CN107569508A

CN107569508A - 一种治疗造血系统增殖性疾病的药用组合物

Info

Publication number: CN107569508A
Application number: CN201610521900.XA
Authority: CN
Inventors: 冯皓
Original assignee: Jiangsu Competing Biological Medicine Technology Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Competing Biological Medicine Technology Co Ltd
Priority date: 2016-07-05
Filing date: 2016-07-05
Publication date: 2018-01-12

Abstract

本发明涉及阿糖胞苷和蒽环类抗生素共包封的新型药用组合物。本发明的药用组合物，能使阿糖胞苷和蒽环类抗生素在体内长时间保持一定范围内稳定的比例，发挥最大的药物协同作用，用于造血系统增殖性疾病，尤其用于急性白血病的治疗。

Description

一种治疗造血系统增殖性疾病的药用组合物

技术领域

本发明涉及阿糖胞苷和蒽环类抗生素的共包封的新型药用组合物，属于药物制剂技术领域。

背景技术

造血系统增殖性疾病包括白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、等疾病。其中急性髓性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)是造血系统增殖性疾病中较多见一类疾病。对于AML治疗，目前国际推荐的治疗指南为联合“7+3”方案：柔红霉素90mg/m²或4-去甲氧柔红霉素12mg/m²联合标准剂量阿糖胞苷。阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-C)是细胞周期性特异抗肿瘤抑制剂，在细胞分裂的S期显著的影响细胞，在细胞内，阿糖胞苷转化为阿糖胞苷-5’-三磷酸酯(ara-CTP)作为其活性代谢物。目前认为ara-CTP主要通过抑制DNA聚合酶发挥作用。阿糖胞苷对于体外培养的多种哺乳动物细胞都具有细胞毒作用。

安那霉素(annamycin)是新一代蒽环类抗生素，与其他蒽环类药物相比，具有较低的心脏毒性，作为单用药物已用于急性髓性白血病治疗的临床研究。4-去甲氧柔红霉素(idarubicin，IDA)是蒽环类药物柔红霉素的衍生物，本品嵌入DNA双链的碱基对之间，抑制DNA链的延伸、复制和转录，最后导致细胞死亡。新近发现，本品还可影响拓扑异构酶II(TopII)的活性。TopII在维持DNA的正常空间结构、保证DNA复制和转录中具有重要作用。

常规“7+3”联合疗法具有有限的疗效获益。其局限在于普通联合给药情况下，一种或多种药物在到达病灶位置之前被迅速清除；联合给药情况下，一种药物配迅速清除而另一种药物未被迅速清除，药物组合的比例失效，导致降低药物组合的治疗效果，同时引起毒性。同时7+3给药情况下，阿糖胞苷给药过程为每天1小时，连续7天。这种给药方式导致住院时间长、治疗支出增加、并发症增多等危险因素增多。

30年以来逐渐确定蒽环类和阿糖胞苷仍是急性髓性白血病的标准诱导治疗的基石疗法。因此有必要结合先进制剂技术开发新型药物组合，显著改善疾病总体存活，降低毒性，缩短给药过程，改善给药顺应性。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种阿糖胞苷和蒽环类抗生素的共包封的新型药用组合物，能使阿糖胞苷和蒽环类抗生素在体内长时间保持两者的比例，以发挥最大的药物作用。

多组分包封纳米脂质载体是指将两种或两种以上的药物包封至由磷脂双分子层构成的具有类似细胞结构的封闭囊泡中所形成的纳米脂质微粒。构成脂质载体的成分包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和胆固醇等，这些脂质成分无毒、无免疫原性，生物相容性好。药物被包封在平均粒径为50nm-1000nm的纳米脂质微粒中，体内半衰期将被大大延长。因此纳米脂质微粒能够控制被包封药物的释放速度，具有缓释作用，同时还能降低药物的毒性，提高药物的疗效。对于体内易被酶解的药物，纳米脂质微粒还能提供对药物的保护作用。纳米脂质载体不但可以包封水溶性药物(内水相中)，也可以包封脂溶性药物(双分子层中)。

不同的药物在体内往往具有不同的半衰期，当被多组分包封至纳米脂质微粒中后，药物的半衰期与纳米脂质微粒同步，即多个药物通过纳米脂质微粒载体进入体内后，在一定时间内拥有非常接近甚至相同的半衰期，将更好地发挥几种药物的协同作用。同时纳米脂质微粒具有缓释药物的能力，在降低药物毒性的基础上，有望在临床上实现以更高的剂量达到更好的疗效，或者更低的剂量实现相同的疗效。

综合上述内容，本发明采用的技术方案如下：

本发明的纳米脂质微粒组合物由阿糖胞苷、蒽环类抗生素和纳米脂质微粒组成，其中阿糖胞苷和蒽环类抗生素被共包封于纳米脂质微粒中，纳米脂质微粒包含一种带电荷的脂质稳定剂，有效平均粒径小于400nm，优选小于200nm。其中蒽环类抗生素优选为Annamycin和4-去甲氧柔红霉素。

本发明的纳米脂质微粒组合物，其中所述纳米脂质微粒的组分包括至少一种磷脂酰胆碱，一种带电荷的脂质稳定剂和一种磷脂膜流动性调节剂。

磷脂酰胆碱选自蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)或二肉豆蔻酰磷磷脂酰胆碱(DMPC)，优选为氢化大豆磷脂酰胆碱和二硬脂酰磷脂酰胆碱。

带电荷的脂质稳定剂选自甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油或硫酸胆固醇酯，磷脂酰甘油选自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)中的任意一种或几种的混合物，优选为甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二硬脂酰磷脂酰甘油。

磷脂膜流动性调节剂，优选自胆固醇。

将纳米脂质微粒组合物制备成冻干制剂，还包括冻干保护剂，所述的冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖或甘露醇，优选为蔗糖。

一种纳米脂质微粒的制备方法如下：

将阿糖胞苷溶解于适量注射用水中；磷脂酰胆碱、带电荷的脂质和脂质膜流动性调节剂溶解于适量无水乙醇中；两者混匀后，采用高速剪切机以9000rpm以上的速度混合，加入含处方量蔗糖的水溶液，以低于6500rpm的速度混合均匀；低温缓慢蒸去有机溶剂，获得脂质微粒粗品；将脂质微粒粗品通过以800bar以上的压力通过高压均质机若干个循环，保持物料温度在30℃以下，减少粒径至1000nm以下；超滤除去未包封的药物，调节pH值，加入蒽环类抗生素水溶液，包封入纳米脂质微粒中。浓缩后分装，冷冻干燥后，即得注射用阿糖胞苷/蒽环类抗生素纳米脂质微粒。

具体实施方法

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的保护范围。

实施例1

阿糖胞苷/Annamycin纳米脂质微粒注射液

处方：

制备工艺：

(1)将阿糖胞苷溶解于150mL注射用水中；

(2)将二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、胆固醇和Annamycin溶于300mL无水乙醇中；

(3)将(2)旋转蒸发除去无水乙醇，加入(1)于55℃水化1h，形成脂质微粒粗品；

(4)将脂质微粒粗品通过以1000bar通过高压均质机3个循环，保持物料温度在30℃以下，减少粒径至约200nm；

(5)超滤除去未包封的药物；

(6)将纳米脂质微粒定容至1000mL

以10mL/支灌装至10mL中性硼硅玻璃西林瓶中，加塞轧盖，即得阿糖胞苷/Annamycin纳米脂质微粒注射液。

实施例2

阿糖胞苷/盐酸4-去甲氧柔红霉素纳米脂质微粒注射液

处方：

制备工艺：

(1)将阿糖胞苷溶解于150mL注射用水中；

(2)将氢化大豆磷脂酰胆碱，甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇溶于150mL无水乙醇中；

(3)两者混匀后，用IKA高速剪切机以10000rpm混匀，加入450mL注射用水，以6000rpm混匀；

(4)以上溶液转移至旋转蒸发器中，缓慢蒸去有机溶剂，获得脂质微粒粗品；

(5)将脂质微粒粗品通过以1000bar通过高压均质机3个循环，保持物料温度在30℃以下，减少粒径至约200nm；

(6)超滤除去未包封的药物，调节pH值，加入盐酸4-去甲氧柔红霉素水溶液；

(7)将纳米脂质微粒定容至1000mL

(8)以10mL/支灌装至10mL中性硼硅玻璃西林瓶中，加塞轧盖，即得阿糖胞苷/盐酸4-去甲氧柔红霉素纳米脂质微粒注射液。

实施例3

注射用阿糖胞苷/盐酸4-去甲氧柔红霉素纳米脂质微粒

处方：

制备工艺：

(1)将阿糖胞苷溶解于150mL注射用水中；

(2)将二硬脂酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰甘油和胆固醇溶于150mL无水乙醇中；

(3)两者混匀后，用IKA高速剪切机以10000rpm混匀，加入450mL含处方量蔗糖的水溶液，以6000rpm混匀；

(7)浓缩纳米脂质微粒至800mL

(8)以8mL/支灌装至50mL中性硼硅玻璃西林瓶中，冷冻干燥后，即得注射用阿糖胞苷/盐酸4-去甲氧柔红霉素纳米脂质微粒。

Claims

1.一种纳米脂质微粒组合物，所述纳米脂质微粒组合物由阿糖胞苷、蒽环类抗生素和纳米脂质微粒组成。其中阿糖胞苷和蒽环类抗生素被共包封于纳米脂质微粒中，纳米脂质微粒包含一种带电荷的脂质稳定剂，其有效平均粒径小于400nm。

2.权利要求1所述的组合物，其中蒽环类抗生素优选为安那霉素(annamycin)和4-去甲氧柔红霉素(idarubicin)。

3.权利要求1所述的阿糖胞苷，包含阿糖胞苷及其药学上可接受的盐。

4.权利要求2所述的蒽环类抗生素，包含蒽环类抗生素及其药学上可接受的盐。

5.权利要求4所述的组合物，其中阿糖胞苷和蒽环类抗生素的摩尔比例为50/1～5/1。

6.权利要求5所述的组合物，其中阿糖胞苷和蒽环类抗生素的摩尔比例为40/1～10/1。

7.权利要求6所述的组合物，其中阿糖胞苷和蒽环类抗生素的摩尔比例为30/1～15/1。

8.权利要求7所述的组合物，其中所述纳米脂质微粒的有效平均粒径优选小于200nm。

9.权利要求8所述的组合物，其中所述纳米脂质微粒的组分包括至少一种磷脂酰胆碱，种带电荷的脂质稳定剂和一种磷脂膜流动性调节剂。

10.权利要求9所述的组合物，其中带电荷的脂质稳定剂选自甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油或硫酸胆固醇酯，优选为甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油。

11.权利要求9所述的组合物，其中磷脂酰甘油选自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)中的任意一种或几种的混合物，优选为二硬脂酰磷脂酰甘油。

12.权利要求9所述的组合物，其中磷脂酰胆碱选自蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)或二肉豆蔻酰磷磷脂酰胆碱(DMPC)，优选为氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱。

13.权利要求9所述的组合物，其中的磷脂膜流动性调节剂优选自胆固醇。

14.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1的纳米脂质微粒和药学上可接受的载体。

15.一种药用组合物，所述药用组合物包括液体状态或冷冻干燥状态的权利要求1的纳米脂质微粒。

16.一种药物组合物，所述药用组合物包含粒径小于400nm的阿糖胞苷、蒽环类抗生素、一种磷脂酰胆碱、一种带电荷的脂质稳定剂和一种磷脂膜流动性调节剂。

17.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计7％～35％的阿糖胞苷、以重量计0.3％～5％的蒽环类抗生素、以重量计35％～65％的氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～5％的甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和以重量计10％～21％的胆固醇。

18.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计7％～21％的阿糖胞苷、以重量计0.7％～3％的蒽环类抗生素、以重量计50％～65％的氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～3％的甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和以重量计17％～21％的胆固醇。

19.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计7％～35％的阿糖胞苷、以重量计0.3％～5％的蒽环类抗生素、以重量计35％～65％的氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～20％的二硬脂酰磷脂酰甘油和以重量计10％～21％的胆固醇。

20.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计7％～21％的阿糖胞苷、以重量计0.7％～3％的蒽环类抗生素、以重量计40％～65％的氢化大豆磷脂酰胆碱或二硬脂酰磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～15％的二硬脂酰磷脂酰甘油和以重量计17％～21％的胆固醇。