忍容性
リポソームベースの化合物Ａ製剤は、点滴投与後に有意な用量依存的有効性を示した。１０mg/kg ＱＷ点滴投与は、１回目の投与後に最大の抗腫瘍応答（処置開始後３日目に６１％縮小）を誘導し、そして、その後の各投与では応答が弱まり、時間と共に腫瘍体積が徐々に増加した。２４日目（ビヒクル群における腫瘍体積測定の最終日）、１０mg/kg ＱＷ投与後の縮小は６％であった（ビヒクル群と比較してｐ＜０．０５）。３０mg/kg 化合物Ａリポソーム製剤をＱＷで２週間にわたって点滴した後、処置開始後１３日目に全てのMV4;11異種移植片において完全縮小（ＣＲ）が達成された。完全縮小は全ての動物において２１日目まで維持され、その後、３頭の動物で腫瘍の再成長が観察され、そして、２頭の動物はＣＲに達した後更に６０日間腫瘍成長を示さなかった。３０mg/kgの処置開始後２５日目、平均腫瘍体積は９２％の縮小を示した（ビヒクル群と比較してｐ＜０．０５）。体重変化に基づいて、リポソーム製剤の両投与レジメンは忍容性が良好であった。結果を図１及び図２に示す。
実施例５：実施例１の組成物の安定性データ
最長３ヶ月間の保存期間及び光安定性を試験することによって、実施例１の組成物、３．０mL中 化合物Ａ １８５．２５mgの安定性について調べた。
５．１．５℃／周囲ＲＨ（相対湿度）における試験
５℃／周囲ＲＨの条件でバイアル内において３ヶ月間保存している間、実施例１の組成物、化合物Ａ １８５．２５mg／３．０mLは物理的及び化学的に安定であることが観察された。化学的又は物理的な特性に著しい変化は観察されなかった。
５．２．２５℃／６０％ＲＨにおける試験
２５℃／６０％ＲＨの条件でバイアル内において３ヶ月間保存している間、実施例１の組成物、化合物Ａ １８５．２５mg／３．０mLは物理的に安定であることが観察された。３ヶ月間、著しい変化は観察されなかった。望ましくないアトロプ異性体のレベルの増加が観察された。全ての結果は仕様限界内にとどまっていた。
５．３．４０℃／７５％ＲＨにおける試験
４０℃／７５％ＲＨの条件でバイアル内において３ヶ月間保存している間、実施例１の組成物、化合物Ａ １８５．２５mg／３．０mLは物理的に安定であることが観察された。時間と共に望ましくないアトロプ異性体のレベルが増加したことを除いて、３ヶ月間、著しい変化は観察されなかった。１．５ヶ月後、全ての結果は仕様限界内にとどまっていた。
５．４．光安定性
バイアル内における光安定性試験中、実施例１の組成物、化合物Ａ １８５．２５mg／３．０mLは、化学的にも物理的にも安定ではないことが観察された。光曝露から保護されたサンプルについての全ての結果は、仕様限界内であることが観察された。
結論
５℃／周囲ＲＨ及び２５℃／６０％ＲＨでは３ヶ月間、そして、４０℃／７５％ＲＨでは１．５ヶ月間、満足のいく安定性データが得られた。入手可能な安定性データは、実施例１の組成物、化合物Ａ １８５．２５mg／３．０mLの満足のいく安定性を示す。光からの保護は必要であろう。
実施例６：実施例２の組成物の安定性データ
最長３ヶ月間の保存期間及び光安定性を試験することによって、実施例２の組成物、ビヒクル（２１．７mL）の安定性について調べた。
６．１．５℃／周囲ＲＨにおける試験
初期結果と比較して、５℃で最長３ヶ月間保存した容器の外観、内容物の外観及びリン脂質の定量において変化は観察されなかった。ｐＨについても、粒径についても著しい変化は観察されなかった。
６．２．２５℃／６０％ＲＨにおける試験
初期結果と比較して、２５℃で最長３ヶ月間保存した容器の外観及び内容物の外観において変化は観察されなかった。初期ｐＨ６．６は、それぞれ、３ヶ月間でｐＨ６．３に低下した。最長３ヶ月間、光子相関分光法による粒径及びリン脂質の定量について著しい変化は観察されなかった。肉眼では見ることのできない粒子状物質が増加したが、値は許容可能な範囲内にとどまっていた。
６．３．４０℃／７５％ＲＨにおける試験
初期結果と比較して、４０℃で最長３ヶ月間保存した容器の外観及び内容物の外観において変化は観察されなかった。ｐＨについてはわずかな変化が観察され、初期のｐＨ６．６から、４０℃で３ヶ月間保存後には６．３にわずかに低下していた。
４０℃における最長３ヶ月間保存で、光子相関分光法による粒径及びリン脂質の定量について著しい変化は観察されなかった。肉眼では見ることのできない粒子状物質試験において著しい違いが観察された。しかし、これら条件は、５℃の長期間保存と比較して、ストレス条件であると考慮される。
６．４．光安定性
ガラスバイアル内の生成物を用いて光安定性試験を実施し、そして、ダンボール箱内で光から保護されたバイアルと比較した。光安定性試験では、保存後の容器の外観、内容物の外観、溶液のｐＨ、視認される粒子状物質及びリン脂質の定量のパラメータにおいて著しい変化は観察されなかった。
結論
５℃の長期条件及び２５℃／６０％ＲＨで最長３ヶ月間の加速条件について、満足のいく安定性データが示された。４０℃／７５％ＲＨで最長１．５ヶ月間の加速条件について、満足のいく安定性データが示されたが、肉眼では見ることのできない粒子状物質の結果が律速である。容器の外観、内容物の外観及び粒径については、全ての保存条件で最長３ヶ月間、変化は観察されなかった。ｐＨ値は安定であり、そして、全ての保存条件について仕様範囲内であった。５℃／周囲ＲＨの長期条件において満足のいく安定性データが示された。ビヒクルは、光安定性であると考慮される。
実施例７：インビトロ放出アッセイ、化合物Ａ：大きな多層ベシクル（ＭＬＶ）として存在する過剰の脂質を含むアクセプタへの、小さなリポソームからの化合物Ａの放出
この実験の目的は、小さな単層ベシクル（ＳＵＶ；ここでは薬物担体系として使用される、実施例３Ａを参照）から、卵リン脂質からなり、放出される薬物の親油性アクセプタとして使用される大きな多層ベシクル（ＭＬＶ）への化合物Ａの放出速度を調べることであった（Shabbits J. A., Chiu G. N. and Mayer L. D. “Development of an in vitro drug release assay that accurately predicts in vivo drug retention for liposome-based delivery systems” Journal of Controlled Release 2002, 84(3), 161-170を参照）。
アクセプタとして多層ベシクルを使用する放出試験の準備及び性能
ＭＬＶの調製及び特性評価
膜水和法を使用することによって多層ベシクルを調製した。簡潔に述べると、卵リン脂質（Lipoid E80S）を量り取り、そして、確実に全成分の均質な混合物にするために有機溶媒（４：１v/v ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）に完全に溶解させた。
次に、ロータリーエバポレーション（第１の工程：２００mbar、５０℃、２時間；第２の工程：３０mbar、５０℃、４５分間）を用いて有機溶媒を除去して、均質な脂質膜を生成した。有機溶媒を確実に完全に除去するために、フラスコを窒素でフラッシングした。次に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）を用いて膜を再水和してＭＬＶを生成し、そして、再水和の完了に際し、ＭＬＶを１５分間超音波処理に曝した。
ＳＵＶと同じ緩衝系に再懸濁したＭＬＶを得るために、懸濁液を１４，０００ｇで１０分間遠心分離し、上清（ＰＢＳ）を除去し、そして、スクロースヒスチジン緩衝剤によって置き換えた。最後に、ＭＬＶを新たな媒体に確実に完全に再分散させるために混合物を十分にボルテックスした後、放出実験を開始した。
ＰＢＳを用いて１：５０００希釈した後、HELOS KR（SympaTec）システムを使用するレーザー回折を用いて、ＭＬＶ製剤をそのサイズに基づいて特定評価して、ｘ１０、ｘ５０及びｘ９０の値を与えた。
ｘ１０＝積算ふるい下分布の１０％に対応する粒子寸法、ｘ５０＝中央粒子寸法（即ち、粒子のうちの５０％がより小さく、そして、粒子のうちの５０％がより大きい）、及びｘ９０＝積算ふるい下分布の９０％に対応する粒子寸法。
Figure 0007041676000014
ＭＬＶを使用する放出試験
ＭＬＶを使用する放出試験については、全ての実験に以下の設定を使用した：
栓のついた２５mL三角フラスコにおいて、撹拌下（５００rpm）、様々な比（１：４０、１：１００、１：２００、１：５００；ＳＵＶ：ＭＬＶ v/v）で、ＳＵＶ（ドナー）をＭＬＶ（アクセプタ）と混合した。サンプル １mLを様々な時点で採取し、そして、更に加工するために、直ちに遠心分離（１４’０００rpm、１０分間）して、ＳＵＶからＭＬＶを分離した。本明細書中における図３は、ＭＬＶベースの放出アッセイの原理を示す概略図である。
次に、吸引を介してＭＬＶ部分を除去し、そして、ＨＰＬＣサンプル調製のために、ＳＵＶ部分 ５０μLをＡＣＮ：Ｈ２Ｏ ４５０μLと混合した。次いで、サンプルを遠心分離（１４’０００rpm、１０分間）し、０．２２μmフィルタを用いて上清を濾過し、そして、分析のためにＨＰＬＣに注入した。
化合物Ａの高性能液体クロマトグラフィ法
以下の機器設定及び溶媒系を含む、ＵＶ検出を備える高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）システムを使用した：
機器 Shimadzu LC2010C HT
カラム Waters Symmetry Shield、RP18、３．５μm、３×１５０mm
カラム条件 ４５℃
移動相 Ａ）ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＦＡ：ＮＨ４ＯＨ（２０：８０：１：０．４）
Ｂ）ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＦＡ：ＮＨ４ＯＨ（８０：２０：１：０．４）
溶媒勾配 多段階勾配
溶媒流速 １．０mL／分
圧力 最高２７０bar
自動サンプル オートサンプラーを用いてサンプルを注入した。
ＵＶ検出 ２１０nm～２４５nmに設定されたHPLC-UV検出器
Figure 0007041676000015
ＭＬＶを使用する化合物Ａ放出アッセイ
アクセプタコンパートメントとしてＭＬＶを使用して化合物Ａの放出を測定した。ここでは、化合物ＡがロードされたＳＵＶ（７．５mg/mL）をこれらＭＬＶに様々な比（v/v）で添加した。図４は、様々なＳＵＶ：ＭＬＶ比（v/v）におけるＳＵＶから１００％ ePLへの化合物Ａの放出プロファイルを示す。
注記：全てのＭＬＶ放出実験について、ＭＬＶの代わりにスクロースヒスチジン緩衝剤で、７．５mg/mL ロードＳＵＶを１対４０、１対１００、１対２００、又は１対５００（v/v）希釈することによって、最高濃度（maxC＝１００％）を得た。
この種の実験設定を使用して、ＳＵＶからアクセプタＭＬＶへの非常に迅速な化合物Ａの放出が観察された。ここでは、１対４０希釈の場合、わずか２分後に、適用された化合物Ａの初期量のわずか～４４％しかサンプルのＳＵＶ部分で検出できなかった。したがって、この時点で既に～６０％が放出されたか又はアクセプタＭＬＶ部分に移動していた。更に、希釈係数を増大させただけで（１：１００、１：２００、１：５００ ＳＵＶ：ＭＬＶ v/v）、薬物の放出が加速及び増加したが、その理由は、ｔ＝２分において１対１００希釈は～７０％、１対２００希釈は～８０％の放出を示し、そして、１対５００希釈では、ｔ＝２分において薬物の総量のほぼ９０％がＳＵＶ中でもはや検出することができず、したがって、アクセプタコンパートメントに放出されていたためである。
結論
わずか２分後に最高９０％の薬物が放出される、化合物Ａの迅速放出プロファイルが示された。このデータは、リポソームが、過剰の脂質の存在下で封入された化合物Ａを物理的に保持しないが、インキュベート中に存在する全ての脂質にわたる化合物Ａの迅速な再分布が存在することを示す。インビボにおいて、同等の挙動が予測される。この製剤は、化合物Ａの有効な可溶化と共に、化合物Ａの望ましい迅速放出プロファイルとの特に好ましいバランスを提供する。
実施例８：化合物Ａ及びPEG300を含む有機濃縮物組成物、変形例１
Figure 0007041676000016
実施例１と同様の方法を用いて又は当業者に周知の方法を用いて、組成物を製造することができる。
実施例９：化合物Ａ及びPEG300を含む有機濃縮物組成物、変形例２
Figure 0007041676000017
実施例１と同様の方法を用いて又は当業者に周知の方法を用いて、組成物を製造することができる。
実施例１０：化合物Ａ及びPEG300を含む有機濃縮物組成物、変形例３
Figure 0007041676000018
実施例１と同様の方法を用いて又は当業者に周知の方法を用いて、組成物を製造することができる。
参照例１１：ゼリー化に対する安定剤を含まない、化合物Ａを含む有機濃縮物
Figure 0007041676000019
実施例１と同様の方法を用いて又は当業者に周知の方法を用いて、組成物を製造することができる。
実施例１２：実施例１、８～１０の有機濃縮物の物理的安定性試験
２つの別々の方法：ａ）シーディング（seeding）に対する抵抗性、及びｂ）２℃における２５０rpmでの連続撹拌下の探索的安定性を用いて、物理的安定性試験を評価した。
ａ．ゼリー化した製剤（化合物Ａ：６０mg/mL、ＤＭＰＧ：４．０mg/mL、プロピレングリコール ８５１mg/mL、エタノール：９４mg/mL：この溶液は、２℃において撹拌下で保存した場合にゼリー化した） ～１μLを、実施例１、８及び９の澄明な濃縮物に添加することによって、シーディング実験を実施した。サンプルを１０秒間ボルテックスし、そして、２～８℃で一晩、冷蔵庫で保存した。実施例１、８及び９は、シーディングした際、化合物Ａがゼリー化を示さなかった。
Ｂ．各有機濃縮物 ２mLをガラス管に入れ、そして、２℃において２５０rpmで均質に撹拌することによって、連続撹拌下で探索的安定性実験を実施した。以下の表に示すとおり、１０日間の間、実施例１、８～１０に記載の製剤でゼリー化は生じなかった。１３日後、実施例１の組成物はゼリー化していたが、実施例８～１０に記載の製剤は安定なままであった、即ち、澄明な溶液であった。
Figure 0007041676000020
有利なことに、PEG300を含む製剤は、シーディングに対する抵抗性と共に、上記撹拌実験においてゼリー化にも抵抗性を有していた。実施例１のゼリー化は、適切な保存温度を選択することによって、例えば、室温で保存することによって管理することができる。
実施例１３：実施例１、８～１０の濃縮物組成物を使用するリポソームのロード
実施例３Ａに記載のアプローチと同じアプローチを使用して、２３．７mLのスケールでリポソームのロードを試験した。
実施例８～１０の有機濃縮物は、実施例１と同等のリポソームロード特性を示した。実施例８～１０から、実施例１から得られたものと同等の濁度を有するリポソーム製剤が得られた。
Figure 0007041676000021
実施例８及び実施例９のリポソームロードを促進するために、１９Ｇの針を用いたロードについて調べ、そして、２１Ｇの針と比較した。１９Ｇの針を使用した結果、２１Ｇの針による注入と比較して、わずかに小さなサイズの粒子が生じ、そして、濁度がわずかに低くなった。
実施例１４：プラセボ有機濃縮物製剤の物理的安定性
プラセボ製剤（化合物Ａを含まない）を、製剤成分において生じ得る沈殿を加速させ得る極限条件である－２０℃で試験した。下記プラセボ有機濃縮物の物理的安定性を最長１７日間にわたって調べた。
Figure 0007041676000022
Figure 0007041676000023
実施例１のプラセボ組成物で沈殿が観察された。実施例８及び１０のプラセボ組成物は澄明のままであり、そして、実験中沈殿は観察されなかった。
実施例１５：実施例１、８及び９の活性有機濃縮物の化学的安定性
実施例１、８及び９の製剤中の活性化合物の化学的安定性を試験し、特に、酸化的分解から生じる不純物のレベル及び望ましくないアトロプ異性体の形成について調べることを目的とする。
ＨＰＬＣによる同定、アッセイ及び分解生成物
原理 イオン対化及びUV検出を伴うRP HPLC法
試薬
アセトニトリル 勾配等級、例えば、Merck LiChrosolv No. 100030
エタノール ＬＣ等級、例えば、Merck 1.00983
ギ酸 ＬＣ等級、例えば、Prolabo No. 84865.260
２５％水酸化アンモニウム 分析等級、例えば、Sigma No. 09860
３０％Ｈ ２ Ｏ ２ 分析等級、例えば、Sigma No. 95313
水 MilliQ又はＨＰＬＣ等級
希釈された水酸化アンモニウム ５０．０mLメスフラスコに、２５％水酸化アンモニ
ウム ２．５mLを導入し、そして、精製水でメスア
ップして完成させた。
希釈剤 エタノール
材料
ガラス器具 琥珀色のガラス器具を使用しなければならない
機器
装置 勾配溶離及びＵＶ検出器を備えるＨＰＬＣシステム
例えば、ＵＶ検出器を備えるAgilent 1290又は等価
物
カラム Acquity BEH C18
長さ：１００mm、内径：２．１mm
粒径：１．７μm
追加の機器 超音波浴、化学天秤、微量天秤
クロマトグラフィ条件
分離モード 勾配
移動相Ａ 水＋アセトニトリル＋ギ酸、９５＋５＋０．０２（
v/v/v）水性画分 ｐＨ＝４．９、水酸化アンモニウ
ムで調整。
ギ酸 ２００μLを水 ９５０mLに添加する。希釈さ
れた水酸化アンモニウムを用いてｐＨを４．９に調
整する。アセトニトリル ５０mLを添加する。
移動相Ｂ 水＋アセトニトリル＋ギ酸、５＋９５＋０．０２（
v/v/v）、水性画分 ｐＨ＝４．９、水酸化アンモニ
ウムで調整。
ギ酸 ２００μLを水 ５０mLに添加する。希釈され
た水酸化アンモニウムを用いてｐＨを４．９に調整
する。アセトニトリル ９５０mLを添加する。
体積比が同じである限り、異なる体積を使用しても
よい。
Figure 0007041676000024
Figure 0007041676000025
酸化的分解生成物は、上記製剤変形例全てにわたって少なかった。検出された望ましくないアトロプ異性体の増加は、温度及び時間に関連していたが、試験した製剤変形例によっては変化しなかった。
目視検査では、上で試験した製剤のいずれにおいても濃縮物の色に変化はないことが明らかになった。

Claims (27)

  1. ａ．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩と、
    ｂ．負に帯電しているか又は極性のリン脂質と、
    ｃ．ＰＥＧ３００，ＰＥＧ４００及び塩化ナトリウムからなる群から選択されるゼリー化に対する安定剤と
    を含む有機濃縮物組成物。
  2. （２Ｒ）－２－｛［（５Ｓａ）－５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項１記載の有機濃縮物組成物。
  3. 化合物Ａが、遊離分子である、請求項１又は２記載の有機濃縮物組成物。
  4. 負に帯電しているか又は極性のリン脂質が、ＤＭＰＧのナトリウム塩又はアンモニウム塩（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロール又はジミリストイルホスファチジルグリセロール）、ＰＯＰＧナトリウム塩（１－パルミトイル－２－オレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＯＰＳナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホセリン）、ＤＯＰＧナトリウム塩（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）、ＤＰＰＧ（１，２－ジパルミトイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、ＤＳＰＧ（１，２－ジステアロイル－sn－グリセロ－３［ホスホ－rac－（１－グリセロール）］）のナトリウム塩又はアンモニウム塩、大豆ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、卵ホスファチジン酸（ＰＡ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルセリン（ＰＳ）ナトリウム塩、卵ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、大豆ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）ナトリウム塩、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）ナトリウム塩、卵レシチン（例えば、Lipoid （登録商標）E 80 S）、大豆レシチン（例えば、Lipoid （登録商標）S 75）及びオレイン酸ナトリウムから選択される、請求項１～３のいずれか一項記載の有機濃縮物組成物。
  5. 負に帯電しているか又は極性のリン脂質が、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールのナトリウム塩又はアンモニウム塩、卵レシチン（例えば、Lipoid（登録商標） E 80 S）、大豆レシチン（例えば、Lipoid（登録商標） S 75）、好ましくは、１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホ－rac－グリセロールナトリウム塩である、請求項１～４のいずれか一項記載の有機濃縮物組成物。
  6. ゼリー化に対する安定剤が、塩化ナトリウムである、請求項１～５のいずれか一項記載の有機濃縮物組成物。
  7. ゼリー化に対する安定剤が、PEG300及びPEG400から選択されるポリマーである、請求項１～６のいずれか一項記載の有機濃縮物組成物。
  8. 溶媒を更に含む、請求項１～７のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
  9. 更に、プロピレングリコール及びエタノールから選択される溶媒を含むか、又は、特に、プロピレングリコール及びエタノールの両方を含む、請求項１～８のいずれか記載の有機濃縮物組成物。
  10. 請求項１～９のいずれか記載の有機濃縮物組成物とリポソーム性ビヒクルとの混合物から得られる医薬組成物であって、該リポソーム性ビヒクルが、リン脂質及び浸透圧調整剤を含み、特に、該浸透圧調整剤が、デキストロース、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、グリセリン及びＮａＣｌから選択される、医薬組成物。
  11. リン脂質が、卵レシチン、大豆レシチン又は合成リン脂質から選択される、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. リン脂質が、式
    Figure 0007041676000026
    （式中、
    ・Ｒ１は、Ｃ１０～Ｃ２４アシルを表し；
    ・Ｒ２は、Ｃ１０～Ｃ２４アシルを表し；
    ・Ｒ３は、水素、２－トリメチルアミノ－１－エチル、２－アミノ－１－エチル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、カルボキシによって置換されているＣ１～Ｃ５アルキル、カルボキシ及びヒドロキシによって置換されているＣ２～Ｃ５アルキル、カルボキシ及びアミノによって置換されているＣ２～Ｃ５アルキル、イノシトール基、又はグリセリル基を表す）
    で示されるもの、又はこのような化合物の塩である、請求項１０又は１１記載の医薬組成物。
  13. リン脂質が、卵レシチン、大豆レシチン、ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、特に、ＰＯＰＣ（パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン）、ＤＯＰＣ（１，２－ジオレオイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）及びＤＭＰＣ（１，２－ジミリストイル－sn－グリセロ－３－ホスホコリン）、特に、ＰＯＰＣから選択される、請求項１０～１２のいずれか記載の医薬組成物。
  14. リン脂質が、少なくとも７０％のホスファチジルコリンを含む卵レシチン又は大豆レシチンから選択され、特に、Lipoid（登録商標） E 80 Sから選択される、請求項１０、１１又は１３のいずれか記載の医薬組成物。
  15. 浸透圧調整剤が、デキストロース、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、グリセリン及びＮａＣｌ、特に、スクロース又はグリセリンから選択される、請求項１０～１４のいずれか記載の医薬組成物。
  16. リポソームに加えて、
    ａ．２－｛［５－｛３－クロロ－２－メチル－４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］フェニル｝－６－（４－フルオロフェニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］オキシ｝－３－（２－｛［２－（２－メトキシフェニル）ピリミジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩、
    ｂ．ＰＥＧ３００，ＰＥＧ４００及び塩化ナトリウムからなる群から選択されるゼリー化に対する安定剤、及び
    ｃ．負に帯電しているか又は極性のリン脂質
    を含むリポソーム医薬組成物。
  17. ａ．請求項２又は３記載の化合物Ａと、
    ｂ．請求項６又は７のいずれか記載のゼリー化に対する安定剤と
    を含む、請求項１６記載のリポソーム医薬組成物。
  18. 負に帯電しているか又は極性のリン脂質が、請求項４又は５記載のとおりである、請求項１６記載のリポソーム医薬組成物。
  19. 溶媒を更に含む、請求項１６～１８のいずれか記載のリポソーム医薬組成物。
  20. 溶媒が、プロピレングリコール及びエタノールから選択されるか、又は、特に、プロピレングリコール及びエタノールの両方を含む、請求項１９記載のリポソーム医薬組成物。
  21. 請求項１１～１４のいずれか一項記載のリン脂質を含む、請求項１６～２０のいずれか記載のリポソーム医薬組成物。
  22. 浸透圧調整剤を更に含み、特に、該浸透圧調整剤が、デキストロース、グルコース、マンニトール、スクロース、ラクトース、トレハロース、グリセリン及びＮａＣｌから選択される、請求項１６～２１のいずれか記載のリポソーム医薬組成物。
  23. 医薬として使用するための、請求項１０～２２のいずれか記載の医薬組成物。
  24. 請求項２３記載の使用のための医薬組成物であって、該使用が、ガンの処置における使用であり、特に、ガンが、膀胱、脳、乳房及び子宮のガン、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫（例えば、非ホジキンＢ細胞リンパ腫及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、悪性血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、卵巣ガン、非小細胞肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、並びに小細胞肺ガンから選択される、医薬組成物。
  25. ガンを処置するための医薬を調製するための、請求項１～９のいずれか記載の有機濃縮物組成物の使用。
  26. ａ．請求項１０～２２のいずれか記載の医薬組成物と、
    ｂ．同時に、逐次的に又は別々に使用するための、１つ以上の治療的活性剤と
    を含む組み合わせ物。
  27. ａ．リポソーム性ビヒクルと、
    ｂ．請求項１～９のいずれか一項記載の有機濃縮物組成物と
    を含むキット。
JP2019522453A 2016-10-28 2017-10-27 ガンの処置において使用するためのリポソーム製剤 Active JP7041676B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16306415 2016-10-28
EP16306415.7 2016-10-28
PCT/EP2017/077538 WO2018078064A1 (en) 2016-10-28 2017-10-27 Liposomal formulation for use in the treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019532973A JP2019532973A (ja) 2019-11-14
JP7041676B2 true JP7041676B2 (ja) 2022-03-24

Family

ID=57288337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019522453A Active JP7041676B2 (ja) 2016-10-28 2017-10-27 ガンの処置において使用するためのリポソーム製剤

Country Status (35)

Country Link
US (1) US10722466B2 (ja)
EP (1) EP3532067B1 (ja)
JP (1) JP7041676B2 (ja)
KR (1) KR102653436B1 (ja)
CN (1) CN109922808B (ja)
AR (1) AR109981A1 (ja)
AU (1) AU2017350499B2 (ja)
BR (1) BR112019008263A2 (ja)
CA (1) CA3041592C (ja)
CO (1) CO2019004190A2 (ja)
CU (1) CU20190046A7 (ja)
DK (1) DK3532067T3 (ja)
EA (1) EA201991025A1 (ja)
ES (1) ES2923929T3 (ja)
GE (1) GEP20217244B (ja)
HR (1) HRP20220952T1 (ja)
HU (1) HUE059448T2 (ja)
IL (1) IL266198B2 (ja)
LT (1) LT3532067T (ja)
MA (1) MA46608B1 (ja)
MD (1) MD3532067T2 (ja)
MX (1) MX2019004941A (ja)
MY (1) MY194730A (ja)
PH (1) PH12019500804A1 (ja)
PL (1) PL3532067T3 (ja)
PT (1) PT3532067T (ja)
RS (1) RS63400B1 (ja)
RU (1) RU2756755C2 (ja)
SG (1) SG11201903326RA (ja)
SI (1) SI3532067T1 (ja)
TN (1) TN2019000117A1 (ja)
TW (1) TWI749091B (ja)
UA (1) UA126910C2 (ja)
UY (1) UY37459A (ja)
WO (1) WO2018078064A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202106345VA (en) 2017-08-15 2021-07-29 Abbvie Inc Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use
CN110964034B (zh) * 2018-09-29 2022-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AR116635A1 (es) * 2018-10-15 2021-05-26 Servier Lab Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen
TW202038960A (zh) 2018-11-14 2020-11-01 法商施維雅藥廠 Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物
WO2020254299A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Les Laboratoires Servier Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof
WO2022090443A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Les Laboratoires Servier Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor
EP4312536A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 Vestaron Corporation Liposome formulations for pesticide delivery and methods for producing and using the same
WO2022261310A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
CA3222269A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000000178A1 (fr) 1998-06-30 2000-01-06 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions contenant des liposomes et/ou des emulsions et leur procede de preparation
JP2002080400A (ja) 2000-06-23 2002-03-19 Takeda Chem Ind Ltd リン脂質含有薬物の製造法
JP2003526679A (ja) 2000-03-13 2003-09-09 コリア インスティチュート オブ サイエンス アンド テクノロジー 各種物質の可溶化用組成物と剤形及びそれらの製造方法
JP2004516247A (ja) 2000-10-19 2004-06-03 南京振中生物工程有限公司 癌治療用パクリタクセル・リポソーム組成物およびその製造方法
JP2005075783A (ja) 2003-09-01 2005-03-24 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 難溶性化合物の可溶化または分散化用組成物
JP2005225818A (ja) 2004-02-13 2005-08-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物
JP2006516650A (ja) 2003-02-03 2006-07-06 ネオファーム、インコーポレイティッド 安定な濾過滅菌性リポソームに被包化されたタキサン及び他の抗腫瘍剤
JP2010174029A (ja) 2002-03-19 2010-08-12 Archimedes Development Ltd 鎮痛薬
JP2012051823A (ja) 2010-08-31 2012-03-15 Fujifilm Corp 難容性薬物含有水中油型乳化組成物及びその製造方法
JP2013512262A (ja) 2009-12-03 2013-04-11 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド イリノテカン又はその塩酸塩のリポソーム及びその製造方法
JP2013536805A (ja) 2010-09-01 2013-09-26 北京大学 難溶性薬物の液体組成物及びその調製方法
JP2013544861A (ja) 2010-12-08 2013-12-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ダルセトラピブのリポソーム製剤
JP2014506922A (ja) 2011-03-01 2014-03-20 ティーオー − ビービービー ホールディング ベスローテン フェンノートシャップ 難水溶性物質の高度なアクティブリポソームローディング
JP2015129120A (ja) 2013-12-23 2015-07-16 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS607932A (ja) * 1983-06-29 1985-01-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソーム懸濁液およびその製法
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
US5580899A (en) * 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
GB9601120D0 (en) 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
ES2258471T3 (es) * 1999-09-09 2006-09-01 The Regents Of The University Of California Suministro de liposomas cationicos de taxanos a vasos sanguineos angiogenicos.
WO2002080883A2 (en) 2001-03-27 2002-10-17 Phares Pharmaceutical Research N.V. Method and composition for solubilising a biologically active compound with low water solubility
CA2681302C (en) 2007-03-19 2013-07-23 Dhiraj Khattar Proliposomal and liposomal compositions of poorly water-soluble compounds
US9750812B2 (en) 2008-09-27 2017-09-05 Jina Pharmaceuticals, Inc. Lipid based pharmaceutical preparations for oral and topical application; their compositions, methods, and uses thereof
RU2476216C1 (ru) * 2009-03-30 2013-02-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Липосомальная композиция
CN103622911B (zh) 2013-11-19 2015-12-30 常州金远药业制造有限公司 一种难溶性药物脂质体制备方法

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000000178A1 (fr) 1998-06-30 2000-01-06 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions contenant des liposomes et/ou des emulsions et leur procede de preparation
JP2003526679A (ja) 2000-03-13 2003-09-09 コリア インスティチュート オブ サイエンス アンド テクノロジー 各種物質の可溶化用組成物と剤形及びそれらの製造方法
JP2002080400A (ja) 2000-06-23 2002-03-19 Takeda Chem Ind Ltd リン脂質含有薬物の製造法
JP2004516247A (ja) 2000-10-19 2004-06-03 南京振中生物工程有限公司 癌治療用パクリタクセル・リポソーム組成物およびその製造方法
JP2010174029A (ja) 2002-03-19 2010-08-12 Archimedes Development Ltd 鎮痛薬
JP2006516650A (ja) 2003-02-03 2006-07-06 ネオファーム、インコーポレイティッド 安定な濾過滅菌性リポソームに被包化されたタキサン及び他の抗腫瘍剤
JP2005075783A (ja) 2003-09-01 2005-03-24 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 難溶性化合物の可溶化または分散化用組成物
JP2005225818A (ja) 2004-02-13 2005-08-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物
JP2013512262A (ja) 2009-12-03 2013-04-11 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド イリノテカン又はその塩酸塩のリポソーム及びその製造方法
JP2012051823A (ja) 2010-08-31 2012-03-15 Fujifilm Corp 難容性薬物含有水中油型乳化組成物及びその製造方法
JP2013536805A (ja) 2010-09-01 2013-09-26 北京大学 難溶性薬物の液体組成物及びその調製方法
JP2013544861A (ja) 2010-12-08 2013-12-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ダルセトラピブのリポソーム製剤
JP2014506922A (ja) 2011-03-01 2014-03-20 ティーオー − ビービービー ホールディング ベスローテン フェンノートシャップ 難水溶性物質の高度なアクティブリポソームローディング
JP2015129120A (ja) 2013-12-23 2015-07-16 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規なチエノピリミジン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US10722466B2 (en) 2020-07-28
AU2017350499B2 (en) 2023-08-10
BR112019008263A2 (pt) 2019-07-09
KR102653436B1 (ko) 2024-03-29
LT3532067T (lt) 2022-08-25
HUE059448T2 (hu) 2022-11-28
SG11201903326RA (en) 2019-05-30
CN109922808B (zh) 2023-02-03
MD3532067T2 (ro) 2022-10-31
EP3532067A1 (en) 2019-09-04
UY37459A (es) 2018-05-31
EP3532067B1 (en) 2022-05-04
CO2019004190A2 (es) 2019-07-10
ES2923929T3 (es) 2022-10-03
MA46608A (fr) 2019-09-04
RU2756755C2 (ru) 2021-10-05
CN109922808A (zh) 2019-06-21
HRP20220952T1 (hr) 2022-10-28
JP2019532973A (ja) 2019-11-14
PL3532067T3 (pl) 2022-08-16
RS63400B1 (sr) 2022-08-31
TW201818942A (zh) 2018-06-01
AU2017350499A1 (en) 2019-05-09
US20200054557A1 (en) 2020-02-20
IL266198B2 (en) 2023-11-01
CU20190046A7 (es) 2019-12-03
PH12019500804A1 (en) 2020-01-20
KR20190076004A (ko) 2019-07-01
UA126910C2 (uk) 2023-02-22
IL266198A (en) 2019-06-30
WO2018078064A1 (en) 2018-05-03
PT3532067T (pt) 2022-07-04
MY194730A (en) 2022-12-15
AR109981A1 (es) 2019-02-13
MX2019004941A (es) 2019-06-24
MA46608B1 (fr) 2022-08-31
CA3041592C (en) 2023-01-17
DK3532067T3 (da) 2022-07-25
GEP20217244B (en) 2021-04-26
TN2019000117A1 (en) 2020-10-05
RU2019115688A3 (ja) 2021-01-13
RU2019115688A (ru) 2020-11-30
EA201991025A1 (ru) 2019-11-29
TWI749091B (zh) 2021-12-11
CA3041592A1 (en) 2018-05-03
SI3532067T1 (sl) 2022-09-30
IL266198B1 (en) 2023-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7041676B2 (ja) ガンの処置において使用するためのリポソーム製剤
US11446247B2 (en) Liposome composition and pharmaceutical composition
US20210213051A1 (en) Combined pharmaceutical formulation comprising drug-containing liposome composition and platinum preparation
TW201711677A (zh) 磷脂-膽固醇酯奈米調配物及其相關方法
OA19231A (en) Liposomal formulation for use in the treatment of cancer
EA041894B1 (ru) Липосомальная фармацевтическая композиция для применения для лечения злокачественного новообразования
TWI837189B (zh) 包含內含藥物之脂質體組成物及鉑製劑之組合醫藥
CN112312895A (zh) 包含内含药物的脂质体组合物及免疫检查点抑制剂的组合医药
CN117897140A (zh) 用于制备脂质体制剂的方法
TWI500430B (zh) 伊立替康或鹽酸伊立替康脂質體及其製備方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20201002

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210715

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210720

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211020

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220215

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220311

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7041676

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150